RS51166B - Derivati pirazola za tretiranje hiv - Google Patents

Derivati pirazola za tretiranje hiv

Info

Publication number
RS51166B
RS51166B YUP-775/03A YUP77503A RS51166B RS 51166 B RS51166 B RS 51166B YU P77503 A YUP77503 A YU P77503A RS 51166 B RS51166 B RS 51166B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
pyrazol
methyl
diethyl
oxy
dichlorophenoxy
Prior art date
Application number
YUP-775/03A
Other languages
English (en)
Inventor
David Anthony Price
Paul Anthony Stupple
Charles Eric Mowbray
Matthew Duncan Selby
Lyn Howard Jones
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0108999A external-priority patent/GB0108999D0/en
Priority claimed from GB0127426A external-priority patent/GB0127426D0/en
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Priority to MEP-758/08A priority Critical patent/ME00558A/xx
Publication of YU77503A publication Critical patent/YU77503A/sh
Publication of RS51166B publication Critical patent/RS51166B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Predmetni pronalazak se odnosi na derivate pirazola i na postupke za njihovo dobijanje, na intermedijare koji se koriste pri njihovom dobijanju, na preparate koji ih sadrže i na upotrebe tih derivata.
Jedinjenja prdmetnog pronalaska se vezuju za enzim reversne transkriptaze i njeni su modulatori, a naročito inhibitori. Reversna transkriptaza je implicirana u infektivni životni ciklus HIV, a jedinjenja koja interferiraju sa tom funkcijom ovog enzima pokazala su se korisnim u tretmanu stanja, uključujući AIDS. Postoji konstantna potreba za obezbeđivanjem novih i boljih modulatora, a naročito inhibitora reversne transkriptaze za HIV, pošto je taj virus u stanju da se menja, postajući rezistentan na efekte poznatih modulatora.
Jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna za tretman raznih poremećaja, uključujući one u kojima je implicirana inhibicija reversne transkriptaze. Poremećaji od interesa su oni koje izaziva virus humane imunodeficijencije (HIV)
i genetski srodni retrovirusi, kao što je sindrom stečene imunodeficijencije
(AIDS).
U evropskoj patentnoj prijavi EP 0 786 455 A1 opisuje se klasa jedinjenja imidazola koja inhibira rast HIV. Klasa N-fenilpirazola, koja deluju kao inhibitori reversne transkriptaze, opisana je uJ. Med. Chem.2000, 43^1034. Antivirusna aktivnost se pripisuje klasi derivata N-(hidroksietil)pirazola u US Patent No. 3,303,200.
U skladu sa predmetnim pronalaskom dato je jedinjenje formule
ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, gde:
R<1>H, d.Cealkil, C3-C7cikloalkil, ili -OR<7>, -C02R<1>°, dati d.Ceaikii i C3-C7cikloalkil, po izboru supstituisani sa halo, -CN, -OR<10>, S(0)xR<10>, -C02R<1>°, - CONR5R<10>, -OCONR<5>R<10>, -NR<5>C02R<1>°, -NR<10>R<11>, -NR<5>COR<10>, -S02NR<5>R<10>, - NR<5>CONR<5>R<10>, -NR<5>S02R<1>° ili R<10>; i
R<2>je H, CrC6alkil, C3-C6alkenil, ili R<9>, dati d-C6alkil, je po izboru supstituisan sa halo, -OR<5>, -OR<12>, -CN, -C02R<7>, -OCONR<5>R<5>, -CONR<5>R<5>, - C(=NR<5>)NR<5>OR<5>, -CONR<5>NR<5>R<5>, -NR<6>R<6>, -NR<5>R<12>, -NR<5>COR<5>, -NR<5>COR<8>, - NR<5>COR<12>, -NR<5>C02R<5>, -NR<5>CONR<5>R<5>, -S02NR<5>R<5>, -NR<5>S02R<5>, - NR<5>S02NR5R<5>, R<8>ili R<9>; ili
R<1>i R<2>, zajedno, predstavljaju nerazgranat C3-C4alkilen, po izboru supstituisan sa okso, po izboru kada je jedna metilenska grupa u datom C3-C4alkilenu zamenjena sa atomom kiseonika ili atomom azota, pomenuti atom azota može biti po izboru supstituisan sa R<10>;
R<3>je H ili Ci-C6alki Idati Ci-C6alkil, je po izboru supstituisan sa halo, -CN, OR<5>, -C02R<5>, -CONR<5>R<5>, -OCONR<5>R<5>, -NR<5>C02R<5>, -NR<6>R<6>, -NR<5>COR<5>, - S02NR<5>R<5>, -NR<5>CONR<5>R<5>, -NR<5>S02R<5>, R<8>ili R<9>;
R<4>je fenil, po izboru supstiuisan sa R<8>, halo, -CN, Ci-CealkiI, d-Cehaloalkil, C3-C7cikloalkil, CrC6alkoksi, -CONR<5>R<5>,OR<13>, SOxR<6>, 0-(CrC6alkilen)-CONR<5>R<5>, 0-(CrC6alkilen)-NR<5>R<5>ili 0-(CrC6alkilen)-OR<6>; ili nafti!
R<5>svaki nezavisno, je ili H, CrC6alkil ili C3C7cikloalkil, ili kada su dve R<5>grupe vezane za isti atom azota, te dve grupe uzete zajedno sa atomom azota za koji su vezane predstavljaju azetidinil, pirolidinil, piperidinil, homopiperidinii, piperazinil, homopiperazinil ili morfolinil, a pomenuti azetidinil, pirolidinil, piperidinil, homopiperidinil, piperazinil, homopiperazinil ili morfolinil su po izboru supstituisani sa CrCealkil ili C3-C7cikloalkil;
R<6>svaki nezavisno, je ili H, CrCealkil ili C3-C7cikloalkil;
R<7>je CrC6alkil ili C3-C7cikloalkil;
R<8>je peto- ili šesto-člana aromatična heterociklična grupa koja sadrži (i) od 1 do 4 heteroatoma azota, ili (ii) 1 ili 2 heteroatoma azota i 1 heteroatom kiseonika ili 1 heteroatom sumpora, ili (iii) 1 ili 2 heteroatoma kiseonika ili sumpora, a pomenuta heterociklična grupa je po izboru supstituisana sa halo, okso, -CN,
-COR<5>, -CONR<5>R<5>, -S02NR<5>R<5>, -NR<5>S02R<5>, -OR<5>, -NR<5>R<5>, -(CrC6alkilen)-NR<5>R<5>, Ci-<C>6alkil, fluoro(Ci-C6)alkil ili C3-C7cikloalkil; R<9>je četvoro- do sedmo-člana, zasićena ili delimično nezasićena, heterociklična grupa koja sadrži (i) 1 ili 2 heteroatoma azota, ili (ii) 1 heteroatom azota i 1 heteroatom kiseonikal ili 1 heteroatom sumpora, ili (iii) heteroatom kiseonika i sumpora, a pomenuta heterociklična grupa je po izboru supstituisana sa okso, Ci-C6alkil, C3-C7cikloalkil, -S02R<5>, -C0NR<5>R<5>, -COOR<5>, -CO-(CrC6alkilen)-OR5 ili -COR<5>, i po izboru supstituisana na atomu ugljenika koji nije sused heteroatomu, sa halo, -OR<5>, -NR<5>R5,-NR<5>COR<5>, -NR<5>COOR<5>, -NR<5>CONR<5>R<5>, -NR<5>S<0>2R<5>ili -CN;
R<10>je H, R<8>, R<9>, R<13>, CrCealkil, C3-C7cikloalkil ili -(CrC6alkil)-(C3-C7cikloalkil), a pomenuti CrCealkil i C3-C7cikloalkil su po izboru supstituisani sa —OR<5>, -OR<13>, R<8>, R<9>, R<13>ili -COR13;
R<11>je H, CrCealkil ili C3-C7cikloalkil, a pomenuti CrC6alkil ili C3-C7cikloalkil su po izboru supstituisani sa -OR<5>, -NR<5>R5,-NR<5>COR<5>, -CONR<5>R<5>, R<8>ili R<9>;
R12 d-Cealkil, supstituisan sa R<8>, R<9>, -OR<5>, -CONR<5>R<5>, -NR<5>COR<5>ili -NR<5>R<5>; R<13>jefenil, po izboru supstituisan sa halo,-CN,-COR<5>,-CONR<5>R<5>,
-S02NR5R<5>, -NR<5>S02R<5>, -OR<5>, -NR5R<5>, -(CrC6alkilen)-NR5R5, CrC6alkil, halo(CrC6)alkil ili C3-C7cikloalkil; i
x je 0, 1 ili 2.
U prethodno datim definicijama halo označava fluoro, hloro, bromo ili jodo. Ukoliko se drugačije ne naglasi, alkil, alkenil, alkinil, alkilen i alkoksi grupe sadrže zahtevani broj atoma ugljenika, a mogu biti neračvastog iii račvastog lanca. Primeri alkil su metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, sek-butil i t-butil. Primeri alkenil su etenil, propen-1-il, propen-2-il, propen-3-il, 1-buten-1-il, 1-buten-2-il, 1-buten-3-il, 1-buten-4-il, 2-buten-1-il, 2-buten-2-il, 2-metilpropen-1-il ili 2-metilpropen-3-il. Primeri alkinil su etinil, propin-1-il, propin-3-il, 1-butin-1-il, 1-butin-3-il, 1-butin-4-il, 2-butin-1-il. Primeri alkilena su metilen, 1,1-etilen, 1,2-etilen, 1,1-propilen, 1,2-propilen, 2,2-propilen i 1,3-propilen. Primeri alkoksi su metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, n-butoksi, i-butoksi, sek-butoksi i t-butoksi. Primeri cikloalkil su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil. Ukoliko se R<1>i R<2>uzmu zajedno, oni formiraju 5- ili 6-člani prsten, zajedno sa atomom azota i atomom ugljenika pirazolskog prstena za koji su vezani. Ukoliko je heterociklična grupa R<8>ili R<9>vezana za heteroatom kiseonika, sumpora ili azota, ova heterociklična grupa R<8>ili R<9>mora biti vezana preko atoma ugljenika u prstenu. Dalje, ukoliko je heterociklična grupa R<9>vezana za heteroatom kiseonika, sumpora ili azota, ova heterociklična grupa R<9>mora biti vezana preko atoma ugljenika u prstenu koji nije susedni heteroatomu u tom prstenu.
Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) su njihove kisele adicione i bazne soli.
Pogodne adicione soli kiselina dobijaju se od kiselina koje obrazuju netoksične soli, a primeri su hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, sulfat, bisulfat, nitrat, fosfat, hidrogenfosfat, acetat, maleat, fumarat, laktat, tartart, citrat, glukonat, sukcinat, saharat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, benzensulfonat, para-toluensulfonat i pamoat.
Pogodne bazne soli se formiraju iz baza koje obrazuju netoksične soli, a primeri su soli natrijuma, kalijuma, aluminijuma, kalcijuma, magnezijuma, cinka i dietanolaminske soli.
Za pregled pogodnih soli videti Berge et al.,J. Pharm. Sci.1977, 66,1-19.
Farmaceutski prihvatljivi solvati jedinjenja formule (I) su njihovi hidrati.
Pronalaskom su obuhvaćeni su i polimorfni oblici jedinjenja formule (I).
Jedinjenja formule (I) se mogu modifikovati na bilo kojoj od funkcionalnih grupa u ovim jedinjenjima, tako da daju njihove farmaceutski prihvatljive derivate. Primeri takvih derivata su opisani u:Drugs of Today,1983,19(9), 499-538; uTopics in Chemistry,31. glava, str. 306-316; i u knjizi "Design of Prodrugs", od H. Bundgaard, Elsevier, 1985, 1. glava (opisi u ovim dokumentima su ovde priključeni kroz citate), a to su estri, karbonatni estri, hemi-estri, fosfatni estri, nitro estri, sulfatni estri, sulfoksidi, amidi, sulfonamidi, karbamati, azo-jedinjenja, fosfamidi, glikozidi, etri, acetali i ketali.
Jedinjenje formule (I) može da sadrži jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika, pa da stoga postoji u dva ili više stereoizomernih oblika. Ovaj pronalazak uključuje pojedinačne stereoizomere jedinjenja formule (I), zajedno sa njegovim pojedinačnim tautomerima, tamo gde ih ima, i njihove smeše.
Razdvajanje dijastereoizomera se može postići konvencionalnim tehnikama, npr. frakcionom kristalizacijom, hromatografijom, ili tečnom hromatografijom visoke performanse (HPLC), za smeše stereoizomera jedinjenja formule (I) ili njihovih pogodnih derivata. Pojedinačni enantiomer jedinjenja formule (I) može takođe da se dobije iz odgovarajućeg optički čistog intermedijara, ili razdvajanejm odgovarajućeg racemata, kao što je sa HPLC, koristeći pogodan hiralni nosač, ili tradicionalnom kristalizacijom dijastereomernih soli formiranih reakcijom odgovarajućeg racemata sa optički aktivnom kiselinom ili bazom, već prema potrebi.
Poželjno je da kada se R<1>razmatran izdvojeno, da je: H, CrC6alkil, C3-C7cikloalkil ili -OR<7>, dati CrCealkil je po izboru supstituisan sa halo, -OR<10>, - NR10R11,-NR5COR10ili R10.
Poželjno je da R<1>razmatran izdvojeno, da je: H, CrCealkil, C3-C7cikloalkil ili
-OR<7>, dati CrC4alkil po izboru supstituisan sa bromo, -OH, -0(Ci-C2alkil), - NR10R11,-NHCOR13ili R10. Poželjno je da R<1>razmatran izdvojeno, daje: H, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, ciklopropil, -OCH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, -CH2Br, -CH2NH2, -CH2NHCH3>-CH2N(CH3)2, -CH2NHCH2(ciklopropil), -CH2NHCH2CH2OCH3, -CH2NHCH2CH2NHCOCH3, -CH2NHCO(4-cijanofenil), -CH2NHCO(3-cijanofenil), -CH2NHCH2(4-cijanofenil),-CH2NHCH2(4-fluorofenil), -CH2NHCH2(4-metoksifenil), -CH2NHCH2(4-aminosulfonilfenil), -CH2NHCH2(4-aminokarbonilfenil), -CH2NHCH2(pirid-3-il), -CH2NHCH2(4-cijanofenilmetil), -CH2N(CH2CH2OH)(4-cijanofeniimetil), 4-metoksipiperidin-1-ilmetil, 4-aminokarbonilpiperidin-1-ilmetil, 4-metilkarbonilaminopiperidin-1-ilmetii, piperazin-1-ilmetil, 4-metilpiperazin-1-ilmetil, 4-metilkarbonilpiperazin-1-ilmetil, 4-metoksimetilkabronilpiperazin-1 -ilmetil, 4-metoksikarbonilpiperazin-1-ilmetil, 4-metilsulfonilpiperazin-1-ilmetil, morfolin-4-ilmetil, 2-metilimidazol-1 -ilmetil, pirazol-1-ilmetil ili 1,2,4-triazol-1 -ilmetil. Poželjno je da kada se R<1>razmatran izdvojeno, da je: CH3, -CH2CH3, ciklopropil, -CH2NHCH2(4-cijanofenii), -CH2NHCH2(4-fluorofenii), -CH2NHCH2(4-metoksifenil), -CH2NHCH2(4-aminosulfonilfenil) ili -CH2NHCH2(4-aminokarbonilfenil). Poželjno je da R<2>razmatran izdvojeno, da je: H, CrCealkil, C3-C6alkenil ili R<9>, a pomenuti CrCealkil je po izboru supstituisan sa halo, -OR<5>, -OR<12>, -CN, -CO2R<7>, -CONR<5>R<5>, C(<=>NR<5>)NR<5>OR<5>, -CONR5NR<5>R<5>, -NR<6>R<6>, -NR<5>R<12>,
-NR<5>COR<12>, -NR<5>C02R<5>, R<8>ili R<9>.
Poželjno je da R<2>razmatran izdvojeno, da je: H, CrC3alkil, propenil ili R<9>, a pomenuti CrC3alkil je po izboru supstituisan sa halo, -OH, -OCH3, - OCH2CH2NH2, -CN, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CONH2, -C(=NH)NHOH, - CONHNH2, -NH2, -NHCH3, -N{CH3)2, -NHCH2CH2NHCOCH3, -NHCH2CH2OCH3,
-NHCH2R<9>, -NHCOR<8>, -NHCOCH2OCH3, -NHC02C(CH3)3, R<8>iii R<9.>
Poželjno je da R<2>razmatran izdvojeno, daje H, metil, CH2CH=CH2, -CH2CN,
-CH2OCH3, -CH2ONH2, -CH2CONHNH2, -CH2C02CH3, CH2C02CH2CH3, -CH2C(=NH)NHOH, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHCOCH2OCH3, -CH2CH2NHC02(CH3)3, 2(pirid-2-ilkabronilamino)et-1 - il, 2-(pirazin-2-ilkarbonilamino)et-1-il, -CH2CH2OCH2CH2NH2, -CH2CH2NHCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -CH2CH2NHCH2CH2NHCOCH3, -CH2CH2NHCH2CH20CH3, -CH2CH(OH)CH3, (3-hidroksipirazol-5-il)metil, 2-hidroksi-1,3,4-oksadiazol-5-ilmetil, 2-amino-1,3,4-oksadiazol-5-il, 5-hidroksi-1,2,4-oksadiazol-3-ilmetil, 6-hidroksi-2-metilpirimidin-4-ilmetil, 6-hidroksi-2-aminopirimidin-4-ilmetil, 2-(morfolin-4-il)et-1 -i!, 2-(4-metilkarbonilpiperazin-1-il)et-1-ii, morfolin-3-ilmetil, (2-tetrahidrofuran-1-ilmetilamino)et-1-il, 1-metilazetidin-3-il ili azetidin-3-il.
Poželjno je kada se R<2>uzima izdvojeno, da je: H, -CH2CH2OH ili -CH2CH2NH2.
Poželjno je da R<1>i R<2>razmatrani zajedno, predstavljaju neračvasti propilen, u kome je jedna metilenska grupa zamenjena atomom kiseonika, ili neračvasti butilen, u kome je jedna metilenska grupa zamenjena atomom azota, a pomenuti propilen i butilen su po izboru supstituisani sa okso, a pomenuti atom azota je po izboru supstituisan sa R<10.>
Poželjno je daR<1>i R<2>razmatrani zajedno, da predstavljaju<x->OCH2CH2-<y>,<x->CONHCH2CH2-<y>,<x->CH2NHCH2CH2-<y>,<x->CH2N(CH3)CH2CH2-<y>,<X->CH2N(4-cijanofenilmetil)CH2CH2-<y>ili<x->CH2N(4-metoksifenilmetil)CH2CH2-<y>, gde "x" predstavlja mesto vezivanja za atom ugljenika u pirazolskm prstenu, a "y" predstavlja mesto vezivanja za atom azota u pirazolskom prstenu.
Poželjno je da R<3>predstavlja H ili CrCealkil.
Poželjno je da R<3>predstavlja H, -CH3, -CH2CH3, CH(CH3)2ili C(CH3)3.
Poželjno je da R<3>predstavlja H, -CH3, -CH2CH3, C(CH3)3ili ciklopropil.
R<4>poželjno je da predstavlja fenil, po izboru supstituisan sa R<8>, halo, -CN, CrCealkil, CrC6haloalkil, C3-C7cikloalkil ili CrC6alkoksi.
Poželjno je da R<4>predstavlja fenil, po izboru supstituisan sa R<8>, halo, -CN, Cr C6alkil, Crehaloalkil, C3-C7cikloalkil iii CrC6alkoksi.
Poželjno je da R<4>predstavlja fenil, po izboru supstituisan sa halo, -CN ili CrC6aikil,
Poželjno je da R<4>predstavlja fenil, po izboru supstituisan sa fluoro, hloro, -CN ili metil.
Poželjno je da R<4>predstavlja 3-cijanofenil, 4-hlorofenil, 3-hlorofenil, 2-hlorofenil, 3-fluorofenil, 2-fluorofenil, 3,5-dihlorofenil, 2,6-dihlorofenil, 2,3-dihlorofenil, 2,4-dihlorofenil, 3,4-dihlorofenil, 2,5-dihlorofenil, 2,6-difluorofenil, 2,3-difluorofenil, 3,5-difluorofenil, 2,5-difluorofenil, 3,5-dicijanofenil, 3,5-dimetilfenil, 4-fluoro-3-metilfenil, 3-cijano-4-fluorofenil, 3-cijano-5-fluorofenil, 2-hloro-4-cijanofenil, 3-hloro-5-cijanofenil, 3-cijano-5-metilfenil ili 4-cijano-2,6-dimetilfenil.
Poželjno je da R<4>predstavlja 3,5-dicijanofenil, 3-cijano-5-fluorofenil, 3-hloro-5-cijanofenil ili 3-cijano-5-metilfenil.
U alternativnom skupu prioriteta:
Poželjno R4 je fenil po izboru supstituisan sa R<8>, halo, -CN,
Ci-C6alkil, C3-C7cikloalkil, CrC6alkoksi, -CONR<5>R<5>, -OR<13>, 0-(CrC6alkilen)-CONR<5>R<5>, 0-(CrC6alkilen)-NR5R5 ili 0-(CrC6alkilen)-OR<6.>
R<8>poželjno je da predstavlja pirolil, imidazolil, pirazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, furanil, tienil, piridinil, piridazinil, piridmidinil ili pirazinil, od kojih je svaki po izboru supstituisan sa halo, -CN, -COR<5>, -CONR<5>R<5>, S02NR<5>R<5>,
-NR<5>S02R<5>,-OR<5>, -NR<5>R<5>, -(C1-C6alkilen)-NR<5>R<5>, Ci-C6alkil, fluoro(Ci-C6)alkil iii C3-C7cikloalkil. Poželjno je da R8 predstavlja imidazolil, pirazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, piridinil, pirazinil ili piridimidinil, od kojih je svaki po izboru supstituisan sa halo, -CN, -COR<5>, -CONR<5>R<5>, S02NR<5>R<5>, -NR<5>S02R<5>, -OR<5>, -NR5R<5>, -(Ci-C6alkilen)-NR<5>R<5>, CrCealkil, fiuoro(CrC6)alkil ili C3-C7cikloalkil. Poželjno je da R8 predstavlja imidazolil, pirazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, piridinil, pirazinil ili piridimidinil, od kojih je svaki po izboru supstituisan sa -OR<5>,-NR<5>R<5>ili CrCealkil.
Poželjno je da R8 predstavlja imidazolil, pirazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, piridinil, pirazinil ili piridimidinil, od kojih je svaki po izboru supstituisan sa -OH, -NH2ili metil.
Poželjno je da R8 predstavlja pirazol-1-il, 2-metilimidazol-1-il, 1,2,4-triazol-1-il, 3-hidroksipirazol-5-il, 2-hidrokisi-1,3,4-oksadiazol-5-il, 2-amino-1,3,4-oksadiazol-5-il, 5-hidroksi-1,2,4-oksadiazol-3-il, 2-metil-4-hidroksipirimidin-6-il, 2-amino-4-hidroksipirimidin-6-il, piridin-3-il, piridin-2-il ili pirazin-2-il.
R<9>poželjno je da je azetidinil, tetrahidropirolil, piperidinil, azepinil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, oksepinil, morfolinii, piperazinil, ili diazepinil, od kojih je svaki po izboru supstituisan sa okso, CrCealkil, C3-C7cikloalkii, -S02R<5>, -CONR<5>R<5>, -COOR<5>, -CO-(CrC6alkilen)-OR5 ili -COR<5>, i po izboru supstituisan na atomu ugljenika koji nije susedni heteroatomu, sa halo, -OR<5>, -NR<5>R<5>,
-NR<5>COR<5>, -NR<5>COOR<5>, -NR<5>CONR<5>R<5>, -NR<5>S02R<5>ili -CN.
Poželjno je da R<9>predstavlja azetidinil, piperidinil, tetrahidrofuranil, piperazinil, ili morfolinii, od kojih je svaki po izboru supstituisan sa CrC6alkil, S02R<5>, - CONR5R<5>, -COOR<5>, -CO-(CrC6alkilen)-OR5 iii -COR<5>, i po izboru supstituisan na atomu ugljenika koji nije sused heteroatomu, sa halo, -OR<5>, -NR<5>R<5>, - NR<5>COR<5>,
-NR<5>COOR<5>, -NR<5>CONR<5>R<5>, -NR<5>S02R<5>ili -CN.
Poželjno je da R<9>predstavlja azetidinil, piperidnii, tetrahidrofuranil, piperazinil, iii morfolinii, od kojih je svaki po izboru supstituisan sa CrCealkil, -SO2R<5>, -CONR5R<5>, -COOR<5>, -CO-(CrC6alkilen)-OR<5>ili -COR<5>, i po izboru supstituisan na atomu ugljenika koji nije sused heteroatomu, sa -OR<5>ili -NR<5>COR<5>. Poželjno je da R<9>predstavlja azetidinil, piperidnii, tetrahidrofuranil, piperazinil, iii morfolinii, od kojih je svaki po izboru supstituisan sa CH3, -SO2CH3, -CONH2, -COOCH3, -COCH2OCH3ili COCH3, i po izboru supstituisan na atomu ugljenika koji nije sused heteroatomu, sa -OCH3ili -NHCOCH3.
Poželjno je da R<9>predstavlja 4-metoksipiperidin-1-il, 4-aminokarbonilpiperidin-1-il, 4-metilkarbonilaminopiperidin-1-il, piperazin-1-il, 4-metilipiperazin-2-il, 4-metilkarbonilpiperazin-1 -il, 4-metoksimetilkarbonilpiperazin-1 -il, 4-metoksikarbonilpiperazin-1 -il, 4-metilsulfonilpiperazin-1-il, morfolin-4-il, tetrahidrofuran-2-il, morfolin-3-il, azetidin-3-il ili 1-metilazetidin-3-il.
R10 poželjno je da predstavlja H,R<8>,R<9>,R13,CrC6alkil ili -{CrC6alkilHC3-C7cikloalkil), a pomenuti CrCealkil je po izboru supstituisan sa -OR<5>, -OR<13>, R<8>, R<9>, R<13>ili -COR<13>.
Poželjno je da R<10>predstavljaH,R8, R<9>, R<13>, CrC6alkil ili -(CrC6alkil)-(C3-C7 cikloalkil), a pomenuti CrCealkil je po izboru supstituisan sa -OR<5>ili R<13>. Poželjno je da R<10>predstavlja H, R<8>,R<9>,R13,CH3, -CH2CH3ili -CH2(ciklopropil), a pomenuti CH3i -CH2CH3su po izboru supstituisani sa -OCH3ili R<13>. Poželjno je da R10 predstavlja H,R<8>, R<9>, R13,CH3, -CH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2(ciklopropil), 4-cijanofenilmetil, 4-fluorofenilmetil, 4-metoksifenilmetil, 4-aminosulfonilfenilmetil ili 4-aminokarbonilfeniimetil.
R<11>poželjno je da predstavlja H iii CrC6alkil, a pomenuti CrC6alkil je po izboru supstituisan sa -OR<5>, -NR<5>R<5>, -NR<5>COR<5>, -CONR<5>R<5>,R<8>ili R<9>. Poželjno je da R<11>predstavlja H ili Ci-C6alk'il, a pomenuti CrC6a!kil je po izboru supstituisan sa -OR<5>ili -NR<5>COR<5>.
Poželjno je da R<11>predstavlja H, CH3ili -CH2CH3, a pomenuti -CH3i -CH2CH3je po izboru supstituisan sa -OH ili -NHCOCH3.
Poželjno je da R<11>predstavlja H, CH3, -CH2CH2NHCOCH3ili -CH2CH2OH.
R1<2>poželjno je da predstavlja Ci-C4alkil, supstituisan sa R<8>, R<9>, -OR<5>,
-CONR<5>R<5>, -N<R5>COR<5>iii -NR<5>R<5>.
Poželjno je da R<12>predstavlja C1-C4alkil, supstituisan sa R<9>, -OR<5>, -NR<5>COR<5>ili
-NR<5>R<5>.
Poželjno je da R<12>predstavlja CrCealkil, supstituisan sa tetrahidrofuranil, -OCH3,
-NHCOCH3ili -NH2.
Poželjno je da R<12>predstavlja -CH2CH2NH2, -CH2CH2OCH3, tetrahidrofuran-2-ilmetil, -CH2CH2NHOCH3ili -CH2OCH3.
R13 poželjno je da predstavlja fenil supstituisan sa halo, -CN, -COR<5>, -CONR<5>R<5>, -S02NR5R<5>, -NR<5>S02R5, -OR<5>, -NR5R<5>, -(Ci-<C>6alkilen)-NR<5>R<5>,CrC6alkil, halo(Ci-C6)alkil ili C3-C7cikloalkii.
Poželjno je da R<13>predstavlja fenil supstituisan sa halo, -CN, -CONR<5>R<5>,
-S02NR<5>R<5>ili -OR<5.>
Poželjno je da R<13>predstavlja fenil supstituisan sa fluoro, -CN, -CONH2,
-S02NH2, ili -OCH3.
Poželjno je da R<13>predstavlja 4-cijanofenil, 3-cijanofenil, 4-fluorofenil, 4-metoksifenil, 4-aminokarbonilfenil ili 4-aminosulfonilfenil.
Poželjne grupe jedinjenja u skladu sa ovim pronalskom su sve kombinacije poželjnih definicija pojedinačin supstituenata datih u prethodnom tekstu.
Takođe, u skladu sa pronalaskom poželjna su jedinjenja formule (I)
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili solvati, gde:
R<1>je H, Ci-C6alkil, -Od-C6alkil, -OC3-C7cikloalkil, a pomenuti Ci-C6aikil je po izboru supstituisan sa R<15>; R<2>je H, CrC3alkil, propenil ili za C-vezani R<15>, a pomenuti d-C3alkil je po izboru supstituisan sa -OH, -OCH3, -OCH2CH2NH2( -CN, -C02CH3, -CONH2, -C(=NH)NH2, -CONHNH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH2NHCOCH3ili R<15>R<3>je CrC6alkil;
R<4>je fenil, po izboru supstituisan sa halo, -CN, CrCealkil, d-Cehaloalkil, C3-C7cikloalkil ili CrCealkoksi; i
R<15>je azetidinil, tetrahidrofuranil, morfolinii, piperazinil, pirazolil, oksadiazolii, piridinil ili pirimidinil, a svaki je po izboru supstituisan sa -OH, -NH2, okso iii d-C6alkil ili -CO(d-C6alkil).
Poželjna pojedinačna jedinjenja u skladu sa ovoim pronalaskom data su u Primerima niže, a naročito u Primerima 117, 118, 119, 120, 122, 123, 124, 125, 126, 127 i 128, i njihove farmaceutski prihvatljive soli i solvati.
Sva jedinjenja formule (I) se mogu dobiti konvencionalnim načinima, kao što su procedure opisane u opštim postupcima datim niže, ili specifičnim postupcima, opisanim u odeljku Primeri, ili postupcima koji su im slični. Ovaj pronalazak takođe obuhvata jedan iii više tih procesa za dobijanje jedinjenja formule (I), pored bilo kog od novih intermedijara koji se koriste u njima.
U sledećim oštim postupcima, R<1>,R<2>,R34su kao što je ranije definisano za jedinjenja formule (I), ukoliko se drugačije ne naglasi.
Izuzev gde je ili R<1>ili R<3>halo, -OR<7>ili -CN, jedinjenja formule (I) se mogu dobiti koristeći put koji je pokazan u Shemi 1, koja sledi.
U Shemi 1 jedinjenja formule (I) se mogu dobiti kondenzovanjem jedinjenja formule (II) sa jedinjenjem formule
ili sa njegovom solju ili hidratom, po izboru u prisustvu kiseline ili baze, pri čemu je poželjna baza tercijarna aminska baza, kao što je trietilamin, a poželjna kiselina je sirćetna kiselina. U tipičnoj proceduri, rastvor jedinjenja formule (II) u pogodnom rastvaraču, kao što je etanol, tretira se sa jedinjenjem formule (V), ili sa njegovom solju ili hidratom, pa ukoliko se koristi odgovarajuća kiselina ili baza, na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksa rastvarača. U poželjnoj proceduri smeša se zagreva pod refluksom.
Funkcionalni ekvivalenti jedinjenja formule (II) mogu se takođe koristiti u ovoj reakciji. To su jedinjenja formule (VI) ili (Vil), u kojima L<1>i L<2>, respektivno, predstavljaju pogodne odlazeće grupe, poželjno -N(Ci-C6alkil)2, najpoželjnije
-N(CH3)2.
Dakle, jedinjenja formule (I) se mogu dobiti kondenzovanjem jedinjenja formule (VI) ili (VII) sa jedinjenjem formule (V), ili sa njegovom solju ili hidratom, po izboru u prisustvu kiseline ili baze, pri čemu je poželjna baza tercijarna aminska baza, kao što je trietilamin, a poželjna kiseiina je sirćetna kiselina. U tipičnoj proceduri rastvor jedinjenja formule (VI) ili (VII) u pogodnom rastvaraču, kao što je etanol, tretira se sa jedinjenjem formule (V), ili sa njegovom solju ili hidratom, pa ukoliko se koristi odgovarajuća kiselina ili baza, na temperaturi od sobne temperature do temperature refluksa rastvarača. U poželjnoj proceduri reakciona smeša se zagreva pod refluksom. Jedinjenja formule (VI) ili (VII) su naročito pogodna za sintezu jedinjenja formule (i) u kojima R<1>ili R<3>, respektivno, predstavljaju H.
Jedinjenja formule (VI), gde R<1>predstavlja H, a L<1>je dimetilamino, mogu se dobiti reakcijom jedinjenja formule (VIII) sa dimetilformamid diacetalom, na povišenoj temperaturi, poželjno na oko 100°C. Jedinjenja formule (VII), u kojima R<1>predstavlja H, a L<1>je dimetilamino, mogu se dobiti reakcijom jedinjenja formule (IX), pod istim uslovima. Druga jedinjenja formule (VI) ili (VII), u kojima su L<1>ili L<2>dimetilamino, mogu se dobiti analognim putem.
Jedinjenja formule (VIII) su ili komercijalno dostupna, ili se mogu dobiti reakcijom jedinjenja formule sa jedinjenjem formule
U tipičnoj proceduri rastvor jedinjenja formule (XI) u pogodnom rastvaraču, kao što je aceton, tretira se pogodnom bazom, kao što je cezijum-karbonat i jedinjenjem formule (X). U poželjnoj proceduri reakciona smeša se zagreva, na primer, pod refluksom. po izboru , može se dodati nukleofilni katalizator, kao što je natrijum-jodid ili tetrabutilamonijum-jodid.
Jedinjenja formule (IX) su ili komercijalno dostupna, ili se mogu dobiti iz jedinjenja formule
i jedinjenja formule (XI), na isti način kao što se jedinjenje formule (VIII) može dobiti iz jedinjenja formule (X).
Jjedinjenja formule (II) se mogu dobiti reakcijom jedinjenja formule (III) sa jedinjenjem formule (XI).
U tipičnoj proceduri, rastvor jedinjenja formule (III) u pogodnom rastvaraču, kao što je aceton, tretira se sa jedinjenjem formule (XI), u pogodnoj bazi, kao što je kalijum- ili cezijum-karbonat, pa se zagreva, poželjno pod refluksom. po izboru , može se dodati nukleofilni katalizator, kao što je natrijum-jodid iii tetrabutilamonijum-jodid.
Jedinjenja formule (III) su ili komercijalno dostupna, iii se mogu dobiti reakcijom jedinjenja formule (IV) sa reagensom za hlorovanje. U tipičnoj proceduri, ohlađeni rastvor jedinjenja formule (IV) u pogodnom rastvaraču, kao što je acetonitril, tretira se prvo sa tetrabutilamonijum-bromidom i hlorometilsilanom, a zatim sa suvim dimetilsulfoksidom. U drugoj tipičnoj proceduri jedinjenje formule (IV) se tretira sa sulfurilhloridom, po izboru u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je dihlorometan.
Jedinjenja formule (I), u kojima R<1>ili R<3>predstavljaju -OR<7>, mogu se dobiti koristeći put koji je pokazan u Shemi 2, koja sledi, gde R<a>predstavlja d-Cealkil, a L<3>je pogodna odlazeća grupa, poželjno trifluorometansulfonat.
U shemi 2, jedinjenja formule (I), u kojima R<1>predstavlja -OR<7>, mogu se dobiti reakcijom jedinjenja formule (XIII) sa alkohlom formule
u prisustvu pogodnog paladijumovog katalizatora i ugljen-monoksida. U tipičnoj proceduri, smeša jedinjenja formule (XIII), pogodnog paladijumovog katalizatora, kao što je 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijum(ll)hlorid, alkohola formule (XXI) i po izboru , pogodnog rastvarača, kao što je N,N-dimetilformamid, zagreva se, poželjno na oko 50°C, u atmosferi ugljen-monoksida, poželjno na pritisku od 345 kPa.
Jedinjenja formule (XIII) mogu se dobiti derivatizacijom jedinjenja formule (XV). U slučaju kada L<3>predstavlja trifluorometansulfonat, pogodan agens za derivatizaciju je feniltriflamid. U tipičnoj proceduri, kada L<3>predstavlja trifluorometansulfonat, rastvor jedinjenja formule (XV) i pogodna baza, poželjno trialkilamin, kao što je trietilamin, u pogodnom rastvaraču, kao što je dihlorometan, tretira se sa feniltriflamidom.
Jedinjenje formule (XV) može se dobiti reakcijom jedinjenja formule (XVII) sa jedinjenjem formule (V), iii njegovom solju ili hidratom, po izboru u prisustvu kiseline ili baze, poželjno je da je to baza tercijarnog amina, kao što je trietilamin, i kiseline, poželjno je da je to sirćetna kiselina. U tipičnoj proceduri, rastvor jedinjenja formule (XVII) u pogodnom rastvaraču, kao što etanol, tretira se jedinjenje formule (V), ili njegova so ili hidrat, i kako se koristi, odgovarajuća kiselina ili baza, na temperaturi od oko sobne temperature do temperature refluksa rastvarača. U poželjnoj proceduri reakciona smeša se zagreva pod refluksom.
Jedinjenja formule (XVII) mogu se dobiti reakcijom jedinjenja formule (XIX) sa jedinjenjem formule (XI). U tipičnoj proceduri, rastvor jedinjenja formule (XVII) u pogodnom rastvaraču, kao što je aceton, tretira se sa jedinjenjem formule (XI), i sa pogodnom bazom, kao što je kalijum- ili cezijum-karbonat, pa se zagreva pod refluksom. po izboru , može se dodati nukleofilni katalizator kao što je natrijum-jodid ili tetrabutilamonijum-jodid.
U Shemi 2, jedinjenja formule (I), u kojima R<3>predstavja -OR<7>, mogu se dobiti iz jedinjenja formule (XX), na isti način kao što se jedinjenja formule (I), u kojima R<1>predstavlja -OR<7>, dobijaju iz jedinjenja formule (XIX), kako je opisano gore.
Hloroketoestri formule (XIX) i (XX) su ili komercijalno dostupni, ili se mogu dobiti hlorovanjem odgovarajućih ketoestara, na primer koristeći sulfonilhlorid.
Alternativno, jedinjenja formule (I), u kojima R<1>ili R<3>predstavlja -OR<7>, mogu se dobiti iz jedinjenja formule (XV) ili (XVI, respektivno, reakcijom sa jedinjenjem formule (XXI), pod uslovima dehidratacije, npr. korišćenjem Mitsunobu-ove reakcije. U tipičnoj proceduri, rastvor jedinjenja formule (XV) ili (XVI) u pogodnom rastvaraču, kao što je tetrahidrofuran, tretira se sa dietilazodikarboksilatom, trifenilfosfinom i jedinjenjem formule (XXI).
Jedinjenja formule (I), u kojima R<1>ili R<3>predstavljaju halo, mogu se dobiti reakcijom, respektivno, jedinjenja formule (XV) ili jedinjenja formule (XVI) sa pogodnim agensom za halogenovanje. U tipičnoj proceduri, jedinjenje formule (XV) ili (XVI) se tretira sa POCI3, po izboru u prisustvu pogodnog rastvarača, kao što je dimetilformamid, dajući jedinjenje formule (i), u kome R<1>ili R<3>, respektivno, predstavljaju hloro.
Oni koji su verzirani u stanje tehnike podrazumevaju da u mnogim slučajevima, jedinjenja formule (I) mogu da se konvertuju u druga jedinjenja formule (I), transformacijama frunkcionalnih grupa. Na primer,
(a) jedinjenja formule (I) u kojima R<2>predstavja H, mogu da se konvertuju u jedinjenja formule (I) u kojima je R<2>po izboru supstituisani Ci-Cealkil, reakcijom sa odgovarajućim agensom za alkilovanje. U tipičnoj proceduri, rastvor jedinjenja formule (I), u kome R<2>predstavlja H, u pogodnom rastvaraču, kao što je etanol ili N,N-dimetilformamid, tretira se sa aikilbromidom i bazom, kao što je natrijum-etoksid ili natrijum-hidrid, pa se zagreva na temperaturu između sobne temperature i temperature refluksa rastvarača. Poželjna kombinacija je N,N-
dimetilformamid kao rastvarač, natrijum-hidrid kao baza i sobna temperatura kao temperatura. Primeri specifičnih agenasa za aikilovanje su bromoacetonitrii, etil 4-hloroacetoacetat, metilbromoacetat i hloroetilamin hidrohlorid. Upotreba drugih specifičnih agenasa za aikilovanje je ilustrovana u Primerima niže;
b) jedinjenja formuule (I), u kojima R1, R<2>ili R<3>sadrže estarsku funkcionalnost, mogu se redukovati sa pogodnim redukcionim sredstvom, kao
što je litijumaluminijum-hidrid, dajući odgovarajuća jedinjenja formule (I), u kojima R<1>, R<2>ili R<3>sadrže hidroksi grupu. U tipičnoj proceduri, rastvor jedinjenja formule (i), u kome R<1>, R<2>ili R<3>sadrži estarsku grupu, u pogodnom rastvaraču, kao što je dietiletar, tretira se sa litijumaluminijum-hidridom, poželjno uz hlađenje na temperaturu od -78°C do 0°C;
c) jedinjenja formule (I), u kojima su R<1>, R<2>ili R<3>supstiuisani sa hetrociklom formule R<6>, mogu se dobiti standardnim reakcijama formiranja heterocikla koje su
dobro poznate verziranoj osobi (videti na primer, "Advanced Organic Chemistry".
3. izdanje, Gerry March, ili u "Comprehensive Heterocvclic Chemistrv", A.R.Katritzkv, C.W. Rees, E.F.V. Scriven, Vol. 1-11). Na primer, jedinjenja formule (I), u kojima R<2>predstavlja (2-amino-6-hidroksipirimidin-4-il)metil, mogu se dobiti nizom reakcija jedinjenja formule (I), u kojima je R<2>H, sa hioroacetoacetatom, a zatim sa gvanidin hidrohloridom. Ova i druge slične reakcije formiranja heterocikla su ilustrovane u Primerima niže; i
d) jedinjenja formule (I), u kojimaR<1>iliR<3>predstavljaju -C02R<5>, gde je R<5>različit od H, mogu se konvertovati u jedinjenja formule (i) u kojima je R<1>ili R<3>, respektivno,-C02H, hidrolizom. Tipično, reakcija se obavlja u pogodnom rastvaraču, kao što je etanol u vodi, ili 1,4-dioksan u vodi, i u prisustvu baze, kao što je natrijum-hidroksid. Ovakva kiselina se može konvertovati u primarni amid, reakcijom sa amonijakom i pogodnim agensom za kuplovanje, kao što je karbodiimid, npr. dicikloheksilkarbodiimid. Ovaj primarni amid se može zatim dehidratacijom konvertovati u nitril, koristeći pogodan agens za dehidrataciju, kao što je fosforii-hlorid; e) jedinjenja formule (I), u kojima R<1>iiiR<3>predstavlja Ci-C6alkil, mogu se konvertovati u jedinjenja formule (I) u kojima R<1>ili R<3>, respektivno, predstavljaju C-i-C6a1kil supstituisan sa halo (kao što je bromo), halogenovanjem, koristeći pogodan agens za halogenovanje. Pogodno je da se ova reakcija ostvaruje u prisustvu rastvarača, kao što je haloalkan (nor. dihlorometan) i na temperaturi okoline. Pogodni agensi za halogenovanje su halogeni (npr. brom) ili N-hafosukcinimidi (npr. N-bromosukcinimid).
Jedinjenja formule (I) koja sadrže -OH, -NH- ili -NH2grupu, mogu se dobiti deprotekcijom odgovarajućeg jedinjenja koje nosi -OP<1>, -NP<1->ili -NHP<1>grupu, respektivno, gde je P<1>pogodna zaštitna grupa. Primeri pogodnih zaštitnih grupa su jasni verziranoj osobi [videti, na primer, "Protecting Groups in Organic Svnthesis" (drugo izdanje) od Theodora W. Green i Peter G.M. Wutts, 1991, John Wiley and Sons]. Takva jedinjenja, koja nose -OP<1>, -NP<1->ili -NHP<1>grupu, mogu se dobiti putevima koji su opisani gore.
Jedinjenja formule (IV), (V) i (XXI) su ili komercijalno dostupna, ili se lako dobijaju postupcima koji su poznati onima koji su verzirani u stanje tehnike.
Jedinjenja formule (I) se mogu administrirati sama, ali se obično administriraju u smeši sa pogodnim farmaceutskim dodatkom, razblaživačem ili nosačem, koji se bira prema namenjenom načinu adminsitracije i standardnoj farmaceutskoj praksi.
Na primer, jedinjenja formule (I) se mogu administrirati oralno, bukalno ili subiingvalno, u obliku tableta, kapsula, mnogobrojnih zrnaca, gelova, filmova, ovula, eliksira, rastvora ili suspenzija, koji mogu da sadrže agense za aromatizovanje i bojenje, za primene neposrednog, odloženog, modifikovanog, uzdržanog, pulsnog ili kontrolisanog oslobađanja. Jedinjenja formule (I) se mogu takođe administrirati u oblicima za brzo dispergovanje ili brzo rastvaranje, ili u obliku visoko-energetske disperzije, ili kao obložene čestice. Pogodne formulacije jedinjenja formule (I) mogu biti u obloženoj ili neobloženoj formi, prema želji.
Takvi čvrsti farmaceutski preparati, na primer tablete, mogu da sadrže dodatke, kao što su mikrokristalna celuloza, natrijum-citrat, kalcijum-karbonat, dvobazni kalcijum-fosfat, glicin i škrob (poželjno škrob iz kukuruza, krompira ili tapioke), dezintegrante kao što je natrijum-skrobglikolat, natrijum-kroskarameloza i neki kompleksni silikati, pa veziva za granulaciju, kao što je poliviniipirolidon, hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), hidroksipropilceluloza (HPC), saharoza, želatin i akacija. Pored toga, mogu biti uključeni agensi za podmazivanje, kao što su magnezijum-stearat, stearinska kiselina, glicerilbehenat i talk.
Opšti primer
Formulacija tablete može tipično da sadrži od 0,01 mg do 500 mg aktivnog jedinjenja, dok se masa tablete može kretati od 50 mg do 1000 mg. Primer formulacije tablete od 10 mg je ilustrovan niže:
Ove tablete se proizvode standardnim procesom, na primer, direktnom kompresijom ili postupkom vlažne ili suve granulacije. Jezgra tableta mogu biti presvučena odgovarajućim oblogama.
Čvrsti preparati slične vrste se mogu takođe koristiti kao punioci u želatinskim ili HPMC kapsulama. Poželjni dodaci u tom pogledu su laktoza, škrob, celuloza, mlečni šećer ili polietilenglikoli visoke molarne mase. Za suspenzije u vodi i/ili eliksire, jedinjenja formule (I) se mogu kombinovati za raznim agensima za zaslađivanje ili aromatizovanje, bojenim materijama ili bojama, sa sredstvima za
emulgovanje i/ili suspendovanje, i sa razblaživačima, kao što su voda, etanol, propilenglikol i glicerin, i njihovim kombinacijama.
Jedinjenja formule (I) mogu se takođe administrirati parenteralno, naprimer, intravenozno, intra-arterijalno, intraperitoneaino, intratekalno, intraventikulamo, intrauretralno, intrasternalno, intrakranijalno, intramuskularno ili subkutano, ili se mogu administrirati infuzijom ili tehnikama ubirzgavanja bez igle. Za takvo parenteralno administriranje najbolje se koristi oblik sterilnog vodenog rastvora, koji može da sadrži i druge supstance, na primer, dovoljno soli ili glukoze, kako bi se rastvor učinio izotoničnim sa krvlju. Vodeni rastvori treba da se pogodno puferuju (poželjno je pH od 3 do 9), ukoliko je to potrebno. Dobijanje pogodnih parenteralnih formulacija pod sterilnim uslovima, lako se sprovodi standardnim farmaceutskim tehnikama, koje su dobro poznate onima kojisu verziraniu stanje tehnike.
Za oralno i parenteralno administriranje humanim pacijentima, dnevna doza jedinjenja formule (I) je obično od 0,01 do 30 mg/kg, poželjno od 0,01 do 5 mg/kg (u jednoj ili podeljenim dozama).
Tablete i kapsule jedinjenja formule (I) mogu da sadrže od 1 do 500 mg aktivnog jedinjenja za administriranje izjedna, ili dva ili više puta u odgovarajućem vremenu. U svakom slučaju lekar će odrediti aktuelnu dozu koja je najpodesnija za svakog pojedinog pacijenta, a ta će varirati sa starošću, masom i odgovorom posmatranog pacijenta. Gornje doze su primeri za prosečan slučaj. Naravno, u pojedinim primerima pogodniji mogu biti viši iii niži opsezi doze, a i te su unutar obima ovog pronalaska. Verzirana osoba podrazumeva da se pri tretmanu nekih stanja jedinjenja formule (I) mogu uzimati kao jedna doza, prema potrebi ili želji.
Jedinjenja formule (I) se mogu takođe administrirati intranazalno ili inhalacijom, i pogodno je da se oslobađaju iz inhalera suvog praha, ili kao sprej aerosola iz kontejnera pod pritiskom, sa pumpom, sprejom, atomizerom ili nebuiizatorom, sa ili bez upotrebe pogodnog propelanta, npr. dihlorodifluorometana, trihlorofiuorometana, dihlorotetrafluoroetana, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropana (HFA 227EA) [trgovačko ime], ugljen-dioksida ili drugog podesnog gasa. U slučaju aerosola pod pritiskom, jedinična doza se može odrediti pomoću ventila koji oslobađa odmerenu količinu. Kontejner pod pritiskom, pumpa, sprej, atomizer ili nebulizator mogu da sadrže rastvor ili suspenziju aktivnog jedinjenja, npr. korišćenjem smeše etanola i propelanta, kao rastvarača, koji dodatno može da sadrži i lubrikant, npr. sorbitantrioleat. Kapsule i kartridži (napravljeni, na primer, od želatina) za upotrebu u inhalatorima iii insufiatorima, mogu da se formulišu tako da sadrže mešavinu praha jedinjenja formule (I) i pogodnog praha kao osnove, kao što je laktoza ili škrob.
Alternativno, jedinjenja formule (I) se mogu administrirati u obliku supozitorija ili pesarija, ili se mogu primenjivati površinski, u obliku gela, hidrogela, losiona, rastvora, kreme, masti ili praha za naprašivanje. Jedinjenja formule (I) se mogu takođe administrirati dermalno ili transdermaino, na primer korišćenjem flastera za kožu. Ona se takođe mogu administrirati pulmonarnim i rektalnim putem.
Ona se takođe mogu administrirati okularnim putem. Za oftalmološku upotrebu ova jedinjenja se mogu formulisati kao mikronizovane suspenzije u izotoničnom, pH podešenom, sterilnom slanom rastvoru, ili poželjno, kao rastvori u izotoničnim, pH podešenim, sterilnim, slanim rastvorima, po izboru u kombinaciji sa prezervativom, kao što je benzilalkonijumhlorid. Alternativno, mogu se formulisati u masti, kao što je vazelin.
Za površinsku primenu po koži, jedinjenja formule (I) se mogu formulisati kao pogodna mast koja sadrži aktivno jedinjenje suspendovano ili rastvoreno, na primer, u smeši sa jednim ili više sledećih komponenti: minearlno ulje, tečni vazelin, beli vazelin, propilenglikol, polioksietilen, polioksipropilensko jedinjenje, vosak za emulgovanje, voda. Alternativno, mogu se formulisati kao pogodan losion ili krema, suspendovana iii rastvorena na primer, u smeši jedne ili više sledećih komponenata: minearlno ulje, sorbitanmonostearat, polietilenglikol, tečni parafin, polisorbat 60, cetilestarski vosak, cetearilalkohol, 2-oktildodekanol, benzilalkohol i voda.
Jedinjenja formule (I) se mogu takođe koristitiu kombinaciji sa cikiodekstrinom. Ciklodekstrini su poznati po tome da formiraju inkluzione i ne-inkluzione komplekse sa molekulima leka. Stvaranje kompleksa lek-ciklodekstrin može da modifikuje rastvorljivost, brzinu rastvaranja, bioupotrebljivost i/ili stabilnost molekula leka. Kompleksi lek-ciklodekstrin obično su korisni kod najvećeg broja oblika za doziranje i puteva za administriranje. Kao alternativa direktnom kompleksiranju sa lekom, ciklodekstrin se može koristiti kao pomoćni aditiv, tj. kao nosač, razblaživač ili agens za rastvaranje. Najčešće se koriste alfa-, beta- i gama-ciklodekstrini, a pogodni primeri su opisani u VVO-A-91/11172, WO-A-94/02518 i VVO-A-98/55148.
Podrazumeva se da se sva navođenja ovde odnose na tretman koji obuhvata kurativno, palijativno i profilaktičko tretiranje.
Poželjno je oralno administriranje.
Unutar obima ovog pronalaska su realizacije koje obuhvataju koadministraciju jedinjenja predmetnog pronalaska sa jednim ili više terapeutskih agenasa i preparata koji sadrže jedinjenje iz ovog pronalaska zajedno sa jednim iii više dodatnih terapeutskih agenasa. Ovakva kombinovana terapija je naročito korisna za prevenciju i/ili tretman HIV infekcije i srodnih retrovirusa, koji se brzo preobraćaju u sojeve koji su rezistentni prema monoterapiji. Alternativno, dodatni terapeutski agensi mogu biti poželjni za tretiranje bolesti i stanja koja proističu iz, ili prate bolest koja se tretira sa jedinjenjem iz ovog pronalaska. Na primer, tretman HIV ili srodne retrovirusne infekcije može biti poželjan da bi se dodatno tretirale oportunističke infekcije, neoplazmi i druga stanja, koja se dešavaju kao rezultat imuno-kompromisnog stanja pacijenta koji se tretira.
Poželjne kombinacije iz ovog pronalaska su simultani i sekvencijalni tretman sa jedinjenjem formule (I), kako je definisano gore, ili sa njegovom farmaceutski prihvatljivom solju, i: (a) jednim ili više inhibitora povratne transkriptaze, kao što su zidovudine, didanosine, zalcitabine, stavudine, lamivudine, abacavir i adefovir; (b) jednim ili više inhibitora ne-nukleozidne reversne transkriptaze, kao što su nevirapine, delavirdine i efavirenz; (c) jednim ili više inhibitora HIV proteaze, kao što su indanivir, ritonavir, saquinavir i nelfinavir; (d) jednim ili više antagonista CCR5, kao što je TAK-779; (e) jednim ili više antagonista CXCR4, kao što je AMD-3100; (f) jednim ili više inhibitora integraze; (g) jednim ili više inhibitora virusne fuzije, kao što je T-20; (h) jednim iii više lekova u ispitivanju, kao što su trizivir, KNI-272, amprenavir, GVV-33908, FTC, PMPA, S-1153, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU-140690, ABT-378, KNI-764, DPC-083, TMC-120 ili TMC-125; iii (i) jednim ili viši fungicidnih ili antibakterijskih agenasa, kao što je fluconazole.
Aktivnost jedinjenja iz ovog pronalaska, kao inhibitora reversne transkriptaze i agenasa za tretiranje HIV infekcija, može se meriti korišćenjem sledećih testova.
A. Inhibiciia enzima reversne transkriptaze HIV- 1
Aktivnost reversne transkriptaze jedinjenja iz ovog pronalaska može se testirati kao što sledi. Koristeći prečišćenu rekombinantnu reversnu transkriptazu HIV-1 (RT, EC, 2,7.7.49) dobijenu ekspresijom izEscherichia Coli,i sistem za testiranje sa 96 bazenčića za testiranje velikog broja uzoraka, upotrebljava se ili Poly(rA)-oligo(dT) Reversna Transkriptaza [3H]-SPA za sistem testa enzima (Amersham NK9020), ili sistem testa enzima ispiranja ploče (NEN-SMP 103), pri čemu se slede uputstva proizvođača. Ova jedinjenja se rastvore u 100% DMSO, pa se razblažuju odgovarajućim puferom do konačne koncentracije DMSO od 5%. Aktivnost inhibicije se iskazuje u procentima inhibicije, relativno prema DMSO kao kontroli. Koncentracija pri kojoj ovo jedinjenje inhibira 50% reversne transkriptaze se iskazuje kao IC5oza to jedinjenje. Jedinjenja iz Primera 7, 20 i 51, kada se testiraju u skladu sa gornjom procedurom, imaju IC50, respektivno, 39000, 3200 i 248 nM.
B. Test ćelijske kulture Virusa Anti- Humane Imunodeficijencije ( HIV- 1)
Aktivnost anti-HIV izabranih Primera iz ovog pronalaska je testirana siedećim procedurama. 1) Ćelije Sup T1 se kultivišu u medijumu RPMI-1640, uz dodatak 10% seruma goveđeg fetusa, pa se razdele, tako da su u fazi rasta na dan upotrebe. 2) Ova jedinjenja se rastvore u 100% DMSO, razblaže sa gornjim medijumom kulture do unapred određenih koncentracija, pa se raspodeljuju u alikvotima od po 20 uL na mikrotitarsku pioču sa 96 bazenčića (0,1% je krajnja koncentracija DMSO). 3) Za dobijanje inficiranih ćelija dodaje se 100 uL RF virusa (TCID50, sa 10<7>/mL) na 10<6>ćelija, pa se inkubiraju 1 h na 37°C. Ove ćelije se zatim dvaput operu sa PBS, pa resuspenduju u medijumu kulture sa gustinom 2,2-10<5>ćelija/mL. Prebaci se 180 uL ovih inficiranih ćelija u bazenčiće ploče koji sadrže ova jedinjenja. 4) Ploča se inkubira u C02inkubatoru 4 dana na 37°C. Brzina preživljavanja ćelija meri se prema uputstvima proizvođača (CellTiter 96<®>AQueousNon-Radioactive Assay-Promega (broj kataloga: G5430)). Koncentracija pri kojoj se inhibira citotoksični efekat virusa za 50% iskazuje se kao EC50.
Dakle, ovaj pronalazak obezbeđuje:
(i) jedinjenje formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat; (ii) postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata; (iii) farmaceutski preparat, koji sadrži jedinjenje formule (I) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim dodatkom, razblaživačem ili nosačem; (iv) jedinjenje formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata za upotrebu kao lek; (v) jedinjenje formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata za upotrebu kao inhibitor ili modulator reversne transkriptaze; (vi) jedinjenje formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata za upotrebu za lečenje HlV-a ili genetski srodne retrovirusne infekcije, ili sindroma stečene imunodeficijencije (AIDS); (vii) upotrebu jedinjenja formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata za proizvodnju leka koji ima inhibicionu ili modulacionu aktivnost za reversnu transkriptazu; (viii) upotrebu jedinjenja formule (i), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, iii solvata za proizvodnju leka za lečenje HlV-a ili genetski srodne retrovirusne infekcije, ili sindroma stečene imunodeficijnecije (AIDS);
(ix) neki novi intermedijari koji su ovde opisani.
Sledeći Primeri ilustruju dobijanje jedinjenja formule (I). Sinteza nekih intermedijara, koji se ovde koriste, opisana je u odeljku Preparata, koji sledi posle Primera.
Spektri<1>H nuklearne magnetne rezonance (NMR) u svim slučajevima bili su saglasni sa predloženom strukturom. Karakteristična hemijska pomeranja (5) su data u delovima na milion, u silaznom smeru, iz tetrametilsilana, korišćenjem konvencionalnih skraćenica za označavanje glavnih pikova: npr. s je singlet, d je dublet, t je triplet, q je kvartet, m je multiplet, br je širok. Korišćene su i sledeće skraćenice: HRMS masena spektrometrija visoke rezolucije; HPLC, tečna hromatografija visoke performanse; nOe, nuklearni Overhauser-ov efekat; t. toplj. temperatura topljenja; CDCL3deuterohloroform; D6-DMSO deuterodimetilsulfoksid; CD30D deuterometanol. Tamo gde se koristi tankoslojna hromatografija (TLC), ista se odnosi na TLC na silikageiu, a koristi ploče od silikagela 60 F254, Rfje rastojanje koje pređe jedinjenje, podeljeno sa rastojanjem koje pređe front rastvarača na ploči za TLC.
Primer 1
2- r4-( 3. 5- dihlorofenoksn- 3. 5- dimetH- 1 /-/- pirazol- 1 - illetanol
Doda se 2-hidroksietilhidrazin (21,5 uL, 0,316 mmol) u mešani rastvor p-diketona iz Preparata 1 (75 mg, 0,287 mmol) u etanolu (2,9 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom, pa se dobijeni oranž rastvor 18 h zagreva pod refluksom. Posle hlađenja, smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u dihlorometanu (20 mL), opere 2M hlorovodoničnom kiselinom (10 mL) i rastvorom soli (10 mL), zatim osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući viskozno oranž ulje. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, uz eluiranje sa pentan:etilacetatom (10:1, zapreminski), zatim dihlorometanom, dajući naslovljeno jedinjenje (32 mg) kao beli prah, temp. toplj. 114-115°C.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 2,08 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,30 (t, 1H), 4,06 (m, 4H), 6,79 (s, 2H), 7,01 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 301.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 51,76; H, 4,64; N, 9,20. C13H14CI2N2O2zahteva C, 51,85; H, 4,69; N, 9,30%.
Primer 2
2- f4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 3. 5- dietil- 1H- pirazol- 1- inetanol
Dodaju se redom 3,5-dihlorofenol (501 mg, 3,07 mmol), kalijum-karbonat (467 mg, 3,38 mmol) i konačno natrijum-jodid (461 mg, 3,07 mmol), u mešani rastvor hloroketona iz Preparata 2 (500 mg, 3,07 mmol) u acetonu (15 mL), na sobnoj temperaturi i pod azotom, dajući oranž-crvenu suspenziju. Ova smeša se 22 1/2 h zagreva pod refluksom, dajući žutu suspenziju. Posle hlađenja, ova smeša se razblaži vodom (10 mL), a aceton ukloni pod sniženim pritiskom u kapeli (pažnja: moguć je zaostali suzavac). Ostatak se razblaži sa 2M hlorovodoničnom kiselinom, pa ekstrahuje dihlorometanom (1x20 mL, 2x20 mL). Sjedinjeni organski slojevi se operu rastvorom soli (20 mL), osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom dajući sirovi 4-(3,5-difluorofenoksi)-3,5-heptandion kao oranž ulje (777 mg). Deo sirovog 4-(3,5-đifluorofenoksi)-3,5-heptandiona (250 mg, oko 0,865 mmol) se rastvori u etanolu (8,6 mL), pa tretira sa 2-hidroksietilhidrazinom (65 uL, 0,951 mmol). Dobijeni rastvor se 16 h zagreva pod refluksom, dajući crveni rastvor. Posle hlađenja ova smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak rastvori u dihlorometanu (20 mL). Dobijeni rastvor se opere sa 2M hlorovodoničnom kiselinom (10 mL), 1M rastvorom natrijum-hidroksida (10 mL) i rastvorom soli (10 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući oranž ulje (102 mg). Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na silikagelu, uz eluiranje sa metanoLdihlorometanom (5:95, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (23 mg) kao oranž ulje, koje pri stajanju očvrsne u voštanu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,08 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,38 (q, 2H), 2,48 (q, 2H), 3,69 (brs, 1H), 4,02 (m, 4H), 6,76 (s, 2H), 6,97 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [Mhf ] 329.
Primer 3
4-( 3, 5- dihlorofenoksi)- 3, 5- dietil- 1rt- pirazol
Smeša hloroketona iz Preparata 2 (5 g, 30,8 mmol), 3,5-dihlorofenola (5 g, 30,8 mmol), cezijum-karbonata (10 g, 30,8 mmol) i acetona (40 mL) zagreva se 18 h pod refluksom. Posle hlađenja, talog se ukloni filtriranjem i opere dihlorometanom (100 mL). Sjedinjeni filtrati se koncentrišu pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se rastvori u etanolu (20 mL), doda se hidrazin hidrat (1,5 mL, 30,8 mmol), pa se smeša 30 min zagreva na 60°C, pod azotom. Posle hlađenja smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa etanpentanom (1:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (5,5 g) kao žuto ulje koje očvrsne pri stajanju u žutu čvrstu supstancu, temp. toplj. 114-115°C.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1,15 (6H, t), 2,48 (4H, q), 6,78 (2H, s), 6,95 (1H, s)-
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 285.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 54,93; H, 5,05; N, 9,95. Ci3H14Cl2N20 zahteva C, 54,75; H, 4,95; N, 9,82%.
Primer 4
f4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 3. 5- dietil- 1 H- pirazol- 1 - inacetonitril
Doda se natrijum-hidrid (60% disperzija u ulju, 470 mg, 11,8 mmol) u mešani rastvor 4-(3,5-dihlorofenoksi)-3,5-dietil-1/-/-pirazola (3 g, 10,5 mmol, Primer 3) u suvom N.N-dimetilformamidu (20 mL), na 0°C i pod azotom. Ova smeša se 5 min meša, za koje vreme se izdvaja vodonik, pa se zatim doda bromoacetonitril (0,81 mg, 11,6 mmol). Žuti rastvor postane tamno mrk i stvara se talog. Doda se još N,N-dimetilformamida (5 mL) da se pomogne rastvaranje, a posle 45 min reakcona smeša se tretira dodavanjem vode (1 mL). Smeša se raspodeli između vode (150 mL) i dietiletra (2x250 mL). Sjedinjeni organski slojevi se operu vodom (50 mL) i rastvorom soli (100 mL), osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se pečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa dihlorometanom, dajući naslovljeno jedinjenje (3,2 g) kao žuti prah, temp. toplj. 70-72°C<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,14 (6H, m), 2,38 (2H, q), 2,56 (2H, q), 4,92 (2H, s),6,75 (2H,S), 7,00 (1H, s).
Mikroanaliza: Nađeno: C, 55,43; H, 4,69; N, 12,71. C15H15CI2N3O zahteva C, 55,57; H, 4,60; N, 12,96%.
Primer 5
54f4-( 3. 5- dihlorofenoksiV3. 5- dietil- 1 H- pirazot- 1 - illmetilH H- pirazol- 3- ol
Smeša estra (120 mg, 0,29 mmol) iz Preparata 3, hidrazin hidrata (16 mg, 0,29 mmol) i etanola (5 mL) meša se i zagreva 2 h na 60°C, pod azotom. Posle hlađenja smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a dobijena bela čvrsta supstanca se meša u etilacetatu, pa zatim sakupi filtriranjem, dajući naslovljeno jedinjenje (60 mg) kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 142-144°C.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 0,89 (3H, t), 0,99 (3H, t) 2,26 (2H, q), 2,45 (1H, q), 5,01 (2H, s), 5,19 (1H, s), 6,88 (2H, s), 7,21 (1H, s).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 379.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 55,39; H, 4,72; N, 14,69. Ci7H18Cl2N402 zahteva C, 53,56; H, 4,76; N, 14,69%.
Primer 6
6^ 4-( 3. 5<lihlorofenoksi)- 3. 5- dietil- 1rY- pirazol- 1- inmetil>- 2- metil^-( 3H)-pirimidinon
Smeša estra (149 mg, 0,34 mmol) iz Preparata 3, acetamidin hidrohlorida (95 mg, 1,0 mmol), natrijum-etoksida (68 mg, 1,0 mmol) i etanola (5 mL), meša se i zagreva 1 h na 70°C, pod azotom. Posle hlađenja smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeno ulje se rastvori u dihiorometanu (50 mL), opere vodom (20 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu penu (100 mg).
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 1,10 (3H, t), 1,19 (3H, t), 2,48 (7H, m), 5,08 (2H, s), 5,72 (1H, s), 6,82 (2H, s), 7,03 (1H, s).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 407.
Primer 7
2- amino- 64r4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 3. 5- dietil- 1H- pirazol- 1- illmetil)- 4( 3H)-pirimidinon
Smeša estra (150 mg, 0,365 mmol) iz Perparata 3 i gvanidin hidrohlorida (104 mg, 1,08 mmol) i natrijum-hidroksida (73 mg, 1,08 mmol) u etanolu (5 mL), meša se i zagreva 3 h na 70°C, pod azotom. Posle hlađenja ova smeša se koncentriše pod snižeim pritiskom, a dobijeno ulje se rastvori u dihlorometanu (5 mL), opere vodom (20 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol:amonijakom (90:10:1, zapemninski), dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (30 mg), temp. toplj. 238-240°C<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):8= 0,91 (3H, t), 0,99 (3H, t), 2,29 (2H, q), 2,44 (2H, q), 4,75 (1H, s), 4,81 (2H, s), 6,58 (2H, brs), 6,87 (2H s), 7,22 (1H, s). LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 508. Primer 8 2- r4-( 3, 5- dihlorofenoksi)- 3. 5- dietil- 1H- pirazol- 1- in- A/- hidroksietanimidamid
Dodaju se hidroksilamin hidrohlorid (1,1 g, 15,8 mmol) i kalijum-karbonat (2,1 g, 15,2 mmol) u suspenziji nitriia (1g, 3,1 mmol) iz Primera 4, u smešu metanola (25 mL) i vode (10 mL), koja se zatim zagreva 3 dana pod refluksom. Posle hlađenja smeša se ekstrahuje dihlorometanom (2x250 mL), a sjedinjeni organski slojevi operu rastvorom soli (100 mL), osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući kao proizvod belu čvrstu supstancu (1,1 g), temp. toplj. 128-130°C.
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 6 = 1,10 (6H, m), 2,40 (2H, q), 2,60 (2H, q), 4,65 (2H, s), 6,90 (2H, s), 7,10 (1H, s).
LRMS (termosprej): m/z [MH<*>] 357.
Primer 9
metil r4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 3. 5- dietil- 1 H- pirazol- l- illacetat
Doda se metilbromoacetat (984 uL, 10 mmol), a zatim natrijum-hidrid (60% disperzija u ulju, 801 mg, 20,1 mmol) u mešani rastvor pirazola (2,6 g, 9,12 mmol) iz Primera 3 u suvom N.N.dimetilformamidu (25 mL), na 0°C, pod azotom. Posle 1 h mešanja na 0°C doda se smeša led-voda (100 mL), pa se ta smeša ekstrahuje etrom (3x50 mL). Sjedinjeni etarski slojevi se osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa etilacetatpentanom (20:80, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (780 mg) kao žuto ulje, koje delimično kristališe pri stajanju.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,10 (6H, m), 2,44 (4H, m), 3,78 (2H, s), 4,80 (2H, s),6,69(2H, s), 6,99 (1H, s).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 357.
Primer 10
2- r4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 3. 5- dietil- 1/-/- pirazol- 1- inacetamid
Doda se 1,1'-karbonildiimidazol (71 mg, 0,44 mmol) u u mešani rastvor kiseline (125 mg, 0,36 mmol) iz Preparata 4, u suvom N,N-dimetilformamidu, na sobnoj temperaturi, pa se reakciona smeša 30 min meša. Doda se koncentrovani amonijak u vodi (đ=0,880 g/cm<3>, oko 0,1 mL, oko 1,8 mmol), pa se sa mešanjem nastavi još 10 min. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak se raspodeli između vode (10 mL) i etilacetata (10 mL). Organski sloj se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje etilacetatom, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (60 mg), temp. toplj. 164-166°C.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCb): 5 = 1,15 (6H, m), 2,50 (4H, m), 4,70 (2H, s), 5,50 (1H, brs), 6,21 (1H, br s), 6,78 (2H, s), 7,04 (1H, s).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 342.
Primer 11
2- r4-( 3, 5- dihlorofenoksi)- 3, 5- dietil- 1H- pirazol- 1- inacetohidrazid
Doda se hidrazin hidrat (520 jjL, 10,9 mmol) u rastvor estra (780 mg, 2,18 mmol) iz Primera 9, u etanolu (25 mL), pa se dobijena smeša 18 h zagreva pod refluksom. Posle hlađenja, talog se sakupi filtriranjem i opere etrom (50 mL), dajući naslovljeno jedinjenje (550 mg), kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj.
>250°C.
<1>H-NMR (300 MHz, CD3OD): 5 = 1,10 (6H, m), 2,39 (2H, q), 2,55 (2H, q), 4,72 (2H, s), 6,93 (2H, s), 7,09 (1H, s).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 357.
Primer 12
5- ff4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 3, 5- dietil- 1 H- pirazol- 1 - illmetilH, 3, 4- oksadiazol- 2( 3H)-
on
Mešani rastvor hidrazida (275 mg, 0,77 mmol) iz Primera 11 i 1,1'-karbonildiimidazol (187 mg, 1,16 mmol) u dioksanu (50 mL) zagreva se 18 h pod refluksom. Posle hlađenja, smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se rastvori u dihlorometanu (50 mL), pa opere vodom (25 mL). Organski sloj se osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (95:5, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (112 mg) kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 138-142°C.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 1,10 (6H, m), 2,40 (2H, q), 2,55 (2H, q), 5,07 (2H, s), 6,76 (2H, s), 6,98 (1H, s), 10,45 (1H, brs).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 383.
Primer 13
2- f4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 3. 5- dietil- 1 /-/- pirazol- 1 - illetilamin
Smeša pirazola (390 mg, 1,37 mmol) iz Primera 3 i hloroetilamin hidrohlorida (238 mg, 2,05 mmol) meša se i zagreva 24 h na 150°C. Posle hlađenja smeša se raspodeli između zasićenog rastvora natrijum-bikarbonata u vodi (100 mL) i dihlorometana (2x50mL). Sjedinjeni organski slojevi se operu rastvorom soli (30 mL), osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Dobijeno mrko ulje se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (90:10, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (244 mg) kao mrko ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,09 (6H, m), 2,41 (2H, q), 2,52 (2H, q), 3,18 (2H, t), 4,02 (2H, t), 6,78 (2H, s), 6,99 (1H, s).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 330.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 52,28; H, 5,70; N, 11,75. C15H19CI2N3O H2O zahteva C, 52,03; H, 6,11; N, 12,14%.
Primer 14
3- tt4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 3. 5- dietil- 1 H- pirazol- 1 - illmetilVI . 2. 4- oksadiazol- 5- ol
Doda se etilhloroformijat (0,30 mL, 3,08 mmol) u mešani rastvor amidoksima iz Primera 8 (500 mg, 1,39 mmol) u piridinu (8 mL), na 0°C, pod azotom, pa se dobijeni rastvor 10 min meša. Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak rastvori u smeši vode (4 mL), tetrahidrofurana (4 mL) i 1M rastvora natrijum-hidroksida u vodi (2 mL). Ova smeša se 1 h zagreva pod refluksom, ohladi na sobnu temperaturu, pa meša još 2 dana. Dobijeni rastvor se razblaži sa 2M hlorovodoničnom kiselinom u vodi (20 mL), ekstrahuje etilacetatom (2x50 mL). Sjedinjeni organski slojevi se operu rastvorom soli (50 mL), osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom, dajući žuto ulje. Ovo ulje se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa pentan:etilacetatom (50:50, zapreminski), dajući belu čvrstu supstancu. Ova supstanca se rastvori u smeši tetrahidrofurana (1 mL) i 1M rastvora natrijum-hidroksida u vodi (10 mL), pa se zatim 24 h zagreva pod refluksom. Dobijeni rastvor se razblaži sa 2M hlorovodoničnom kiselinom (20 mL), pa ekstrahuje dihlorometanom (2x50mL). Sjedinjeni organski slojevi se operu rastvorom soli (50 mL), osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i ispare pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (113 mg) kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 94-96°C
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,14 (m, 6H), 2,56 (m, 4H), 5,06 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 7,03 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-{H<+>)J 381.
Primer 15
5- ff4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 3. 5- dietil- 1 H- pirazol- 1 - illmetilH . 3, 4- oksadiazol- 2- amin
Doda se cijanogenbromid (49 mg, 0,462 mmol) u mešani rastvor hidrazida iz Primera 11 (150 mg, 0,420 mmol) u etanolu (30 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom, pa se dobijeni rastvor 2,5 h zagreva pod refluksom. Posle hlađenja smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući mrko ulje. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol: amonijakom (98:1,75:0,25, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (71 mg), kao beli prah temp. toplj. 226-228°C.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 1,00 (m, 6H), 2,29 (m, 2,29 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 5,34 (s, 2H), 6,90 (s, 2H), 7,07 (s, 2H), 7,24 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 382.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 49,82; H, 4,52; N, 17,81. Ci6Hi7Cl2N5O2-0,25H2O zahteva C, 49,69; H, 4,56; N, 18,11%.
Primer 16
A/ 42- f4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 3. 5- dietil- 1H- pirazol- 1- inetil>- 2- metoksiacetamid
Rastvor pirazola iz Primera 13 (53 mg, 0,161 mmol), 1-(3-(dimetilamino)propil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorida (34 mg, 0,178 mmol) i 4-(dimetilamino)piridina (22 mg, 0,178 mmol) u dihlorometanu (1 mL) se doda u mešani rastvor metoksisirćetne kiseline (14,2 uL, 0,178 mmol) u dihlorometanu (1 mL), na sobnoj temperaturi. Ova reakcija se 12 h meša, a zatim koncentriše u struji azota, dajući žutu čvrstu supstancu. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijm na siiikagelu, uz eluiranje sa dihlorometan".metanolom (98:2, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (54 mg) kao mrku čvrstu supstancu, temp. toplj. 75-76°C.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1.08 (t, 3H), 1,18 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 3,39 (S, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,90 (S, 2H), 4,13 (t, 2H), 6,79 (S, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,21 (brs, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>j 400; [M-(H<+>)J 398.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 54,09; H, 5,79; N, 10,39. C18H23CI2N3O3 zahteva C, 54,01; H, 5,79; N, 10,50%.
Primeri 17 i 18
Jedinjenja sledećih Primera datih u tabeli, koja imaju opštu formulu:
dobijena su sličnim postupkom onome iz Primera 16, korišćenjem odgovarajućeg polaznog kiselog materijala i pirazola iz Primera 13. Primer 19 3- ff3. 5- dietil- 1-( 2- hidroksietin- 1H- pirazol- 4- inoksi>benzonitril
Smeša hloroketona iz Preparata 2 (243 mg, 1,50 mmol), 3-cijanofenola (155 mg, 1,50 mmol), cezijum-karbonata (488 mg, 1,50 mmol) i acetona (10 mL) zagreva se 2 h pod refluksom. Posle hlađenja, talog se odvoji filtriranjem, a filtrat koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući mrko ulje. Ovo ulje se rastvori u etanolu (10 mL), doda se hidroksietilhidrazin (114 mg, 1,50 mmol), pa se smeša 18 h zagreva na 60°. Posle hlađenja smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom. Rastvor ostatka u dihlorometanu (10 mL) se opere sa 2M rastvorom hlorovodonične kiseline u vodi (5 mL) i vodom (5 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući žuto ulje. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa etilacetatom, dajući naslovljeno jedinjenje (80 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 1,10 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 3,68 (br s, 1 H), 4,07 (m, 4H), 7,12 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,28 (d, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 286; [MNa<+>] 308.
Primeri 20 do 38
Sledeća jedinjenja koja su data u tablici za navedene Primere, koja imaju opštu formulu:
a dobijena su sličnim postupkom onome iz Primera 19, koristeći odgovarajuće fenole i hloroketon iz Preparata 2. Primer 39 4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 3. 5- dietil- 1 -( 2- metoksietil)- 1 H- pirazol
Doda se natrijum-hidrid (60% disperzija u ulju, 34 mg, 0,850 mmol) u mešani rastvor 4-(3,5-dihloroefnoksi)-3,5-dietl-1H-pirazola iz Primera 3 (200 mg, 0,701 mmol) i metoksietilbromida (117 mg, 0,850 mmol) u suvom /V,A/-dimetilformamidu (2 mL), na 0°C i pod azotom. Ova smeša se 45 min meša na 0°C, za koje vreme se izdvaja vodonik, a žuti rastvor se preobrati u tamno mrki. Reakciona smeša se tretira dodavanjem vode (5 mL), pa se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u etilacetatu (20 mL) i opere vodom (10 mL) i rastvorom soli (10 mL), zatim osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući mrko ulje. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa pentan:dietiletrom (80:20, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (140 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCb): 8 = 1,09-1,15 (m, 6H), 2,41-2,49 (q, 2H), 2,51-2,57 (q, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,74-3,78 (t, 2H), 4,15-4,17 (t, 2H), 6,81 (s, 2H), 7,01 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 343.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 56,25; H, 5,94; N, 7,95. C16H20CI2N2O2 zahteva C, 55,99; H.5,87; N, 8,16%.
Primeri 40 i 41
Jedinjenja Primera koji slede u tabeli, koja imaju opštu formulu
dobijaju se sličnim postupkom onome iz Primera 39, koristeći odgovarajuće halide i pirazol iz Primera 3. Primer 42 4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 3- etil- 1H- pirazol
Rastvor enamina iz Preparata 6 (2,88 g, 10,0 mmol) i hidrazin hidrata (0,49 mL, 10,0 mmol) u etanolu (10 mL) zagreva se 12 h pod refluksom. Posle hlađenja doda se još hidrazina (0,49 mL, 10,0 mmol), pa se reakcija 3 h zagreva pod refluksom. Posle hlađenja smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa cikloheksan:etilacetatom (80:20, zapreminski), a zatim cikloheksan:etilacetatom (60:40, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (620 mg) kao žuto ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,23 (t, 3H), 2,66 (q, 2H), 6,87 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,40 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 257; [M-(H<+>)j 255.
Primer 43
4- f2-[ 4-( 3. 5- dihlorofenoksiV3. 5- dietil- 1H- pirazol- 1- inetil>morfolin
U kapima se dodaje osmijum-tetroksid (1,00 mL 2,5 mas% rastvor uterc-butanolu) u mešani rastvor pirazola iz Primera 64 (3,00 g, 9,23 mmol) i natrijum-perjodata (4,93 g, 23,1 mmol) u acetonu (90 mL) i vodi (30 mL), na sobnoj temperaturi. Posle 5 min formira se beli talog, a ta suspenzija se meša još 3 h. Talog se ukloni filtriranjem, a filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se raspodeli između etilacetata (300 mL) i vode (100 mL), a organska faza odvoji, osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući intermedijami aldehid. Rastvori se alikvot aldehida (100 mg, 0,305 mmol) u dihlorometanu (5 mL), pa se dodaju morfolin (30 mg, 0,344 mmol) i glacijalna sirćetna kiselina (17,1 uL, 0,305 mmol). Posle 5 min mešanja na sobnoj temperaturi doda se u jednoj porciji natrijum-triacetoksiborohidrid (95 mg, 0,451 mmol), pa se reakcija 1 h meša. Nakon tog vremena dobijena smeša se razblaži dihlorometanom (20 mL), pa raspodeli između vode (30 mL) i dihlorometana (20 mL). Organska faza se opere sa 2M rastvorom natrijum-hidroksida u vodi (10 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa dihiorometan:metanol:amonijakom (95:4:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (125 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 - 1,06 (m, 6H), 2,12 (m, 8H), 2,75 (t, 2H), 3,64 (m, 4H), 4,04 (t, 2H), 6,73 (s, 2H), 6,95 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 398.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 57,18; H, 6,31; N, 10,36. C19H25CI2N3O2zahteva C, 57,29; H,6,33; N, 10,55%.
Primeri 44 do 49
Jedinjenja Primera koja su data u tablici, a koja imaju opštu formulu
dobijaju se slično postupku iz Primera 43, koristeći odgovarajući aminski materijal i pirazol iz Primera 64. Primer 50 34f443, 5- dihiorofenoksiV3. 5- dietil- 1H- pirazol- 1- illmetii>morfolin
Doda se natrijum-hidrid (60% disperzija u ulju, 37 mg, 0,925 mmol) u mešani rastvor mezilata iz Preparata 1 (273 mg, 0,925 mmol) i pirazola iz Primera 3 (220 mg, 0,772 mmol) u suvom A/,N-dimetilformamidu (4 mL), na 0°C, pod azotom. Ova smeša se zagreva 3 h na 50°C, za koje vreme se žuta boja rastvora preobrati u tamno mrku. Reakciona smeša se tretira dodavanjem vode (5 mL), pa se smeša koncentriše pod sniženim pritiskom. Rastvor ostatka u etilacetatu (20 mL) opere se vodom (10 mL) i rastvorom soli (10 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući mrko ulje. Ovo ulje se rastvori u dihlorometanu (3 mL), doda se trifluorosirćetna kiselina, pa se reakcija 12 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak rastvori u etilacetatu (10 mL), pa opere sa 1M hlorovodoničnom kiselinom u vodi (2*5mL). Sjedinjenje vodene faze se neutrališu sa čvrstim natrijum4<arbonatom, pa ekstrahuju etilacetatom (3x20mL). Sjedinjenji etilacetatni slojevi se osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol:amonijakom (95:4:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (3 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,15 (m, 6H), 2,41 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 6,88 (s, 2H), 7,00 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 384.
Primer 51
1-( 3- azetidinilM-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 3. 5- dietil- 1H- pirazol
Doda se natrijum-hidrid (60% disperzija u uiju, 30 mg, 0,750 mmol) u mešani rastvor pirazola iz Primera 3 (200 mg, 0,702 mmol) i 1-benzhidril-3-azetidinil metansulfonata (222 mg, 0,702 mmol) (videtiJ. Org. Chem.1972, 37, 3953) u A/,A/-dimetilformamidu (5 mL), na 0°C, pod azotom. Ova smeša se zagreva 4 h na 50°C, a zatim ohladi na sobnu temperaturu. Reakciona smeša se tretira dodavanjem vode (30 mL), a vodena smeša ekstrahuje etrom (2x50mL). Sjedinjene organske faze se operu vodom (10 mL) i rastvorom soli (10 mL), osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući mrko ulje. Ovo ulje se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa dihlorometanom, dajući intermedijar (60 mg) kao žuto ulje. Ovo ulje se rastvori u dihlorometanu (5 mL), pa se doda 1-hloroetilhloroformijat (20 uL, 0,182 mmol), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Ova smeša se zagreva 4 h pod refluksom, ohladi na sobnu temperaturu i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući žuto ulje. Ovo ulje se rastvori u metanolu (5 mL), a dobijeni rastvor se zagreva 1 h pod refluksom, ohladi na sobnu temperaturu i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol:amonijakom (95:4:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (17 mg) kao bezbojno ulje.
<*>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 1,08 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 2,48 (m, 4H), 3,87 (t, 2H), 4,40 (t, 2H), 5,07 (q, 1H), 6,79 (s, 2H), 7,01 (m, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 340.
Primer 52
7-( 3, 5- dihlorofenoksi)- 6- etil- 2. 3- dihidropira20) f5. 1- M1. 31oksazoi
Zagrevaju se 12 h triflat iz Preparata 15 (282 mg, 0,500 mmol), tributilvinil-kalaj (175 uL, 0,600 mmol), paladijumdibenzilidenaceton (23 mg, 0,025 mmol), trifenilarsin (12 mg, 0,040 mmol) i litijum-hlorid (64 mg, 1,50 mmol) uN, N-dimetilformamidu (3 mL), na 80°C, pod azotom. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, pa raspodeli između vode (20 mL) i etilacetata (20 mL). Organski sloj se opere rastvorom soli (10 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa pentan:etilacetatom (90:10, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (34 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,16 (t, 3H), 2,45 (q, 2H), 4,29 (t, 2H), 5,03 (t, 2H), 6,89 (s,2H),7,02 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 200.
Primer 53
4- f3. 5- dihlorofenoksi)- 3. 5- dimetil- 1H- pirazol
Smeša 3-hloro-2,4-pentandiona (5,00 g, 37,0 mmol), 3,5-dihlorofenola (6,03 g, 37,0 mmol), cezijum-karbonata (12,0 g, 37,0 mmol) i acetona (40 mL) zagreva se 18 h pod refluksom. Posle hlađenja čvrsta supstanca se izdvoji filtriranjem, a ftltrat koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj intermedijar se rastvori u etanolu (30 mL), doda hidrazin hidrat (1,85 g, 37,0 mmol), pa se smeša zagreva 30 min na 60°C. Posle hlađenja smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa etilacetatpentanom (30:70, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (3,00 g) kao žuto ulje, koje očvrsne pri stajanju, dajući žutu čvrstu supstancu, temp. toplj. 85-87°C.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 2,14 (s, 6H), 5,24 (br s, 1H), 6,81 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 257.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 49,58; H, 4,06; N, 11,05. CiiH10CfeN2O 0,4H2O zahteva C, 49,98; H, 4,12; N, 10,60%.
Primer 54
1- f4-( 3, 5- dihlorofenoksi)- 3. 5- dietil- 1H- pirazol- 1- il1- 2- propanol
U kapima se dodaje osmijum-tetroksid (1,00 mL 2,5%( m/ V)rastvora uterc-butanolu) u mešani rastvor pirazola iz Primera 64 (3,00 g, 9,23 mmol) i natrijum-perjodata (4,93 g, 23,1 mmol) u acetonu (90 mL) i vodi (30 mL), na sobnoj temperaturi. Posle 5 min nastane beli talog, pa se ta suspenzija meša još 3 h. Talog se ukloni filtriranjem, a filtrat koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se raspodeli između etilacetata (300 mL) i vode (100 mL), odvoji organska faza, osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući intermedijami aldehid. Rastvori se alikvot ovog aldehida (250 mg, 0,765 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL) i čuva pod azotom. U odvojenom balonu, doda se anhidrovani cerijum-trihlorid (37 mg, 1,53 mmol) mešanom rastvoru magnezijum-bromida (0,51 mL, 3M rastvoru u etru, 1,53 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Ova smeša se 1,5 h meša na sobnoj temperaturi, pa se aldehid u tetrahidrofuranu dodaje u kapima. Ova smeša se 12 h meša, a reakcija zatim tretira sa 1M sirćetnom kiselinom u vodi, na sobnoj temperaturi. Ova smeša se razblaži dihlorometanom (20 mL), opere vodom (5 mL) i rastvorom soli (5 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa pentan:etiiacetatom (70:30, zapreminski), dajući naslovljeno jedinenje (30 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCfe): 8 = 1,95 (t, 3H), 1,10 (t, 3H), 1,21 (d, 2H), 2,40 (q, 2H), 2,47 (q, 2H), 3,79 (dd, 1H), 3,97 (dd, 1H), 4,24 (s, 1H), 6,76 (s, 2H), 6,98 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 343.
Primer 55
2- f2-|~ 4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 3. 5- dietil- 1H- 1- inetoksi) etanamin
Doda se natrijum-hidrid (60% disperzija u ulju, 24 mg, 0,600 mmol) u mešani rastvor pirazola iz Primera 2 (100 mg, 0,303 mmol) u suvomN, N-dimetirformamidu (4 mL), na 0°C, pod azotom. Ova smeša se 30 min meša na 0°C, pa se doda 2-hloroetilamin hidrohlorid (53 mg, 0,455 mmol). Reakciona smeša se 30 min meša na 0°C, a zatim 30 min na sobnoj temperaturi. Reakcija se ohladi na 0°C, doda još natrijum-hidrida (60% disperzija u ulju, 24 mg, 0,600 mmol) i 2-hloroetilamin hidrohlorida (53 mg, 0,455 mmol), pa se reakcija 1 h meša. Reakcija se tretira dodavanjem vode (5 mL), pa ekstrahuje etrom (10 mL). Organski sloj se opere sa 2M hlorovodoničnom kiselinom u vodi (30 mL). Kiselina se neutrališe čvrstim natrijum-karbonatom, pa ekstrahuje etrom (3x20mL). Sjedinjeni etarski slojevi se osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol:amonijakom (95:4:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (21 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 1,19 (m, 6H), 2,42 (q, 2H), 2,58 (q, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 3,81 (t, 2H), 4,18 (t, 2H), 6,78 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 372.
Primer 56
4- f[ 4- f3. 5- dihlorofenoksiV3- metil- 1/-/- pirazol- 5- illmetil>morfolin
U jednoj porciji se doda morfolin (140 uL, 1,59 mmol) u mešani rastvor bromida iz Preparata 8 (200 mg, 0,531 mmol) u izopropanolu (4 mL), na sobnoj temperaturi. Ova smeša se zagreva 1 h na 50°C, ohladi na sobnu temperaturu i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući žuto ulje. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa etilacetatom, dajući naslovljeno jedinjenje (60 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3):5= 2,13 (s, 3H), 2,42 (m, 4H), 3,38 (s, 2H), 3,64 (m, 4H), 6,79 s, 2H), 7,02 (s,1H).
LRMS (termosprej): m/z [Mh<T>] 342.
Primer 57
4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 3- metil- 5- f( 2- meti1- 1 rt- imidazol- 1 - il) meti) l- 1 H- pirazol
Doda se natrijum-hidrid (60% disperzija u ulju, 32 mg, 0,800 mmol) u mešani rastvor 2-metilimidazola (65 mg, 0,800 mmol) u A/,A/-dimetilfromamidu (5 mL), na 0°C, pod azotom. Ova smeša se 10 min meša, a zatim se doda bromid iz Preparata 8 (100 mg, 0,261 mmol), pa se reakcija 1 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se tretira dodavanjem 1M rastvora natrijum-hidroksida u vodi (5 mL), pa se smeša koncentriše pod sniženim pritiskom. Rastvor ovog ostatka u etilacetatu (20 mL) opere se vodom (10 mL) i rastvorom soli (10 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući mrko ulje. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan.metanol.amonijakom (95:4,5:0,5, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (10 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 2,14 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 6,68 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,03 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 337.
Primer 58
2- f4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 3- etil- 5- metoksi- 1/-/- pirazol- 1- inetanol
Rastvori se triflat Preparata 15 (282 mg, 0,500 mmol) u metanolu (3 mL), pa se u jednoj porciji doda 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocenpaladijum(ll)hlorid (18 mg, 0,025 mmol), na sobnoj temperaturi. Ova smeša se 10 h zagreva na 50°C u atmosferi ugljen-monoksida (345 kPa, 3,4 bar). Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, pa koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući mrko ulje. Ovo ulje se rastvori u smeši tetrahidrofurana (0,5 mL), glacijalne sirćetne kiseline (1,0 mL) i vode (0,5 mL), pa se 12 h meša na sobnoj temperaturi. Rastvarao se ukloni strujom azota, dajući žutu čvrstu supstancu, a taj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:acetonitrilom (95:5, zapreminski), a zatim dihlorometan:acetonitrilom (90:10, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (6 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1,13 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 3,44 (brS, 1H), 3,94 (s, 3H), 4,23 (m, 4H), 6,87 (s, 2H), 7,09 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 331.
Primer 59
1 - ff4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 3- metil- 1 /-/- pirazol- 5- inmetil>- 1 H- 1, 2. 4- triazol
Suspenzija bromida iz Preparata 8 (100 mg, 0,264 mmol), 1,2,4-triazola (92 mg, 1,32 mmol) i natrijum-karbonata (140 mg, 1,32 mmol) u toluenu (5 mL) zagreva se 12 h na 100°C. Ova suspenzija se ohladi na sobnu temperaturu, pa se doda 1M rastvor natrijum-hidroksida u vodi (5 mL). Ova smeša se ekstrahuje etilacetatom (3x20mL), a sjedinjene organske faze osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući bistro ulje. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol:amonijakom (95:4,5:0,5, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (62 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 2,16 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,70 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,04 (s,1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 324.
Primer 60
3- r( 3. 5- dietil- 1H- pirazoM- iDoksi1benzonitril
Doda se hidrazin hidrat (153 uL, 3,14 mmol) u mešani rastvor B-diketona iz Primera 9 (771 mg, 3,14 mmol) u etanolu (16 mL), pa se dobijeni rastvor zagreva 12 h pod refluksom. Posle hlađenja ova smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa pentan:etilacetatom (75:25, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (712 mg) kao žutu čvrstu supstancu, temp. toplj. 81-84°C.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,15 (t, 6H), 2,47 (q, 4H), 7,11 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,35 (t, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 242.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 69,03; H, 6,43; N, 17,20. CuHisNaCVO.ISHaO zahteva C, 69,02; H, 6,31; N, 17,25%.
Primer 61
3- ff1 -( 2- aminoetil)- 3. 5- dietil- 1 H- pirazol- 4- illoksilbenzonitril
Zagrevaju se17 h pirazol iz Primera 60 (200 mg, 0,829 mmol) i 2-hloroetilamin hidrohlorid (144 mg, 1,24 mmol) kao rastop, na 150°C. Posle hlađenja čvrsta supstanca se rastvori u zasićenom natrijum-hidrogenkarbonatu u vodi (15 mL), pa se ekstrahuje dihlorometanom (2*10 mL). Sjedinjene organske faze se operu sa 2M hlorovodoničnom kiselinom u vodi (20 mL), pa se vodeni sloj neutrališe čvrstim natrijum-karbonatom i ekstrahuje dihlorometanom (3x10mL). Sjedinjene organske faze se osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući oranž gumu. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan: metanolom (90:10), a zatim dihlorometan:metanol:amonijakom (90:9:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (124 mg) kao svetio žuto ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,11 (m, 6H), 2,41 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 3,18 (t, 2H), 4,04 (t, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,38 (t, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 285.
Primer 62
2- f4-( 3- ciianofenoksiV3. 5- dietil- 1H- pirazol- 1- il1acetamid
Zasićeni rastvor amonijaka u metanolu (2,3 mL) se doda etru iz Primera 63 (75 mg, 0,229 mmol) u fioli na sobnoj temperaturi, zatim se fiola zatvori i 17 h zagreva na 75°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući čvrstu supstancu krem boje. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometanom, a zatim sa dihlorometan:metanolom (99:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (49 mg) kao belu čvrstu susptancu, temp. toplj. 159-160°C.<1>H-NMR(400MHz, CDCfe): 5 = 1,10 (t, 3H), 1,17 (t, 3H), 2,44 (q, 2H),2,53 (q, 2H), 4,69 (s, 2H), 5,44 (brs, 1H), 6,22 (brs, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,40 (t, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 299.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 64,20; H, 6,12; N, 18,79. CieH^N^ zahteva C, 64,41; H, 6,08; N, 18,78%.
Primer 63
etil f4-( 3- ciianofenoksi)- 3, 5- dietil- 1 H- pirazol- 1 - iltecetat
Rastvor etilhidrazinoacetata (88 mg, 0,571 mmol) u etanolu (2,0 mL) doda se u mešani rastvor p-diketona iz Preparata 9 (140 mg, 0,571 mmol) i trietilamina (88 uL, 0,628 mmol) u etanolu (1,0 mL), pa se dobijeni rastvor zagreva 18 h pod refluksom. Posle hlađenja, smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak raspodeli između dihlorometana (20 mL) i vode (10 mL). Odvoji se organski sloj, opere rastvorom soli (10 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa pentan:etilacetatom (75:25, zapreminski), a zatim etilacetatom, dajući naslovljeno jedinjenje (131 mg) kao žuto ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,08 (m, 6H), 1,25 (t, 3H), 2,40 (m, 4H), 4,20 (q, 2H), 4,77 (s, 2H), 7,12 (m, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,34 (t, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 328.
Primer 64
1 - alil- 4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 3. 5- dietil- 1 H- pirazol
Doda se natrijum-hidrid (60% disperzija u ulju, 770 mg, 19,2mmol) u mešani rastvor alilbromida (1,70 g, 19,2 mmol) i pirazola iz Primera 3 (5,00 g, 17,5 mmol) u A/,A/-dimetirformamidu (20 mL), na 0°C, pod azotom. Reakcija se zagreje na sobnu temperaturu, pa se 1 h meša. Reakciona smeša se tretira dodavanjem vode (100 mL), pa se vodena faza ekstrahuje etrom (2x50 mL). Sjedinjene organske faze se operu vodom (30 mL) i rastvorom soli (30 mL), osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući mrko ulje. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa pentan:etilacetatom (80:20, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (5,00 g) kao žuto ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCfe): 8 = 1,11 (m, 6H), 2,46 (m, 4H), 4,65 (d, 2H), 5,04 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 5,99 (m, 1H), 6,79 (s, 2H), 6,99 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 325.
Primer 65
A/ 4f4-( 3, 5- dihlorofenoksi)- 3- metil- 1/-/ H3irazol- 5- illmetil>- A/- f4- metoksibenzil) amin
Doda se u jednoj porciji 4-metoksibenzilamin (0,104 mL, 0,800 mmol) u mešani rastvor bromida iz Preparata 8 (100 mg, 0,265 mmol) u izopropanolu (2 mL), na sobnoj temperaturi. Ova smeša se zagreva 1 h na 50°C, ohladi na sobnu temperaturu i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući žuto ulje. Ovo ulje se razblaži dietiletrom (20 mL), opere zasićenim natrijum-hidrogenkarbonatom u vodi (5 mL) i vodom (5 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol:amonijakom (95.4:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (50 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 = 2,13 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,83 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 7,17 (m, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 392.
Primeri 66 do 75
Jedinjenja Primera koja su prikazana u tabeli, a imaju opštu formulu
dobijaju se sličnim postupkom onome iz Primera 65, koristeći odgovarajući aminski polazni materijal i bromid iz Preparata 8. Primer 76 3- hloro- 5- rf3. 5- dimetil- 1H- pirazol- 4- inoksi1benzonitril
Doda se hidrazin hidrat (1,10 mL, 21,9 mmol) u mešani rastvor p-diketona iz Preparata 16 (5,50 g, 21,9 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (22 mL), pa se dobijeni rastvor meša 14 h na sobnoj temperaturi. Ova smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje dihlorometanom, a zatim sa dihlorometan:etilacetatom (85:15, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (4,80 g) kao žutu čvrstu supstancu, temp. toplj. 136-140°C.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 2,09 (s, 6H), 7,02 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,25 (m, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 248.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 57,91; H, 4,03; N, 17,79. Ci2Hi0N3Ocl zahteva C, 58,19; H, 4,07; N, 16,97%.
Primer 77
3- ff54aminometin- 3- metil- 1H- pirazol- 4- inoksi>- 5- hlorobenzonitril
Doda se bromid iz Preparata 18 (300 mg, 0,800 mmol) u zasićeni rastvor amonijaka u izopropanolu (50 mL), na 0°C. Reakcija se 2 h meša, pa se ostavi da se lagano zagreje na sobnu temperaturu. Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a dobijeno žuto ulje rastvori u dihlorometanu (50 mL). Dihlorometanski rastvor se opere sa 1M rastvorom natrijum-karbonata u vodi (20 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (220 mg) kao belu penu.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 2,14 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 7,08 (1H, s), 7,16 (1H,S), 7,31 (1H,S).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 263.
Primer 78
3- hloro- 5- ff3- metil- 5-( 1 - piperazinilmetil)- 1 H- pirazol- 4- illoksi>benzonitril
Doda se u jednoj porciji t-butil-1 -piperazinkarboksilat (1,17 g, 6,30 mmol) u mešani rastvor bromida iz Preparata 18 (500 m, 1,40 mmol) u izopropanolu (20 mL), na sobnoj temperaturi. Ova smeša se zagreva 1 h na 60°C, ohladi na sobnu temperaturu i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući žuto ulje. Ovo ulje se rastvori u dihlorometanu (100 mL), a dobijeni rastvor opere sa 1M natrijum-karbonatom u vodi (20 mL) i rastvorom soli (20 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol:amonijakom (95:4:1, zapreminski), dajući žutu penu. Ova pena se rastvori u dihlorometanu (10 mL), dobijeni rastvor ohladi na 0°C, pa se doda trifluorosirćetna kiselina (2 mL). Reakcija se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se meša 24 h. Ova smeša se razblaži dihlorometanom (50 mL), opere sa 1M natrijum-karbonatom u vodi (20 mL) i rastvorom soli (20 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol:amonijakom (90:9:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (400 mg) kao belu penu.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 2,14 (s, 3H), 2,40 (m, 4H), 2,83 (m, 4H), 3,38 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,30 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 332.
Primer 79
3- hloro- 5- rf5- ff( 4- ciianobenzil) aminolmetil)- 3- metil- 1r-/- Dirazol- 4- il) oksi1benzonitril
Smeša 4-cijanobenzaldehida (60 mg, 0,460 mmol), amina iz Primera 77 (120 mg, 0,460 mmol), magnezijum-sulfata (500 mg) i dihlorometana (5 mL) meša se 3 dana na sobnoj temperaturi, pod azotom. Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa metanol:etilacetatom (5:95, zapreminski), dajući penu. Ova pena se rastvori u metanolu (5 mL), doda se u jednoj porciji natrijum-borohidrid (50 mg, 1,31 mmol), na sobnoj temperaturi, pa se reakcija 30 min meša. Ova smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak rastvori u dihlorometanu (20 mL), Dobijeni rastvor se opere sa 1M rastvoirom natrijum-karbonata u vodi (10 mL) i rastvorom soli (10 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol:amonijakom (95:4:1, zapreminski) dajući naslovljeno jedinjenje (35 mg) kao belu penu.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCb): 8 = 2,15 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,84 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,60 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 378.
Primer 80
3- hloro- 5- r( 3- metil- 5- fr4-( metilsulfonil)- 1- piperazininmetilMH- pirazol- 4-
iOoksilbenzonitril
U kapima se dodaje metansulfonilhlorid (19 uL, 0,240 mmol) u mešani rastvor amina iz Primera 78 (80 mg, 0,240 mmol) i trietilamina (45 uL, 0,288 mmol) u dihlorometanu (3 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakcija se 30 min meša , a zatim koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući žuto ulje. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometanom, a zatim dihlorometan:metanol:amonijakom (95:4:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (65 mg) kao belu penu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 2.14 (s, 3H), 2,51 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 3,12 (m, 4H), 3,39 (S, 2H), 7,08 (m, 1H),7,13(m, 1H), 7,26 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 410.
Primer 81
3- hloro- 5- ff5- fr4-( metoksiacetil)- 1 - piperazinillmetil}- 3- metil- 1H- pirazol- 4-
iDoksijbenzonitril
U jednoj porciji se doda A/-benzil-A/-cikloheksilkarbodiimid vezan za polimer (624 mg 1,3 mmol/g, 0,480 mmol) u mešani rastvor metoksisirćetne kiseline (37 uL, 0,480 mmol) i amina iz Primera 78 (80 mg, 0,240 mmol)u dihlorometanu (5 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakcija se 1 h meša, pa se reagens vezan za polimer ukloni filtriranjem. Filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol:amonijakom (95:4:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (45 mg) kao belu penu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 2,11 (s, 3H), 2,38 (m, 4H), 3,37 (m, 7H), 3,51 (m, 2H), 4,04 (s, 2H), 7,04 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,26 (m, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 404.
Primer 82
metil 4- ff4-( 3- hloro- 5- ciianofenoksi)- 3- metil- 1 /-/- pirazol- 5- illmetil}- 1 -
pjperazinkarboksilat
U kapima se dodaje metilhloroformijat (19 uL, 0,240 mmol) u mešani rastvor amina iz Primera 78 (80 mg, 0,240 mmol) i trietilamina (45 uL, 0,288 mmol) u dihlorometanu (5 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakcija se 90 min meša, a zatim koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući žuto ulje. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometanom, a zatim dihlorometan:metanol:amonijakom (95:4:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (55 mg) kao belu penu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 2,09 (s, 3H), 2,34 (m, 4H), 3,36 (m, 6H), 3,64 (s, 3H), 7,02 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,25 (m, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 390.
Primer 83
4- f(([ 4-( 3- hloro- 5- ciianoferioksi)- 3- metil- 1H- pirazol- 5-
inmetil) amino) metil1benzensulfonamid
U jednoj porciji se doda trietilamin (125 uL, 0,860 mmol) u mešanu suspenziju 4-aminometilbenzensulfonamid hidrohlorida (144 mg, 0,590 mmol) i bromida iz Preparata 18 (100 mg, 0,270 mmol) u izopropanolu (5 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakcija se zagreva 1 h na 70°C, a zatim ohladi na sobnu temperaturu. Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometanom, a zatim dihlorometan:metanol:amonijakom (90:9:1, zapreminski), dajući penu. Ova pena se dalje pročišćava koristeći kolonu Phenomenex Luna C18, i eluiranje sa dietilamin:metanolom (0,1:99,1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (8 mg) kao belu penu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): 6 = 2,06 (s, 3H), 3,27 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,77 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 432.
Primer 84
4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 5-( metoksimetih- 3- metil- 1/-/- pirazol
U jednoj porciji se doda tetrakis(trifenilfosfin)paladijum (60 mg) u mešani rastvor bromida iz Preparata 8 (590 mg, 1m56 mmol) u metanolu (20 mL) i tetrahidrofuranu (20 mL), na sobnoj temperaturi. Ova smeša se zagreva 18 h na 80°C u atmosferi ugljen-monoksida (6,9 bar). Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, pa koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući mrko ulje. Ovo ulje se rastvori u dihlorometanu (100 mL), a dobijeni rastvor opere vodom (50 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa etrom, dajući naslovljeno jedinjenje (110 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 2,15 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 6,83 (s, 2H), 7,03 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 287.
Primer 85
3- ferc- butil- 4-( 3, 5- dihlorofenoksi)- 5- metil- 1/-/- pirazol
Smeša diona iz Preparata 19 (1,00 g, 5,68 mmol), 3,5-dihlorofenola (930 mg, 5,68 mmol), cezijum-karbonata (1,85 g, 5,68 mmol) i acetona (20 mL) zagreva se 18 h pod refluksom. Posle hlađenja čvrsta supstanca se odvoji filtriranjem, a filtrat koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj intermedijar se rastvori u etanolu (20 mL), doda hidrazin hidrat (284 mg, 5,68 mmol), pa se smeša zagreva 1 h na 60°C. Posle hlađenja smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa etilacetat:pentanom (25:75, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (200 mg) kao žuto ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,30 (s, 9H), 2,06 (s, 3H), 6,81 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 299.
Primer 86
4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 3- etil- 5- metil- 1H- Dirazol
Smeša diona iz Preparata 50 (4,50 g, 30,8 mmol), 3,5-dihlorofenola (5,00 g, 30,8 mmol), cezijum-karbonata (10,0 g, 30,8 mmol) i acetona (40 mL) zagreva se 18 h pod refluksom. Posle hlađenja, čvrsta supstanca se odvoji filtriranjem, a filtrat koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj intermedijar se rastvori u etanolu (40 mL), doda hidrazin hidrat (1,00 mL, 30,8 mmol), pa se smeša zagreva 1 h na 60°C. Posle hlađenja smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa etilacetatpentanom (20:80, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (1,50 g) kao oranž ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,18 (t, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,53 (q, 2H), 6,79 (s, 2H), 7,01 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 271.
Primer 87
4- diano- yy-( r4-( 3, 5- clihlorofenoksiV3- metil- 1/-/- pirazol- 5- illmetil>benzami( j
U jednoj porciji se doda 1-(3-dimetilamino)propil-3-etilkarbodiimid (93 mg, 0,490 mmol) u mešani rastvor amina iz Primera 109 (120 mg, 0,440 mmol) i 4-cijanobenzoeve kiseline (71 mg, 0,490 mmol) u dihlorometanu (5 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Ova reakcija se 20 min meša, a zatim opere sa 1M rastvorom natrijum-hidroksida u vodi (10 mL), 1M hlorovodoničnom kiselinom u vodi (10 mL) i vodom (10 mL). Organski sloj se osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući žutu penu. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol:amonijakom (95:4:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (110 mg) kao belu penu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCfe): S = 2,09 (s, 3H), 4,91 (d, 2H), 6,74 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,77 (d, 2H).
Primer 88
3- ciiano- A/- ff4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 3- metil- 1/-/- oirazol- 5- inmetil>benzamid
U jednoj porciji se doda 1-(3-(dimetilamino)propil)-3-etilkarbodiimid (93 mg, 0,490 mmol) u mešani rastvor amina iz Primera 109 (120 mg, 0,440 mmol) i 3-cijanobenzoeve kiseline (71 mg, 0,490 mmol) u dihlorometanu (5 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakcija se meša 10 min, a zatim opere sa 1M rastvorom natrijum-hidroksida u vodi (10 mL), 1M hlorovodoničnom kiselinom u vodi (10 mL) i rastvorom soli (10 mL). Organski sloj se osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući penu krem boje. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol:amonijakom (95:4:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (100 mg) kao belu penu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 2,14 (s, 3H), 4,53 (d, 2H), 6,78 (s, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,54 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,99 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 401.
Primer 89
/ N/- ff4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 3- metil- 1H- pirazol- 5- inmetil>- A/-( 3- piridinilmetil) amin
Smeša 3-piridinkarboksaldehida (55 mg, 0,514 mmol), amina iz Primera 109 (140 mg, 0,514 mmol), magnezijum-sulfata (500 mg) i dihlorometana (5 mL) meša se 18 h pod azotom, na sobnooj temperaturi. U jednoj porciji se doda natrijum-triacetoksiborohidrid (163 mg, 0,771 mmol), pa se zatim doda sirćetna kiselina (3 kapi). Posle 5 min smeša se filtrira. Filtrat se opere sa 1M rastvorom natrijum-karbonata u vodi (10 mL), vodom (10 mL) i rastvorom soli (10 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući bistro ulje. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan: metanol:amonijakom (95:4:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (60 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 8 = 2,09 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,49 (m, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z fMH<+>] 363.
Primer 90
3-({ 5- f( 4- acetil- 1- piperazinil) metin- 3- metil- 1- H- piperazin- 4- il>oksi)- 5-
hlorobenzonitril
U jednoj porciji se doda A/-acetilpiperazin (104 mg, 0,810 mmol) u mešani rastvor bromida iz Preparata 18 (100 mg, 0,271 mmol) u izopropanolu (5 mL), na sobnoj temperaturi. Ova smeša se zagreva 1 h na 50°C, ohladi na sobnu temperaturu i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući žuto ulje. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol:amonijakom (95:4:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (90 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 2,08 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,43 (m, 4H), 3,42 (m, 4H), 3,55 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,31 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 374.
Primer 91
3- hloro- 5- f( 5- lf( 4- ciianobenzil)( metihamino] metil>- 3- metil- 1H- pirazol- 4-
iOoksPbenzonitril
U jednoj porciji se doda amin iz Preparata 20 (127 mg, 0,870 mmol) u mešani rastvor bromida iz Preparata 18 (100 mg, 0,271 mmol) u izopropanolu (5 mL), na sobnoj temperaturi. Ova smeša se zagreva 12 h na 50°C, ohladi na sobnu temperaturu i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući žuto ulje. Ovo ulje se rastvori u 1M hlorovodoničnoj kiselini, pa se vodeni rastvor opere etilacetatom (10 mL). Dodaje se čvrst natrijum-karbonat sve dok ne prestane penušanje, a smeša ekstrahuje etilacetatom (3*20mL). Sjedinjene organske faze se osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Ovaj ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol:amonijakom (95:4:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (45 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 2,14 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 7,05 (S, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,59 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 392.
Primer 92
3- hloro- 5- f( 5- ff( 4- ciianobenzin( 2- hidroksietil) amino1metil>- 3- metil- 1H- pirazol- 4-
iOoksilbenzonitril
U jednoj porciji se doda amin iz Preparata 21 (153 mg, 0,870 mmol) u mešani rastvor bromida iz Preparata 18 (100 mg, 0,271 mmol) u izopropanolu (5 mL) na sobnoj temperaturi. Ova smeša se zagreva 12 h na 50°C, ohladi na sobnu temperaturu i koncentriše pod sniženim pritiskom dajući žuto ulje. Ovo ulje se rastvori u 1M rastvoru natrijum-hidroksida u vodi, a dobijeni rastvor 1 h meša na sobnoj temperaturi. Vodeni sloj se ekstrahuje etilacetatom (3x20mL), a sjedinjene organske faze se osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol:amonijakom (95:4:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (20 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 2,14 (s, 3H), 2,71 (m, 2H), 3,50 (s, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,58 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 422.
Primer 93
3- hloro- 5-({ 3- metil- 5- r( 2- metil- 1 H- imidazol- 1 - inmetill- 1 rt- pirazol- 4-
iDoksDbenzonitril
Suspenzija bromida iz Preparata 18 (100 mg, 0,264 mmol), 2-metilimidazola (111 mg, 1,35 mmol) i natrijum-karbonata (143 mg, 1,35 mmol) u toluenu (5 mL) zagreva se 12 h na 100°C. Ova suspenzija se ohladi na sobnu temperaturu, doda 1M rastvor natrijum-hidroksida u vodi (5 mL), pa se smeša 1 h meša. Smeša se ekstrahuje etilacetatom (3^20 mL), a sjedinjene organske faze osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući belu čvrstu supstancu. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na Doda se hidrazin hidrid (110 uL, 2,24 mmol) u mešani rastvor p-diketona iz Preparata 24 (550 mg, 2,04 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (5 mL), pa se dobijeni rastvor 1 h meša na sobnoj temperaturi. Ova smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa pentan.etilacetatom (60:40, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (350 mg) kao žutu čvrstu supstancu, temp. toplj. 142-144°C.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1,21 (d, 6H), 2,09 (s, 3H), 2,90 (sept., 1H), 7,40 (s, 2H), 7,60 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 267.
Primer 96
5-( f1-( 2- hidroksietil)- 3- izopropil- 5- metil- 1H- pirazol- 4- il1oksi} izoftalonitril
U jednoj porciji doda se tetrabutilamonijum-fluorid (0,28 mL 1,0M rastvora u tetrahidrofuranu, 0,280 mmol) u mešani rastvor pirazola iz Preparata 25 (60 mg, 0,140 mmol) u dihlorometanu (5 mL), na sobnoj temperaturi. Reakcija se 12 h meša, pa koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući bezbojno ulje. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa pentan:etilacetatom (20:80, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (30 mg) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,17 (d, 6H), 2,08 (s, 3H), 2,76 (sept., 1H), 3,52 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 311.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 65,44; H, 5,87; N, 17,91. C-17H18N4O2 zahteva C, 65,79; H, 5,85; N, 18,05%.
Primer 97
3- f3. 5- dihlorofenoksi)- 2- etil- 6. 7- dihidropirazolof1. 5- alpirazin- 4( 5H)- on
U kapima se dodaje litijum-diizopropilamid (18,0 mL, 1,6 M rastvor u cikloheksanu, 27,0 mmol) u mešani rastvor pirazola iz Preparata 26 (12,3 g, 24,6 mmol) u tetrahidrofuranu (120 mL), na -78°C, pod azotom. Reakcija se meša 14 h, lagano zagreje do sobne temperature i pažljivo tretira zasićenim rastvorom amonijum-hlorida (20 mL). Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se rastvori u dihlorometanu (200 mL). Dobijeni rastvor se opere zasićenim rastvorom amonijum-hlorida (100 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući belu čvrstu supstancu. Ova supstanca se triturira smešom dihlorometana i pentana (100 mL i 100 mL), dajući naslovljeno jedinjenje (2,63 g) kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 220-230°C.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,08 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,24 (t, 2H), 7,00 (s, 2H), 7,26 (s, 1H), 8,15 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MNH4<+>] 343.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 51,52; H, 3,98; N, 12,54. C14H31CI2N3O2 zahteva C, 51,55; H, 4,02; N, 12,88%.
Primer 98
3-( 3, 5- dihlorofenoksi)- 2- etil- 4. 5, 6. 7- tetrahidropirazolof1. 5- alpirazin
Doda se boran (2,00 mL 1,0 M rastvora u tetrahidrofuranu, 2,00 mmol) u mešani rastvor pirazola iz Primera 97 (326 mg, 1,00 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakcija se zagreva 5 h pod refluksom, pa se doda još borana (3,00 mL 1,0 M rastvora u tetrahidrofuranu, 3,00 mmol). Reakcija se zagreva 14 h pod refluksom, pa se doda još borana (2,00 mL 1,0 M rastvora u tetrahidrofuranu, 2,00 mmol). Smeša se ohladi na sobnu temperaturu, doda 2M hlorovodonična kiselina (10 mL), pa se smeša zagreva 1 h pod refluksom. Smeša se ohladi na sobnu temperaturu, i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u dihlorometanu (40 mL), opere sa 1M rastvorom kalijum-karbonata u vodi (30 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan: metanolom (98:2, zapreminski), zatim dihlorometan: metanolom (95:5, zapreminski) i najzad dihlorometan:metanol:amonijakom (90:9:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (219 mg) kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 76-77°C.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,10 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,80 (s, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,76 (s, 2H), 6,95 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 312.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 53,79; H, 4,88; N, 13,14. CuHisCfeNsO zahteva C, 53,86; H, 4,84; N, 13,46%.
Primer 99
3-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 2- etil- 5- metil- 4, 5, 6, 7- tetrahidropirazolon, 5- alpirazin
Doda se metiljodi (11 uL, 0,176 mmol) u mešani rastvor kalijum-karbonata (24 mg, 0,176 mmol) i amina iz Primera 98 (58 mg, 0,160 mmol) uN, N-dimetilformamidu (2 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakcija se meša 3 h, a zatim koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u etilacetatu (20 mL), opere sa 1M rastvorom kalijum-karbonata u vodi (20 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (98:2, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (18 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,11 (t, 3H), 2,42 (m, 5H), 2,84 (t, 2H), 3,37 (s, 2H), 4,11 (t, 2H), 6,77 (s, 2H), 6,98 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 326.
Primer 100
4- f3-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 2- etil- 6. 7- dihidropirazolof1. 5- alPirazin- 5( 4H)-iDmetinbenzonitril
Doda se 4-cijanobenzilbromid (35 mg, 0,176 mmol) u mešani rastvor kalijum-karbonata (24 mg, 0,176 mmol) i amina iz Primera 98 (50 mg, 0,160 mmol) u /V,/V-dimetilformamidu (2 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Ova reakcija se 14 h meša, a zatim koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u etilacetatu (20 mL), a dobijeni rastvor opere sa 1M rastvorom kalijum-karbonata u vodi (15 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (98:2, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (66 mg) kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 149-150°C.<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 1,13 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 4,13 (t, 2H), 6,74 (s, 2H), 7,42 (d, 2H), 7,60 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 427.
Primer 101
3-( 3, 5- dihlorofenoksi)- 2- etil- 5-( 4- metoksibenzil)- 4, 5, 6, 7-tetrahidropirazolof1, 5- a| pirazin
Doda se 4-metoksibenzilhlorid (24 uL, 0,176 mmol) u mešani rastvor kalijum-karbonata (24 mg, 0,176 mmol) i amina iz Primera 98 (50 mg, 0,160 mmol) u A/,A/-dimetilformamidu (6 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakcija se 14 h meša, a zatim se dodaju kalijum-karbonat (12 mg, 0,088 mmol) i 4-metoksibenzilhlorid (12 uL, 0,088 mmol). Reakcija se 3 h meša, a zatim koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u etilacetatu (20 mL), a dobijeni rastvor opere sa 1M rastvorom kalijum-karbonata u vodi (20 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (99:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (50 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 1,13 (t, 3H), 2,45 (q, 2H), 2,92 (t, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,10 (t, 2H), 6,77 (s, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,23 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 432.
Primer 102
f1-( 2- aminoetil)- 4-( 3, 5- dihlorofenoksi)- 3- etil- 1H- pirazol- 5- inmetanol
Doda se hlorovodonik (0,50 mL 4,0 M rastvora u dioksanu, 2,00 mmol) u mešani rastvor pirazola iz Primera 135 (86 mg, 0,200 mmol) u dioksanu (0,5 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakcija se 24 h meša i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u dihlorometanu 820 mL), a dobijeni rastvor opere sa 1M rastvorom kalijum-karbonata u vodi (10 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (99:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (40 mg) kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 105-107°C.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,10 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 2,55 (s, 2H), 3,13 (t, 2H), 4,13 (t, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,79 (s, 2H), 6,98 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 330.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 50,61; H, 5,23; N, 12,341. C12H17CI2N3O2 zahteva C, 50,92; H, 5,19; N, 12,73%.
Primer 103
2- f4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 5- fetoksimetin- 3- etil- 1H- pirazol- 1- inetilamin
Doda se hlorovodonik (0,50 mL 4,0 M rastvora u dioksanu, 2,00 mmol) u mešani rastvor pirazola iz Primera 136 (60 mg, 0,130 mmol) u dioksanu (0,5 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakcija se 2 dana meša, pa se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u dihlorometanu (20 mL), a dobijeni rastvor opere sa 1M rastvorom kalijum-karbonata u vodi (10 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol:amonijakom (99:9:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (32 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,10 (m, 6H), 2,42 (q, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,40 (q, 2H), 4,11 (t, 2H), 4,29 (s, 2H), 6,79 (s, 2H), 6,98 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 358.
Primeri 104 do 106
Jedinjenja iz Primera koja su data u tabeli, a koja imaju opštu formulu
dobijaju se sličnim postupkom onome iz Primera 103, koristeći odgovarajući polazni materijal.
Primer 107
2- f5- f ( 4- acetil- 1 - piperazinil) metilH-( 3, 5- dihlorofenoksi)- 3- etil- 1 H- pirazol- 1 -
illetilamin
Doda se trifluorosirćetna kiselina (1 mL) u mešani rastvor pirazola iz Primera 139 (150 mg, 0,28 mmol) u dihlorometanu (2 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakcija se 3 h meša, pa se smeša koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u dihlorometanu (20 mL), a dobijeni rastvor opere sa 1M rastvorom kalijum-karbonata u vodi (30 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol: amonijakom (90:9:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (103 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,11 (t, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,32 (m, 4H), 2,42 (q, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,33 (s, 2H), 3,34 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,73 (s, 2H), 6,97 (s,1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 440.
Primer 108
/ V- r2- ff1-( 2- aminoetilM-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 3- etil- 1H- pirazol- 5-
inmetil) amino) etil1acetamid
Doda se trifluorosirćetna kiselina (1 mL) u mešani rastvor pirazola iz Primera 141 (122 mg, 0,24 mmol) u dihlorometanu (2 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakcija se 3 h meša, a smeša koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u dihlorometanu (5 mL), pa se dobijeni rastvor opere sa 1M rastvorom kalijum-karbonata u vodi (30 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol: amonijakom (9=:9:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (64 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,15 (t, 3H), 1,95 (s, 3H), 2,45 (q, 2H), 2,69 (t, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 4,15 (t, 2H), 6,31 (s, 2H), 6,81 (s, 2H),7,02 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 414.
Primer 109
[ 4-( 3, 5- dihlorofenoksi)- 3- metil- 1/-/- pirazol- 4- il1metanamin hidrobromid
U porcijama se dodaje bromid iz Preparata 8 (500 mg, 1,30 mmol) u zasićeni rastvor amonijaka u izopropanolu (50 mL), na 0°C. Reakcija se 2 h meša, pa se osatvi da se lagano zagreje na sobnu temperaturu. Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a dobijena čvrsta supstanca se triturira dietiletrom, dajući naslovljeno jedinjenje (340 mg) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 2,38 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 6,88 (s, 2H), 7,19 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 272.
Primer 110
A/ 4f4-( 3. 5- dihloropropoksi)- 3- metil- 1/-/- pirazol- 5- il1metil}- A/-( 4- fluorobenzil) amin
U jednoj porciji se doda natrijum-triacetoksiborohidrid (36 mg, 0,160 mmol) u mešani rastvor pirazola iz Primera 109 (150 mg, 0,400 mmol), 4-fluorobenzaldehida (11 mg, 0,080 mmol) i sirćetne kiseline (3 kapi) u dihlorometanu (15 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakcija se 3 h meša, a zatim koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa đihlorometan:metanol:amonijakom (90:9:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (6 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 2,17 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 6,81 (s, 2H), 6,99 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,22 (s, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H<+>] 378.
Primer 111
44ff4- 3. 5- dihlorofenoksi)- 3- metil- 1H- pirazol- 5- il1metil) amino) metil1benzonitril
U jednoj porciji se doda natrijum-triacetoksiborohidrid (216 mg, 1,09 mmol) u mešani rastvor pirazola iz Primera 109 (300 mg, 0,850 mmol), 4-cijanobenzaldehida (111 mg, 0,850 mmol) i sirćetne kiseline (3 kapi) u dihlorometanu (25 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakcija se 14 h meša, pa se zatim opere sa 1M rastvorom kalijum-karbonata u vodi (2x10mL) i rastvorom soli (10 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa dihlorometan: metanol: amonijakom (95:4:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (10 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 2,16 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 6,78 (s, 2H), 7,01 (s, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,58 (d, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 387.
Primer 112
3- hloro- 5- f( 1. 3. 5- trimetil- 1 H- pirazol- 4- iOoksilbenzonitril
Doda se metilhidrazin (250 mg, 5,17 mmol) u mešani rastvor B-diketona iz Preparata 16 (1,00 g, 3,97 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (10 mL), pa se dobijeni rastvor meša 2 dana na sobnoj temperaturi. Ova smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a dobijeno oranž ulje prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa pentan.etilacetatom (50:50, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (500 mg) kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 114-116°C.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1,85 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 6,88 (s, 1H),6,98 (s, 1H),7,11(s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 262.
Mikroanaliza: Nađeno. C, 59,48; H 4,60; N, 15,88. C13H12N3OCI zahteva C, 59,66; H, 4,62; N, 16,06%.
Primer 113
3- hloro- 5- r( 5-( f( 4- ciianobenzinaminolmetil>- 1. 3- dimetil- 1H- pirazol- 4-
iltoksi] benzonitril
U jednoj porciji se doda 4-cijanobenzilamin (155 mg, 1,17 mmol) u mešani rastvor bromida iz Primera 144 (100 mg, 0,300 mmol) u izopropanolu (10 mL), na sobnoj temperaturi. Smeša se zagreva 1 h na 50°C, ohladi na sobnu temperaturu i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući žuto ulje. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol:amonijakom (95:4:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (97 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 2,03 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 7,02 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,58 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 392.
Primer 114
3- hloro- 5- fr 1 -( 2- hidroksietil)- 3, 5- dimetil- 1 /-/- pirazol- 4- inoksi>benzonitril
Doda se 2-hidroksietilhidrazin (1,80 g, 24,0 mmol) u mešani rastvor p-diketona iz Preparata 16 (5,80 g, 23,0 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (30 mL), pa se dobijeni rastvor 2 dana meša na sobnoj temperaturi. Ova smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a dobijeno mrko ulje se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa pentan:etilacetatom (50:50, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (4,80 g) kao žutu čvrstu supstancu, temp. toplj. 114-116°C.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 2,04 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 3,24 (s, 1H), 4,08 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,28 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 292.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 57,40; H, 4,86; N, 14,14. Ci4H14N302CI zahteva C 57,69; H, 4,84; N, 14,40%.
Primer 115
3- hloro- 54r54r( 4- ciianobenzil) aminolmetiiV1-( 2- hidroksietih- 3- metil- 1H- pirazol- 4-
inoksrtbenzonitril
Doda se 4-cijanobenzilamin (131 g, 0910 mmol) u mešani rastvor pirazola iz Preparata 30 (120 mg, 0,240 mmol) u A/-metilpirolidinu (10 mL), pa se dobijeni rastvor zagreva 3 h na 60°C. Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a dobijeno mrko ulje rastvori u sirćetnoj kiselini (10 mL) i zagreva 6 h na 40°C. Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol: amonijakom (95:4:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (5 mg) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCb): 6 = 2,05 (s, 3H), 3,04 (s, 2H), 3,91 (S, 2H), 3,99 (t, 2H), 4,32 (m, 2H), 7,06 (S, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,62 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MNa<+>] 444.
Primer 116
4- r(( f4-( 3- hloro- 5- ciianofenoksi)- 3- metil- 1H- pirazol- 5-
il) metil) amino) metil] benzamid
Doda se amin iz Preparata 55 (150 mg, 0,800 mmol) u mešani rastvor pirazola iz Preparata 18 (100 mg, 0,270 mmol) i trietilamina (81 mg, 0,800 mmol) u izopropanolu (10 mL) i A/,A/-dimetilformamidu (5 mL), pa se dobijeni rastvor zagreva 3 h na 60°C. Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a dobijeno mrko ulje se rastvori u etilacetatu (20 mL). Ovaj rastvor se opere sa 1M rastvorom natrijum-karbonata u vodi (2*10mL) i rastvorom soli (10 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom,. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol:amonijak (90:9.1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (5 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 2,16 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,76 (d, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 396.
Primeri 117 do 120
Jedinjenja Primera koja su data u tebeli, a koja imaju opštu formulu
dobijena su sličnim postupkom onome iz Primera 114, koristeći odgovarajući diketon kao polazni materijal i 2-hidroksietilhidrazin.
Primeri 129 do 131
Jedinjenja Primera koja su data u tebeli, a koja imaju opštu formulu
dobijena su sličnim postupkom onome iz Primera 76, koristeći odgovarajući diketon kao polazni materijal i hidrazin. Primer 132 4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 3. 5- dietil- 1 -( 1 - metil- 3- azetidinil)- 1 H- pirazol
Ujednoj porciji se doda paraformaldehid (30 mg, 0,330 mmol) u mešani rastvor pirazola iz Primera 51 (120 mg, 0,330 mmol) u mravljoj kiselini (2 mL), na sobnoj temperaturi. Ova smeša se zagreva 5 h na 100°C, ohladi na sobnu temperaturu i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući bezbojno ulje. Ovo ulje se rastvori u etilacetatu (50 mL), a dobijeni rastvor opere zasićenim rastvorom natrijum-hidrogenkarbonata u vodi (20 mL), vodom (20 mL) i rastvorom soli (20 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa
Primeri 121 do 124
Jedinjenja Primera koja su data u tebeli, a koja imaju opštu formulu dobijena su sličnim postupkom onome iz Primera 76, koristeći odgovarajući diketon kao polazni materijal i hidrazin.
Primeri 125 do 128
Jedinjenja Primera koja su data u tebeli, a koja imaju opštu formulu
dobijena su sličnim postupkom onome iz Primera 13, koristeći odgovarajući pirazol kao polazni materijal i hlorometilamin hidrohlorid.
dihlorometan:metanol:amonijakom (95:4:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (85 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCb): 6 = 1,08 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 2,49 (m, 7H), 3,63 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 4,79 (m, 1H), 6,79 (s, 2H), 7,00 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 354.
Primeri 133- 134
2- f4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 3- etil- 1H- pirazol- 1- il1etilamin ( Primer 133) i
2- f4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 5- etil- 1 /-/- pirazol- 1 - illetilamin ( Primer 134)
Smeša pirazola (1,03 g, 4,00 mmol) iz Primera 42 i hloroetilamin hidrohlorida (510 mg, 4,40 mmol) meša se i zagreva 24 h na 150°C. Posle hlađenja, ova smeša se raspodeli između 1M rastvora kalijum-karbonata u vodi (30 mL) i dihlorometana (30 mL). Organski sloj se opere rastvorom soli (30 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijeno mrko ulje se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol:amonijakom (93:6:1, zapreminski), dajući naslovljena jedinjenja (768 mg), u odnosu regioizomera 85:15, kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,18 (većinski, t, 3H), 1,16 (manjinski, t, 3H), 2,48 (većinski, q, 2H), 2,60 (manjinski, q, 2H), 3,13 (većinski, t, 2H), 3,19 (manjinski, t, 2H), 4,10 (većinski, t, 2H), 4,10 (manjinski, t, 2H), 6,85 (većinski, s, 2H), 6,85 (manjinski, s, 2H), 7,02 (većinski, s, 1H), 7,02 (manjinski, s, 1H), 7,27 (većinski, s, 1H), 7,31 (manjinski, s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 300.
Primer 135
terc- butil 2- f4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 3- etil- 5-( hiclrDksimetil)- 1 H- pirazol- 1 -
iljetilkarbamat
Rastvor pirazola iz Primera 97 (1,96 g, 6,00 mmol) u koncentrovanoj hlorovodoničnoj kiselini (50 mL) zagreva se 20 h pod refluksom. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, pa koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u dioksanu (80 mL) i vodi (60 mL), dodaju se di-t-butildikarbonat (1,44 g, 6,60 mmol) i natrijum-hidrogenkarbonat (1,26 g, 15,0 mmol), pa se reakcija 3 dana meša na sobnoj temperaturi. Reakcija se koncentriše pod sniženim pritiskom. Rastvor ostatka u dihlorometanu (300 mL) se opere sa 2M hlorovodoničnom kiselinom u vodi (100 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Rastvor ovog sirovog proizvoda u tetrahidrofuranu (50 mL) se ohladi na -40°C, pod azotom, pa se u kapima dodaju trietilamin (0,79 mL, 5,68 mmol) i izopropilhloroformijat (5,68 mL 1,0M rastvora u toluenu, 5,68 mmol). Reakcija se 40 min meša na -40°C, a zatim zagreje na 0°C. U jednoj porciji se doda natrijum-borohidrid (537 mg, 14,2 mmol), zatim se doda voda (3 kapi), pa se reakcija 1 h meša na 0°C i 14 h na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a rastvor ostatka u dihlorometanu (100 mL) se opere vodom (100 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan: metanolom (97:3, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (1,37 g) kao belu penu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 = 1,10 (t, 3H), 1,37 (s, 9H), 2,40 (q, 2H), 3,00 (s, 1H), 3,56 (m, 2H), 4,20 (t, 2H), 4,48 (d, 2H), 5,00 (m, 1H), 6,80 (s, 2H), 6,97 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 430.
Primer 136
tere- butil 2- r4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 5-( etoksimetin- 3- etil- 1 H- pirazol- 1 -
illetilkarbamat
U jednoj porciji se doda srebro(l)oksid (210 mg, 0,900 mmol) u mešani rastvor alkohola iz Primera 135 (129 mg, 0,300 mmol) u etiijodidu (1,75 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakcija se zagreva 1 dan na 40°C, a zatim ohladi na sobnu temperaturu. Smeša se filtrira, a zaostali talog opere dihlorometanom (10 mL). Filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan: metanolom (99:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (60 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 8 = 1,15 (m, 6H), 1,44 (s, 9H), 2,45 (q, 2H), 3,45 (q, 2H), 3,58 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,29 (S, 2H), 5,26 (m, 1H), 6,92 (s, 2H), 7,00 (S, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MNa<+>] 480.
Primer 137
terc- butil 2- f5-( bromometilM-( 3. 5<lihlorofenoksi)- 3- etil- 1 H- pirazol- 1 -
illetilkarbamat
U kapima se dodaje brom (160 uL, 3,12 mmol) u mešani rastvor trifenilfosfina (820 mg, 3,12 mmol) i imidazola (213 mg, 3,12 mmol) u dihlorometanu (15 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Zatim se u reakciju doda rastvor alkohola iz Primera 135 (1,12 g, 2,60 mmol) u dihlorometanu (5 mL). Reakcija se 2 h meša na sobnoj temperaturi, razblaži dihlorometanom (50 mL), opere rastvorom soli (20 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (98:2, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (969 mg) kao belu penu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,10 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 2,40 (q, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,95 (s, 1H), 6,82 (s, 2H), 7,00 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 494.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 46,22; H, 4,89; N, 8,44. d^BrCbNaOa zahteva C, 46,27; H, 4,90; N, 8,52%.
Primer 138
fero- butit 2- f5-( aminometil)- 4-( ;3. 5- dihlorofenoksi)- 3- etil- 1 /-/- pirazol- 1 -
illetilkarbamat
Doda se bromid iz Primera 137 (444 mg, 0,900 mmol) u zasićeni rastvor amonijaka u izopropanolu (25 mL) i diizopropiletilamin (173 uL, 1,00 mmol), na sobnoj temperaturi. Reakcija se 5 h meša, a zatim koncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (95:5, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (359 mg) kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 112-114°C.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,11 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 2,40 (q, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 4,18 (t, 2H), 5,60 (s, 1H), 6,77 (s, 2H), 6,98 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 429.
Primer 139
te/ r- butil 2- f5- ff4- acetil- 1- piperazinil) metill- 4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 3- etil- 1/-/-
pirazol- 1 - illetilkarbamat
Doda se /V-acetilpiperazin (42 mg, 0,300 mmol) u A/,A/-dimetilformamidu (1 mL) u mešani rastvor bromida iz Primera 137 (148 mg, 0,300 mmol) i diizopropiletilamina (57 uL, 0,330 mmol) u /V,/V-dimetilformamidu (2 mL), na sobnoj temperaturi. Reakcija se 5 h meša, pa se smeša koncentriše pod sniženim pritiskom. Rastvor ostatka u dihlorometanu (30 mL) se opere sa 1M rastvorom kalijum-karbonata u vodi (10 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan: metanolom (98:2, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (150 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 1,15 (t, 3H), 1,42 (s, 9H), 2,06 (s, 3H), 2,44 (m, 6H), 3,32 (s, 2H), 3,47 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,23 (m, 2H), 5,89 (s, 1H), 6,76 (s, 2H),7,02 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 540.
Primer 140
fero- buti! 2- r4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 3- etil- 5-( 1 H- pirazol- 1 - ilmetil)- 1 H- pirazol- 1 -
illetilkarbamat
U jednoj porciji se doda pirazol (23 mg, 0,330 mmol) u mešani rastvor bromida iz Primera 137 (148 mg, 0,300 mmol) i natrijum-hidrida (60% disperzija u ulju, 13,2 mg, 0,330 mmol) u N,/V-dimetilformamidu (2 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakcija se 5 h meša, tretira vodom (1,00 mL) i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u dihlorometanu (30 mL), a dobijeni rastvor opere sa 11vi rastvorom kalijum-karbonata u vodi (10 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (98:2, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (125 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 8 = 1,13 (t, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,42 (q, 2H), 3,52 (m, 2H), 4,26 (t, 2H), 5,18 (s, 2H), 5,48 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,73 (s, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,18 (S, 1H),7,45 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 480.
Primer 141
ferc- butil 2- f5-(( f2-( acetilamino) etinamino>metilM-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 3- etil- 1H-pirazol- 1 - inetilkarbamat
Doda se /V-acetiletilendiamin (153 mg, 1,50 mmol) u izopropanolu (1 mL) u mešani rastvor bromida iz Primera 137 (148 mg, 0,300 mmol) i diizopropiletilamina (57 uL, 0,330 mmol) u izopropanolu (2 mL), na sobnoj temperaturi. Reakcija se 5 h meša, pa se smeša koncentriše pod sniženim pritiskom. Rastvor ostatka u dihlorometanu (50 mL) se opere sa 1M rastvorom kalijum-karbonata u vodi (20 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan: metanolom (90:9:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (122 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,13 (t, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,94 (d, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,74 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,58 (m, 4H), 4,19 (m, 2H), 5,68 (s, 1H), 6,77 (s, 2H),7,00 (s, 1H), 7,65 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 514.
Primer 142
tero- butii 2-( 4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 3- etil- 5- fff4- metoksibenzil) amino1metil}- 1/-/-
pirazol- 1 - ihetilkarbamat
Mešaju se 4 dana 4-metoksibenzaldehid (46 uL, 0,380 mmol), amin iz Primera 138 (172 mg, 0,400 mmol) i magnezijum-sulfat (200 mg), na sobnoj temperaturi. Smeša se filtrira, a filtrat koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući žuto ulje. Ovo ulje se rastvori u metanolu (4 mL), pa se uz snažno mešanje dodaje natrijum-borohidrid (18 mg, 0,480 mmol). Kada se završi dodavanje, reakcija se 4 h meša, a zatim doda voda (2 mL). Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak rastvori u dihlorometanu (50 mL). Dobijeni rastvor se opere sa 1M rastvorom kalijurrvkarbonata u vodi (20 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (99:1, zapreminski), a zatim sa dihlorometan. metanolom (95:5, zapreminski) dajući naslovljeno jedinjenje (142 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 1,10 (t, 3H), 1,40 (s, 9H), 2,42 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 6,11 (s, 1H), 6,74 (s, 2H), 6,80 (d, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,11 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 549.
Primer 143
tere- butil 2- r54r( 4- ciianobenzil) aminolmetil)- 4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 3- etil- 1H -
pirazol- 1 - illetilkarbamat
Smeša 4-cijanobenzaldehida (50 mg, 0,380 mmol), amina iz Primera 138 (172 mg, 0,400 mmol), magnezijum-sulfata (200 mg) i dihlorometana (4 mL) meša se 4 dana na sobnoj temperaturi. Smeša se filtrira, a filtrat koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući žuto ulje. Ovo ulje se rastvori u metanolu (4 mL), pa se uz snažno mešanje dodaje natrijum-borohidrid (18 mg, 0,480 mmol). Kada se završi dodavanje reakcija se 4 h meša, a zatim doda voda (2 mL). Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak rastvori u dihlorometanu (50 mL). Dobijeni rastvor se opere sa 1M rastvorom kalijum-karbonata u vodi (20 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom,. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (99:1, zapreminski), a zatim sa dihlorometan:metanolom (95:5, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (120 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 8 = 1,10 (t, 3H), 1,35 (s, 9H), 2,40 (q, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,76 (S, 2H), 4,16 (m, 2H), 5,45 (s, 1H), 6,73 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 7,55 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 544.
Primer 144
3-{ f5-( bromometil)- 1, 3- dimetil- 1H- pirazol- 4- il] oksi}- 5- hlorobenzonitril
Doda se N-bromosukcinimid (340 mg, 1,90 mmol) u mešani rastvor pirazola iz Primera 112 (500 mg, 1,90 mmol) u ugljentetrahloridu (10 mL) i azobisizobutironitrilu (20 mg), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakcija se zagreva 1 h pod refluksom, ohladi na sobnu temperaturu i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa pentan:etilacetatom (80:20, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (340 mg) kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 76-78°C.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCb): 8 = 2,03 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,34 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 342.
Primer 145
3- f( 3, 5- dietil- 1 - metil- 1 H- pirazol- 4- il) oksnbenzonitril
Doda se natrijum-hidrid (60% disperzija u ulju, 22 mg, 0,53 mmol) u rastvor pirazola iz Primera 60 (100 mg, 0,41 mmol) i metiljodida (34 uL, 0,53 mmol) u dimetilformamidu (1,5 mL), na 0°C, pod azotom. Reakcija se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se 4 h meša. Reakcija se tretira vodom, a rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se raspodeli između etilacetata (20 mL) i vode (10 mL), a organska faza opere vodom (2*10mL), pa osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Zaostalo ulje se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa gradijentom rastvarača, od 100% pentana do 100% etilacetata, i konačno sa etilacetat: metanolom (10:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (65 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 1.09 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 2,50 (q, 2H), 3,77 (s, 3H), 7,12-7,38 (m, 4H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 256, [MNa<+>] 278.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 70,15; H, 6,78; N, 16,42. Ci5H15N3O 0,08H2O zahteva C, 70,17; H, 6,74; N, 16,37%.
Primer 146
3- fr3. 5- dietil- 1-( 2- metoksietin- 1H- Pirazol- 4- inoksi>benzonitril
Doda se natrijum-hidrid (60% disperzija u ulju, 22 mg, 0,54 mmol) u rastvor pirazina iz Primera 60 (100 mg, 0,41 mmol) i 1-bromo-2-metoksi etana (51 uL, 0,54 mmol) u dimetilformamidu (1,5 mL), na 0°C, pod azotom. Reakcija se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se 4 h meša. Reakcija se tretira vodom, a rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se raspodeli između etilacetata (20 mL) i vode (10 mL), pa se organska faza opere vodom (2*10mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Zaostalo ulje se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa gradijentom rastvarača, od 100% pentana do 100% etilacetata i konačno sa etilacetatmetanolom (90:10, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (66 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 6 = 1,09 (t, 3H), 1,12 (t, 3H), 2,42 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,75 (t, 2H), 4,16 (t, 2H), 7,11-7,38 (m, 4H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 300, [MNa<+>] 322.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 68,21; H, 7,07; N, 14,04. C17H21N3O2 zahteva V, 67,85; H, 7,12; N, 14,09%.
Primer 147
3-({ 5-[ 2-( benziloksi) etil]- 3- etil- 1/-/- pirazol- 4- il>oksi)- 5- f1uorobenzonitril
Doda se hidrazin hidrat )390 uL, 8,00 mmol) u rastvor enola iz Preparata 60 (2,47 g, 6,69 mmol) u sirćetnoj kiselini (5 mL), pod azotom, na sobnoj temperaturi. Posle 18 h mešanja smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, pa prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa pentan:etilacetatom (70:30, koji se menja na 50:50, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (5,8 g) kao žuto ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,13 (t, 3H), 2,41 (q, 2H), 2,67 (t, 2H), 3,62 (t, 2H), 4,48 (s, 2H), 6,79 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,24 (m, 5H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H<+>] 364.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 66,96; H, 5,62; N, 11,25. C2iH20N3O2F-0,60H2O zahteva C, 67,04; H, 5,68; N, 11,17%.
Primer 148
3- fT3- etil- 5-( 2- hidroksietin- 1/-/- pirazol- 4- il] oksi}- 5- fluorobenzonitril
Doda se gvožđe(lll)hlorid (9,30 g, 57,5 mmol) u rastvor pirazola iz Primera 147 (2,10 g, 5,75 mmol) u dihlorometanu (90 mL), pod azotom, na sobnoj temperaturi. Posle 20 min mešanja smeša se razblaži dihlorometanom (50 mL), opere vodom (100 mL), zatim zasićenim rastvorom etilendiamintetrasirćetne kiseline u vodi (70 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (98:2 se promeni u 95:5, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (1,2 g) kao mrko ulje, koje očvrsne pri stajanju.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,16 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,63 (t, 2H), 3,82 (t, 2H), 6,82 (m, 1H), 6,98 (m, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 276.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 60,69; H, 5,12; N, 15,08. 14H14N3O2F zahteva C, 61,08; H, 5,13; N, 15,26%.
Primer 149
3-( f5- f2-( 4- ciianofenoksi) etin- 3- etil- 1Ay- pirazol- 4- il) oksi)- 5- fluorobenzonitril
Redom se dodaju 4-hidroksibenzonitril (49 mg, 0,41 mmol), trifenilfosfin (106 mg, 0,41 mmol) i dietilazodikarboksilat (65uL, 0,41 mmol) u rastvor alkohola iz Primera 148 (74 mg, 0,27 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL), pod azotom, na 0°C. Reakcija se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se 18 h meša. Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, pa prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa toluen:etilacetatom (75:25, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (50 mg) kao žuto ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 1,18 (t, 3H), 2,49 (q, 2H), 2,98 (t, 2H), 4,21 (t, 2H), 6,82 (m, 3H), 6,99 (m, 2H), 7,56 (m, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 377.
Primeri 150- 152
Jedinjenja Primera koja su data u tebeli, a koja imaju opštu formulu
dobijena su sličnim postupkom onome iz Primera 149, koristeći odgovarajući arilalkohol kao polazni materijal.
Primedba:
<1>Ova jedinjenja su prečišćena na siiikagelu, uz eluiranje sa gradijentom rastvarača smeše cikloheksan.etilacetat (75:25, zatim 66:34, zatim 50:50, zapreminski), menjajući se na etilacetat i konačno na etilacetat:metanol (90:10, zapreminski).
Primer 153
5-(( 5- f2-( benziloksi) etin- 3- etil- 1H- pirazol- 4- il) oksi) izoftalonitril
Doda se hidrazin hidrat (177 uL, 3,66 mmol) u rastvor sirovog enola iz Preparata 61 (917 mg, 2,40 mmol) u sirćetnoj kiselini (10 mL), pod azotom, na sobnoj temperaturi. Posle 18 h mešanja smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, pa prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa pentan: cikloheksanom (75:25, zapreminski), sa pramenom na toluen:etilacetat (50:50, zapreminski), dajući prooizvod koji se dalje prečišćava preparativnom HPLC, koristeći kolonu Develosil combi-rp C30 50x4,6 mm 3 pm, i eluiranje sa gradijentom rastvarača, od 5:95 0,1%trifluorosirćetna kiselina u vodi:acetonitril, dajući naslovljeno jedinjenje (5 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,18 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,77 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 4,52 (s, 2H), 7,30 (m, 7H), 7,55 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 231, [MNa<+>] 253.
Primer 154
5- ff3- etil- 5- r2- hidroksietil)- 1H- pirazol- 4- inoksi>izoftalonitril
Doda se gvožđe(lll)hlorid (217 mg, 1,30 mmol) u rastvor pirazola iz Primera 153 (50 mg, 0,13 mmol) u dihlorometanu (5 mL), pod azotom, na sobnoj temperaturi. Posle 30 min mešanja smeša se razblaži dihlorometanom (20 mL), opere vodom (100 mL), zatim zasićenim rastvorom etilendiamintetrasirćetne kiseline u vodi (20 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (98:2, promeni se u 95:5, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (20 mg)kao belu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 8 = 1,19 (t, 3H), 2,51 (q, 2H), 2,69 (t, 2H), 3,88 (t, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 283.
Primer 155
34r5-( aminometil)- 1-( 2- hidroksietil)- 3- metil- 1H- pirazol- 4- inoksi>- 5- hiorobenzonitril
Zaštićeni alkohol iz Preparata 31 (100 mg, 0,23 mmol) i terc-butilamonijum-fluorid (360 uL 1M rastvora u tetrahidrofuranu, 0,36 mmol) se 3 h mešaju u dihlorometanu (5 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak rastvori u metanolu (2 mL) i prečisti na koloni sa sulfonskom kiselinom nanetom na polimer BondElut<®>SCX, opere metanolom (2x3mL) da se uklone nečistoće i sa 2M amonijakom u vodi, da se izdvoji proizvod. Ova procedura se dva puta ponovi, kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (40 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): 6 = 1,99 (s, 3H), 3,85 (t, 2H), 4,02 (s, 2H), 4,32 (t, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,47 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 309.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 53,32; H, 5,17; N, 16,38. Ci4Hi5CIN4O20,85 H20 zahteva C, 53,40; H, 5,55; N, 16,77%.
Primer 156
5- f( 1- alil- 3- te/ c- butil- 5- metil- 1/-/- pirazol- 4- il) oksi] izoftalonitril
Doda se natrijum-hidrid (60% disperzija u ulju, 120 mg, 3,15 mmol) u rastvor pirazola iz Primera 130 (800 mg, 2,80 mmol) i alilbromida (345 mg, 2,80 mmol) u dimetilformamidu (30 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom, pa se reakcija 3 h meša. Reakcija se razblaži etilacetatom (50 mL), opere vodom (2x50 mL), zatim rastvorom soli (50 mL), pa se organska faza koncentriše pod sniženim pritiskom. Zaostalo ulje se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa gradijentom rastvarača, od pentana do etilaetatpentana (20:80, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (600 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,21 (s, 9H), 1,96 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 5,04 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 5,98 (m, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,57 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 322.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 70,79; H, 6,29; N, 17,11. CigHso^OO^C^Cfe zahteva C, 70,48; H, 6,24; N, 17,26%.
Primer 157
54r3- fe/ r- butil- 1-( 2- hidroksietil)- 5- metil- 1HH3irazol- 4- inoksi>izoftalonitril
Rastvore se natrijum-perjodat (1,00 g, 4,60 mmol), osmijum-tetroksid (1,5% rastvor u terc-butanolu, 190 mg, 0,02 mmol) i pirazol iz Primera 156 (600 mg, 1,86 mmol) u acetonu (9 mL) i vodi (3 mL), pod azotom, na sobnoj temperaturi, pa se reakcija 5 h meša. Aceton se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak ekstrahuje etilacetatom (30 mL). Organska faza se opere vodom (2*30mL), zatim rastvorom soli (30 mL), pa se osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi aldehid se zatim rastvori u metanolu (15 mL), pa se u porcijama dodaje natrijum-borohidrid (84 mg, 2,22 mmol), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakcija se 3 h meša, a rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom. Ostatak se raspodeli između etilacetata (10 mL) i vode (10 mL), pa se organska faza opere vodom (2*10mL), zatim rastvorom soli (10 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Zaostalo ulje se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa gradijentom rastvarača, od pentana do etilacetatpentana (50:50, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (250 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 = 1,17 (s, 9H), 1,98 (s, 3H), 3,67 (s, 1H), 4,04 (m, 4H),7,35 (S, 2H), 7,54 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 325.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 64,30; H, 6,10; N, 16,35. CiBHzoN^ O^OCHzCb zahteva C, 64,04; H, 6,02; N, 16,41%.
Primer 158
5- ff1-( 2- aminoetil)- 3- te/ r- butil- 5- metil- 1r-/- Pirazol- 4- inoksi) izoftalonitril
Rastvori se difenilfosforilazid (305 mg, 1,10 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL), pa se doda u rastvor pirazola iz Primera 157 (180 mg, 0,55 mmol), trifenilfosfina (291 mg, 1,10 mmol) i dietilazodikarboksilata (193 mg, 1,10 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL), pod azotom, na sobnoj temperaturi. Reakcija se 18 h meša, a zatim se doda trifenilfosfin (291 mg, 1,10 mmol), pa se reakcija još 18 h meša. Zatim se doda voda (180 uL, 10,0 mmol), a reakcija 64 h meša. Rastvarao se ukloni pod sniženim pritiskom, a zaostala bela pasta prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol: 0,88 amonijakom (95:4,5:0,5, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (55 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 6 = 1,22 (s, 9H), 1,78 (s, 2H), 2,03 (s, 3H), 3,18 (t, 2H), 4,05 (m, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,58 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 324.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 64,46; H, 6,48; N, 20,47. Ci8H2iN5O0,20CH2Cl2zahteva C, 64,22; H, 6,34; N, 20,57%.
Primer 159
3- ff3, 5- dietil- 1 -( 2- hidroksietil)- 1 rt- pirazoM- illoksil- 5- M H- 1. 2. 4- triazol- 1 -
ihbenzonitril
Doda se cezijum-karbonat (179 mg, 0,55 mmol) u rastvor 1 H[1,2,4]triazola (38 mg, 0,55 mmol) u dimetilsulfoksidu (1 mL), pod azotom, na sobnoj temperaturi, pa se reakcija 10 min meša. Zatim se doda arilfluorid iz Preparata 62 (210 mg, 0,5 mmol) rastvoren u dimetilsulfoksidu (1 mL), pa se reakcija zagreva 18 h na 100°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu reakcija se razblaži vodom (15 mL) i ekstrahuje etilacetatom (25 mL). Organska faza se opere rastvorom soli (15 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, koncentriše pod sniženim pritiskom i ostatak prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa gradijentom rastvarača dihlorometan:metanol (98:2 se promeni u 90:10, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (67,5 mg) kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 122-124° C.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,61 (br s, 1H), 4,04 (m, 2H), 4,07 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,54 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 353.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 60,69; H, 5,82; N, 22,98. Ci8H2oN6020,08CH2Cl2 zahteva C, 60,46; H, 5,66; N, 23,40%.
Primeri 160- 162
Jedinjenja Primera koja su data u tebeli, a koja imaju opštu formulu
dobijena su sličnim postupkom onome iz Primera 159, koristeći odgovarajući heterocikl kao polazni materijal. Primer 163 3-( f3. 5- dietil- 1-( 2- hidroksietil)- 1H- pirazol- 4- inoksi>- 5- fluorobenzamid
Zaštićeni alkohol iz Preparata 64 (432 mg, 1,07 mmol) i p-toluensulfonska kiselina (30,3 mg, 0,11 mmol) se rastvore su metanolu (4 mL), pa se 18 h mešaju pod azotom, na sobnoj temperaturi. Rastvarao se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak se raspodeli između zasićenog rastvora natrijum-bikarbonata u vodi (20 mL) i dihlorometana (20 mL). Vodena faza se ekstrahuje dihlorometanom (10 mL), pa se sjedinjeni organski ekstrakti osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, a ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa gradijentom rastvarača u smeši dihlorometan:metanol (100:0 se promeni u 93:7, zapreminski) dajući naslovljeno jedinjenje (241 mg) kao belu penu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,49 (q, 2H), 3,68 (brs, 1H), 4,04 (m, 4H), 5,59 (brs, 1H), 5,88 (brs, 1H), 6,71 (d, 1H), 7,11 (m, 2H). LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 322.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 57,91; H, 6,32; N, 12,56.
Ci6H2oFN303-0,13CH2Cl2-0,12H20 zahteva C, 57,91; H, 6,18; N, 12,56%.
Primeri 164- 167
Jedinjenja Primera koja su data u tebeli, a koja imaju opštu formulu
dobijena su sličnim postupkom onome iz Primera 163, koristeći odgovarajući zaštićeni alkohol kao polazni materijal. Primer 168 54f3<siklopropil- 5- etil- 1-( 2- hidrok Primer 169 54r5- dklopropil- 3- etil- 1-( 2- hidro^
Redom se dodaju kalijum-karbonat (91 mg, 0,66 mmol) i 2(2-bromoetoksi)-tetrahidropiran (01 uL, 0,61 mmol) u rastvor pirazola iz Primera 129 (152 mg, 0,5 mmol) rastvorenog u dimetilformamidu (4 mL), pa se ova reakcija zagreva 5 h na 35°C, pod azotom. Preostane još polaznog materijala, pa se temperatura povisi na 80°C, a reakcija još 18 h meša. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, doda natrijum-hidrid (60% disperzija u ulju, 24 mg, 0,60 mmol), pa se reakcija 1 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se razblaži vodom (50 mL), pa ekstrahuje etilacetatom (2x50 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti se operu rastvorom soli (30 mL), osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, a ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa pentan.cikloheksanom (75:25, zapreminski), dajući smešu regioizomera (239 mg). Ovi regioizomeri (239 mg, 0,55 mmol) i p-toluensulfonska kiselina (10 mg, 0,05 mmol) se rastvore u metanolu (5 mL), pa se 18 h mešaju pod azotom, na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak raspodeli između zasićenog rastvora natrijum-bikarbonata u vodi (20 mL) i dihlorometana (30 mL). Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, a zaostalo ulje se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa toluen:etilacetatom (50:50, zapreminski), dajući dva proizvoda kao bezbojna ulja.
Manje polama frakcija (Primer 168), 34 mg:
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 0,76 (m, 4H), 1,05 (t, 3H), 1,45 (m, 1H), 2,48 (q, 2H), 3,39 (brs, 1H), 4,02 (m, 4H), 7,39 (s, 2H), 7,56 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H<+>] 321.
Više polama frakcija (Primer 169), 9 mg:
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 0,62 (m, 2H), 0,78 (m, 2H), 1,18 (t, 3H), 1,46 (m, 1H), 2,38 (q, 2H), 3,42 (br s, 1H), 4,02 (m, 2H), 4,21 (t, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,57 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 323, [MH] 321.
Primer 170
5- rf5- etil- 1-( 2- hidroksietin- 3- izopropil- 1/-/- pirazol- 4- inoksi) izoftalonitril
Doda se 2-<2-bromoetoksi).tetrahidropiran (91 uL, 0,60 mmol) u rastvor pirazola iz Primera 131 (153 mg, 0,55 mmol) rastvorenog u dimetilformamidu (4 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom, a zatim natrijum-hidrid (60% disperzija u ulju, 24 mg, 0,60 mmol), pa se reakcija 3 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se razblaži vodom (50 mL), pa ekstrahuje etilacetatom (2x50 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti se operu rastvorom soli (30 mL), osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, a ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa toluen:etilacetatom (85:15, zapreminski), dajući razdvojene izomere kao bezbojna ulja (83 mg Izomera 1, 55 mg Izomera 2).
Manje polarni izomer (Izomer 1) (83 mg, 020 mmol) i p-toluensulfonska kiselina (4 mg, 0,02 mmol) se rastvore u metanolu (5 mL), pa mešaju 18 h pod azotom, na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak se raspodeli između vode (30 mL) i dihlorometana (30 mL). Vodena faza se ekstrahuje dihlorometanom (20 mL), sjedinjeni organski ekstrakti se osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, a zaostalo ulje se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa toluen: etilacetatom (66:34, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (39 mg) kao ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 = 1,05 (t, 3H), 1,14 (d, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,68 (sept, 1H), 3,77 (brs, 1H), 4,06 (m, 4H), 7,38 (s, 2H), 7,58 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 325.
Primer 171
5-( r3- etil- 1-( 2- hidroksietil)- 5- izopropil- 1H- pirazol- 4- il1oksi} izoftalonitril
Polamiji izomer (Izomer 2) iz Primera 170 (55 mg, 0,13 mmol) i p-toluensulfonska kiselina (3 mg, 0,01 mmol) se rastvore u metanolu (5 mL), pa se 18 h mešaju pod azotom, na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak raspodeli između vode (30 mL) i dihlorometana (30 mL). Vodena faza se ekstrahuje dihlorometanom (20 mL), sjedinjeni organski ekstrakti se osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, a zaostalo ulje se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa toluen:etilacetatom (66:33, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (39 mg) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 = 1,08 (t, 3H), 1,13 (d, 6H), 2,49 (q, 2H), 2,97 (sept, 1H), 3,59 (t, 1H), 4,06 (m, 4H), 7,37 (s, 2H), 7,57 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 325.
Primer 172
2- r4-( 3. 5- diciianofenoksi)- 3. 5- dietil- 1/-/- pirazol- 1- inetilkarbamat
Doda se trihloroacetil-izocijanat (46 uL, 0,38 mmol) u rastvor alkohola iz Primera 119 (100 mg, 0,32 mmol) rastvorenog u dihlorometanu (3,2 mL), pod azotom, na 0°C. Posle 2 h mešanja, dihlorometan se ukloni pod sniženim pritiskom, pa se dodaju metanol (1,6 mL), voda (1,6 mL) i kalijum-karbonat (134 mg, 0,96 mmol), a reakcija se još 2 h meša. Metanol se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak ekstrahuje dihlorometanom (3x10 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, a zaostala čvrsta supstanca se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (98:2, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (60 mg) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,48 (q, 2H), 4,26 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 4,62 (brs, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,58 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 354.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 60,00; H, 5,55; N, 19,82. Ci8Hi9N5O3-0,23EtOAc zahteva C, 60,30; H, 5,67; N, 18,58%.
Primer 173
rV- f2- r4-( 3, 5- diciianofenoksi)- 3. 5- dietil- 1H- pirazol- 1- inetil>sulfamid
Doda se sulfamid (31 mg, 0,32 mmol) u rastvor amina iz Primera 127 (100 mg, 0,32 mmol) rastvorenog u dioksanu (0,5 mL), pod azotom, na sobnoj temperaturi. Reakcija se zagreva 18 h na 100°C, ohladi na sobnu temperaturu, i raspodeli između etilacetata (15 mL) i vode (15 mL). Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, a zaostalo mrko ulje se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol:0,88 amonijakom (95:5:0,5, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (25 mg) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,12 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 3,61 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,78 (s, 2H), 5,42 (s, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,59 (s, 1H).
Mikroanaliza: Nađeno: C, 50,33; H, 5,07; N, 20,60. C17H20N6O3S-0,95^0 zahteva C, 50,35; H, 5,44; N, 20,72%.
Primer 174
/ V- f2-[ 4-( 3. 5- diciianofenoksi)- 3. 5- dietil- 1/-/- pirazol- 1- il1etilr2- metoksiacetamid
Dodaju se amin iz Primera 127 (100 mg, 0,32 mmol), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohlorid (68 mg, 0,35 mmol) i A/,A/-dimetilaminopiridin (43 mg, 0,35 mmol) u rastvor 1 -metoksisirćetne kiseline (27 uL, 0,35 mmol) rastvorene u dihlorometanu (10 mL), pod azotom, na sobnoj temperaturi. Reakcija se 18 h meša, koncentriše pod sniženim pritiskom, a zaostalo žuto ulje se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol: 0,88 amonijakom (95:5:0,5, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (32 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3)'- 8 = 1,11 (t, 3H), 1,16 (t, 3H), 2,38 (q, 2H), 2,47 (q, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,77 (dd, 2H), 3,89 (s, 2H), 4,15 (m, 2H), 7,19 (brS, 1H), 7,40 (s, 2H),7,59(s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 382.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 61,26; H, 6,18; N, 17,59. Cso^NsOa-O.eOhbO zahteva C, 61,24, H, 6,22, N, 17,85%.
Primer 175
54n-( 3- azetidinilV3, 5- clietil- 1H- pirazol- 4- il1oksi>izoftalonitril
Rastvori se zaštićeni amin iz Preparata 69 (178 mg, 0,42 mmol) u 4M rastvoru hlorovodonične kiseline u dioksanu (1 mL) i dioksanu (1 mL), pa se reakcija 18 h meša na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak se raspodeli između dihlorometana (20 mL) i zasićenog rastvora natrijum-bikarbonata u vodi (20 mL). Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira, koncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa gradijentom rastvarača dihlorometan: metanol:0,88 amonijak (100:0:0, zatim 98:2:0, zatim 95:5:0, zatim 95:5:0,5, zatim 90:10:1, zatim 8:20:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (33 mg) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 = 1,05 (t, 3H), 1,11 (t, 3H), 2,44 (m, 4H), 3,85 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 5,05 (m, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,56 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 322.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 65,87; H, 5,94; N, 20,98. Ci8Hi9N5O 0,38H2O zahteva C, 65,87; H, 6,07; N, 21,04%.
Primer 176
5- ff3. 5- dietil- 1-( 3- hidroksipropil)- 1H- pirazol- 4- inoksi>izoftalonitril
Rastvore se zaštićeni alkohol iz Preparata 70 (215 mg, 0,53 mmol) i p-toluensulfonska kiselina (10 mg, 0,05 mmol) u metanolu (2 mL), pa se 18 h mešaju pod azotom, na sobnoj teperaturi. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak raspodeli između vode (10 mL) i dihlorometana (10 mL). Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (148 mg) kao svetložutu čvrstu supstancu, temp. toplj. 93-95°C.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,11 (m, 6H), 2,04 (tt, 2H), 2,37 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 3,06 (t, 1H), 3,69 (dt, 2H), 4,18 (t, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,58 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 325, [MNa<+>] 347.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 66,27; H, 6,27; N, 17,00. C18H20N4O2zahteva C, 66,28, H, 6,24; N, 17,18%.
Primer 177
5- f( 3. 5- dietil- 1 - metil- 1 /• 7- pirazol- 4- il) oksnizoftalonitril
Doda se natrijum-hidrid (60% disperzija u ulju, 33 mg, 0,82 mmol) u rastvor pirazola iz Primera 122 (200 mg, 0,75 mmol) u dimetilformamidu (3 mL), na 0°C, pod azotom, pa se reakcija 10 min meša. Doda se metiljodid (117 mg, 0,82 mmol), pa se reakcija 18 h meša na sobnoj temperaturi. Reakcija se tretira vodom (0,2 mL) i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se raspodeli između dihlorometana (5 mL) i vode (5 mL), a organska faza se izoluje koristeći kartridž 5 uM VVhatman sa PTFE fritom, a zatim se koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa gradijentom rastvarača počev od etilacetat:pentana (20:80, zapreminski), pa promenom na etilacetat:metanol:0,88 amonijak (90:10:1, a zatim 80:20:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (170 mg) kao žutu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 = 1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,49 (q, 2H), 3,80 (s, 3H), 7,40 (s,2H),7,56 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 281.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 68,41; H, 5,71; N, 19,93. Ci6Hi6N40 zahteva C, 68,55; H, 5,75; N, 19,99%.
Primeri 178- 180
Jedinjenja Primera koja su data u tebeli, a koja imaju opštu formulu
dobijena su sličnim postupkom onome iz Primera 177, koristeći odgovarajući alkilhalid kao polazni materijal.
Primer 181
2- f4-( 3, 5- diciianof enoksiV3. 5- dietil- 1 H- pirazol- 1 - illacetamid
Rastvori se estar iz Primera 180 (200 mg, 0,59 mmol) u 2M metanolskom rastvoru amonijaka (5 mL), pa se reakcija 18 h meša pod azotom, na 75°C. Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan: metanol: 0,88 amonijakom (95:5:0,5, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (6 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,10 (t, 3H), 1,15 (t, 3H), 2,44 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 4,69 (s, 2H), 5,55 (brs, 1H), 6,22 (brs, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,59 (s, 1H). LRMS (elektrosprej): m/z [M-H<+>] 322.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 68,41; H, 5,71; N, 19,93. Ci6Hi6N40 zahteva C, 68,55; H, 5,75; N, 19,99%.
Primer 182
5- ff3. 5- dietil- 1 - midroksimetilM H- pirazol- 4- inoksi) izoftalonitril
Doda se forrnaldehid (37% rastvor u vodi, 253 uL, 3,14 mmol) u rastvor pirazola iz Primera 122 (440 mg, 1,65 mmol) u etanolu (5 mL), pa se reakcija 18 meša na 80°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a zaostala žuta čvrsta supstanca se raspodeli između etilacetata (15 mL) i vode (10 mL), a organska faza se odbaci. Vodena faza se opere etilacetatom (2x15 mL), a sjedinjeni organski ekstrakti osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (490 mg) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,13 (t, 3H), 1,14 (t, 3H), 2,39 (q, 2H), 2,61 (q, 2H), 5,49 (s, 2H), 5,68 (br s, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,56 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 267.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 64,28; H, 5,52; N, 18,47. Ci6Hi6N4O2-0,15H2O zahteva C, 64,27; H, 5,49; N, 18,24%.
Primer 183
3-[({[ 4-( 3- ciiano- 5- fluorofenoksi)- 3- metil- 1/-/- pirazol- 5-
il] metil) amino) metinbenzamid
Pirazol iz Preparata 75 (320 mg, 0,91 mmol) i amin iz Preparata 80 (680 mg, 4,61 mmol) se refluksuju 1,5 h u izopropanolu (5 mL). Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlormetan:metanol:0,88 amonijakom (95:5:0,5, zapreminski), dajući proizvod koji se dalje prečišćava preparativnom HPLC, koristeći kolonu Develosil combi-rp C30 50x4,6 mm, i eluiranje sa gradijentom rastvarača od 5:95 0,1% trifluorosirćetna kiselina u vodi i acetonitrilu:acetonitril
(0-6 min 95:5, pa se menja u 50:50; 6,7 min 50:50; 7-7,1 min 50:50 pa se menja u 5:95; 7,1-8 min 5:95), dajući naslovljeno jedinjenje (38 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): 6 = 2,14 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 7,03 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,97 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 380.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 51,32; H, 3,91; N, 13,69.
C2oHi8N502F 1,00CF3CO2H 1,10H2O zahteva C, 51,49; H, 4,16; N, 13,65%.
Primeri 184- 188
Jedinjenja Primera koja su data u tebeli, a koja imaju opštu formulu
dobijena su sličnim postupkom onome iz Primera 183, koristeći odgovarajući pirazol (P) i amin (A), kao polazne materijale. Primer 189 5- r( 3. 5- diciklopropil- 1H- pirazol- 4- il) oksi1izoftalonitril
Doda se hidrazin hidrat (133 uL, 2,75 mmol) u rastvor diketona iz Preparata 82 (735 mg, 2,50 mmol) u sirćetnoj kiselini (25 mL), pod azotom, na sobnoj temperaturi. Posle 64 h mešanja smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak raspodeli između dihlorometana (25 mL) i zasićenog rastvora natrijum-bikarbonata u vodi (25 mL). Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan: metanolom (98:2, pa se menja u 96:4, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (473 mg) kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 168-170°C.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 0,77 (m, 4H), 0,85 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 7,44 (s, 2H),7,59 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 291.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 69,90; H, 4,85; N, 19,18. Ci7Hi4N4O-0,10H2O zahteva C, 69,90; H, 4,90; N, 19,18%.
Primer 190
5- ff3. 5- diciklopropil- 1-( 2- hidroksietin- 1/-/- pirazol- 4- inoksi>izoftalonitril
Doda se 2-hidroksietilhidrazin (84 mg, 1,10 mmol) u rastvor diketona iz Preparata 82 (294 mg, 1,00 mmol) u sirćetnoj kiselini (10 mL), pod azotom, na sobnoj temperaturi. Posle 64 h mešanja smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak raspodeli između dihlorometana i zasićenog rastvora natrijum-bikarbonata u vodi (25 mL). Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan: metanolom (99:1, pa se promeni u 95:5, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (137 mg) kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 115-117° C.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 0,67 (m, 2H), 0,80 (m, 4H), 0,85 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 3,39 (brs, 1H), 4,05 (m, 2H), 4,22 (t, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,58 (s, 1H). LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 355.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 67,63; H, 5,55; N, 16,35. Ci9Hi8N4O2-0,17H2O zahteva C, 67,63; H, 5,48; N, 16,60%.
Primer 191
5- n" 1-( 2- aminoetil)- 3. 5- diciklopropil- 1/-/- pirazol- 4- illoksi>izoftalonitril
Zagrevaju se 18 h 2-hloroetilamin hidrohlorid (192 mg, 1,65 mmol) i pirazol iz Primera 189 (440 mg, 1,50 mmol), kao rastop na 160°C, pa se ostatak raspodeli između dihlorometana (25 mL) i 10% rastvora kalijum-karbonata u vodi (25 mL). Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol:0,88 amonijakom (95:5:0, pa se promeni u 95:5:0,5, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (9,2 mg) kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 175-177<*>C.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 = 0,70 (m, 2H), 0,79 (m, 4H), 0,88 (m, 2H), 1,57 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 3,46 (t, 2H), 4,41 (t, 2H), 7,62 (s, 2H), 7,58 (s, 1H).
Primer 192
34f3- ciklopropil- 1-( 2- hidroksietin- 5- metil- 1H- pirazol- 4- il1oksiV5- metilbenzonitril
Primer 193 34f5- ciklopropil- 1-( 2- hidroksieti0- 3- m
Doda se 2-hidroksietilhidrazin (326 uL, 4,80 mmol) u rastvor diketona iz Preparata 86 (1,00 g, 4,37 mmol) u sirćetnoj kiselini (10 mL), pod azotom, na sobnoj temperaturi. Posle 18 h mešanja, smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a zaostalo oranž ulje se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa etilacetatpentanom (50:50, pa se promeni u 100:0, zapreminski), dajući dva svetložuta ulja.
Manje polarna frakcija (Primer 192), 419 mg:
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 0,69 (m, 2H), 0,82 (m, 2H), 1,54 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,46 (brs, 1H), 4,05 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 6,88 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,08 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 298.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 68,29; H, 6,51; N, 13,92. Ci7H19N302 zahteva C, 68,67; H, 6,44; N, 14,13%.
Polarnija frakcija (Primer 193), 201 mg:
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 = 0,75 (m, 4H), 1,58 (m, 1H), 2,07 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,45 (brs, 1H), 4,00 (m, 4H), 6,92 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,10 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 298.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 68,44; H, 6,49; N, 13,95. Ci7H19N302zahteva C, 68,67; H, 6,44; N, 14,13%.
Primer 194
3- f3- ciklopropil- 1-( 2- amino- etin- 5- metil- 1H- pirazol- 4- iloksn- 5- metil- benzonitril
Rastvore se alkohol iz Primera 192 (140 mg, 0,47 mmol), trifenilfosfin (309 mg, 1,18 mmol) i ftalimid (174 mg, 1,18 mmol) u tetrahidrofuranu (9 mL), na 0°C, pod azotom, pa se tokom 10 min dodaje diizipropilazodikarboksilat (232 uL, 1,18 mmol) rastvoren u tetrahidrofuranu (2 mL). Reakcija se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se 18 h meša. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, ostatak rastvori u etanolu (11 mL), pa se doda hidrazin hidrat (114 uL, 2,35 mmol). Gusta bela suspenzija meša se 18 h na sobnoj temperaturi, pod azotom, doda se metanol (10 mL), pa se smeša filtrira. Filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se rastvori u dihlorometanu (20 mL). Organska faza se ekstrahuje sa 2M hlorovodoničnom kiselinom u vodi (20 mL), vodena faza se opere dihlorometanom (5x10mL), učini baznom sa 1M rastvorom natrijum-hidroksida u vodi, pa ekstrahuje dihlorometanom (50 mL). Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (135 mg) kao žuto ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 6 = 0,70 (m, 4H), 1,56 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 3,97 (t, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,05 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 297.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 63,81; H, 6,51; N, 17,30. Ci7H2oN40-0,36CH2Cl2zahteva C, 63,78; H, 6,39; N, 17,14%.
Primer 195
3- f( 3- ciklopropil- 5- metil- 1/-/- pirazol- inoksn- 5- metilbenzonitril
Doda se hidrazin hidrat (31 uL, 0,64 mmol) u rastvor diketona iz Preparata 86 (150 mg, 0,58 mmol) u sirćetnoj kiselini (1,3 mL), pod azotom, na sobnoj temperaturi. Posle 24 h mešanja, smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa pentan:etilacetatom (60:40, pa se promeni u 40:60, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (140 mg).
^-NMR (400 MHz, CDCb): 5 = 0,60 (m, 4H), 1,69 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 6,95 (S, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,10 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 254.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 68,35; H, 6,13; N, 15,10. C15H15N3O 0,29EtOAc zahteva C, 68,72; H, 6,32; N, 14,88%.
Primer 196
3-( f1-( 3- aminopropil)- 3. 5- <jietil- 1/-/- pirazol- 4- illoksil- 5- metilbenzonitril
Zagrevaju se 18 h 3-hloropropilamin hidrohlorid (62 mg, 0,48 mmol) i pirazol iz Primera 123 (113 mg, 0,44 mmol) kao rastop, na 150°C. Posle hlađenja ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol:0,88 amonijakom (98:2:0, pa se promeni u 95:5:0,5, zapreminski). Nečistoća zaostaje, pa se ovo ulje rastvori u acetonu (3 mL) i doda se (L)-vinska kiselina (54 mg, 0,44 mmol), smeša zagreje da se ostvari rastvaranje, pa se ohladi. Dobijeni talog se izoluje filtriranjem i opere acetonom (10 mL), dajući naslovljeno jedinjenje (127 mg) kao belu čvrstu supstancu, koja je tartaratna so.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,05 (m, 6H), 2,07 (m, 2H), 2,37 (q, 2H), 2,53 (S, 3H), 2,57 (q, 2H), 2,99 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 4,38 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,19 (S,1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 313.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 56,81; H, 6,57; N, 12,06. C22H30N4O7 zahteva C, 57,13; H, 6,54, N, 12,11%.
Primer 197
3- ff3. 5- dietil- 1-( 2- hidroksietil)- 1H- pirazol- 4- inoksi}- 4- metoksibenzonitril
Doda se cezijum-karbonat (700 mg, 2,14 mmol) u mešani rastvor 2-metoksi-5-cijanofenola (285 mg, 2,15 mmol) i diona iz Preparata 2 (348 mg, 2,15 mmol) u acetonu (20 mL), na sobnoj temperaturi. Reakcija se zagreva 3 h na 50°C, a zatim ohladi na sobnu temperaturu. Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, rastvori u dihlorometani (5 mL) i opere vodom (5 mL). Izoluje se organska faza, koristeći kartridž 5pm VVhatman sa PTFE fritom, a zatim koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u sirćetnoj kiselini (5,4 mL) i doda 2-hidroksietilhidrazin (160 uL, 2,15 mmol), pod azotom, na sobnoj temperaturi. Posle 18 h mešanja smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a zaostalo oranž ulje se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa etilacetat:pentanom (25:75, pa se promeni u 50:50, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (182 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 = 1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 2,71 (br s, 1H), 4,00 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 6,89 (s, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,32 (d, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 326.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 64,57; H, 6,73; N, 13,15. C17H21N3O3 zahteva C, 64,74; H, 6,71; N, 13,32%.
Primeri 198- 199
Jedinjenja Primera koja su data u tebeli, a koja imaju opštu formulu
dobijena su sličnim postupkom onome iz Primera 197, koristeći B-diketon iz Preparata 2 i odgovarajući arilalkohol, kao polazne materijale. Primer 200 244- f3. 5- dif1H- pirazol- 1- infenoksi1- 3. 5- dietil- 1H- pirazol- 1- il>etanol
Zaštićeni alkohol iz Preparata 88 (254 mg, 0,53 mmol) i p-toluensulfonska kiselina (10 mg, 0,05 mmol) se rastvore u metanolu (4 mL), pa se 18 h mešaju na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak raspodeli između zasićenog rastvora natrijum-bikarbonata u vodi (20 mL) i dihlorometana (20 mL). Vodena faza se ekstrahuje dihlorometanom (10 mL), a sjedinjeni organski ekstrakti osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, pa prečiste fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa gradijentom rastvarača u smeši dihlorometan:metanol (100:0, pa se promeni u 93:7, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (56 mg) kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 108-110°C.<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 8 = 1,11 (m, 6H), 2,46 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 4,01 (t, 2H), 4,07 (t, 2H), 6,44 (s, 2H), 7,16 (s, 2H), 7,68 (s, 3H), 7,92 (s, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 393, [MNa<+>] 415.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 63,62; H, 6,11; N, 21,11. C2iH24N6O2-0,06CH2Cl2zahteva C, 63,63; H, 6,12; N, 21,14%.
Primer 201
2-( 3. 5- dietil~ 4- r3- fluoro- 5-( 1 H- pirazol- 1 - il) fenoksi1- 1 H- pirazol- 1 - iltetanol
Zaštićeni alkohjol iz Preparata 89 (38,6 mg, 0,09 mmol) i p-tiluensulfonska kiselina (3,5 mg, 0,01 mmol) se rastvore u metanolu (1 mL), pa 18 h mešaju pod azotom, na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak raspodeli između 10% rastvora kalijum-karbonata u vodi (4 mL) i dihlorometana (4 mL). Vodena faza se ekstrahuje dihlorometanom (10 mL), a sjedinjeni organski ekstrakti se osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, pa prečiste fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa gradijentom rastvarača u smeši dihlorometan: metanol (99:1, pa se promeni u 98:2, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (23 mg) kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 120-122°C.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,14 (m, 6H), 2,46 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 4,06 (m, 2H), 4,09 (m, 2H), 6,47 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,86 (s,1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MNa<+>] 367.
HRMS: [MH<*>] nađen 345,1717. C18H22FN4O2zahteva 345,1722.
Primer 202
3- fr3, 5- dietil- 1-( 2- hidroksietil)- 1/-/- pirazol- 4- inoksi}- 5- metoksibenzonitril
Zaštićeni alkohol iz Preparata 90 (400 mg, 1,00 mmol) i p-toluensulfonska kiselina (19 mg, 0,10 mmol) se rastvore u metanolu (10 mL), pa se 18 h mešaju pod azotom, na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak raspodeli između zasićenog rastvora natrijum-bikarbonata u vodi (20 mL) i dihlorometana (20 mL). Vodena faza se ekstrahuje dihlorometanom (40 mL), a sjedinjeni organski ekstrakti se osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, pa prečiste fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (97:3, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (174 mg) kao ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 8 = 1,09 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,49 (q, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,04 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,79 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 316.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 63,63; H, 6,76; N, 13,06. C^iNsOsO.OSC^Cb zahteva C, 63,68; H, 6,68; N, 13,04%.
Primer 203
244-( 3. 5- difluorofenoksi)- 3. 5- dietil- 1 /-/- pirazol- 1 - inetilamin
Alkohol iz Primera 38 (371 mg, 1,25 mmol), trifenilfosfin (984 mg, 3,75 mmol) i ftalimid (552 mg, 3,75 mmol) se rastvore u tetrahidrofuranu (20 mL), na 0°C, pod azotom, pa se tokom 10 min dodaje diizopropilazodikarboksilat (738 uL, 3,75 mmol) rastvoren u tetrahidrofuranu (2 mL). Reakcija se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se 18 h meša. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, ostatak rastvori u etanolu (25 ml) i doda hidrazin hidrat (303 uL, 6,25 mmol). Gusta suspenzija se 4 h meša na 45°C, pod azotom, pa se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se rastvori u metanolu. Ovaj rastvor se zatim propusti kroz kolonu SCX i eluira metanolom da se uklone nečistoće, a zatim sa 2M rastvorom amonijaka u metanolu, da se eluira proizvod. Ovaj proizvod se zatim prečisti fleš hromatografijom na koloni sa aluminijum-oksidom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol:0,88 amonijakom (90:10:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (212 mg) kao ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,12 (m, 6H), 2,43 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 3,21 (t, 2H), 4,07 (t, 2H), 6,43 (m, 3H).
Mikroanaliza: Nađeno: C, 59,78; H, 6,50; N, 14,35. Ci5Hi9F2N3O-0m26H2O zahteva C, 60,05; H, 6,56; N, 14,01%.
Primer 204
3- ff1-( 2- aminoetin- 3. 5- dietil- 1/-/- pirazol- 4- il] oksi>- 5- fluorobenzamid
Alkohol iz Primera 163 (142 mg, 0,44 mmol), trifenilfosfin (346 mg, 1,32 mmol) i ftalimid (194 mg, 1,32 mmol) se rastvore u tetrahidrofuranu (8 mL), na 0°C, pod azotom, pa se tokom 10 min dodaje diizopropilazodikarboksilat (260 uL, 1,32 mmol) rastvoren u tetrahidrofuranu (1 mL). Reakcija se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se 18 h meša. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak rastvori u etanolu (9 mL) i doda hidrazin hidrat (107 uL, 2,2 mmol). Ova gusta suspenzija se meša 4 h na 45°C, pod azotom, pa koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak rastvori u metanolu. Ovaj rastvor se zatim propusti kroz kolonu sa sulfonskom kiselinom nanetom na polimer i eluira metanolom da se uklone nečistoće, a zatim sa 2M rastvorom amonijaka u metanolu da se eluira proizvod. Ovaj proizvod se zatim prečisti fleš hromatografijom na koloni sa aluminijum-oksidom, i eluira sa dihlorometan: metanol:0,88 amonijakom (90:10:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (60 mg) kao ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 6 = 1,11 (m, 6H), 2,43 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 3,17 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,01 (br s, 1H), 6,25 (br s, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,16 (m, 2H). HRMS: [MH+] nađeno 321,1718. C16H21FN4O2 zahteva 321,1722.
Primer 205
3- f( 3- izoDropil- 5- metil- 1H- pirazol- 4- ihoksi1- 5- metilbenzonitril
Doda se hidrazin hidrat (100 uL, 2,10 mmol) u rastvor diketona iz Preparata 91 (644 mg, 2,10 mmol) u sirćetnoj kiselini (10 mL), pod azotom, na sobnoj temperaturi. Posle 64 h mešanja smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa pentan:etilacetatom (66:34, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (308 mg) kao svetložuto ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,22 (d, 6H), 2,09 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,84 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,11 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 256.
Primer 206
3-([ 1-( 2- aminoetil)- 3- izopropil- 5- metil- 1H- prazol- 4- il1oksiV- 5- metilbenzonitril
Pirazol iz Primera 205 (70 mg, 0,27 mmol) i 2-hloroetilamin hidrohlorid (38 mg, 0,33 mmol) se zagrevaju 18 h na 150°C kao rastop. Ostatak se ohladi, pa prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan: metanol:0,88 amonijakom (95:5:0.5, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (25 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,18 (m, 6H), 2,06 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,79 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 6,89 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,12 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 300.
Primer 207
2- r4-( 3. 5- dihlorofenoksn- 3. 5<lietil- 1H- pirazol- 1- in- N-( 2- piridinilmetil) acetamicl
Standardni rastvori: kiselina iz Preparata 4 (800 mg, 2,33 mmol), 1H-benzotriazol-1-il)-rV,A/,A/',A/'-tetrametiuronijumheksfluorofosfat (822 mg, 3,50 mmol) i diizopropiletilamin (603 mg, 4,66 mmol) se odvojeno rastvore uN, N-dimetilformamidu (3x13mL). Tretira se 2-(metilamino)piridin (3 mg, 0,029 mmol) sa standardnim rastvorima ove kiseline i agensima za kuplovanje (3x170 uL) na ploči sa 96 bazenčića, pa se smeša 14 h mućka na sobnoj temperaturi. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a smeša rastvori u dimetilsulfoksidu (500 uL), pa prečisti sa HPLC (kolona Magellen Cs(2) 150x10mmm; koristi se gradijent mobilne faze, 5:95 (zapreminski) do 95:5 (zapreminski) acetonitril: 0,1% trifluorosirćetna kiselina u vodi)). Retenciono vreme : 5,69 min.
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 434.
Primer 208
[ 4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 3- metil- 1/-/- pirazol- 5- il1acetonitril
U jednoj porciji se doda pirazol iz Preparata 8 (1,00 g, 2,60 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) u rastvor natrijum-cijanida (284 mg, 5,20 mmol) u vodi (10 mL), na sobnoj temperaturi. Reakcija se zagreva 14 h na 80°C, pa se ohladi na sobnu temperaturu. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a dobijena mrka čvrsta supstanca se rastvori u dihlorometanu (50 mL) i vodi (50 mL). Odvoji se organski sloj, opere vodom (50 mL), rastvorom soli (30 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući mrku čvrstu supstancu. Ovaj proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa pentan:etilacetatom (50:50, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje kao žutu čvrstu supstancu (500 mg), temp. toplj. 150-152°C.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 2,17 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 6,77 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 282.
Primer 209
1-( r4-( 3. 5- dihlorofenoksiV3- metil- 1H- pirazol- 5- inacetil>piperidin
Standardni rastvori: kiselina iz Preparata 92 (680 mg, 2,16 mmol) i 1H-benzotriazol-1-il)-A/,A/,A/',/V-tetrametiluronijumheksafluorofosfat (761 mg, 3,23 mmol) se odvojeno rastvore u /V,A/-dimetilformamid:trietilaminu (96:4) (2x17mL). Tretira se piperidin (3 mg, 0,031 mmol) sa standardnim rastvorima kiseline i reagensa za kuplovanje (250 uL od svakog) na ploči sa 96 bazenčića, pa se ova smeša 14 h mućka na 80°C. Ukloni se rastvarač pod sniženim pritiskom, a smeša rastvori u dimetilsulfoksidu (500 uL) i prečisti sa HPLC (kolona Magellen Ci8(2) 150x10 mm; koristi se gradijent mobilne faze, 5:95 (zapreminski) do 95:5 (zapreminski) acetonitril:0,1% trifluorosirćetna kiselina u vodi).
Retenciono vreme: 4,7 min.
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 368.
Primeri 210- 217
Jedinjenja Primera koja su data u tebeli, a koja imaju opštu formulu
dobijena su sličnim postupkom onome iz Primera 209, koristeći odgovarajući amin. Primer 218 3- hloro- 5- f( 54rf2- h) orobenz^
Standardni rastvori: bromid iz Preparata 18 (850 mg, 2,30 mmol) se rastvori uN-metilpirolidinonu (43 mL). Tretira se 2-hlorobenzilamin (19 mg, 0,13 mmol) na ploči sa 96 bazenčića sa rastvorom bromida iz Preparata 18 (500 uL), pa se smeša 14 h mućka na 80°C. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a smeša rastvori u dimetilsulfoksidu (500 uL) i prečisti sa HPLC (kolona Magellen Cs(2) 150^10 mm; koristi se gradijent mobilne faze, 5:95 (zapreminski) do 95:5 (zapreminski) acetonitirl:(0,1% trifluorosirćetna kiselina u vodi).
Retenciono vreme: 5,3 min.
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 386.
Primeri 219- 249
Jedinjenja Primera koja su data u tebeli, a koja imaju opštu formulu
dobijena su sličnim postupkom onome iz Primera 218, koristeći odgovarajući amin. Primer 250 34r3, 5- dietil- 1-( 2- hidroksietilV1H- pirazol- 4- inoksi)- 5-( metilsulfanil) benzonitril
Rastvore se zaštićeni alkohol iz Preparata 93 (687 mg, 1,65 mmol) i p-toluensulfonska kiselina 8 32 mg, 0,17 mmol) u metanolu (16 mL), pa se mešaju pod azotom, na sobnoj temperaturi. Posle 4 h doda se druga porcija p-toluensulfonske kiseline (32 mg, 0,17 mmol). Posle 18 h rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak raspodeli između zasićenog rastvora natrijum-bikarbonata u vodi (20 mL) i dihlorometana (20 mL). Vodena faza se ekstrahuje dihlorometanom (40 mL), a sjedinjeni organski ekstrakti se osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, pa prečiste fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan: metanolom (97:3, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (487 mg) kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 72°C.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 = 1,14 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,53 (q, 3H), 4,08 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,10 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 332.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 61,36; H, 6,43; N, 12,55. C17H2iN302S zahteva C, 61,61; H,6,39; N, 12,68%.
Primer 251
34r3. 5- dietil- 1-( 2- hidroksietin- 1H- pira20l- 4- il1oksiV5-( metilsulfinil) benzonitril
Pripremi se vlažan aluminijum-oksid dodavanjem vode (1 mL) u aluminijum-oksid, Brockman grade I (5 g). U mešani rastvor sulfida iz Primera 250 (134 mg, 0,40 mmol) u dihlorometanu (2 mL) doda se vlažan aluminijum-oksid (400 mg), a zatim Oxone<®>(123 mg, 04 mmol), pa se smeša zagreva pod refluksom. Posle 1 h doda se druga porcija Oxone<®->a (123 mg, 0,40 mmol), pa se smeša zagreva još 2 h. Posle hlađenja na sobnu temperaturu reakciona smeša se filtrira, a dobijeni talog se opere dihlorometanom (20 mL). Filtrat se koncentriše, pa prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan: metanolom (gradijent od 99:1 do 90:10, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (92 mg) kao ulje.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,12 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 2,73 (s, 3H), 4,06 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,49 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M+Na<+>] 370.
Primer252
3-( r3, 5- dietil- 1-( 2- hidroksietil)- 1/-/- pirazol- 4- inoksi>- 5-( metilsulfoninbenzonitril
U mešani rastvor sulfida iz Primera 250 (133 mg, 0,4 mmol) u dihlorometanu (2 mL), na -78°C, doda se rastvor m-hloroperoksibenzoeve kiseline (138 mg smeše sa 50 mas%, 0,4 mmol) u dihlorometanu (2 mL). Ukloni se rashladno kupatilo, pa se rastvor meša 4 h na sobnoj temperaturi. Smeša se tretira dodavanjem zasićenog rastvora natrijum-bikarbonata u vodi (6 mL), pa ekstrahuje dihlorometanom (3x5mL). Sjedinjene organske komponente se osuše iznad magnezijum-sulfata, i koncentrišu. Analiza<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3) ukazuje na smešu željenog proizvoda i sulfoksida iz Primera 251. Smeša sirovog proizvoda se rastvori u dihlorometanu (2 mL), ohladi na -78°C, pa joj se doda m-hloroperoksibenzoeva kiselina (138 mg, smeša sa 50 mas%, 0,4 mmol) u dihlorometanu (2 mL). Ukloni se rashladno kupatilo, a smeša se 1 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se tretira dodavanjem zasićenog rastvora natrijum-bikarbonata u vodi (6 mL), pa se ekstrahuje dihlorometanom (3x5mL). Sjedinjene organske komponente se osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu. Smeša sirovog proizvoda se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (98:2, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje, koje je kontaminirano sa m-hloroperoksibenzoevom kiselinom. Rastvoru ovog sirovog proizvoda u dihlorometanu na -78°C doda se dimetilsulfoksid (30 uL, 0,4 mmol). Ukloni se rashladno kupatilo, pa se smeša 15 min meša na sobnoj temperaturi. Smeša se tretira dodavanjem 10% rastvora kalijum-karbonata u vodi (10 mL), pa se ispari dihlorometan. Preostala smeša u vodi se zatim ekstrahuje dietiletrom (2x10mL) i etilacetatom (10 mL). Organske komponente se sjedine, osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu, dajući smešu sirovog proizvoda koja se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (98:2, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (26 mg) kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 133°C.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 = 1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,51 (q, 2H), 3,06 (s, 3H), 4,05 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,84 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M+Na<+>] 385.
HRMS: [MH+] 364,1329. Ci8H2oN602 zahteva 364,1326.
Primer 253
3- ff3. 5- dietil- 1 -( 2- hidroksietiO- 1 H- pirazoM- inoksi>- 5- f2-( dimetilamino) etoksflbenzonitril
U mešani rastvor zaštićenog alkohola iz Preparata 94 (180 mg, 0,39 mmol) u metanolu (4 mL) doda se p-toluensulfonska kiselina (89 mg, 0,47 mmol). Posle 18 h na sobnoj temperaturi rastvarač se ispari pod sniženim pritiskom, a ostatak raspodeli između dihlorometana (5 mL) i 10% rastvora kalijum-karbonata u vodi (5 mL). Odvoji se vodena faza, pa ekstrahuje dihlorometanom (3 mL). Sjedine se organske komponente, osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Smeša sirovog proizvoda se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan: metanolom (95:5, zapreminski), a zatim sledi dihlorometan:metanol:amonijak (80:20:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (63 mg) kao ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 8 = 1,13 (m, 6H), 2,43 (m, 8H), 2,52 (q, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,81 (brs, 1H), 4,08 (m, 6H), 6,70 (s, 1H), 6,81 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z [MH<+>] 373.
HRMS: [MH<+>] 373,2234. C20H29N4O3 zahteva 373,2234.
Primeri 254- 256
Jedinjenja Primera koja su data u tebeli, a koja imaju opštu formulu
dobijena su sličnim postupkom onome iz Primera 253, koristeći kao polazni materijal odgovarajuće zaštićeni alkohol (PA) iz Preparata 95-97. Primer 257 34f1-( 2- aminoetin- 3. 5- dietil- 1/-/- pirazoM- inoksi}- 5- metoksibenzonitril
Rastvore se alkohol iz Primera 202 (87 mg, 0,28 mmol), trifenilfosfin (220 mg, 0,84 mmol) i ftalimid (124 mg, 0,84 mmol) u tetrahidrofuranu (5 mL), na 0°C, pod azotom, pa se u kapima dodaje diizopropilazodikarboksilat (165 uL, 0,84 mmol) rastvoren u dihlorometanu (1 mL). Reakcija se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se 18 h meša. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, ostatak rastvori u etanolu (6 mL), pa se doda hidrazin hidrat (68 pL, 1,40 mmol). Ova gusta suspenzija se 48 h meša na sobnoj temperaturi, pod azotom, pa koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak rastvori u metanolu. Ovaj rastvor se zatim propusti kroz kolonu SCX i eluira metanolom da se uklone nečistoće, a zatim sa 2M rastvorom amonijaka u metanolu da se eluira proizvod. Ovaj proizvod se zatim prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (95:5), pa dihlorometan:metanol:088 amonijakom (90:10:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (67 mg) kao ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 = 1,13 (m, 6H), 2,19 (br s, 2H), 2,43 (q, 2H), 2,54 (q, 2H), 3,19 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 4,06 (t, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,80 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 315.
HRMS: [MH<+>] 315,1819. C17H23N4O2zahteva 315,1816.
Primer 258
3- ff1-( 2- aminoetiO- 3. 5- dietil- 1H- pirazol- 4- illoksi)- 5-( 1/-/- pirazol- 1 - iDbenzonitril
Rastvore se alkohol iz Primera 164 (162 mg, 0,46 mmol), trifenilfosfin (362 mg, 1,38 mmol) i ftalimid (203 mg, 1,38 mmol) u tetrahidrofuranu (8 mL), na 0°C, pod azotom, pa se u kapima dodaje diizopropilazodikarboksilat (272 uL, 1,38 mmol) rastvoren u tetrahidrofuranu (1 mL). Reakcija se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se 18 h meša. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak rastvori u etanolu (9 mL), i doda hidrazin hidrat (112 uL, 2,3 mmol). Ova gusta suspenzija se meša 48 h na sobnoj temperaturi, pod azotom, koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak rastvori u metanolu. Ovaj rastvor se zatim propusti kroz kolonu SCX i eluira metanolom da se uklone nečistoće, pa sa 2M rastvorom amonijaka u metanolu da se eluira proizvod. Ovaj proizvod se zatim prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (95:5), pa sa dihlorometan:metanol:0,88 amonijakom (90:10:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (62 mg) kao ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): 6 = 1,15 (m, 6H), 2,46 (q, 2H), 2,63 (q, 2H), 3,13 (t, 2H), 4,13 (t, 2H), 6,54 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,32 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z 351 [MH<+>].
HRMS: [MH<+>] 351,1929. C19H22N4O2zahteva 351,1928.
Primer 259
3. 5- dihlorofenil- 3- metil- 5- r( 3- metil- 1, 2. 4- oksadiazol- 5- il) metill- 1 H- pirazol- 4- il etar
U mešani rastvor kiseline iz Preparata 92 (100 mg, 0,33 mmol) u dimetirformamidu (2 mL) doda se u jednoj porciji karbonildiimidazoi (50 mg, 0,36 mmol). Posle 30 min na sobnoj temperaturi doda se (1Z)-/V-hidroksietanimidiamid (27 mg, 0,36 mmol), pa se reakciona smeša 3 h meša na sobnoj temperaturi. Doda se druga porcija karbonildiimidazola (59 mg, 0,36 mmol), pa se smeša zagreva 12 h na 100°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu doda se voda (30 mL), pa se smeša ekstrahuje etilacetatom (3x20mL). Sjedinjene organske komponente se osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući mrko ulje. Smeša ovog sirovog proizvoda se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa etilacetatpentanom (30:70, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (40 mg) kao svetložuto ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCt3): 8 = 2,12 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 6,74 (s, 2H), 6,98 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z 339 [MH<*>].
Primer 260
3- fluoro- 5- f f 1 -( 2- hidroksietil)- 5- metil- 3-( tirfluorometin- 1 /-/- pirazol- 4-
illoksflbenzonitril
U mešani rastvor zaštićenog alkohola iz Preparata 99 (85 mg, 0,21 mmol) u metanolu (0,5 mL) doda se p-toluensulfonska kiselina (4 mg, 0,02 mmol). Posle 5 h reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, rastvori u dihlorometanu (20 mL), opere zasićenim rastvorom natrijum-bikarbonata u vodi (20 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ova smeša sirovog proizvoda se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa pentan:etilacetatom (60:40, zatim 40:60, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (54 mg) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 8 = 21,9 (s, 3H), 2,45 (t, 1H), 4,10 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,05 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z 330 [MH<+>J.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 51,38; H, 3,52; N, 12,37. C14H11F4N3O2 zahteva C, 51,07; H, 3,37; N, 12,76%.
Primer 261
5- rf3. 5- dietil- 1- f2-[( 2- metoksietoksi) metoksi1etilr1H- pirazol- 4- inoksi] izoftalonitril
U mešani rastvor alkohola iz Primera 119 (5,0 g, 16,11 mmol) u tetrahidrofuranu (65 mL), na 0°C, doda se 2-metoksietoksimetilhlorid (2,39 mL, 20,94 mmol), a zatim natrijum-hidrid (60 mas% disperzija u ulju, 838 mg, 20,94 mmol). Posle 10 min reakciona smeša se zagreva 18 h na 50°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu smeša se u kapima razblažuje zasićenim rastvorom amonijum-hlorida u vodi (3 mL). Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak raspodeli između dihlorometana (250 mL) i vode (200 mL). Odvoji se vodena faza, pa ekstrahuje dihlorometanom (150 mL). Sjedine se organske komponenete, osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Smeša sirovog proizvoda se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (99:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (5,38 g) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 1,10 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,51 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 3,93 (t, 2H), 4,20 (t, 2H), 4,66 (s, 2H), 7,38 (s, 2H),7,56 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z 399 [MH<+>].
Mikroanaliza: Nađeno: C, 62,11; H, 6,67; N, 13,51. C2iH26N4O4-0,43H2O zahteva C, 62,09; H, 6,67; N, 13,79%.
Primer 262
3- ciiano- 5- f[ 3. 5- dietil- 1-( 2- hidroksietil)- 1/-/- pirazoM- il1oksi>benzamid
U mešani rastvor pirazola iz Preparata 100 (60 mg) u dihlorometanu (4 mL) doda se aluminijum-trihlorid (134 mg, 1 mmol). Posle 18 h doda se led, a smeša neutrališe korišćenjem zasićenog rastvora natrijum-bikarbonata u vodi, razblaži vodom (30 mL) i ekstrahuje dihlorometanom (2*40 mL). Sjedine se organske komponente, osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Smeša sirovog proizvoda se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (95:5, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (27 mg) kao bezbojno staklo.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 = 1,10 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,52 (q, 2H), 4,07 (m, 4H), 7,25 (s, 1H), 7,60 (S, 1H), 7,65 (S, 1H).
LRMS (APCI): m/z 329 [MH<+>].
Primer 263
5- ff5- etil- 3-( 1 - hidroksietil)- 1 /-/- pirazol- 4- il1oksi>izoftalonitril
U mešani rastvor pirazola iz Preparata 102 (219 mg, 0,57 mmol) u tetrahidrofuranu (2,5 mL) doda se zasićeni rastvor natrijum-karbonata u vodi (0,5 mL). Reakciona smeša se 4 h meša na sobnoj temperaturi, a zatim zagreva 18 h pod refluksom. Reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak raspodeli između dihlorometana (20 mL) i vode (20 mL). Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Smeša ovog sirovog proizvoda se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (gradijent od 100:0 do 90:10, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (68 mg) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 = 1,21 (t, 3H), 1,51 (d, 3H), 2,54 (q, 2H), 4,89 (q, 1H), 7,25 (s, 2H),7,43 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z 283 [MH<+>].
Primer 264
54f5- etil- 3-( 1 - hidroksietil)- 1 -( 2- hidroksietil)- 1 H- pirazoM- illoksilizoftalonitril
U mešani rastvor pirazola iz Preparata 103 (80 mg, 0,19 mmol) u metanolu (1 mL) doda se p-toluensulfonska kiselina (4 mg, 0,02 mmol). Posle 5 h na sobnoj temperaturi reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak raspodeli između dihlorometana (20 mL) i vode (20 mL). Organska komponenta se osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Smeša ovog sirovog proizvoda se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (gradijent od 100:0 do 95:5, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (44 mg) kao belu čvrstu sustancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 8 = 1,11 (t, 3H), 1,46 (d, 3H), 2,54 )q, 2H), 4,10 (q, 2H), 4,17 (q, 2H), 4,79 q, 1H), 7,44 (S, 2H), 7,57 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z 327 [MH<+>].
Primer 265
3- ff3. 5- dietil- 1 -( 2- hidroksietil)- 1 H- pirazol- 4- inoksiV5-( 5- trifluorometin- 1. 2. 4-
oksadiazol- 3- il) benzonitril
U mešani rastvor pirazola iz Preparata 105 (235 mg, 0,46 mmol) u dihlorometanu (2 mL) doda se aluminijum-trihlorid (373 mg, 2,8 mmol). Reakciona smeša se 48 h meša na sobnoj temperaturi, razblaži vodom (6 mL), pa ekstrahuje dihlorometanom (6 mL). Organska komponenta se koncentriše pod sniženim pritiskom, pa prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (gradijent od 99:1 do 80:20, zapreminski), pa sledi dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (80:20:1, zapreminski), dajući nečist uzorak naslovljenog jedinjenja (44 mg), kao belu čvrstu supstancu. Ovaj proizvod se dalje pečišcava sa HPLC, koristeći kolonu Phenomonex Luna Cib150x21,2mm, i eluiranje sa gradijentom rastvarača od 5:95 (0,1% trifluorosirćetna kiselina u vodi i acetonitrilu):acetonitril (0-1 min 80:20, 1-7 min 80:20, pa se menja u 0:100; 7-12 min 0:100; 12-12,1 min 0:100, pa se menja u 80:20; 12,1-15 min 80:20), dajući naslovljeno jedinjenje (38 mg) kao belu čvstu supstancu.
Retenciono vreme 5,7 min.
LRMS (elektrosprej): m/z 422 [MH<+>].
Primeri 266- 268
Jedinjenja Primera koja su data u tebeli, a koja imaju opštu formulu
dobijena su sličnim postupkom onome iz Primera 265, koristeći odgovarajuće zaštićeni alkohol (PA) iz Preparata 106-108.
Primer 269
5- f(( f4-( 3- hloro- 5- ciianofenoksi)- 3- metil- 1rV- pirazol- 5-
illmetil) amino) metinnikotinamid
U mešani rastvor amina iz Preparata 111 (650 mg, 1,70 mmol) u izopropilakoholu (6 mL) doda se pirazol iz Preparata 18 (210 mg, 0,57 mmol), a zatim kalijum-karbonat (240 mg, 1,70 mmol). Reakciona smeša se zagreva 1,5 h pod refluksom. Posle hlađenja na sobnu temperaturu reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a smeša sirovog proizvoda se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol: 0,88 monijakom (95:5:0,5, a zatim 90:10:1, pa zatim 80:20.1, zapreminski) što daje nečist uzorak željenog proizvoda. Ponovi se fleš hromatografija uz eluiranje sa dihlorometan:metanol:0,88 amonijakom (100:0:0, zatim 95:5:0,5, zatim 90:10:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (10 mg) kao svetložutu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 2,05 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,84 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z 419 [M+Na<+>].
HRMS: [MH<+>] 397,1173. Ci9H18N602CI zahteva 397,1175.
Primer 270
2- f(( r4-( 3- hloro- 5- ciianofenoksi)- 3- metil- 1/-/- pirazol- 5-
illmetil>amino) metil] izonikotinamid
U mešanu suspenziju amina iz Preparata 115 (250 mg, 1,66 mmol) i pirazola iz Preparata 18 (155 mg, 0,42 mmol) u izopropanolu (6 mL) doda se tetrahidrofuran (2 mL). Ova smeša se zagreva 2 h pod refluksom, a posle toga reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom. Smeša sirovog proizvoda se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol: 0,88 amonijakom (85:151, zapreminski), dajući nečist uzorak naslovljenog jedinjenja. Ovaj proizvod se dalje prečišćava sa HPLC, koristeći kolonu Phenomonex Luna Cs(ll) 10 uM 160x21,2 mm, i eluiranje sa gradijentom rastvarača od 5:95 (0,1% trifliorosirćetna kiselina u vodi i acetonitrilu):acetonitril (0-6 min 95:5 pa se menja u 0:100; 6-10 min 0:100) dajući naslovljeno jedinjenje (65 mg) kao beličastu čvrstu supstancu.
Retenciono vreme: 3,40 min.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): 5 = 2,14 (s, 3H), 4,21 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,68 (d, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z 397 [MH<+>].
Mikroanaliza: Nađeno: C, 44,56; H, 3,41; N, 14,07. CigHiTNeOzCM^CFsCOaH zahteva C, 44,64; H, 3,11; N, 13,70%.
Primer 271
di( fe/ c- butil) 2- r4-( 3, 5- diciianofenoksi)- 3, 5- dietil- 1/-/- pirazol- 1- illetilfosfat
U mešani rastvor alkohola iz Primera 119 (500 mg, 1,60 mmol) u dihlorometanu (5 mL) doda se tetrazol (226 mg, 3,20 mmol), a zatim di-te/ic-butil-/v,A/- diizopropilfosforamiditet (1,02 mL, 3,20 mmol). Posle 4 h mešanja na sobnoj temperaturi reakciona smeša se ohladi na 0°C, pa se u porcijama dodaje m-hloroperoksibenzoeva kiselina (1,0 g smeše sa 50 mas%, 3 mmol) (pažnja: egzotermno!). Posle 10 min smeša se zagreje na sobnu temperaturu, pa razblaži dihlorometanom (50 mL). Ovaj rastvor se opere zasićenim rastvorom natrijum-karbonata u vodi (20 mL), a vodena komponenta odvoji i ekstrahuje dihlorometanom (20 mL). Sjedinjene organske komponente se operu rastvorom soli (20 mL), osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Smeša sirovog proizvoda se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol:0,88 amonijakom (100:0:0, zatim 99:1:0,1, zatim 98:2:0,2, zapreminski), dajući uzorak naslovljenog jedinjenja (660 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,10 (m, 6H), 1,43 (s, 18H), 2,38 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 4,26 (m, 4H), 7,38 (s, 2H), 7,54 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z 525 [MH<+>].
Mikroanaliza: Nađeno: C, 57,77; H, 7,38; N, 10,33. C25H35N4O5P H2O zahteva C, 57,68; H, 7,16; N, 10,76%.
Primer 272
2- f4-( 3, 5- dicijanofenoksi)- 3. 5- dietil- 1H- pirazol- 1- inetildihidroqenfosfat
U mešani rastvor fosfatnog estra iz Primera 271 (250 mg, 0,48 mmol) u dihlorometanu (10 mL), na 0°C, doda se trifluorosirćetna kiselina (0,5 mL). Reakciona smeša se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se posle 4 h koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti sa HPLC, koristeći kolonu Phenomonex Luna C8(ll) 10 uM 159x2102 mm, i eluiranje sa gradijentom rastvarača od 5:95 (0,1% trifluorosirćetna kiselina u vodii acetonitrilu):acetonitril (0-1,0 min 95:5; 2-10 min 90:10, pa se promeni u 30:70; 10,0-13,8 min 30:70; 13,8-13,9 min 30.70, pa se promeni u 95:5; 13,9-15 min 95:5), dajući uzorak željenog proizvoda. Ovaj uzorak se dalje prečišćava rekristalizacijom koristeći acetonitirl/vodu, što daje naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 198-199°C.
Retenciono vreme: 2,31 min.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,09 (m, 6H), 2,35 (q, 2H), 2,61 (q, 2H), 4,28 (m, 4H), 7,55 (s, 2H), 7,79 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z 391 [MH<+>].
Mikroanaliza: Nađeno: C, 50,99; H, 4,92; N, 14,06. Ci/H^OsP-O.ShfeO zahteva C, 51,13; H, 5,05; N, 14,03%.
Primer 273
5- fr3. 5- dietil- 1 -( 2- hidroksietil)- 1 /-/- pirazoM- illoksilizoftalonitril sulfatna so
U mešani rastvor pirazola iz Primera 119 (200 mg, 0,65 mmol) u acetonu (5 mL) doda se sumporna kiselina (0,32 mL 2M rastvora u vodi, 0,64 mmol), pa se smeša meša na sobnoj temperaturi i pusti se da rastvarač ispari. Ostatak se rekristališe (toluen/aceton), dajući naslovljeno jedinjenje (160 mg) kao beli prah, temp. toplj. 105-110°C.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 = 1,22 (m, 6H), 2,70 (m, 4H), 4,12 (br s, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,75 (brs, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,72 (s, 1H). Mikroanaliza: Nađeno: C, 50,29; H, 4,90; N, 13,48. C17H18N4O2 H2SO4 zahteva C, 49,99; H, 4,93; N, 13,72%.
Primer 274
54[ 3, 5- dietil- 1 -( 2- hidroksietil)- 1 H- pirazol- 4- il1oksi} izoftalonitril so benzensulfonske
kiseline
U mešani rastvor pirazola iz Primera 119 (20 g, 65 mmol) u acetonu (200 mL) doda se benzensulfonska kiselina (10,7 g, 68 mmol), pa se smeša 10 min meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se dva puta rekristališe (aceton), dajući naslovljeno jedinjenje (16,2 g) kao beli prah, temp. toplj. 142-144°C.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 8 = 1,05-1,08 (m, 6H), 2,59 (q, 2H), 2,68 (q, 2H), 4,04 (t, 2H), 4,54 (t, 2H), 7,35-7,42 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,86 (d, 2H).
Mikroanaliza: Nađeno: C, 58,86; H, 5,13; N, 11,88. C23H24N4O5S zahteva C, 58,96; H, 5,16; N, 11,96%.
Primer 275
5- ff3. 5- dietil- 1 -( 2- hidroksietil)- 1 H- Pirazo- 4- inoksfflzoftalonitril tozilatna so
U mešanu suspenziju pirazola iz Primera 119 (300 mg, 1,00 mmol) u etanolu (2 mL) doda se p-toluensutfonska kiselina (202 mg, 1,10 mmol), pa se smeša zagreva u uljanom kupatilu sve dok se čvrste supstance ne rastvore. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se kristališe (dietiletar), filtrira i rekristališe (izopropilalkohol), dajući naslovljeno jedinjenje (200 mg) kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 120°C.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,00 (m, 6H), 2,24 (m, 5H), 2,49 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,73 (s, 2H), 8,09 (s, 1H).
Mikroanaliza: Nađeno: C, 59,64; H, 5,46; N, 11,60. C24H26N4O5S zahteva C, 59,74; H, 5,43; N, 11,61%.
Primer 276
5- fl3, 5- dieti)- 1 -( 2- hidroksietil)- 1 H- pirazol- 4- inoksi) izoftalonitril mezilatna so
U mešanu suspenziju pirazola iz Primera 119 (250 mg, 0,83 mmol) u izopropanolu (3 mL) doda se metansulfonska kiselina (52 pL, 0,91 mmol), pa se ova smeša zagreva u uljanom kupatilu sve dok se ne rastvore čvrste supstance. Reakciona smeša se ohladi na sobnu temperaturu, pa koncentriše pod snižeim pritiskom do zapremine od 1 mL. Istaloži se beli talog koji se opere hladnim izopropanolom, dajući naslovljeno jedinjenje (239 mg), kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 144-146°C.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,02 (m, 6H), 2,32 (q, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,52 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 7,75 (s, 2H), 8,11 (s, 1H).
Mikroanaliza: Nađeno: C, 53,20; H, 5,52; N, 13,68. C18H22N4O5S zahteva C, 53,19; H, 5,46; N, 13,78%.
Primer 277
3- fri- f2- aminoetin- 3. 5- dietil- 1H- pirazol- 4- inoksi}- 5- metilbenzonitril
bis- mezilatna so
U mešani rastvor amina iz Primera 125 (119 mg, 0,40 mmol) u etanolu (2 mL) doda se metansulfonska kiselina (1,00 mL 0.84M rastvora u etanolu, 0,84 mmol). Ova reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom da se ukloni deo etanola. Doda se smeša dietiletra i acetona, pa se istaloži beli talog koji se filtrira i opere (dietiletar/aceton), dajući naslovljeno jedinjenje (153 mg) kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 146-148°C.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): 6 = 1,09 (m, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,39 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 2,68 (s, 6H), 3,42 (t, 2H), 4,29 (t, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,19 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [slobodna baza + H<+>] 299.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 45,83; H, 6,12; N, 11,27. Ci9H3oN407S2-0,50H20 zahteva C, 45,68; H, 6,25; N, 11,21%.
Primer 278
3- ff 1 -( 2- aminoetil)- 3, 5- dietil- 1 H- pirazol- 4- inoksi)- 5- metilbenzonitril fosfatna so
U mešani rastvor amina iz Primera 125 (251 mg, 0,84 mmol) u etanolu (5 mL) doda se fosforna kiselina (63 uL, 0,93 mmol). Filtriranjem se odvoji nastali talog, opere (etanol, zatim dietiletar) i osuši, dajući naslovljeno jedinjenje (265 mg) kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 210-211°C.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,08 (m, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,39 (q, 2H), 2,56 (q, 2H), 3,39 (m, 2H), 4,29 (m, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,18 (s, 1H). LRMS (termosprej): m/z [slobodna baza + H<+>] 299.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 51,26: H, 6,36; N, 14,08. C17H25N4O5P zahteva C, 51,51; H, 6,36; N, 14,14%.
Primer 279
3- fn -( 2- aminoetil)- 3. 5- dietil- 1 H- pirazol- inoksil- 5- metilbenzonitril ( LHartaratna so
U mešani rastvor amina iz Primera 125 (500 mg, 1,68 mmol) u acetonu (15 mL) doda se (L)-vinska kiselina (252 mg, 1,68 mmol), pa se smeša zagreva u uljanom kupatilu dok ne dođe do potpunog rastvaranja. Ova smeša se ohladi na sobnu temperaturu, a nastali beli talog se filtrira i opere (aceton), dajući naslovljeno jedinjenje (515 mg) kao beli prah, temp. toplj. 159-161 °C.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): 6 = 1,05-1,10 (m, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,34-2,41 (m, 2H), 2,53-2,57 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,05 (s,1H), 7,17 (s,1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [slobodna baza + H<+>] 299.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 54,80; H, 6,38; N, 12,11. C2iH28N4O7-0,65H2O zahteva C, 54,81; H, 6,42; N, 12,10%.
Primer 280
3- ff 1 -( 2- aminoetil)- 3. 5- dietil- 1 H- Pirazol- 4- inoksi)- 5- metilbenzonitril sukcinatna so
U mešani rastvor amina iz Primera 125 (235 mg, 0,79 mmol) u acetonu (7 mL) doda se ćilibama kiselina (93 mg, 0,79 mmol). Posle 2 min smeša se koncentriše do oko 3 mL, koristeći struju gasovitog azota, što dovede do stvaranja belih kristala. Ovaj talog se filtrira i opere (aceton), dajući naslovljeno jedinjenje (172 mg) kao bele kristale, temp. toplj. 155°C
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): 5 = 1,03-1,07 (m, 6H), 2,34 (s, 3H), 2,40 (q, 2H), 2,50 (s, 4H), 2,59 (q, 2H), 3,34 (t, 2H), 4,23 (t, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,22 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [slobodna baza + H<+>] 299.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 60,47; H, 6,77; N, 13,39. C21H28N4O5zahteva C, 60,56, H, 6,78; N, 13,45%.
Primer 281
3- ff 1 -( 2- aminoetil)- 3. 5- dietil- 1 H- pirazoM- inoksiVS- metilbenzonitril ( Dcitratna so
U mešani rastvor amina iz Primera 125 (140 mg, 0,47 mmol) u acetonu (3 mL) doda se limunska kiselina (90 mg, 0,47 mmol). Ova smeša se meša sve dok ne dođe do potpunog rastvaranja. Smeša se koncentriše do oko 1 mL, koristeći struju azota, pa se hladi 1,5 h u frizeru. Talog se sakupi filtriranjem, dajući naslovljeno jedinjenje (149 mg) kao beli prah, temp. toplj. 180-182°C.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 1,04-1,07 (m, 6H), 2,35 (s, 3H), 2,40 (q, 2H), 2,58 (q, 2H), 2,73 (d, 2H), 2,80 (d, 2H), 3,42 (t, 2H), 4,30 (t, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,21 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [slobodna baza + H<+>] 299.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 56,19; H, 6,20; N, 11,31. C23H30N4O8 zahteva C, 56,32; H, 6,16; N, 11,42%.
Primer 282
5- ff3. 5- dietil- 1- f2- hidroksietil)- 1H- pirazol^- inoksi>izoftalonitril
U kapima se dodaje 2-hidroksietilhidrazin (8,43 mg, 124 mmol) u rastvor diketona iz Preparata 45 (30,5 g, 113 mmol) u sirćetnoj kiselini (300 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Ova reakcia se 90 min meša na sobnoj temperaturi pa se rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom, dajući oranž čvrstu supstancu. Ova se kombinuje sa oranž čvrstom supstancom iz druge reakcije koja je obavljena na identičan način ovoj. Sjedinjeni sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa etilacetatpentanom (75:25, zapreminski) dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu. Analiza sa protonskom NMR daje da su prisutne manje nečistoće, tako da je proizvod prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa etilacetatpentanom (50:50, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (50 g) kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 125°C.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 1,13 (6H, m), 2,40 2H, q), 2,53 (2H, q), 3,53 (1H, m), 4,11 (4H, m), 7,40 (2H, s), 7,58 (1H, s).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 311.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 65,62; H, 5,85; N, 18,04. C17H18N4O2zahteva C, 65,64; H, 5,84; N, 18,05%.
Primer 283
2-[ 4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 3- etil- 1 AV- pirazol- 1 - il| etilamin i
2-[ 4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 5- etil- 1 H- pirazol- 1 - iljetilamin
Pirazol iz Primera 42 (1,03 g, 4,00 mmol) i 2-hloroetilamin hidrohlorid (510 mg, 4,40 mmol) se zagrevaju 24 h kao rastop, na 150°C. Reakcija se ohladi, a rastvor ostatka u dihlormetanu (100 mL) se opere 1M rastvorom natrijum4<arbonata u vodi (50 mL), rastvorom soli (50 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol:amonijakom (93:7:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (768 mg) kao bezbojno ulje, u odnosu regioizomera 85:15.
^-NMR (400 MHz, CDCb): 5 = 1,16 (većinski, t, 3H), 1,16 (manjinski, t, 3H), 2,47 (većinski, q, 2H), 2,60 (manjinski, q, 2H), 3,13 (većinski, m, 2H), 3,13 (manjinski, m, 2H), 4,10 (većinski, m, 2H), 4,10 (manjinski, m, 2H), 4,24 (većinski, t, 2H), 4,24 (manjinski, t, 2H), 6,85 (većinski, s, 2H), 6,85 (manjinski, s, 2H), 7,02 (većinski, s, 1H), 7,02 (manjinski, s, 1H), 7,27 (većinski, s, 1H), 7,31 (manjinski, s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 300.
Preparati koji slede opisuju dobijanje nekih intermedijara koji se koriste u pethodnim Primerima.
Preparat 1
3-( 3. 5- dihlorofenoksiV2, 4- pentandion
Doda se 2-hloro-2,4-pentandion (183 uL, 1,53 mmol) u mešanu suspenziju 3,5-dihlorofenola (250 mg, 1,53 mmol) i kalijum-karbonata (233 mg, 1,69 mmol) u acetonu (7,7 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Smeša se 30 min meša, a zatim zagreva 3 14 h pod refluksim. Posle hlađenja doda se natriju mjodid (230 mg, 1,53 mmol), a sa refluksovanjem se nastavi još 3 Vž h. Posle ponovnog hlađenja smeša se razblaži vodom (5 mL), pa koncentriše pod sniženim pritiskom u kapeli (pažnja: moguć zaostali suzavac) da se ukloni aceton. Dobijeni crveni rastvor u vodi se razblaži sa 2M hlorovodoničnom kiselinom (5 mL), pa ekstrahuje dihlorometanom (3x10 mL). Sjedinjeni organski slojevi se operu zasićenim rastvorom natrijum-sulfita u vodi (10 mL) i rastvorom soli (10 mL), osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući crveno ulje (344 mg). Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa pentan:etilacetatom (20:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (118 mg) kao čvrstu supstancu krem boje, temp. toplj. 91-92°C.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 2,04 (s, 6H), 6,84 (s, 2H), 7,06 (s, 1H), 14,38 (br s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MNH4<+>] 278.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 50,43: H, 3,84. CUHWC\ 203 zahteva C, 50,60; H, 3,86%.
Preparat 2
4- hloro- 3. 5- heptandion
U kapima se dodaje hlorotrimetilsilan (29,7 mL, 0,234 mmol) u mešanu svetložutu suspenziju tetrabutilamonijum-bromida (1,26 g, 3,9 mmol) u suvom acetonitrilu (116 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Dobijeni rastvor se ohladi u ledu, pa se tokom 5 min u kapima dodaju 3,5-heptandion (10,6 mL, 78,0 mmol), a zatim suv dimetilsulfoksid (16,6 mL, 0,234 mmol), dajući žut rastvor koji se ostavi da se lagano, tokom 4 h, zagreva na sobnu temperaturu, uz mešanje. Smeša se razblaži vodom (1 L), meša 10 min, a zatim ekstrahuje etrom (1x500mL, 2x250mL). Sjedinjeni etarski slojevi se osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući žuto ulje. Ovaj sirovi proizvod se prečisti destilacijom pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (5,5 g) kao svetložuto ulje, temp. ključanja 102-105°C/7,2 mbar, koje sadrži oko 10% 4,4-hloro-3,5-heptanidona, što je procenjeno na osnovu mikroanalize.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 8 = 1,12 (t, 6H), 2,59 (q, 4H), 4,77 (s, 0,2H, diketon), 15,50 (s, 08H, enol).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 180 za naslovljeno jedinjenje i 214 za dihlorovanu nečistoću.
Preparat 3
etil 4- f4-( 3. 5- dihlorofenoksn- 3. 5- dietil- 1H- pirazol- 1- in- 3- oksobutanoat
Doda se natrijum-hidrid (60% disperzija u ulju, 250 mg, 17 mmol) u mešani rastvor 4-(3,5-dihlorofenoksi)-3,5-dietil-1/-/-pirazola (800 mg, 2,81 mol, Primer 3) u suvom /V,/V-dimetilfrmamidu (5 mL), na 0°C, pod azotom. Smeša se 5 min meša, za koje vreme se izdvaja vodonik, a zatim se doda etil 4-hloroacetoacetat (0,42 mL, 3,09 mmol). Posle 30 min reakciona smeša se tretira dodavanjem vode (0,5 mL), pa koncentriše pod sniženim pritiskom. Rastvor ostatka u etilacetatu (50 mL) se opere zasićenim rastvorom amonijum-hlorida u vodi (20 mL) i vodom (20 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa etilacetatpentanom (30:70, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (1,1 g) kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 82-84°C.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCb): 5 = 1,40 (6H, m), 1,26 (3H, t), 2,44 (4H, q), 3,47 (2H, s), 4,22 (2H, q), 4,96 (2H, s), 6,82 (2, s), 7,02 (1H, s).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 413.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 55,13; H, 5,34; N, 6,98. Ci5H15Cl2N30 zahteva C, 55,22; H, 5,37; N, 6,78%.
Preparat 4
l4-( 3. 5- dihlorfenoksi)- 3. 5- dieti)- 1 /-/- pirazol- 1 - illsirćetna kiselina
U kapima se dodaje rastvor natrijum-hidroksida u vodi (1M, 6,2 ML, 6,2 mmol) u mešani rastvor estra iz Primera 9 (2 g, 5,6 mmol) u tetrahidrofuranu (20 mL), na 0°C. Posle 1 h rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, pa se uz snažno mešanje doda hlorovodonična kiselina u vodi (20 mL). Nastali beli talog sakupi se filtriranjem, opere etrom (3x30 mL) i osuši u vakuum-pištolju na 60°C/13 mbar, dajući naslovljeno jedinjenje kao belu čvrstu supstancu (1,5 g), temp. toplj. 157-158°C.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 1,13 (6H, m), 252 (1H, q), 2,60 (2H, q), 5,03 (2H, s), 6,95 (2H,s), 7,14 (1H, s).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H<+>] 341.
Preparat 5
1 -( 3. 5- dihlorofenoksi)- 2- butanon
U jednoj porciji se doda cezijum-karbonat (108 mg, 0,33 mol) u mešani rastvor 3,5-dihlorofenola (49 g, 0,30 mol) u acetonu (900 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Ovoj suspenziji dodaje se u kapima rastvor 1-bromo-2-butanona (30,6 mL, 0,30 mol) u acetonu (300 mL), a dobijena suspenzija se zagreva 2 h pod refluksom. Suspenzija se ohladi na sobnu temperaturu, doda voda (200 mL), a aceton ukloni pod sniženim pritiskom. Ova smeša se ekstrahuje dihlorometanom (2*300 mL), a sjedinjene organske faze se osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući bistro ulje. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometamcikloheksanom (50:50, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (65 g) kao žuto ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,13 (t, 3H), 2,60 (q, 2H), 4,58 (s, 2H), 6,78 (s, 2H), 7,01 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MNH4<+>] 250.
Preparat 6
2-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 1 -( dimetilamino)- l - penten- 3- on
Rastvor ketona iz Preparata 5 (65 g, 0,28 mmol) u /V,A/-dimetilfromamid dimetilacetalu (75 mL, 0,56 mol) zagreva se 10 h na 100°C, koristeći Dean-Stark-ovu aparaturu. Reakcija se ohladi, pa koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući mrko ulje. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa pentan:etilacetatom (90:10, zapreminski), a zatim pentan:etilacetatom (60:40, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (55 g) kao žuto ulje koje očvrsne pri stajanju. Nastala žuta čvrsta supstanca se opere pentanom (100 mL) i osuši, dajući naslovljeno jedinjenje (28 g) kao žutu čvrstu supstancu, temp. toplj. 96-97°C.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 0,98 (t, 3H), 2,30 (br s, 2H), 2,94 (s, 6H), 6,77 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,24 (s,1H).
LRMS (termosprej): m/z [MNH4<+>] 288.
Preparat 7
1 - acetiH-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 3, 5- dimetil- 1 H- pirazol
Doda se natrijum-hidrid (60% disperzija u ulju, 684 mg, 17,1 mmol) u mešani rastvor acetilhlorida (1,21 mL, 17,1 mmol) i pirazola iz Primera 53 (4,00 g, 15,6 mmol) u A/,A/-dimetilformamidu (20 mL), na 0°C, pod azotom. Reakcija se 1 h meša na 0°C, a zatim tretira dodavanjem vode (100 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje etrom (2*50 mL). Sjedinjene organske faze se operu vodom (30 mL) i rastvorom soli (30 mL), osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući žutu čvrstu supstancu. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa pentan:etrom (90:10, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (3,0 g) kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. <60°C.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCb): 6 = 2,11 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 6,78 (s, 2H), 7,03 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 299.
Preparat 8
1- acetil- 3-( bromometin- 4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 5- metil- 1H- pirazol
Doda se rV-bromosukcinimid (2,70 g, 15,0 mmol) u mešani rastvor pirazola iz Preparata 7 (3,00 g, 10,0 mmol) u 1,1,1-trihloroetanu (40 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakcija se zagreva 1 h na 80°C, a zatim se doda azobisizobutironitril (2 mg), pa se reakciona smeša zagreva još 3 h. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, a talog ukloni filtriranjem. Filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, a dobijeno žuto ulje se rastvori u etilacetatu (100mL). Ovaj etilacetat se opere sa 1M rastvorom natrijum-karbonata u vodi (30 mL), vodom (30 mL) i rastvorom soli (30 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući žutu čvrstu supstancu. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa pentan:etilacetatom (90:10, zapreminski), dajući žutu čvrstu supstancu koja se opere etrom (20 mL) ohlađenim u ledu, dajući naslovljeno jedinjenje (2,3 g) kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 111-113°C.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCb): 8 = 2,10 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 6,86 (s, 2H), 7,11 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 379.
Preparat 9
4-( 3- cijanofenoksi)- 3, 5- heptandion
Smeša p-diketona iz Preparata 2 (1,78 g, 11,0 mmol), 3-cijanofenola (1,31 g, 11,0 mmol), cezijum-karbonata (3,58 g, 11,0 mmol) i acetona (44 mL) zagreva se 2 h pod refluksom. Posle hlađenja smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak raspodeli između dihlorometana (50 mL) i vode (25 mL). Odvoji se organski sloj, opere rastvorom soli (25 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući žuto ulje. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa etilacetatpentanom (10:90, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (1,10 g) kao žuto ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 1,04 (t, 6H), 2,49 (q, 4H), 7,16 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,39 (t, 2H), 14,51 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MNH/] 263.
Preparat 10
ferc- butil 3- midroksimetil)- 4- morfolinkarboksilat
U kapima se dodaje boran (38,1 mL, 1,0 M rastvor u tetrahidrofuranu, 38,1 mmol) u mešanu suspenziju 3-morfolinkarboksilne kiseline (1,00 g, 7,63 mmol) u tetrahidrofuranu (50 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakcija se zagreva pod refluksom, pa kada postane homogena, sa zagrevanjem se nastavi još 12 h. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, pa koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući mrko ulje. Ostatak se rastvori u 1M rastvoru natrijum-hidroksida u vodi, pa se 5 dana meša na sobnoj temperaturi. Posle tog vremena doda se ferc-butildikarbonat (1,66 g, 7,63 mmol), pa se reakcija 12 h meša. Reakcija se razblaži etrom (100 mL). Odvoji se organski sloj, opere rastvorom soli (10 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa pentan:etilacetatom (50:50, zapreminski), a zatim etilacetatom, dajući naslovljeno jedinjenje (1,30 g) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 = 1,48 (s, 9H), 2,05 (s, 1H), 3,19 (br t, 1H), 3,47 (td, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,87 (m, 6H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 218.
Preparat 11
tero- butil 34f( metilsulfonil) oksilmetil)- 4- morfolinkarboksilat
U kapima se dodaje trietilamin (1,15 mL, 8,29 mmol) u mešani rastvor alkohola iz Preparata 10 (1,20 g, 5,52 mmol) i anhidrida metansulfonske kiseline (1,44 g, 5,52 mmol) u dihlorometanu (50 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakcija se 1 h meša, a zatim prespe u vodu (50 mL). Odvoji se organski sloj, osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa pentan:etilacetatom (50:50, zapreminski) dajući naslovljeno jedinjenje (1,20 g) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,49 (s, 9H), 3,06 (s, 3H), 3,50 (td, 1H), 3,60 (dd, 1H), 3,80 (m, 4H), 4,26 (br s, 1H), 4,39 (m, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MNH4<+>] 313.
Preparat 12
metil- 2-( 3, 5- dihlorofenoksi)- 3- oksopentanoat
Smeša metil-2-hloro-3-pentanoata (25,0 g, 152 mmol), 3,5-dihlorofenola (24,6 g, 152 mmol), cezijum-karbonata (54,4 g, 167 mmol) i acetona (500 mL) zagreva se 2 h pod refluksom. Posle hlađenja smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak raspodeli između dihlormetana (100 mL) i vode (50 mL). Odvoji se organski sloj, opere rastvorom soli (25 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući oranž ulje. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa pentan:toluenom (90:10, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (40,0 g) kao ružičasto ulje.
'H-NMR (300 MHz, CDCb): 5 = 1,16 (t, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 5,13 (s, 1H), 6,84 (s, 2H),7,10(s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MNH4<+>] 308.
Preparat 13
4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 5- etil- 2-( 2- hidroksietin- 2. 4- dihidro- 3H- pirazol- 3- on
Doda se rastvor 2-hidroksietilhidrazina (4,30 g, 56,7 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (2,0 mL) u mešani rastvor ketoestra iz Preparata 12 (15,0 g, 51,5 mmol) u glacijalnoj sirćetnoj kiselini (100 mL), pa se dobijeni rastvor 48 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentriše pod snižeim pritiskom, a sirovi proizvod prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (95:5, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (10,1
g) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,02 (t, 3H), 2,29 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,80 (m,
2H), 6,92 (s, 2H), 7,21 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 317.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 48,86; ,4,44; N, 9,01. Ci3Hi4N203Cl2 zahteva C, 49,23; H, 4,45; N, 8,83%.
Preparat 14
2- r24rfe/ t>butil( dimetil) sililloks^
pirazol- 3- on
U jednoj porciji se doda fe/c-butildimetilsililhlorid (8,14 g, 54,0 mmol) u mešani rastvor pirazola iz Preparata 13 (14,3, 45,0 mmol) i imidazola (3,39 g, 58,5 mmol) u A/,A/-dimetilformamidu (90 mL), pa se dobijeni rastvor meša 48 h na sobnoj temperaturi. Smeša se raspodeli između etilacetata (100 mL) i vode (300 mL). Odvoji se organski sloj, osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (95:5, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (9,56 g) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 = 0,15 (s, 6H), 0,94 (s, 9H), 1,16 (t, 3H), 2,45 (m, 2H), 3,94 (m, 4H), 6,85 (s, 2H), 6,97 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 431.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 52,87; H, 6,52; N, 6,46. CigHzs^OsCbSi zahteva C, 52,90; H, 6,54; N, 6,49%.
Preparat 15
1-( 24ffeAC- butil( dimetinsilil1oksi) etil)^-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 3- etil- 1H- pirazol- 5- il
trifluorometansulfonat
U jednoj porciji se doda feniltrrflamid (3,70 g, 10,5 mmol) u mešani rastvor pirazola iz Preparata 14 (4,10 g, 9,60 mmol) i trietilamina (1,60 mL, 11,4 mmol) u dihlorometan (20 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakcija se 2 h meša, a zatim prespe u vodu (50 mL). Odvoji se organski sloj, osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometanom, dajući naslovljeno jedinjenje (5,10 g) kao purpurno ulje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 0,01 (s, 6H), 0,86 (s, 9H), 1,17 (t, 3H), 2,45 (q, 2H), 4,01 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 6,84 (s, 2H), 7,08 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 563.
Preparat 16
3-( 1- acetil- 2- oksopropoksi)- 5- hlorobenzonitril
Smeša 3-hloro-2,4-pentandiona (6,73 g, 50,0 mmol), fenola iz Preparata 36 (7,67 g, 50,0 mmol), cezijum-karbonata (18,0 g, 55,4 mmol) i acetona (40 mL) zagreva se 2 h pod refluksom. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, pa se dodaju /V,A/-dimetilformamid (6 mL) i aceton (30 m), a reakcija zagreva još 12 h na 70°C. Posle hlađenja talog se ukloni filtriranjem, pa se rastvori u 1M hlorovodoničnoj kiselini u vođi (150 mL). Dobijeni rastvor se ekstrahuje dihlorometanom (3x100mL), a sjedinjene organske faze operu rastvorom soli (30 mL), osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu, pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (5,50 g) kao mrku čvrstu supstancu, temp. toplj. 105-108°C.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 2.04 (s, 6H), 7,13 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 14,40 (s, 1H).
Preparat 17
3- f( 1 - acetil- 3. 5- dimetil- 1 /-/- pirazol- 4- il) oksi1- 5- hlorobenzonitril
Doda se natrijum-hidrid (60% disperzija u ulju, 840 mg, 21,0 mmol) u mešani rastvor acetilhlorida (1,50 mL, 21,0 mmol) i pirazola iz Primera 76 (4,80 g, 19,4 mmol) u /V,A/-dimetilformamidu (20 mL), na 0°C, pod azotom. Reakcija se 15 min meša na 0°C, a zatim tretira dodavanjem vode (200mL). Reakciona smeša se ekstrahuje etilacetatom (3x120mL). Sjedinjene organske faze se operu vodom (50 mL) i rastvorom soli (50 mL), osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući žutu čvrstu supstancu. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometanom, dajući naslovljeno jedinjenje (5,00 g) kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. <60°C.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 2,06 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 6,99 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,29 (m, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 290.
Preparat 18
34ri- acetil- 34bromometil)- 5- metil- 1H- pirazol- 4- inoksi)- 5- hlorobenzonitril
Doda se N-bromosukcinimid (4,60 g, 25,6 mmol) u mešani rastvor pirazola iz Preparata 17 (5,00 g, 17,3 mmol) u 1,1,1-trihloroetanu (70 mL) i azobisizobutironitrilu (20 mg), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakcija se zagreva 3 h na 80°C, a zatim ohladi na sobnu temperaturu. Doda se druga porcija A/-bromosukcinimida (2,00 g, 11,2 mmol), pa se reakciona smeša zagreva još 4 h na 80°C. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i koncentriše pod sniženim pritiskom, a dobijeno žuto ulje se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa pentan:dihlorometanom (25:75, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (2,30 g) kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 122-123°C.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCb): 8 = 2,10 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,22 (s,1H),7,39(s, 1H).
Preparat 19
3- hloro- 5. 5- dimetil- 2. 4- heksandion
U kapima se dodaje hlorotrimetilsilan (26,8 mL, 0,21 mol) u mešani žuti rastvor tetrabutilamonijum-bromida (1,13 g, 3,50 mmol) u suvom acetonitrilu (100 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Dobijeni rastvor se ohladi u ledu, pa se doda 5,5-dimetilheksan-2,4-dion (10,0 g, 70,4 mmol), a zatim tokom 5 min, u kapima, suvi dimetilsulfoksid (14,7 mL, 0,21 mmol), dajući žuti rastvor koji se ostavi da se lagano, tokom 3 h, uz mešanje, zagreje na sobnu temperaturu. Smeša se razblaži vodom (1000 mL), pa 10 min meša i zatim ekstrahuje etrom (1*500 mL, 2x250 mL). Sjedinjeni etarski slojevi se osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući žuto ulje. Ovaj sirovi proizvod se prečisti destilacijom pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (10,0
g) kao svetložuto ulje, temp. ključanja 220-225°C/80 mbar.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 = 1,25 (s, 9H), 2,39 (s, 3H), 5,10 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MNH4<+>] 194.
Preparat 20
4- f( metilamino) metil1benzonitril
Mešaju se 5 dana na sobnoj temperaturi 4-cijanobenzaldehid (12,0 g, 92,0 mmol), metilamin (69 mL, 2,OM rastvor u tetrahidrofuranu, 137 mmol) i magnezijum-sulfat (45 g) u dihlorometanu (300 mL). Smeša se filtrira, a filtrat koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući žuto ulje. Ovo ulje se rastvori u metanolu (200 mL), a uz snažno mešanje pažljivo se dodaje natrijum-borohidrid (4,10 g, 109 mmol). Kada se završi ovo dodavanje, reakcija se 1 h meša, pa smeša koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u 1M rastvoru natrijum-hidroksida u vodi (200 mL), pa se smeša 1 h meša na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor se ekstrahuje dihlorometanom (2x200 mL), a sjedinjene organske faze se osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (13,4 g) kao svetložuto ulje.
'H-NMR (300 MHz, CDCb): 6 = 1,46 (s, 1H), 2,46 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,64 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 147.
Preparat 21
44f(2-hidroksietil)aminolmetil}benzonitril
Smeša 4-cijanobenzaldehida (14,1 g, 107 mmol), etanolamina (6,56 g, 107 mmol) i toluena (100 mL) zagreva se 14 h pod refluksom, koristeći Dean-Stark-ovu aparaturu za uklanjanje vode. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, pa koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući žuto ulje. Ovo ulje se rastvori u dihlorometanu (200 mL), ohladi na 0°C, pa se u kapima dodaju trietilammin (16,3 mL, 117 mmol) i hlorotrimetilsilan (14,9 mL, 117 mmol). Beli talog, koji se formira posle 1 h mešanja ove smeše, se filtrira. Filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, djaući oranž čvrstu supstancu (25,0 g). Ova oranž supstanca se rastvori u metanolu (200 mL), pa se uz snažno mešanje pažljivo dodaje natrijum-borohidrid (4,50 g, 122 mmol). Kada se završi ovo dodavanje, reakcija se 1 h meša, a smeša se zatim koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u 1M rastvoru natrijum-hidroksida u vodi (200 mL), a ta smeša se 1 h meša na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor se ekstrahuje dihlorometanom (3*200 mL), a sjedinjene organske faze se osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dih!orometan:metanol: amonijakom (95:3:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (12,0 g) kao svetložuto ulje koje očvrsne pri stajanju, dajući svetložutu čvrstu supstancu, temp. toplj. <60°C.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCb): 8 = 1,84 (s, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,89 (s, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,65 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 177.
Preparat 22
/ V4ri-( 24fte/ t>butil( dimetil) si) ilto
5- inmetilWV-( 3- piridinilmetiDamin
U jednoj porciji se doda 3-(metilamino)piridin (327 mg, 3,04 mmol) u mešani rastvor bromida iz Prparata 28 (300 mg, 0,610 mmol) u izopropanolu (5 mL), na sobnoj temperaturi. Ova smeša se zagreva 1 h na 50°C, ohladi na sobnu temperaturu i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajućii oranž ulje. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan: metanol:amonijakom (95:4:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (50 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 8 = 0,15 (s, 6H), 0,77 (s, 9H), 2,02 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,95 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 6,75 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 8,47 (m, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 521.
Preparat 23
3- hloro- 5- metil- 2. 4- heksandion
U kapima se dodaje hlorotrimetilsilan (13,4 mL, 105 mmol) u mešani svetložuti rastvor tetrabutilamonijum-jodida (566 mg, 1,53 mmol) u suvom acetonitrilu (100 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Dobijeni rastvor se ohladi u ledu, pa se doda 5-metilheksan-2-dion (4,50 g, 35,1 mmol), a zatim u kapima se tokom 5 min dodaje suvi dimetilsulfoksid (7,47 mL, 105 mmol), dajući žuti rastvor koji se ostavi da se tokom 1 h lagano zagreje na sobnu temperaturu, uz mešanje. Zatim se u jednoj porciji doda tetrabutilamonijum-bromid (566 mg, 1,75 mmol), a reakcija 2 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se razblaži vodom (200 mL), meša 10 min, pa ekstrahuje etrom (3*100 mL). Sjedinjeni etarski slojevi se osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući žuto ulje. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa pentan:etilacetatom (98:2, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (2,00 g) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 1,15 (d, 6H), 2,29 (s, 3H), 3,25 (sept, 1H), 15,60 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MNH/] 180.
Preparat 24
5-( 1 - acetil- 3- metil- 2- oksobutoksi) izoftalonitril
Smeša diona iz Preparata 23 (1,12 g, 6,94 mmol), fenola iz Preparata 39 (1,00 g, 6,94 mmol), cezijum-karbonata (2,25 g, 6,94 mmol) i acetona (30 mL) zagreva se 4 h pod refluksom. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući mrku čvrstu supstancu. Ova supstanca se rastvori u 1M hlorovodoničnoj kiselini u vodi (50 mL), pa se taj rastvor ekstrahuje dihlorometanom (3*30 mL). Sjedinjene organske faze se operu rastvorom soli (30 mL), osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa pentan:etilacetatom (90:10, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (580 mg), kao žutu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCb): 6 = 1,08 (d, 6H), 2,02 (s, 3H), 2,24 (sept, 1H), 7,47 (S, 2H), 7,63 (s, 1H), 14,71 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H<+>] 269.
Preparat 25
54n-( 24ffeAU- butilfdimetinsililloksi>etil)- 3- izopropil- 5- metil- 1H- pirazol- 4-
illoksilizoftalonitril
Doda se natrijum-hidrid (60% disperzija u ulju, 45 mg, 1,12 mmol) u mešani rastvor 2-bromoetoksi-t-butildimetilsilana (270 mg, 1,12 mmol) i pirazola iz Primera 95 (250 mg, 0,930 mmol) u A/,A/-dimetilformamidu (5 mL), na 0°C, pod azotom. Reakcija se zagreje na sobnu temperaturu, pa se 12 h meša. Reakciona smeša se tretira dodavanjem vode (50 mL), pa se organska faza osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući mrko ulje. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa pentan:etilacetatom (80:20, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (60 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 0,02 (s, 6H), 0,85 (s, 9H), 1,19 (d, 6H), 2,09 (s, 3H), 2,79 (sept, 1H), 3,99 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,57 (s, 1H). LRMS (elekstrosprej): m/z [MH<+>] 425.
Preparat 26
di( fen>butil) 2- r4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 3- etil- 1 /-/- pirazol- 1 - illetilimidodikarbonat i
di( fen>butih 2- f4-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 5- etil- 1 H- pirazol- 1 - illetilimidodikarbonat
U porcijama se dodaju di-t-butildikarbonat (14,0 g, 64,2 mmol) i 4,4-dimetilaminopiridin (630 mg, 5,14 mmol) u mešani rastvor amina iz Primera 283 (7,72 g, 25,7 mmol) u acetonitrilu (128 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakcija se 14 h meša, pa koncentriše pod sniženim pritiskom. Rastvor ostatka u dihlorometanu (300 mL) se opere vodom (100 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (99:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (12,3
g) kao bezbojno ulje, sa odnosom regioizomera 85:15.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,15 (većinski, t, 3H), 1,15 (manjinski, t, 3H),
1,52 (većinski, s, 18H), 1,52 (manjinski, s, 18H), 2,47 (većinski, q, 2H), 2,56 (manjinski, q, 2H), 4,00 (većinski, t, 2H), 4,00 (manjinski, t, 2H), 4,24 (većinski, t,
2H), 4,24 (manjinski, t, 2H), 6,85 (većinski, s, 2H), 6,85 (manjinski, s, 2H), 7,00 (većinski, s, 1H), 7,00 (manjinski , s, 1H), 7,21 (većinski, s, 1H), 7,25 (manjinski, s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 500.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 54,94; H, 6,26; N, 8,27. C23H31CI2N3O5zahteva C, 55,20; H, 6,24; N, 8,40%.
Preparat 27
1-( 24fte/ r- butil( dimetil) silil1oksi>etilM-( 3. 5- dihlorofenoksi)- 3. 5Kjimetil- 1H- pirazol
U jednoj porciji se doda hloro-t-butildimetilsilan (1,93 g, 12,8 mmol) u mešani rastvor pirazola iz Primera 1 (3,50 g, 11,6 mmol) i imidazola (1,03 g, 15,1 mmol) u A/,/V-dimetilformamidu (23 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakcija se 2 dana meša, pa se doda voda (200 mL). Vodena faza se ekstrahuje dietiletrom (3x200 mL), a sjedinjene organske faze se operu vodom (2*50 mL) i rastvorom soli (2x50mL), osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa pentan.etilacetatom (80:20, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (4,82 g) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 = 0,09 (s, 6H), 0,78 (s, 9H), 2,01 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,88 (q, 2H), 4,02 (q, 2H), 6,76 (s, 2H), 6,88 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 415.
Preparat 28
5-( bromometilr1-( 24ftere- butilM
1H- pirazol
Doda se A/-bromosukcinimid (640 mg, 3,60 mmol) u mešani rastvor pirazola iz Preparata 27 (1,00 g, 2,40 mmol) u ugljentetrahloridu (15 mL) i azobisizobutironitrilu (20 mg), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakcija se zagreva 5 h pod refluksom, zatim ohladi na sobnu temperaturu i filtrira, Filtrat se koncentriše pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol: amonijakom (97:2,5:0,5, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (300 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCb): 5 = 0,04 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 2,02 (s, 3H), 3,96 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 6,81 (s, 2H), 7,01 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 495.
Preparat 29
3- ff1-( 24fetrc- butil( dimetil) sililloksiletil)- 3. 5- dimetil- 1H- pirazol- 4- il1oksi>- 5-
hlorobenzonitril
U jednoj porciji se doda hioro-t-butildimetilsilan (2,78 g, 18,5 mmol) u mešani rastvor pirazola iz Primera 114 (4,89 g, 16,8 mmol) i imidazola (1,48 g, 21,8 mmol) u /V,/V-dimetilformamidu (30 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakcija se 3 dana meša, pa se doda voda (200 mL). Vodena faza se ekstrahuje dietiletrom (3*200mL), a sjedinjene organske faze se osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa dihlorometanom, dajući naslovljeno jedinjenje (5,60 g) kao žuto ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = -0,02 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 2,02 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 3,97 (q, 2H), 4,06 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,24 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 408.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 58,95; H, 6,96; N, 10,22. C2oH28N302CISi zahteva C, 59,13; H, 6,95; N, 10,35%.
Preparat 30
34r5- fbromometin- 1-( 2- fffeAC- butiKdimetil) silil1oksi>etin- 3- metil- 1H- pirazol- 4-
il1oksi)- 5- hlorobenzonitril
Doda se A/-bromosukcinimid (2,44 g, 13,7 mmol) u mešani rastvor pirazola iz Preparata 29 (5,56 g, 13,7 mmol) u ugljentetrahloridu (50 mL) i azobisizobutironitrilu (20 mg), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakcija se zagreva 1 h pod refluksom, ohladi na sobnu temperaturu i koncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa pentan.dihlorometanacetatom (75:25, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (3,00 g) kao bezbojno ulje.
'H-NMR (300 MHz, CDCfe): 6 = -0,02 (s, 6H), 0,83 (s, 9H), 2,04 (s, 3H), 3,97 (q, 2H), 4,25 (m, 2H), 4,43 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,33 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 486.
Preparat 31
S- dS^ aminometin- l^- ffterc- butiKdimetiDsilinoksiletin- S- metil- IH- pirazoM-
inoksi)- 5- hlorobenzonitril
Doda se bromid iz Preparata 30 (1,58 g, 3,26 mmol) u zasićeni rastvor amonijaka u izopropanolu (50 mL), na 0°C. Reakcija se 6 h meša, pa se ostavi da se lagano zagreje na sobnu temperaturu. Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a dobijeno žuto ulje se rastvori u dihlorometanu (50 mL). Rastvor se opere sa 1M rastvorom natrijum-karbonata u vodi (2x20 mL) i rastvorom soli (20 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (1,00 g), kao žuto ulje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = -0,23 (s, 6H), 0,62 (s, 9H), 1,22 (s, 2H), 1,82 (s, 3H), 2,56 (s, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,06 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 421.
Preparat 32
1 - bromo- 3- hloro- 5- metoksibenzen
U kapima se dodaje natrijum-metoksid (2,20 mL 4,5M rastvora u metanolu, 10,0 mmol) u mešani rastvor 1 -fluoro-3-hloro-5-bromobenzena (1,00 g, 4,77 mmol) u metanolu (28 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakcija se zagreva 3 dana pod refluksom, pa se ohladi na sobnu temperaturu. Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a dobijeno žuto ulje se rastvori u dihlorometanu (30 mL). Dobijeni rastvor se opere vodom (2*20 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa cikloheksanom, dajući naslovljeno jedinjenje (302 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 3,77 (s, 3H), 6,82 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,09 (s, 1H).
Mikroanaliza: Nađeno: C, 37,94; H, 2,75. CrH6BrCIO zahteva C, 37,96; H, 2,73%.
Preparat 33
3- ftuoro- 5- metoksibenzonitril
U kapima se dodaje natrijum-metoksid (1,50 mL 4,5M rastvora u metanolu, 7,10 mmol) u mešani rastvor 3,5-difluorobenzonitrila (1,00 g, 7,10 mmol) uN, N-dimetilformamidu (36 mL), na 0°C, pod azotom. Reakcija se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se 14 h meša. Reakcija se razblaži etrom (40 mL), opere vodom (3*100 mL) i rastvorom soli (100 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa cikloheksan: etilacetatom (95:5, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (418 mg) kao žuto ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 = 3,84 (s, 3H), 6,82 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,96 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MNH4<+>] 169.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 63,46; H, 3,95; N, 9,14. C8H6NOF zahteva C, 63,58; H, 4,00; N, 9,27%.
Preparat 34
3- fluoro- 5- hidroksibenzonitril
U kapima se dodaje bor-trihlorid (1,65 mL 1,0M rastvora u dihlorometanu, 1,65 mmol) u mešani rastvor nitrila iz Preparata 33 (100 mg, 0,660 mmol) i tetrabutilamonijum-jodida (268 mg, 0,728 mmol) u dihlorometanu (3 mL), na -78°C. Reakcija se ostavi da se zagreje na 0°C, meša se 2 h, a zatim ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se 14 h meša. Reakcija se ohladi na 0°C, pažljivo tretira ledom, a zatim koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u etru (40 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa cikloheksan:etilacetatom (90:10, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (50 mg) kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 138-139°C.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 5,81 (s, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,95 (s, 1H).
Mikroanaliza: Nađeno: C, 60,99; H, 3,01; N, 10,16. C7H4NOF zahteva C, 61,32; H, 2,94; N, 10,22%.
Preparat 35
3- hioro- 5- metoksibenzonitril
U jednoj porciji se doda paladijumtetrakis(trifenirfosfin) (174 mg, 0,150 mmol) u mešani rastvor bromida iz Preparata 32 (500 mg, 2,26 mmol) i cink-cijanida (146 mg, 1,24 mmol) u A/,A/-dimetilformamidu (3 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakcija se zagreva 14 h na 100°C, pa se ohladi na sobnu temperaturu. Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa cikloheksan:etilacetatom (95:5, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (380 mg) kao žuto ulje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 3,82 (3H, s), 7,04 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,23 (s, 1H).
Mikroanaliza: Nađeno: C, 57,50; H, 3,63; N, 8,16. C8H8NOCI zahteva C, 57,33; H,3,61; N, 8,36%.
Preparat 36
3- hloro- 5- hidroksibenzonitril
U kapima se dodaje bor-trihlorid (26,0 mL 1,0M rastvora u dihlorometanu, 26,0 mmol) u mešani rastvor nitrila iz Preparata 35 (1,80 g, 10,0 mmol) i tetrabutilamonijum-jodida(4,36 g, 11,0 mmol) u dihlorometanu (50 mL), na -78°C. Reakcija se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se 14 h meša. Reakcija se ohladi na 0°C, pažljivo tretira ledom i razblaži dihlorometanom (100 mL). Organska faza se opere vodom (3x40 mL) i rastvorom soli (40 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi prozvod se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa cikloheksan:etilacetatom (80:20, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (900 mg) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 7,12 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 10,65 (s, 1H). Mikroanaliza: Nađeno: C, 54,76; H, 2,81; N, 8,94. C7H4NOCI zahteva C, 54,75; H, 2,63; N, 9,12%.
Preparat 37
1. 3- dibromo- 5- metoksibenzen
U kapima se dodaje natrijum-metoksid (8,80 mL 4,5M rastvora u metanolu, 41,0 mmol) u mešani rastvor 3,5-dibromofluorobenzena (5,00 g, 19,0 mmol) uN, N-dimetilformamidu (95 mL), na 0°C, pod azotom. Reakcija se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, meša 1 h i zatim koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se rastvori u etru, a dobijeni rastvor opere vodom (3x300mL) i rastvorom soli (300 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (5,13 g) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCb): 5 = 3,79 (s, 3H), 7,00 (s, 2H), 7,26 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 266.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 31,56; H, 2,29. C7H6OBr2zahteva C, 31,62; H, 2,27%.
Preparat 38
3. 5- diciianometoksibenzen
U jednoj porciji se doda tris(dibenzilidenaceton)dipaladijum (6,53 g, 7,15 mmol) u mešani rastvor bromida iz Preparata 37 (38,0 g, 143 mmol) i cink-cijanida (20,0 g, 172 mmol) u /V,/V-dimetilformamidu (300 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakcija se zagreva 14 h na 100°C, pa ohladi na sobnu temperaturu. Doda se voda (1500 mL), a smeša ekstrahuje etilacetatom (3*500 mL). Sjedinjena organska faza se filtrira, a filtrat opere vodom (500 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Dobijena supstanca se triturira toluenom (1000 mL), dajući naslovljeno jedinjenje (18,0 g) kao tamnu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 8 = 3,83 (3H, s), 7,31 (2H, s), 7,48 (1H, s).
Preparat 39
3. 5- diciianohidroksibenzen
U porcijama se dodaje nitril iz Preparata 38 (9,60 g, 60,7 mmol) u mešanu suspenziju aluminijum-trihlorida (32,4 gm 243 mmol) u dihlorometanu (250 mL), na 0°C, pod azotom. Ova suspenzija se meša i zagreva 6 dana na 45°C. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, pa se pažljivo prespe na led (450 mL). U kapima se dodaje koncentrovana hlorovodonična kiselina (450 mL), a dobijena suspenzija se 10 min meša na sobnoj temperaturi. Nastali talog se sakupi filtriranjem, opere vodom i osuši iznad fosfor-pentoksida, dajući naslovljeno jedinjenje (7,83 g) kao tamnu čvrstu supstancu, koja sadrži približno 11% polaznog materijala, prema 1H-NMR i mikroanalizi.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 7,36 (m, 2H), 7,56 (m, 1H).
Preparat 40
3- metoksi- 5- metilfenil trifluorometansulfonat
U kapima se dodaje anhidrid trifluorometansulfonske kiseline (2,02 mL, 12,0 mmol) u mešani rastvor 3-metoksi-5-metilfenola (1,50 g, 10,9 mmol) u piridinu (20 mL), na -20°C, pod azotom. Reakcija se zagreje na 0°C, meša 90 min, pa ponovo ohladi na -20°C. U kapima se dodaje još anhidrida trifluorometansulfonske kiseline (1,01 mL, 6,00 mmol). Reakcija se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, 14 h meša, pa se pažljivo prespe u vodu (100 mL). Vodena faza se ekstrahuje etrom (150 mL), a organska faza opere vodom (3*75 mL), 0,2M hlorovodoničnom kiselinom (3x75 mL), 1,0M rstvorom natrijum-karbonata u vodi (2x75 mL), vodom (75 mL) i rastvorom soli (75 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (2,86 g) kao svetlomrko ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 2,35 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,60 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,73 (s, 1H).
Preparat 41
3- metoksi- 5- metilbenzonitril
Redom se dodaju triflat Preparata 40 (1,94 g, 7,10 mmol), dibromobis(trifenilfosfm)nikal (369 mg, 0,490 mmol), 1,1'bis(drfenilfosfino)ferocen (331 mg, 0,590 mmol) i kalijum-cijanid (1,38 g, 21,3 mmol) u mešanu suspenziju Rieke<®>cinka (nabavljen iz firme Aldrich Chemical Companv, kao suspenzija; 5 g Cinka u 100 mL tetrahidrofurana) (74 mg, 1,13 mmol) u acetonitrilu (4 mL), na sobnoj temperaturi. Reakcija se zagreva 8 h na 75°C, a zatim ohladi na sobnu temperaturu. Smeša se raspodeli između etra (200 mL) i vode (150 mL), odvoji organska faza, opere vodom (2*100 mL) i rastvorom soli (75 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući svetio mrko ulje. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa pentan:etilacetatom (85:15, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (815 mg) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 2,34 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 6,93 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,0 4 (s, 1H).
Preparat 42
3- hidroksi- 5- metilbenzonitril
U kapima se dodaje bor-trihlorid (17,6 mL 1,0M rastvora u dihlorometanu, 17,6 mmol) u mešani rastvor nitrila iz Preparata 41 (866 mg, 5,88 mmol) i tetrabutilamonijum-jodida (2,61 g, 7,05 mmol) u dihlorometanu (50 mL), na
-78°C. Reakcija se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se 20 minm meša. Reakcija se ohladi na 0°C, pažljivo tretira ledom, pa razblaži
dihlorometanom (100 mL). Odvoji se organska faza, osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa pentan:etilacetatom (50:50, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (677 mg) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 2,32 (s, 3H), 5,05 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,40 (s, 1H).
Preparati 43 do 46
Jedinjenja Preparata koja su data u tebeli, a koja imaju opštu formulu
dobijena su sličnim postupkom onome iz Preparata 9, koristeći odgovarajući fenol kao polazni materijal i hlorid iz Preparata 2. Preparat 47 1 - ciklopropil- 1. 3- pentandion
Mešana suspenzija opiljaka magnezijuma (1,83 g, 75,0 mmol) u metanolu (85 mL) zagreva se 90 min pod refluksom. Suspenzija se ohladi na sobnu temperaturu, pa se doda rastvor 3-ketopentanoinske kiseline (17,4 g, 150,0 mmol) u metanolu (15 mL). Bela suspenzija se rastvori, dajući svetložuti rastvor. Reakcija se 1 h meša na sobnoj temperaturi, a zatim koncetriše pod sniženim pritiskom, dajući svetložutu čvrstu supstancu koja se rastvori uN, N-dimetilformamidu (50 mL). U odvojenom balonu, u porcijama se dodaje karbonildiimidazol (13,4 g, 83,0 mmol) u mešani rastvor ciklopropankarboksilne kiseline (6,46 g, 75,0 mmol) u A/./V-dimetilformamidu (150 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakcija se 90 min meša, a zatim se u kapima dodaje prethodno pripremljena magnezijumova so. Reakcija se 3 dana meša, a zatim prespe u 1,0M hlorovodoničnu kiselinu (150 mL). Vodena faza se ekstrahuje etrom (3*200 mL), a sjedinjene organske faze se osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa pentan:etilacetatom (90:10, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (9,33 g) kao žuto ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 6 = prisutni su keto i enolni oblik, stim da je enolni oblik većinska komponenta; signali za enol: 5 = 1,00 (m, 7H), 1,60 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 5,59 (s, 1H), 16,62 (s, 1H); signali za keto: 5 = 1,00 (m, 7H), 2,01 (m, 1H), 2,52 (m, 2H), 3,68 (s, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H<+>] 139.
Mikroanaliza: Nađeno; C, 68,35; H, 8,72. C8Hi202zahteva C, 68,55; H, 8,63%.
Preparat 48
Jedinjenje Preparata koje je dato u tebeli, a koje ima opštu formulu
dobijeno je sličnim postupkom onome iz Preparata 47, koristeći odgovarajuću ketokiselinu i karboksilnu kiselinu kao polazne materijale.
Pre<p>arati 49 do 51
Jedinjenja Preparata koja su data u tebeli, a koja imaju opštu formulu
dobijena su sličnim postupkom onome iz Preparata 2, koristeći odgovarajući diketon kao polazni materijal.
Preparati 52 do 54
Jedinjenja Preparata koja su data u tebeli, a koja imaju opštu formulu
dobijena su sličnim postupkom onome iz Preparata 9, koristeći odgovarajući diketon kao polazni materijal i fenol iz Preparata 39. Preparat 55 4-( aminometil) benzamid
U jednoj porciji se doda sprašeni kalijum-hidroksid (340 mg, 6 mmol) u mešani rastvor 4-(aminometil)benzonitrila (200 mg, 1,5 mmol) u 2-metil-2-propanolu (20 mL), pod refluksom, pod azotom. Reakcija se zagreva 30 min pod refluksom, a zatim ohladi na sobnu temperaturu. Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol:amonijakom (95:5:0,5, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (150 mg) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCI3): 5 = 3,85 (s, 2H), 7,43 (d, 2H), 7,82 (d, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 151.
Preparat 56
3- oksopentanoinska kiselina
U porcijama se dodaje natrijum-hidroksid (54 g, 1,35 mmol) u rastvor 3-oksopentanoinska kiselina metilestra (80 g, 0,62 mmol) u tetrahidrofuranu (300 mL) i vodi (300 mL), na 0°C. Reakcija se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu, pa se 18 h meša. Reakciona smeša se opere dietiletrom (500 mL), a vodena faza se na 0°C zakiseli do pH 1, sa koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom (140 mL). Vodena faza se ekstrahuje dihlorometanom (2*300mL), a sjedinjeni organski ekstrakti osuše iznad magnezijum-sulfata, filtriraju i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (44 g) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,12 (t, 3H), 2,59 (q, 2H), 3,49 (s, 2H).
Preparat 57
3-( benziloksi) propanoinska kiselina
Doda se metalni natrijum (249 mg, 10,8 mmol) u benzilalkohol (30 g, 278 mmol), na sobnoj temperaturi, pod azotom, pa se reakcija 30 min meša. Zatim se u kapima dodaje metilacetat (25,9 mL, 259 mmol), a reakcija se 18 h meša na sobnoj temperaturi. Posle tretiranja sa zasićenim rastvorom amonijum-hlorida u vodi (200 mL), smeša se ekstrahuje etilacetatom (2*300 mL), a sjedinjeni organski elstrakti operu rastvorom soli (100 mL), osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Zaostalo ulje se rastvori u etanolu (300 mL), pa se u kapima dodaje 1M rastvor natrijum-hidroksida u vodi (300 mL). Posle 3 h etanol se ukloni pod sniženim pritiskom, a vodeni ostatak se opere dihlorometanom (200 mL). Vodena faza se zatim zakiseli sa 2M hlorovodoničnom kiselinom u vodi (150 mL), ekstrahuje dihlorometanom (2*250 mL), a sjedinjeni organski ekstrakti se osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Zaostalo ulje se rastvori u 10% rastvoru kalijum-karbonata u vodi (300 mL), opere dietiletrom (300 mL), a vodena faza zakiseli do pH 1 korišćenjem koncentrovane hlorovodonične kiseline. Ova smeša se zatim ekstrahuje dihlorometanom (2*300 mL), a sjedinjeni organski ekstrakti se osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (44,4 g) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (300 MHz, CDCb): 8 = 2,67 (t, 3H), 3,89 (t, 2H), 4,58 (s, 2H), 7,18 (m, 5H).
Preparat 58
( 4ZV1-( benziloksi)- 5- hidroksM- hepten- 3- on
Suspenzija opiljaka magnezijuma (1,74 g, 71,6 mmol) u metanolu (85 mL) zagreva se 1,5 h pod refluksom i pod azotom, ohladi na sobu temperaturu, pa se doda p-keto kiselina iz Preparata 56 (16,6 g, 143 mmol). Reakcija se 1,5 h meša, pa se rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom, dajući magnezijumovu so ove kiseline kao belu čvrstu supstancu. U međuvremenu, kiselina iz Preparata 57 (12,9 g, 71,6 mmol) se rastvori u dimetilformamidu (150 mL), pa se u porcijama dodaje karbonildimidazol (12,8 g, 78,8 mmol), pod azotom, na sobnoj temperaturi. Ovo se 1 h meša, pa se doda gornja magnezijuma so, kao rastvor u dimetilformamidu (50 mL). Opaža se izdvajanje gasa, a reakcija se ostavi da se 18 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a zaostalo oranž ulje se rastvori u dihlorometanu (300 mL), opere sa 0,5M hlorovodoničnom kiselinom u vodi (250 mL) koja sadrži metanol (10 mL), pa se vodena vaza odvoji i ekstrahuje dihlorometanom (2x300mL). Sjedinjeni organski ekstrakti se operu rastvorom soli (300mL) koji sadrži metanol (20 mL), osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Zaostalo oranž ulje se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa cikloheksan:etilacetatom (80:20, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (12,0
g) kao oranž ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 1,17 (t, 3H), 2,33 (q, 2H), 2,58 (t, 2H), 3,76 (t,
2H), 4,53 (s, 2H), 5,57 (s, 1H), 7,13 (m, 5H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MNa<*>] 257.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 71,77; H, 7,74. Ci4Hi803 zahteva C, 71,76; H, 7,69%.
Preparat 59
( 4B- 1-( benziloksi)- 4- hloro- 5- hidroksM- hepten- 3- on
Doda se trimetilsililhlorid (10 mL, 51,3 mmol) u rastvor enolnog oblika Preparata 58 (4,0 g, 17,1 mmol) u acetonitrilu (25 mL), pod azotom, na 0°C. Zatim se dodaju dimetilsulfoksid (3,6 mL, 51,3 mmol), pa terc-butilamonijum-bromid (275 mg, 0,85 mmol), a reakcija se 2 h meša na 0°C. Smeša se razblaži vodom (100 mL), ekstrahuje dietiletrom (100 mL), a organska faza opere rastvorom soli (50 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Zaostalo ružičasto ulje se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa cikloheksan:etilacetatom (80:20, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (3,76 g) kao ružičasto ulje.
<1>H-NMR (400 MHz,CDCfe):5=1,17(t,3H),2,62(q, 2H), 2,96 (q, 2H), 3,79(t, 2H), 4,57 (s, 2H), 7,12 (m, 5H), 15,49 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MNa<+>] 291.
Preparat 60
3-((( B- 1- f3-( benziloksi) propanoil]- 2- hidroksi- 2- butenil} oksi)- 5- fluorobenzonitril
Doda se natrijum-hidrid (60% disperzija u ulju, 1,92 g, 0,48 mmol) u mešani rastvor fenola iz Preparata 34 (8,80 g, 48,0 mmol) u tetrahidrofuranu (450 mL), pod azotom, na sobnoj temperaturi. Posle 1 h mešanja doda se enol iz Preparata 59 (12,9 g, 48,0 mmol), pa se reakcija 64 h meša. Smeša se rablaži vodom (200mL) i 2M hlorovodoničnom kiselinom u vodi (40 mL), ekstrahuje etilacetatom (2*150 mL), a sjedinjeni organski ekstrakti se operu rastvorom soli (100 mL), osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Zaostalo oranž ulje se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa cikloheksan:pentanom (10:90, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (5,80 g) kao oranž ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,08 (t, 3H), 2,31 (q, 2H), 2,59 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 4,45 (s, 2H), 6,92 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,29 (m, 5H), 14,50 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MNa<+>] 392.
Preparat 61 5- ffl 1B- 1 - f 3-( benziloksnpropanoin- 2- hidroksi- 1 - butenilotksDizoftalonitril
Doda se natrijum-hidrid (60% disperzija u ulju, 412 mg, 12,3 mmol) u mešani rastvor fenola iz Preparata 39 (1,48 g, 10,3 mmol) u tetrahidrofuranu (70 mL), pod azotom, na sobnoj temperaturi. Posle 30 min mešanja doda se enol iz Preparata 59 (2,76 g, 10,3 mmol), pa se reakcija 18 h meša. Pažljivo se dodaju voda (100 mL) i 2M hlorovodonična kiselina u vodi (10 mL), a smeša se ekstrahuje etilacetatom (2*150 mL). Sjedini se organska faza, opere rastvorom soli (100 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silikagelom, uz eluiranje sa pentan:etilacetatom (90:10, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (1,00 g) kao žuto ulje.
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 375.
Preparat 62
3- fn-( 2-{ fetrc- butil( dimetil) silinoksi>etil)- 3. 5- dietil- 1H- pirazol- 4- illoksiV- 5-fluorobenzonitril
Redom se dodaju imidazol (477 mg, 7,02 mmol) i terc-butil-dimetil-sililhlorid (977 mg, 6,48 mmol) u rastvor alkohola u Primera 117 (1,65 g, 5,40 mmol) u dimetilformamidu (11 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakcija se 18 h meša, a smeša razblaži vodom (100 mL), pa ekstrahuje dietiletrom (4*50mL). Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu pod sniženim pritiskom, a ostatak se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (99:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (2,12 g) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCfe):5= 0,03(s, 6H), 0,84 (s, 9H), 1,10 (m, 6H), 2,42 (q, 2H), 2,56 (q, 2H), 4,09 (t, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,99 (m, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 419.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 62,73; H, 7,83; N, 9,75. C22H32FN3O2Si0,06CH2CI2zahteva C, 62,88; H, 7,66; N, 9,94%.
Preparat 63
3- f{ 3. 5- dietil- 1- r2-( tetrahidro- 2H- piran- 2- iloksi) etin- 1H- pirazol- 4- il>oksi)- 5-fluorobenzonitril
Doda se p-toluensulfonska kiselina (32 mg, 0,17 mmol) u rastvor alkohola iz Primera 117 (5,04 g, 16,6 mmol) i dihidropirana (7,57 mL, 83 mmol) u dihlorometanu a(65 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakcija se 2 h meša, ali zaostane još polaznog materijala, pa se stoga doda sledeći alikvot p-toluensulfonske kiseline (284 mg, 1,49 mmol), a reakcija se još 1 h meša. Smeša se razblaži dietiletrom (90 mL) i opere pomešanim rastvorom u vodi (voda (50 mL), rastvor soli (25 mL) i zasićeni rastvor natrijum-bikarbonata u vodi (25 mL)). Vodena faza se ekstrahuje dietiletrom (2*60mL), a sjedinjeni organski ekstrakti se osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu pod sniženim pritiskom, a ostatak se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (98:2, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (6,31
g) kao ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 6 = 1,08 (m, 6H), 1,52 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,54 (q,
2H), 3,45 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 4,27 (t, 2H), 4,51 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,22 (m, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 388.
Preparat 64
3- a3. 5- dietil- 1- f2-( tetrahidro- 2H- piran- 2- iloksi) etin- 1H- pirazol- 4- il) oksi)- 5-fluorobenzamid
Doda se cezijum-karbonat 269 mg, 0,82 mmol) u rastvor 3-metil-3-pirazolin-5-ona (74 mg, 0,75 mmol) u dimetilsifloksidu (1 mL), pod azotom, na sobnoj temperaturi, pa se reakcija 15 min meša. Zatim se doda arilfluorid iz Preparata 63 (291 mg, 0,75 mmol) rastvoren u dimetilsulfoksidu (1 mL), pa se reakcija zagreva 18 h na 100°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu reakcija se razblaži vodom (7 mL), pa ekstrahuje dietiletrom (12 mL). Organska faza se opere rastvorom soli (3,5 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (99:1, zapreminski), dajući neočekivano naslovljeno jedinjenje (108 mg) kao ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 8 = 1,12 (m, 1H), 1,56 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,59 (q, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,20 (t, 2H), 4,54 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,15(m, 2H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 406.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 60,57; H, 6,94; N, 9,97.
C21H28FN3O4 0,08CH2CI2 0,32H2O zahteva C, 60,57; H, 6,94; N, 10,05%.
Preparat 65
3- «3, 5- dietil- 1- f2-( tetrahidro^^
pirazol- 1 - ihbenzonitril
Doda se cezijum-karbonat (269 mg, 0,82 mmol) u rastvor pirazola (51 mg, 0,75 mmol) u suvom dimetilsulfoksidu (1 mL), pod azoztom, na sobnoj temperaturi, pa se reakcija 15 min meša. Zatim se doda arilfluorid iz Preparata 63 (291 mg, 0,75 mmol) rastvoren u duvom dimetilsulfoksidu (1 mL), pa se reakcija zagreva 19 h na 100°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu reakcija se razblaži vodom (7 mL), pa ekstrahuje dietiletrom (10 mL). Organska faza se opere rastvorom soli (3 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (100:0, pa se promeni u 90:10, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (55 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 8 = 1,13 (m, 6H), 1,58 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,60 (q, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,21 (t, 2H), 4,55 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,89 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 436, [MNa<+>] 458.
HRMS: [MH<+>] nađeno 436,2352. C24H3N503zahteva 436,2343. [MNa<+>] nađeno 458,2168. C24H29N503Na zahteva 458,2162.
Preparati 66- 68
Jedinjenja Preparata koja su data u tebeli, a koja imaju opštu formulu
dobijena su sličnim postupkom onome iz Preparata 65, koristeći odgovarajući heterocikl kao polazni materijal.
Preparat 69
terc- butil 3f4-( 3. 5- dicijanofenoksi)- 3, 5- dietil- 1 H-<p>irazol- 1 - azetidinkarboksilat
Doda se natrijum-hidrid (60% disperzija u ulju, 33 mg, 0,82 mmol) u rastvor pirazola iz Primera 122 (200 mg, 0,75 mmol) u dimetilformamidu (3 mL), na 0°C, pod azotom, pa se reakcija 10 min meša. Doda se 3-jodo-azetidin-1-karboksilna kiselina terc-butilestar (234 mg, 0,82 mmol), pa se reakcija 18 h meša na sobnoj temperaturi. Reakcija se tretira vodom (0,2 mL), pa koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se raspodeli između dihlorometana (5 mL) i vode (5 mL), a organska faza se izoluje korišćenjem kartridža 5 uM VVhatman, sa fritom od PTFE, pa se zatim koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa gradijentom rastvarača u etilacetatpentanu (20:80, zatim 25:75, zatim 50:50, zatim 75:25, zatim 100:0, zapreminski), pa se promeni u etilacetat:metanol ( 10:1, zapreminski), a zatim u dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (90:10:1, zatim 80:20:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (189 mg) kao svetložuto ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,03-1,17 (m, 6H), 1,49 (s, 9H), 2,39-2,52 (m, 4H), 4,32 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,56 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 422, [MNa<+>] 444.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 65,08; H, 6,49; N, 16,48. C23H27N5O3 0,18H20 zahteva C, 65,04; H, 6,49; N, 16,49%.
Preparat 70
5-(( 3. 5- dietil- 1- f3-( tetrahidro- 2H- piran- 2- iloksi) propil)- 1H- pirazoM-
iltoksflizoftalonitril
Doda se natrijum-hidrid (60% disperzija u ulju, 33 mg, 0,82 mmol) u rastvor pirazola iz Primera 122 (200 mg, 0,75 mmol) u dimetilformamidu (3 mL), na 0°C, pod azotom, pa se reakcija 10 min meša. Doda se 2-(3-bromopropoksi)-tetrahidropiran (184 mg, 0,82 mmol), pa se reakcija 18 h meša na sobnoj temperaturi. Reakcija se tretira vodom (0,2 mL), pa koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se raspodeli između dihlorometana (5 mL) i vode (5 ml), a organska faza se izoluje korišćenjem kartridža 5 uM VVhatman sa fritomod PTFE, a zatim koncentriše pod snježnim pritiskom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa gradijentom rastvarača u etilacetatpentanu (20:80, zatim 25:75, zatim 34:66, zatim 50:50, zatim 75:25, zatim 100:0, zapreminski), pa se promeni u etilacetat:metanol (10:1, zapreminski), a zatim u dihlorometan:metanol:0,88 amonijak (90:10:1, zatim 80:20:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (238 mg) kao svetložuto ulje.<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 = 1,09 (m, 6H), 1,47-1,63 (m, 2H), 1,66-1,88 (m, 2H), 2,15 (dd, 2H), 2,38 (q, 2H), 2,53 (q, 2H), 3,37-3,55 (m, 2H), 3,75-3,90 (m, 2H), 4,11 (m, 2H), 4,56 (nm 1H), 7,37 (s, 2H), 7,55 (s, 1H).
LRMS (elektro): m/z [MH<+>] 409, [MNa<+>] 421.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 66,59; H, 6,91; N, 13,40. C23H28N4O30,36H2O zahteva C, 66,57; H, 6,98; N, 13,50%.
Preparat 71
3f( 1- acetil- 3. 5- dimetil- 1H- pirazol- 4- il) oksn- 5- fluorobenzonitril
Fenol iz Preparata 34 (10,0 g, 72,7 mmol), 3-hloro-2,4-pentandion (7,10 g, 72,7 mmol) i cezijum4xarbonat (23,6 g, 72,9 mmol) zagrevaju se 2 h pod refluksom u acetonu (100 mL), pod azotom. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, lagano dodaje 1M hlorovodonična kiselina u vodi (50 mL), pa se smeša ekstrahuje etilacetatom (3*100 mL). Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Zaostalo žuto ulje se rastvori u metanolu (100 mL), doda hidrazin (5,3 mL, 109 mmol), pa se reakcija 2 h meša na sobnoj temperaturi, pod azotom. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom, a ostatak se rastvori u dimetilformamidu (50 mL), na 0°C. Lagano se dodaje acetilhlorid (5,1 mL, 72,0 mmol), a zatim u porcijama natrijum-hidrid (60% disperzija u ulju, 2,8 g, 72,0 mmol). Reakcija se 15 min meša, pa se doda zasićeni rastvor amonijum-hlorida (50 mL), a reakcija se ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu. Smeša se ekstrahuje etilacetatom (3*100 mL), a sjedinjeni organski ekstrakti osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući ulje. Posle 18 h stajanja formira se unutar ulja čvrsta supstanca, koja se izoluje filtriranjem i opere dietiletrom (50 mL), dajući naslovljeno jedinjenje (3,50 g) kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. 109-111 °C.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 2,06 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 6,81 (d, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,04 (d, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 273.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 61,62; H, 4,44; N, 15,09. C14Hi2N302F zahteva C, 61,53; H, 4,43; N, 15,38%.
Preparati 72- 74
Jedinjenja u tabeli, koja imaju opštu formulu
dobijaju se postupkom koji je sličan onome iz Preparata 71, koristeći kao polazni materija odgovarajući fenol. Preparat 75 34ri- acetil- 3-( bromometin- 5- metil- 1H- pirazol- 4- inoksi>- 5- fluorobenzonitril
Rastvori se pirazol iz Perparata 71 (1,00 g, 3,66 mmol) u ugljentetrahloridu (20 mL), pa se tokom 20 min rastvor deaeriše produvavanjem azota, na sobnoj temperaturi. Dodaju se /V-bromosukcinimid (973 mg, 5,49 mmol), a zatim 2,2'-azobisizobutironitril (30 mg), pa se reakcija zagreva 1 h na 95°C. Reakcija se ohladi na sobnu temperaturu, koncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa pentan:etilacetatom (80:20, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (1,30 g) kao svetložuto ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 2,05 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,08 (d, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [M-BrH<+>] 272.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 45,08; H, 3,14; N, 11,4. Ci4HiiBrN3O2F-1,05H2O zahteva C, 45,31; H, 3,56; N, 11,32%.
Preparati 76- 78
Dobijanje Preparata koji su data u tebeli, a koji imaju opštu formulu
dobijena su sličnim postupkom onome iz Preparata 75, koristeći kao polazni materijal odgovarajući pirazol. Preparat 79 3- ciianobenzamid
Lagano se dodaje 0,88 amonijačni rastvor (30 mL) u rastvor 3-cijanobenzoilhlorida (10 g, 60,3 mmol) u dihlorometanu (100 ml), na 0°C, pod azotom, pa se reakcja 20 min meša. Smeša se filtrira, a talog opere vodom (50 mL), zatim dietiletrom (50 mL), azeotropira sa toluenom i osuši pod vakuumom, dajući naslovljeno jedinjenje (9 g) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 7,62 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 8,12 (m, 1H), 8,18 (s, 1H).
Preparat 80
3-(aminometinbenzamid
Suspenduje se nitril iz Preparata 79 (6,4 g, 43,8 mmol) u sirćetnoj kiselini (60 mL), pa se doda 10% paladijum na uglju (100 mg). Reakcija se stavi pod pritisak od 4,1 bar vodonika, na sobnoj temperaturi, pa se 18 h meša. Zaostane polazni materijal, pa se doda sledeći alikvot 10% paladijuma na uglju (500 mg), a procedura ponovi. Reakciona smeša se filtrira kroz Arbocel<®>, opere sirćetnom kiselinom, a filtrat koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se azeotropira sa toluenom, pa prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol:0,88 amonijakom (100:0:0, pa se promeni u 90:10:1, a zatim u 85; 15; 1,5, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (5,3 g) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): 8 = 3,83 (s, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,73 (d, 1H),7,81 (s, 1H).
Preparat 81
2- hloro- 1. 3- diciklopropil- 1, 3- propandion
Doda se trimetilsililhlorid (16,6 mL, 130 mmol) u rastvor terc-butilamonijum-bromida (0,70 g, 2,17 mmol) u acetonitrilu (50 mL), pod azotom, na 0°C. Zatim se doda 2,3-diciklopropilpropan-1,3-dion (referenca: VV098155438) (6,62 g, 43,5 mmol) u acetonitrilu (15 mL), a posle toga u kapima dimetilsulfoksid (9,25 mL, 130 mmol), pa se reakcija ostavi da se tokom 4 h zagreje na sobnu temperaturu. Smeša se razblaži vodom (75 mL), ekstrahuje dietiletrom (3*35 mL), a sjedinjeni organski ekstrakti se osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa pentan:dietiletrom (95:5, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (3,76 g) kao ulje, koje je smeša 80:20 enol:keto oblika.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 1,02 (m, 4H), 1,17 (m, 4H), 2,24 (m, 0.2H), 2,39 (m, 0.8H), 5,05 (s, 0,2H), 16,34 (s, 0.8H).
Mikroanaliza: Nađeno: C, 57,59; H, 5,89. C9HnCI02 0,02CH2CI2zahteva C, 57,92; H, 5,94.
Preparat 82
5- f2- ciklopropil- 1-( ciklopropilkarbonil)- 2- oksoetoksi1izoftalonitril
Doda se cezijum-karbonat (1,97 g, 6,06 mmol) u mešani rastvor fenola iz Preparata 39 (0,865 g, 6,00 mmol) u acetonu (24 mL), pod azotom i pod refluksom. Posle 5 min mešanja doda se diketon iz Preparata 81 (1,12 g, 6,00 mmol) u acetonu (6 mL), pa se reakcija 4 h meša. Posle hlađenja smeša se razblaži vodom (25 mL), a aceton ukloni pod sniženim pritiskom. Vodena faza se zakiseli sa 2M hlorovodoničnom kiselinom u vodi, ekstrahuje dihlorometanom (50 mL) , pa se organska faza osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa gradijentom rastvarača u pentan:etilacetatu (95:5, pa se promeni u 90:10, zatim u 80:20, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (1,03 g) kao belu čvrstu supstancu, temp. toplj. °135-137C, koja postoji kao enolni tautomer.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 0,93 (m, 4H), 1,19 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 7,53 (s, 2H), 15,25 (s,1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H<+>] 293.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 69,18; H, 4,82; N, 9,35. C17Hi4N203zahteva C, 69,38; H, 4,79; N, 9,52%.
Preparat 83
3- oksobutanoinska kiselina
Rastvori se natrijum-hidroksid (37,9 g, 0,947 mol) u vodi (770 mL) pa se tokom 20 min dodaje rastvoru 3-okso-butanoinska kiselina metilestra (100 g, 0,861 mol), na sobnoj temperaturi. Reakcija se meša 18 h, tretira amonijum-sulfatom (700 g), pa lagano zakiseli sa rastvorom koncentrovane hlorovodonične kiseline (21,5 mL) u vodi (250 mL), uz hlađenje ledom. Reakciona smeša se ekstrahuje dietiletrom, (6*200 mL), a sjedinjeni organski ekstrakti se osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (58,2 g) kao svetložuto ulje, koje je smeša keto:enol tautomera.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 6 = 2,00 (s, 3H-enol), 2,30 (s, 3H-keto), 3,52 (s, 2H-keto), 5,02 (s, 1H-enol).
Preparat 84
1- ciklopropil- 1. 3- butandion
Suspenduju se opiljci magnezijum (3,04 g, 125 mmol) u metanolu (145 mL), pa se zagrevaju 1 h pod refluksom, pod azotom, ohlade na sobnu temperaturu, pa se u kapima dodaje p-ketokiselina iz Preparata 83 (25,5 g, 250 mL) rastvorena u metanolu (25 mL), uz hlađenje ledom. Reakcija se 1 h meša na sobnoj temperaturi, a rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom, dajući magnezijumovu so ove kiseline. U međuvremenu, rastvori se ciklopropankarboksilna kiselina (9,91 mL, 125 mmol) u dimetilformamidu (200 mL), pa se u porcijama dodaje karbonildiimidazol (22,4 g, 138 mmol), pod azotom, na 0°C. Ovo se meša 1,5 h, pa se gornja magnezijumova so dodaje kao rastvor u dimetilformamidu (100 mL), na 0°C. Reakcija se ostavi da se 92 h meša na sobnoj temperaturi, pa se smeša prespe u 2M hlorovodoničnu kiselinu u vodi (85 mL), zatim razblaži vodom (170 mL). Smeša se ekstrahuje dietiletrom (6*200 mL), a sjedinjeni organski ekstrakti se operu rastvorom soli (3*200mL), osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Zaostalo oranž ulje se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa pentan:dietiletrom (100:0, pa se promeni u 90:10, zatim 80:20, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (7,39 g) kao žuto ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 8 = 0,83-0,95 (m, 2H), 1,06-1,10 (m, 2H), 1,54-1,63 (m, 1H), 2,00 (s, 3H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MNa<+>] 149.
Preparat 85
2- hloro- 1 - ciklopropil- 1. 3- butandion
Doda se trimetilsililhlorid (18,9 mL, 174 mmol) u rastvor terc-butilaminijum-bromida (932 mg, 2,89 mmol) u suvom acetonitrilu (50 mL), pod azotom, na sobnoj temperaturi, pa se smeša ohladi na 0°C. Zatim se doda diketon iz Preparata 84 (7,3 g, 57,9 mmol) u acetonitrilu (36 mL), pa se u kapima dodaje suvi dimetilsulfoksid (12,3 mL, 174 mmol). Reakcija se 1,5 h meša na 0°C, pa se smeša razblaži vodom (500 mL), ekstrahuje dietiletrom (2*200 mL i 100 mL), a sjedinjeni organski ekstrakti se osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Zaostalo ulje se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa pentan:dietiletrom (100:0, pa se promeni u 95:5, zatim u 90:10, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (5,76 g) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 8 = 0,99-1,08 (m, 2H), 1,15-1,20 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,38-2,46 (m, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H<+>] 159.
Preparat 86
3- f1- ciklopropilkarbonil)- 2- oksopropoksil- 5- metilbenzonitril
Dodaju se cezijum-karbonat (2,45 g, 8,30 mmol) i fenol iz Preparata 42 (1 g, 7,50 mmol) u mešani rastvor diketona iz Preparata 85 (1,3 g, 8,30 mmol) u acetonu (44 mL), pod azotom, na 60°C, pa se reakciona smeša 5 h meša. Posle hlađenja smeša se tretira vodom, a aceton se ukloni pod sniženim pritiskom. Vodena faza se zakiseli sa 1M hlorovodoničnom kiselinom u vodi, ekstahuje etilacetatom, a organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa pentan:etilacetatom (85:15, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (1,03 g) kao svetlocrvenu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 8 = 0,85 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 1,86 (m, 1H), 1,94 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 6,99 (m, 2H), 7,10 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H<+>] 256.
Preparat 87
4-( 3. 5- difluorofenoksi)- 3. 5<lietil- 1- r2-( tetrahidro- 2H- piran- 2- iloksi) etil1- 1H- pirazol
Doda se p-toluensulfonska kiselina (360 mg, 1,89 mmol) u rastvor alkohola iz Primera 38 (5,6 g, 18,9 mmol) i dihidropirana (8,62 mL, 94,5 mmol) u dihlorometanu (75 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakcija se meša 2 h, razblaži dietiletrom (100 mL) i opere mešavinom rastvora u vodi (voda (60 mL), rastvor soli (300 mL) i zasićeni rastvor natrijum-bikarbonata u vodi (30 mL)). Vodena faza se ekstrahuje dietiletrom (2*60 mL), sjedinjeni organski ekstrakti osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu pod sniženim pritiskom, a ostatak se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa dihlorometan. metanolom (98:2, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (6,31 g) kao ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb). 5 = 1,09 (m, 6H), 1,57 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3,44 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,16 (t, 2H), 4,50 (s, 1H), 6,39 (m, 3H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 381.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 62,16; H, 6,92; N, 7,16. C^H^Os-O.TOCHzCfe zahteva C, 62,18; H, 6,80; N, 7,22%.
Preparat 88
4- r3. 5- dinH- pirazol- 1- infenoksiI- 3. 5- dietil- 1- f2-( tetrahidro- 2H- piran- 2- iloksi) etilI-1rt- pirazol
Preparat 89
3. 5- dietil- 4- r3- fluoro- 5-( 1 H- pirazol- 1 - il) fenoksi1- 1 -[ 2-( tetrahidro- 2H- pran- 2-
iloksfletiH- 1 H- pirazol
Doda se cezijum-karbonat (538 mg, 1,66 mmol) u rastvor pirazola (102 mg, 1,50 mmol) u suvom dimetilsulfoksidu (2 mL), pod azotom, na sobnoj temperaturi, pa se reakcija 15 min meša. Zatim se doda arildifluorid iz Preparata 87 (570 mg, 1,50 mmol), rastvoren u dimetilsulfoksidu (2 mL), pa se reakcija zagreva 18 h na 100°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija se razblaži vodom (20 mL), pa ekstrahuje dietiletrom (2*20 mL). Organska faza se opere rastvorom soli (10 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Zaostane nešto polaznog materijala, stoga se ostatak rastvori u dimetilsulfoksidu (12 mL), dodaju pirazol (510 mg, 7,50 mmol), a zatim cezijum-karbonat (2,5 g, 7,66 mmol) , pa se reakcija zagreva 18 h na 100°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, reakcija se razblaži vodom (6 mL), ekstrahuje dietiletrom (20 mL), a organska faza opere rastvorom soli (10 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (100:0, pa se promeni u 96:4, zapreminski). To daje dve frakcije, prva jejeđinstven proizvod (manje polaran), a druga je smeša dva proizvoda. Druga frakcija se ponovo prečisti i eluira sa dihlorometan:acetonitrilom (93:7, pa se promeni u 90:10, zapreminski), dajući najpolamiji proizvod.
Manje polaran proizvod - Preparat 88 (254 mg):
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 8 = 1,11 (m, 6H), 1,50 (m, 6H), 2,46 (q, 2H), 2,58 (q, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,18 (t, 2H), 4,50 (s, 1H), 6,42 (s, 2H), 7,15(s, 2H), 7,67 (s, 3H), 7,90 (s, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 477, [MNa<+>] 499.
HRMS: [MH<+>] nađeno 477,2612. C26H33N6O3zahteva 477,2609.
Polamiji proizvod - Preparat 89 (37,7 mg):
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 = 1,11 (m, 6H), 1,46 (m, 6H), 2,43 (q, 2H), 2,57 (q, 2H), 3,43 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,17 (t, 2H), 4,51 (s, 1H), 6,42 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,82 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 429.
Preparat 90
3-(( 3. 5- dietil- 1- r2- ftetrahidro- 2H- piran- 2- iloksi) etin- 1H- pirazol- 4- il>oksi)- 5-
metoksibenzonitril
U kapima se dodaje natrijum-metoksid (25 %m/Vu metanolu, 230 uL, 1,00 mmol) u rastvor arilfluorida iz Preparata 63 (387 mg, 1,00 mmol) u dimetilformamidu (5 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakcija se 5 h meša, razblaži vodom (10 mL), pa ekstrahuje dietiletrom (50 mL). Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (97:3, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (400 mg) kao ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 8 = 1,09 (m, 6H), 1,49 (m, 6H), 2,41 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,77 (m + s, 4H), 4,07 (m, 1H), 4,19 (t, 2H), 4,52 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,77 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 400.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 65,59; H, 7,32; N, 10,42. CaaH^NsO^O^CHsCb zahteva C, 65,71; H, 7,28; N, 10,43%.
Preparat 91
3-( 1- acetil- 3- metil- 2H3ksobutoksi)- 5- metilbenzonitril
Dodaju se cezijum-karbonat (1,50 g, 4,61 mmol) i fenol iz Preparata 42 (609 mg, 4,61 mmol) u mešani rastvor diketona iz Preparata 23 (750 mg, 4,61 mmol) u acetonu (23 mL), pod azotom, na 50°C, pa se reakcija 3 h meša. Posle hlađenja, smeša se tretira vodom (10 mL), a aceton ukloni pod sniženim pritiskom. Vodena faza se ekstrahuje dihlorometanom (4*25 mL), a sjedinjeni organski ekstrakti se osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa pentan:etilacetatom (90:10, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (544 mg).
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 = 1,10 (m, 6H), 2,09 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,69 (m, 1H), 7,00 (S,2H), 7,19 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MNH4<+>] 277.
Preparat 92
f4-( 3, 5- dihlorofenoksi)- 3- metil- 1/ V- pirazol- 5- illsirćetna kiselina
Meša se pirazol iz Primera 208 (400 mg, 1,41 mmol) u koncentrovanoj hlorovodoničnoj kiselini (20 mL), 14 h na 100°C. Smeša se ohladi na sobnu temperaturu, a rastvarač ukloni pod sniženim pritiskom, dajući žutu čvrstu supstancu. Ova supstanca se rastvori u dihlorometanu (50 mL), a 1M hlorovodonična kiselina u vodi (50 mL) i organski sloj se razdvoje. Organska faza se opere 1M hlorovodoničnom kiselinom u vodi (50 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata, filtrira i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući naslovljeno jedinjenje (400 mg) kao svetložutu čvrstu supstancu, temp. toplj. 156-158°C.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): 5 = 2,02 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 6,82 (s, 2H), 7,02 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z [MH<+>] 303.
Mikroanaliza: Nađeno. C, 47,50; H, 3,50; N, 9,46. C12H10CI2N2O3zahteva C, 47,86; H, 3,35; N, 9,30%.
Preparat 93
3- g3. 5- dietil- 142- ftetrahidro- 2H- piran- 2- iloksi) etin- 1H- pirazol- 4- il) oksi)- 5-( metilsulfaniDbenzonitril
Doda se natrijum-tiometoksid (180 mg, 2 mmol) u mešani rastvor arilfluorida iz Preparata 63 (774 mg, 2,00 mmol) u dimetilformamidu (10 mL), na sobnoj temperaturi, pod azotom. Reakciona smeša se 5 h meša, pre nego što se zagreva 18 h na 100°C. Doda se druga porcija natrijum-tiometoksida (90 mg, 1 mmol), pa se reakciona smeša zagreva još 5 h na 100°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu, smeša se razblaži vodom (10 mL), pa ekstrahuje dietiletrom (2x50mL). Organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (97:3, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (700 mg) kao ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 = 1,14 (m, 6H), 1,52 (m, 6H), 2,44 (q, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,59 (q, 3H), 3,50 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,09 (s, 1H).
LRMS (APCI+): m/z [MH<+>] 416.
Preparat 94
3-( f3. 4- dietil- 1- r2-( tetrahidro- 2H- piran- 2- iloksi) etin- 1H- pirazol- 4- il>oksi)- 5- r2-( dimetilaminotetoksflbenzonitril
U mešani rastvor /V,A/-dimetiletanolamina (83 uL, 0,83 mmol) u dimetilformamidu (2 mL) doda se natrijum-hidrid (36 mg 60 mas% disperzije u ulju, 0,90 mmol). Posle 10 min doda se rastvor arilfluorida iz Preparata 63 (291 mg, 0,75 mmol) u dimetilformamidu (2 mL), pa se reakciona smeša 18 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se razblaži 10% rastvorom kalijum-karbonata u vodi (12 mL), pa ekstrahuje dietiletrom (2*7 mL). Sjedinjena organska faza se osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Smeša ovog sirovog proizvoda se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (gradijent od 99:1 do 90:10, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (180 mg) kao ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,09 (m, 6H), 1,50 (m, 6H), 2,39 (q, 2H), 2,47 (s, 6H), 2,55 (q, 2H), 2,87 (m, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,17 (m, 4H), 4,52 (m, 1H), 6,70 (s, 2H), 6,79 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 457.
HRMS: [MH<+>] 457,2810. C25H37N4O4zahteva 457,2810.
Preparati 95- 97
Preparati koji su data u tebeli, a imaju opštu formulu
dobijeni su sličnim postupkom onome iz Preparata 94, koristeći kao polazni materijal odgovarajući alkohol. Preparat 98 5- metil- 1- f2- aetrahidro- 2H- piran- 2- iloksi) etil)- 3- ftrifluorometin- 1H- pira
U mešani rastvor 1-(2-hidroksietil)-5-metil-3-(tirfiuorometil)-1/-/-pirazol-4-ola (600 mg, 2,86 mmol;Kenkyu Hokoku- Asahi Garasu Kogyo Gijutsu Shoreikai,1988, 51, 139-49) u dihlorometanu (10 mL) i etilacetatu (4 mL), doda se p-toluensulfonska kiselina (27 mg, 0,14 mmol), a zatim 3,4-dihidro-2H-piran (340 uL, 3,7 mmol). Reakciona smeša se 3 h meša na sobnoj temperaturi, pre nego što se koncnetriše pod sniženim pritiskom. Smeša sirovog proizvoda se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa pentan:etilacetatom (60:40, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (560 mg) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,60 (m, 6H), 2,23 (s, 3H), 3,44 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,50 (brs, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H<+>] 293.
Preparat 99
3- fluoro- 54f5- metil- 1-(" 2-( tetrahidro- 2H- piran- 2- iloksi) etin- 3-( trifluorometin^
Pirazol- 4- illoksi>benzonitril
U mešani rastvor pirazola (214 mg, 0,73 mmol) iz Preparata 98 u dimetilformamidu (0,7 mL) doda se 3,5-difluorobenzonitril (304 mg, 2,2 mmol) i kalijum-karbonat (304 mg, 2,2 mmol). Reakciona smeša se zagreva 7 h na 90°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu doda se rastvor soli (20 mL), pa se smeša ekstrahuje etilacetatom (20 mL). Odvoji se organska komponenta, opere rastvorom soli (20 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ova smeša sirovog proizvoda se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa pentan:etilacetatom (80:20, zapremisnki), dajući naslovljeno jedinjenje (267 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCfe): 5 = 1,61 (m, 6H), 2,18 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,50 (br s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,05 d, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H<+>] 412.
Preparat 100
3- ciiano- 5- r( 3. 5- dietil- 1- f2- f( 2- metoksietoksi) metoksiletilV1H- pirazol- 4-
iDoksilbenzamid
U mešani rastvor pirazola iz Primera 261 (193 mg, 0,49 mmol) u tetrahidrofuranu (2 mL) doda se 2M rastvor natrijum-hidroksida u vodi (9,7 uL, 0,49 mmol), pa se reakciona smeša zagreva 24 h na 65°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu doda se druga porcija 2M rastvora natrijum-hidroksida u vodi (8,7 uL, 0,49 mmol), pa se smeša zagreva 24 h na 65°C. Doda se 6M rastvor natrijum-hidroksida u vodi (100 pL), pa se smeša zagreva 24 h na 65°C. Reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, razblaži vodom (75 mL), neutrališe do pH 7 sa 2M rastvorom hlorovodonične kiseline u vodi, pa ekstrahuje dihlorometanom (2x25 mL). Sjedinjene organske komponente se osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu pod sniženim pritiskom, dajući smešu sirovog proizvoda koja se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (100:0, 98:2, 96,5:3,5, zatim 95:5, zapreminski) dajući naslovljeno jedinjenje (60 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 8 = 1,10 (m, 6H), 2,40 (q, 2H), 2,55 (q, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,50 (q, 2H), 3,59 (q, 2H), 3,94 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 4,64 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,70 (s, 1H).
Preparat 101
5- f( 1 - acetil- 3. 5- dietil- 1 /-/- pirazoM- iOoksilizoftalonitril
U mešani rastvor pirazola iz Primera 122 (3,0 g, 11,3 mmol) u dimetilformamidu (45 mL), na 0°C, doda se acetilhlorid (1,2 mL, 17,0 mmol), a zatim u porcijama natrijum-hidrid (678 mg, 60 mas% disperzije u ulju, 17,0 mmol). Ukloni se rashladno kupatilo, a reakciona smeša 40 min meša na sobnoj temperaturi. Reakcija se tretira dodavanjem zasićenog rastvora amonijum-hlorida u vodi (4 mL), pa se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući oranž ostatak. Ovaj materijal se raspodeli između etilacetata (200 mL) i vode (200 mL). Organska komponenta se opere vodom (100 mL), rastvorom soli (75 mL) i zatim osuši iznad magnezijum-sulfata, pre nego što se koncentriše pod sniženim pritiskom. Smeša sirovog proizvoda se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (100:0, 99:1, zatim 98:2, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (2,67 g) kao belu čvrstu supstancu.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 8 = 1,15 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 2,43 (q, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,85 (q, 2H), 7,38 (s, 2H), 7,61 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M+Na<+>] 331.
Preparat 102
5-( f 1 - aceti)- 3-( 1 - bromoetil)- 5- etil- 1 H- pirazol- 4- illoksi) izoftalonitril
Rastvoru pirazola iz Primera 263 (197 mg, 0,70 mmol) u dimetilformamidu (3 mL), na 0°C, doda se 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2H-piran (105 uL, 0,70 mmol), a zatim natrijum-hidrid (31 mg, 0,77 mmol). Posle 15 min ukloni se rashladno kupatilo, a smeša se 60 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se tretira dodavanjem zasićenog rastvora amonijum-hlorida u vodi (0,5 mL), pa se zatim koncentriše pod snižeim pritiskom. Smeša sirovog proizvoda se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (gradijent od 100:0 do 95:5, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (84 mg) kao belu penu, koja se pri stajanju preobrati u ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCfe):5=1,11(t, 3H), 1,45 (d, 3H), 1,65 (m, 6H), 2,59 (q, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,11 (m, 1H),4,25(t, 2H), 4,56 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,55 (s, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 411.
Preparat 104
3- ciiano- 5- f( 3, 5- dietil- 1-[ 2- f( 2- metoksietoksi) metoksi1etilr1/-/- pirazol- 4- il) oksi1- A/hidroksibenzenkarboksimidamid
Preparat 103
5-(( 5- etil- 3-( 1 - hidroksietiO- 1 - f2-( tetrahidro- 2H- piran- 2- iloksi) etin- 1 H- pirazol- 4-
ilk>ksi) izoftalonitril
U mešani rastvor pirazola iz Primera 263 (197 mg, 0,70 mmol) u dimetilformamidu (3 mL), na 0°C, doda se 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2H-piran (105 uL, 0,70 mmol), a zatim natrijum-hidrid (31 mg, 0,77 mmol). Posle 15 min ukloni se rashladno kupatilo, a smeša se 60 h meša na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se tretira dodavanjem zasićenog rastvora amonijum-hlorida u vodi (0,5 mL), pa se koncentriše pod sniženim pritiskom. Smeša sirovog proizvoda se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa dihlorometanrmetanolom (gradijent od 100:0 do 95:5, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (84 mg) kao belu penu, koja se preobratiu ulje pri stajanju.
<1>H NMR (400 MHz, CDCb): 6 1,11 (t, 3H), 1,45 (d, 3H), 1,65 (m, 6H), 2,59 (q, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,25 (t, 2H), 4,56 (m, 1H), 4,76 (m, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,55 (s, 1H).
LRMS (termosprej): m/z 411 [MH<+>].
U mešani rastvor pirazola iz Primera 261 (1,5 g, 3,76 mmol) u etanolu (7,5 mL) doda se rastvor natrijum-karbonata (200 mg, 1,88 mmol) i hidroksilamin hidrohlorida (262 mg, 3,76 mmol) u vodi (7,5 mL). Posle 5 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak raspodeli između dihlorometana (50 mL) i vode (40 mL). Odvoji se vodena faza i ekstrahuje dihlorometanom (30 mL). Sjedine se organske komponente, osuše iznad magnezijum-sulfata i koncentrišu pod sniženim pritiskom. Smeša sirovog proizvoda se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (gradijent od 100:0 do 96:4, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (1,13 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 = 1,11 (m, 6H), 2,42 (q, 2H), 2,58 (q, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,59 (m, 4H), 3,95 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,77 (brs, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,49 (m, 2H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 432.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 57,50; H, 6,71; N, 16,01. C2iH26N4O40,4H2O zahteva C, 57,50; H, 6,85; N, 15,96%.
Preparat 105
3- f( 3. 5- dietil- 1-{ 2- r( 2- metoksietoksi) metoksiletilMH- pirazol- 4- inoksi1- 5- r5-( trifluorometil)- 1, 2, 4- oksadiazol- 3- illbenzonitril
U mešani rastvor amidoksima iz Preparata 104 (300 mg, 0,70 mmol) u piridinu (3 mL) doda se anhidrid triflluorosirćetne kiseline (118 uL, 0,83 mmol). Posle 2 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se zagreva 18 h na 110°C. Posle hlađenja na sobnu temperaturu smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak raspodeli između 2M rastvora HCI u vodi (6 mL) i dihlorometana (6 mL). Odvoji se organska faza i koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa dihlorometan:metanolom (gradijent od 100:0 do 90:10, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (159 mg) kao bezbojno ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 8 = 1,14 (m, 6H), 2,46 (q, 2H), 2,59 (q, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,53 (q, 2H), 3,59 (q, 2H), 3,95 (q, 2H), 4,29 (q, 2H), 4,68 (S, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,04 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z [MH<+>] 532.
Preparati 106- 108
Preparati koji su dati u tebeli, a imaju opštu formulu
dobijeni su sličnim postupkom onome iz Preparata 105, koristeći odgovarajući hlorid kiseline kao agens za acilovanje, umesto anhidrida trifluorosirćetne kiseline. Preparat 109 etil 5- f[( te/ c- butoksikarboninaminojmetil} nikotinat
U mešani rastvor etil-5-cijanonikotinata (3,0 g, 17,0 mmol;Annalen der Chemie,1959, 621. 106-136) u etanolu (200 mL) doda se koncentrovana hlorovodonična kiselina (3,4 mL) a zatim 5% palaidjum na uglju (300 mg). Reakciona smeša se 18 h meša na sobnoj temperaturi u atmosferi vodonika (3,4 bar). Reakciona smeša se filtrira kroz Arbocel<®>, pa se koncentriše pod sniženim pritiskom. Smeša sirovog proizvoda se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol:0,88 amonijakom (gradijent od 95:5:0,5 do 85:15:1,5, zapreminski), dajući intermedijarni amin (2,1 g) kao žutu uljastu čvrstu supstancu. Ovaj materijal (2,1 g, 11,7 mmol) se suspenduje u dihlorometanu (22 mL), kome se doda trietilamin (1,8 mL, 13,0 mmol), a zatim di-terc-butildikarbonat (2,84 g, 13 mmol). Posle 48 h reakciona smeša se razblaži dihlorometanom (50 mL), pa opere vodom (50 mL). Organska komponenta se osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom, pre nego što se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol:0,88 amonijakom (gradijent od 100:0.0 do 95:5:0,5, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (2,0 g) kao žuto ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCb): 5 = 1,40 (m, 12H), 4,42 (m, 4H), 8,22 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,12 (s,1H).
LRMS (APCI): m/z [M-H<+>] 279.
Preparat 110
5- ff( fe/ c- butoksikarbonil) aminolmetil>nikotinska kiselina
U mešani rastvor estra iz Preparata 109 (2,00 g, 7,10 mmol) u 1M rastvoru natrijum-hidroksida u vodi (15 mL, 15 mmol) doda se metanol (15 mL). Reakciona smeša se 18 h meša na sobnoj temperaturi, a posle toga se metanol ukloni pod sniženim pritiskom. Vodeni rastvor se opere dietiletrom (2*25mL), ohladi na 0°C i neutrališe do pH 7 dodavanjem 2M rastvora hlorovodonične kiseline u vodi (7,5 mL). Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući žuto ulje (1,5 g).
<1>H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 5 = 1,37 (s, 9H), 4,16 (d, 2H), 7,51 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,88 (s, 1H).
LRMS (APCI): m/z [M-H<+>] 251.
Preparat 111
5-( aminometi0nikotinamid
U mešani rastvor kiseline iz Preparata 110 (770 mg, 3,10 mmol) u dimetirformamidu (15 mL) doda se karbonildiimidazol (600 mg, 3,70 mmol). Posle 10 min doda se 0,880 amonijak (1 mL). Posle sledećih 1 h reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol:0,88 amonijakom (gradijent, od 95:5:0,5 do 80:20:1, zapreminski), dajući intermedijar zaštićen sa boe. U mešani rastvor ovog materijala u dihlorometanu (20 mL) doda se trifluorosirćetna kiselina (6 mL). Posle 18 h doda se druga porcija trifiuorosirćetne kiseline (6 mL), pa se reakciona smeša 24 h meša na sobnoj temperaturi. Rastvor se koncentriše pod sniženim pritiskom dajući uljasti ostatak, koji se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol:0,88 amonijakom (100:0:0, zatim 90:10:1, zatim 80:20:1, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (650 mg) kao žuto ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, (CD3)2SO): 5 = 4,11 (s, 2H), 7,5 (brs) 7,59 (brs), 8,14 (brs), 8,31 (m, 1H), 8,72 (m, 1H), 8,90 (m, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 152
HRMS: [MH<+>] 152,0819. C7H10N3O zahteva 152,0818.
Preparat 112
etil 2- ff( te/ u- butoksikarboninamino1metillizonikotinat
U mešani rastvor etil 2-cijanoizonikotinata (2,00 g, 11,0 mmol,J. Med. Chem.1976, 19, 483) u etanolu (20 mL) doda se 2M rastvor hlorovodonične kiseline u vodi (7,5 mL), a zatim 5% paladijum na uglju (200 mg). Rakciona smeša se meša 48 h na sobnoj temperaturi, u atmosferi vodonika (4,1 bar). Smeša se filtrira kroz Arbocel<®>, a filtrat koncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se suši azeotropskom destilacijom, koristeći toluen, pod sniženim pritiskom. U mešani rastvor ovog ostatka (3,00 g) u dihlorometanu (22 mL) doda se trietilamin (4,6 mL. 33 mmol), a zatim di-terc-butildikarbonat (2,62 g, 12,0 mmol). Posle 1 h mešanja na sobnoj temperaturi, reakciona smeša se razblaži dihlorometanom (100 mL), pa opere vodom (50 mL). Organska komponenta se opere rastvorom soli (50 mL), osuši iznad magnezijum-sulfata i koncentriše pod sniženim pritiskom, dajući mrku uljastu čvrstu supstancu. Ovaj sirovi proizvod se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol:0,88 amonijakom (98:2:0,2, zatim 97:3:0,3, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (2,20 g) kao žuto ulje.
<1>H-NMR (400 MHz, CDCI3): 5 = 1,38 (t, 3H), 1,45 (s, 9H), 4,38 (q, 2H), 4,50 (m, 2H), 5,50 (brs, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,65 (d, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [MH<+>] 281.
Preparat 113
2- lf( te/ g- butoksikarbonil) amžno1metil} izonikotinska kiselina
U mešani rastvor estra iz Peparata 112 (1,50 g, 5,35 mmol) u metanolu (10 mL) doda se 1M rastvor natrijum-hidroksida u vodi (10 mL). Posle 1 h reakciona smeša se ohladi na 0"C, pa neutrališe dodavanjem 2M rastvora hlorovodonične kiseline u vodi (5 mL). Reakciona smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, a ostatak se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol:0,88 amonijakom (80:20:1, zapreminski) dajući naslovljeno jedinjenje (1,30 g) kao žutu penu.
<1>H-NMR (400 MHz, CD3OD): 5 = 1,43 (s, 9H), 4,36 (s, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,47 (m, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H<+>] 251.
HRMS: [MH<+>] 253,1179. Ci2H17N204zahteva 253,1183.
Preparat 114
fero- butil [ 4-( aminokarbonil)- 2- piridinil1metilkarbamat
U mešani rastvor kiseline iz Preparata 113 (1,3 g, 5,20 mmol) u dimetirformamidu (10 mL) doda se 1-hidroksibenzotriazol (950 ,g, 6,20 mmol), a zatim sledi 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidrohloridna so (1,20 g, 6,20 mmol). Posle 1 h doda se 0,880 amonijak (5 mL), pa se reakciona smeša 1,5 h meša na sobnoj temperaturi. Smeša se koncentriše pod sniženim pritiskom, pa suši azeotropskom destilacijom, koristeći toluen pod sniženim pritiskom, dajući žutu polučvrstu supstancu. Smeša ovog sirovog proizvoda se prečisti fleš hromatografijom na siiikagelu, uz eluiranje sa dihlorometan:metanol:0,88 amonijakom (95:5:0,5, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (1,1 g) kao bistro ulje koje kristališe pri stajanju. Ovaj materijal se dalje prečišćava trituriranjem sa dietiletrom (10 mL), što daje uzorak željenog proizvoda (1,0 g) kao beli prah.
<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 6 = 1,39 (s, 9H), 4,25 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,66 (brs, 2H), 8,21 (brs, 1H), 8,59 (d, 1H).
LRMS (elektrosprej): m/z [M-H<+>] 250.
Mikroanaliza: Nađeno: C, 57,26; H, 6,86; N, 16,65. Ci2H17N303zahteva C, 57,36, H, 6,82; N, 16,72%.
Preparat 115
2-( aminometilMzonikotinamid
U mešani rastvor piridina iz Preparata 114 (1,00 g, 3,98 mmol) u dihlrometanu (50 mL) doda se trifluorosirćetna kiselina (15 mL). Posle 18 h mešanja na sobnoj temperaturi reakciona smeša se koncentriše pod snižeim pritiskom, pa prečisti jonoizmenjivačkom hromatografijom na koloni Dovex 50-X8-200, uz eluiranje sa vodom, a zatim sa 0,880 amonijak:metanol:vodom (5:5:90, zapreminski), dajući naslovljeno jedinjenje (265 mg) kao belu čvrstu supstancu.
<*>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8 = 2,1 (br s, 1H), 3,4 (br s, 1H), 3,85 (2H, s), 7,57 (m, 1H), 7,60 (brs, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,16 (brs, 1H), 8,59 (m, 1H).
LRMS (APCI): m/z [MH<+>] 152.

Claims (33)

1. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time, što, R<1>je H, CrCealkil, C3-C7cikloalkil ili -OR<7>, dati d.C6alkil i C3-C7cikloalkil su po izboru supstituisani sa halo, -CN, -OR<10>, S(0)xR<10>, -C02R<1>°, -CONR<5>R10, -OCONR<5>R<10>, -NR<5>C02R<1>°, -NR<10>R<11>, -NR<5>COR<10>, -S02NR<5>R<10>, -NR<5>CONR<5>R<10>, -NR<5>S02R<10>ili R10;i R<2>je H, Ci-C6alkil, C3-C6alkenil ili R<9>, a dati CrC6alkil, je po izboru supstituisan sa halo, -OR<5>, -OR<12>, -CN, -C02R<7>, -OCONR<5>R<5>,-CONR<5>R<5>, - C(=NR<5>)NR<5>OR<5>, -CONR<5>NR<5>R<5>, -NR<6>R<6>, -NR<5>R12, -NR<5>COR<5>, -NR<5>COR<8>, - NR<5>COR<12>, -NR<5>C02R<5>, -NR<5>CONR<5>R<5>, -S02NR<5>R<5>, -NR<5>S02R<5,>- NR<5>S02NR5R<5>, R<8>ili R<9>; ili R<1>i R<2>, zajedno, predstavljaju nerazgranat C3-C4alkilen, po izboru supstituisan sa okso, gde je metilenska grupa u datom C3-C4alkilenu zamenjena sa atomom kiseonika ili atomom azota, dati atom azota može biti po izboru supstituisan saR10; R<3>je H, CrC6alkil, dati CrC6alkil, je po izboru supstituisan sa halo, -CN, OR<5>, -C02R<5>, -CONR<5>R<5>, -OCONR<5>R<5>, -NR<5>C02R<5>, -NR<6>R<6>, -NR<5>COR<5>, - S02NR<5>R<5>, -NR<5>CONR<5>R<5>, -NR<5>S02R<5>, R<8>iliR9; R<4>je fenil po izboru supstiuisan sa R<8>, halo, -CN, CrC6alkil, d-C6haloalkil, C3-C7cikloalkil, Ci-C6alkoksi, -CONR<5>R<5>,OR<13>, SOxR<6>, 0-(d-C6alkilen)-CONR<5>R<5>, 0-(CrC6alkilen)-NR<5>R<5>ili 0-(CrC6alkilen)-OR<6>; R<5>svaki nezavisno, je ili H, d-Cealkil ili C3C7cikloalkil, ili kada su dve R<5>grupe vezane za isti atom azota, te dve grupe zajedno sa atomom azota za koji su vezane predstavljaju azetidinil, pirolidinil, piperidinil, homopiperidinil, piperazinil, homopiperazinil ili morfolinii, dati azetidinil, pirolidinil, piperidinil, homopiperidinil, piperazinil, homopiperazinil ili morfolinii su po izboru supstituisani sa CrC6alkil ili C3-C7cikloalkil; R<6>svaki nezavisno, je ili H, CrCealkil ili C3-C7cikloalkil; R<7>je CrC6alkil ili C3-C7cikloalkil; R<8>je peto- ili šesto-člana aromatična heterociklična grupa koja sadrži (i) od 1 do 4 heteroatoma azota, ili (ii) 1 ili 2 heteroatoma azota i 1 heteroatom kiseonika ili 1 heteroatom sumpora, ili (iii) 1 ili 2 heteroatoma kiseonika ili sumpora, data heterociklična grupa je po izboru supstituisana sa halo, okso, -CN, -COR<5>, - CONR<5>R<5>, -S02NR5R<5>, -NR<5>S02R<5>, -OR<5>, -NR5R<5>, -(CrC6alkilen)-NR<5>R5, Cr C6alkil, fluoro(CrC6)alkil ili C3-C7cikloalkil; R<9>je četvoro- do sedmo-člana, zasićena ili delimično nezasićena, heterociklična grupa koja sadrži (i) 1 ili 2 heteroatoma azota, ili (ii) 1 heteroatom azota i 1 heteroatom kiseonika, ili 1 heteroatom sumpora, ili (iii) heteroatom kiseonika ili sumpora, data heterociklična grupa je po izboru supstituisana sa okso, CrCealkil, C3-C7cikloalkil, -S02R<5>, -CONR<5>R<5>, -COOR<5>, -CO-(d-C6alkilen)-OR<5>ili -COR<5>, i po izboru supstituisana na atomu ugljenika koji nije susedan heteroatomu, sa halo, -OR<5>, -NR<5>R<5>, -NR<5>COR<5>, -NR<5>COOR<5>, -NR<5>CONR<5>R<5>, -NR<5>S02R<5>ili -CN; R<10>je H, R<8>, R<9>, R<13>, CrC6alkil, C3-C7cikloalkil ili -(CrC6alkil)-(C3-C7cikloalkil), dati CrCealkil i C3-C7cikloalkil su po izboru supstituisani sa -OR<5>, -OR13,R<8>,R<9>, R<13>ili -COR13; R<11>je H, CrCealkil ili C3-C7cikloaikil, dati CrC6alkil ili C3-C7cikloalkil su po izboru supstituisani sa -OR<5>, -NR<5>R5,-NR<5>COR<5>, -CONR<5>R<5>,R<8>ili R<9>; R1<2>d-Cealkil, supstituisan sa R<8>, R<9>, -OR<5>, -CONR<5>R<5>, -NR<5>COR<5>ili -NR<5>R<5>; R<13>je fenil, po izboru supstituisan sa halo, -CN, -COR<5>, -CONR<5>R<5>, - S02NR<5>R5,-NR<5>S02R<5>, -OR<5>, -NR5R<5>, -(CrC6alkilen)-NR5R5, CrCealkil, halo(CrC6)alkil ili C3-C7cikloalkil; i x je 0, 1 ili 2.
2. Jedinjenje prema Zahtevu 1, naznačeno time, što R<1>razmatran odvojeno, predstavlja H, CrCealkil, C3-C7cikloalkil, ili -OR<7>, dati Ci_C6alkil, je po izboru supstituisani sa halo, -OR10, -NR10R<11>, -NR<5>COR<10>ili R<10>.
3. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što razmatran R<2>odvojeno, predstavlja H, Ci-C6alkil, C3-C6alkenil, ili R<9>, dati Cr C6alkil je po izboru supstituisani sa halo, -OR<5>, -OR<12>, -CN, -C02R<7>, - OCONR<5>R<5>, -C0NR5R<5>, -C(=NR<5>)NR<5>OR<5>, -C0NR<5>NR<5>R<5>, -NR<6>R<6>, -NR<5>R<12>, -NR5COR<5>, -NR<5>COR<8>, -NR<5>COR<12>, -NR<5>C02R<5>, -NR<5>CONR<5>R<5>, -S02NR<5>R<5>, - NR<5>S02R<5>, R<8>ili R<9.>
4. Jedinjenje prema zahtevul, naznačeno time, što R<1>i R<2>razmatrani zajedno, perdstavljaju nerazgranat propilen, gde je jedna metilenska grupa zamenjena atomom kiseonika, ili nerazgranati butilen, gde je jedna metilenska grupa zamenjena atomom azota, dati propilen i butilen su po izboru supstituisani sa okso, i dati atom azota je po izboru supstituisan sa R<10>.
5. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što R<3>je H ili CrC6alkil.
6. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što R<4>je fenil, supstiuisan sa R<8>, halo, -CN, CrC6alkil, CrC6haloalkil, C3-C7cikloalkil, CrC6alkoksi, -CONR<5>R<5>,OR13,SOxR<6>, 0-(CrC6alkilen)-CONR5R5, 0-(Cr C6alkilen)-NR<5>R<5>ili 0-(CrC6alkilen)-OR6.
7. Jedinjenje prema zahtevu 6, naznačeno time, što R<4>je fenil, supstituisan sa R<8>, halo, -CN, CrC6alkil, CrC6haloalkil, C3-C7cikloalkil ili CrC6alkoksi.
8. Jedinjenje prema zahtevu 7, naznačeno time, što R<4>je fenil, supstituisan sa halo, -CN ili CrC6alkil.
9. Jedinjenje prema jednom od prethodnih zahteva, naznačeno time, što R<8>je pirolil, imidazolil, pirazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,4-triazolil, tetrazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, furanil, tienil, piridinil, piridazinil, piridmidinil ili pirazinil, od kojih je svaki po izboru supstituisan sa halo, -CN, -COR<5>, -CONR<5>R<5>, S02NR<5>R5, -NR<5>S02R<5>, -OR<5>, -NR<5>R<5>, -(Cr C6alkilen)-NR<5>R<5>, CrC6alkil, fluoro(C1-C6)alkil ili C3-C7cikloalkil.
10. Jedinjenje prema Zahtevu 9, naznačeno time, što R<8>je imidazolil, pirazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, piridinil, pirazinil ili piridmidinil, gde je svaki po izboru supstituisan sa halo, -CN, -COR<5>, -CONR<5>R<5>, S02NR5R<5>, -NR<5>S02R<5>, -OR<5>, -NR5R<5>, -(CrC6alkilen)-NR5R<5>, CrCealkil, fluoro(CrC6)alkil ili C3-C7cikloalkil.
11. Jedinjenje prema Zahtevu 10, naznačeno time, što R<8>je imidazolil, pirazolil, 1,2,4-triazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,3,4-oksadiazolil, piridinil, pirazinil ili piridmidinil, od kojih je svaki po izboru supstituisan sa -OR<5>, -NR<5>R<5>ili Cr C6alkil.
12. Jedinjenje prema jednom od prethodnih Zahteva, naznačeno time, što R<9>je azetidinil, tetrahidropirolil, piperidinil, azepinil, oksetanil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, oksepinil, morfolinii, piperazinil ili diazepinil, svaki po izboru supstituisan sa okso, CrC6alkil, C3-C7cikloalkil, -S02R<5>, -CONR<5>R<5>, -COOR<5>, - CO-(CrC6alkilen)-OR<5>ili -COR<5>, i po izboru supstituisan na atomu ugljenika, koji nije susedan heteroatomu, sa halo, -OR<5>, -NR<5>R<5>, -NR<5>COR<5>, -NR<5>COOR<5>, - NR<5>CONR<5>R<5>, -NR<5>S02R<5>ili -CN.
13. Jedinjenje prema Zahtevu 12, naznačeno time, što R<9>je azetidinil, piperidinil, tetrahidrofuranil, piperazinil ili morfolinii, svaki po izboru supstituisan sa okso, CrC6alkil, C3-C7cikloalkil, -S02R<5>, -CONR<5>R<5>, -COOR<5>, -CO-(Cr Cealkilen)-OR<5>ili -COR<5>, i po izboru supstituisan na atomu ugljenika, koji nije susedan heteroatomu, sa halo, -OR<5>, -NR<S>R<5>, -NR<5>COR<5>, -NR<5>COOR<5>, - NR<5>CONR<5>R<5>, -NR<5>S02R<5>ili -CN.
14. Jedinjenje prema Zahtevu 13, naznačeno time, što R<9>je azetidinil, piperidinil, tetrahidrofuranil, piperazinil ili morfolinii, svaki po izboru supstituisan sa CrCealkil, -S02R<5>, -CONR<5>R<5>, -COOR<5>,-CO-(CrC6alkilen)-OR<5>ili -COR<5>, i po izboru supstituisan na atomu ugljenika, koji nije susedan heteroatomu, sa - OR<5>ili NR<5>COR<5>.
15. Jedinjenje prema jednom od prethodnih Zahteva, naznačeno time, što R<10>jeH,R<8>, R9,R1<3>, CrCealkil ili -(CrCealkil)-(C3-C7cikloalkil), dati CrC6alkil je po izboru supstituisan sa -OR<5>, -OR13, R<8>, R<9>, R<13>ili -COR<13>.
16. Jedinjenje prema Zahtevu 15, naznačeno time, što R<10>je H, R<8>, R<9>, R<13>, CrCealkil ili -(CrCealkil)-(C3-C7cikloalkil), dati CrC6alkil je po izboru supstituisan sa -OR<5>ili R<13>.
17. Jedinjenje prema jednom od prethodnih Zahteva, naznačeno time, što R<11>je H ili CrCealkil, dati CrC6alkil je po izboru supstituisan sa -OR<5>, -NR<5>R<5>, - NR<5>COR<5>, -CONR<5>R<5>, R<8>ili R<9>.
18. Jedinjenje prema Zahtevu 17, naznačeno time, što R11 je H ili CrC8alkil, dati d-Cealkil je po izboru supstituisan sa -OR<5>ili -NR<5>COR<5>.
19. Jedinjenje prema bilo kome od prethodnih Zahteva, naznačeno time, štoR1<2>predstavlja CrC4alkil, supstituisan sa R<8>, R<9>, -OR<5>, -CONR<5>R<5>, -NR<5>COR<5>ili -NR<5>R<5>.
20. Jedinjenje prema Zahtevu 19, naznačeno time, što R<12>je CrC4alkil, supstituisan sa R<9>, -OR<5>, -NR<5>COR<5>ili -NR<5>R<5>.
21. Jedinjenje prema jednom od prethodnih Zahteva, naznačeno time, što R<13>je fenil supstituisan sa halo, -CN, -COR<5>, -CONR<5>R<5>, -S02NR<5>R<5>, -NR<5>S02R<5,>- OR<5>, -NR<5>R<5>, -(CrC6alkilen)-NR5R5, CrC6alkil, halo(CrC6)alkil ili C3-C7cikloalkil.
22. Jedinjenje prema Zahtevu 21, naznačeno time, što R<13>je fenil supstituisan sa halo, -CN, -CONR<5>R<5>,-S02NR<5>R<5>iii -OR<5>.
23. Jedinjenje prema zahtevu 1, naznačeno time.što je: 2-[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -iljetanol; 2-[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3,5-dietil-1W-pirazol-1-il]etanol;
4- <3,5-dihlorofenoksi)-3,5-dietil-1/-/-pirazol; [4-(3,5-dihlorofenoksi)-3,5-dietil-1/-/-pirazol-1-il]acetonitril;
5- {[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]metil}-1H-pirazoi-3-ol;
6- {[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]metil}-2-metil-4(3H)-pirimidinon; 2-amino-6-{[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3,5-dietil-1W-pirazol-1-il]metil}-4(3H)-pirimidinon; 2-[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3,5-dietil-1/-/-pirazol-1-il]-/N/-hidroksietanimidamid; metil [4-(3,5-dihlorofenoksi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -iljacetat; 2-[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]acetamid; 2-[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3,5-dietil-1f/-pirazol-1-il]acetohidrazid; 5-{[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -il]metil}-1,3,4-oksadiazol-2{ 3H)-on;
2- [4-(3,5-dihlorofenoksi)-3,5-dietil-1W-pirazol-1-il]etilamin;
3- {[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -il]metil}-1,2,4-oksadiazoi-5-ol; 5-{[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3,5-dietil-1 /V-pirazol-1 -il]metil}-1,3,4-oksadiazol-2-amin; A/-{2-[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -il]etil}-2-metoksiacetamid; A/-{2-[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}-2-piridinkarboksamid; A/-{2-[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3,5-dietil-1A<y->pirazol-1-il]etil}-2-pirazinkarboksamid;
3- {[3,5-dietil-1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]oksi}benzonitril;
4- {[3,5-dietil-1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]oksi}-3,5-dimetilbenzonitril; 3-hloro-4-{[3,5-dietil-1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]oksi}benzonitril; 5-{[3,5-dietil-1-(2-hidroksietil)-1/-/-pira2ol-4-il]oksi}-2-fluorobenzonitril; 2-[4-(4-hlorofenoksi)-3,5-dietil-1/-/-pirazol-1-il]etanol; 2-[4-(3-hlorofenoksi)-3,5-dietiI-1 H-pirazol-1-iljetanol; 2-[4-(2-hlorofenoksi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -il]etanol; 2-[4-(2,6-dihlorofenoksi)-3,5-dieti!-1 H-pirazol-1 -il]etanoi; 2-[4-(2,3-dihlorofenoksi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1-il]etanol; 2-[4-(2,4-dihlorofenoksi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -il]etanol; 2-[3,5-dietil-4-(2-fluorofenoksi)-1 H-pirazol-1 -il]etanol; 2-[3,5-dietil-4-(3-fluorofenoksi)-1 H-pirazol-1 -il]etanol; 2-[4-(3,5-dimetilfenoksi)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etanol; 2-[3,5-dietil-4-{4-fluoro-3-metilfenoksi)-1 H-pirazol-1-iljetanol; 2-[4-(2,5-dihlorofenoksi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1-il]etanol; 2-[4-(2,5-dihlorofenoksi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -il]etanol; 2-[4-(3,4-dihlorofenoksi)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etanol; 2-[4-(2,6-difluorofenoksi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -iljetanol; 2-[4-(2,5-difluorofenoksi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -iljetanol;
2- [4-(3,5-difluorofenoksi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -iljetanol; 4-(3,5-dihlorofenoksi)-3,5-dietil-1 -(2-metoksietil)-1 H-pirazol; 4-(3,5-dihlorofenoksi)-3,5-dietii-1-(metoksimetil)-1H-pirazol; 4-(3,5-dihlorofenoksi)-3,5-dietil-1-metil-1 H-pirazol; 4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-etil-1 H-pirazol; 4-{2-[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}morfolin; A^-{2-[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}-N-(2-metoksietil)amin; 1-(1-{2-[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}-4-piperidinil)etanon; /V-^-H-^.S-dihlorofenoksirS.S-dietil-l H-pirazol-1 -il]etil}-/v, /V-dimetil amin; A/-[2-({2-[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}amino)etil]acetamid; A(-{2-[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}-A/-metilamin; A/-{2-[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-ilJetil}-A/-(tetrahidro-2-furanilmetil)amin;
3- {[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -ilJmetil}morfolin; 1-(3-azetidinil)-4-(3,5-dihlorofenoksi)-3,5-dietil-1H-pirazol; 7-(3,5-dihlorofenoksi)-6-etil-2,3-dihidropirazolo[5,1 -fc][1,3]oksazol; 4-(3,5-dihlorofenoksi)-3,5-dimetil-1H-pirazol;
1- [4-(3,5-dih)orofenoksi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -il]-2-propanol;
2- {2-[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il)etoksi}etanamin; 4-{[4-{3I5-dihlorofenoksi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]metil}rnorfolin; 4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-metil-5-[(2-metil-1H-imidazoi-1-il)metil]-1 H-pirazol;
2- [4-{3,5-dihlorofenoksi)-3-etil-5-metoksi-1 H-pirazol-1 -iljetanol;
1- {[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]metil}-1H-1,2,4-triazol;
3- [(3,5-dietil-1H-pirazol-4-il)oksi]benzonitril; 3-{[1-(2-aminoetil)-3,5-dietil-1H-pirazol-4-il]oksi}benzonitril;
2- [4-(3-cijanofnoksi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 iljacetamid; etil [4-{3-cijanofnoksi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 il]acetat; 1-alil-4-(3,5-dihlorofenoksi)-3,5-dietil-1 H-pirazol; /V-{[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]metil}-W-(4-metoksibenzil)am /V-(ciklopropilmetil)[ 4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]metanamin; [4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-rnetil-1H-pirazol-5-il]-A/,A/-dimetilrnetanamin; [4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]-A/-metilmetanamin; 1-{[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]metil}-4-metilpiperazin; 1-{[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]metil}-4-piperidinkarboksamid; A/-{[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]rnetil}-2-metoksietanamin; l-acetil^^S.S-dihlorofenoksiJ-S-metil-IH-pirazoi-S-ilJmetilJpiperazin; N-[2-({[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]metil}amino)etil]acetamid; A/-(1-{[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-metiN 1-{[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]metil}-4-metoksipiperidin;
3- hloro-5-[(3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)oksi]benzonitril; 3-{[5-(aminometil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]oksi}-5-hlorobenzonitril; 3-hloro-5-{[3-metil-5-(1-piperazinilmetil)-1H-pirazol-4-il]oksi}benzonitril; 3-hloro-5-[(5-{[(4-cijanobenzil)amino]metil}-3-metil-1H-pirazol-4-il]oksi}benzonitril; 3-hloro-5-[(3-metil-5-{[4-(metilsulfonil)-1-piperazinil]metil}-1H-pirazol-4-il]oksi}benzonitril;
3- hloro-5-[(5-{[5-(metoksiacetil)-1-piperazinil]metil}-3-metil-1H-pi il]oksi}benzonitril; metil 3-{[4-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]metil}-1-piperazinkarboksilat;
4- [({[4-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]metil}amino)metil]benzensulfonamid; 4-(3,5-dihlorofenoksi)-5-(metoksimetil)-3-metil-1H-pirazol;
3- ferc-butil-4-{3,5-dihlorofenoksi)-5-metil-1/-/-pirazol;
4- (3,5-dihlorofenoksi)-3-etil-5-metil-1H-pirazol;
4- cijano-A/-{[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-metil-1/-/-pirazol-5-il]metil}benzamid; 3-cijano-/S/-{[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-metil-1/-/-pirazol-5-il]metil}benzamid; /v4[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-^ 3-({5-[(4-acetil-1-piperazinil)metil]-3-metil-1H-pirazol-4-il}oksi)-5-hlorobenzonitril; 3-hloro-5-[(5-{[(4-ci]anobenzil)(metil)amino]metil}-3-metil-1H-pirazol-4-il)oksi]benzonitril; 3-hloro-5-[(5-{[(4-cijanobenzil)(2-hidroksietil)amino]metil}-3-metil-1/-/-pirazol-4-il)oksi]benzonitril; 3-hloro-5-({3-metil-5-[(2-metil-1H-imidazol-1-il)metil]-1H-pirazol-4-iOoksijbenzonitril;
2- (4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-metil-5-{[(3-piridinilmetil)amino]metil}-1/-/-pirazol-1-il)etanol;
5- [(3-izopropil-5-metil-1/-/-pirazol-4-il)oksi}izoftalonitril; 5-{[1-(2-hidroksietil)-3-izopropil-5-metil-1/-/-pirazol-4-il]oksi}izoftalonitril;
3- (3,5-dihlorofenoksi)-2-etil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5/-/)-on; 3-(3,5-dihlorofenoksi)-2-etil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin;
3- (3,5-dihlorofenoksi)-2-etil-5-metil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin;
4- [(3-(3,5-dihlorofenoksi)-2-etil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-ii)metil]benzonitril; 3-(3,5-dihlorofenoksi)-2-etii-5-(4-metoksibenzil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazin; [1-(2-aminoetil)-4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-etil-1H-pirazol-5-il]metanol; 2-[4^3,5-đihlorofenoksi)-5-(etoksimetn)-3-etil-1H-pirazoi-1-il]etilamin; 2-[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-etil-5-(1 H-pirazol-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-1 -il]etilamin; A/-{[1-(2-aminoetil)-4-(3,5-dihloofenoksi)-3-etil-1H-pirazol-5-il]metil}-r>/-(4-metoksibenzil)amin; 4-[({(1-(2-aminoetil)-4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-etil-1H-pirazol-5-il]metil}amino)metil]benzonitril;
2- [5-[4-[(acetil-1-piperazinil)metil]-4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-etil-1H-pirazol-1-iljetilamin; /V-[2-({[1-(2-aminoetil)-4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-etil-1H-pirazol-5-il]metil}amino)etil]acetamid; ^(S.S-dihlorofenoksi^S-rnetil-IH-pirazol-S-ilJmetanamin hidronromid; A/-{[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]metil}-N-(4-fluorobenzil)amin; 4-[({[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]metil}amino)metil]benzonitril;
3- hloro-5-[(1,3,5-trimetil-1 H-pirazol-4-il)oksi]benzonitril; 3-hloro-5-[(5-{[(4-cijanobenzil)amino]metil}-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)oksi]benzonitril; 3-hloro-5-{[1-(2-hidroksietil)-3,5-dimetil-1H-pirazol-4-il]oksi}benzonitril;
3- hloro-5-{[54[(4-cijanobenzil)amino]metil}-1-(2-hidroksietil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]oksi}benzonitril;
4- [({[4-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-3-meil-1H-pirazol-5-il]metil}amino)metil]benzamid; 3-{[3,5-dietil-1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]oksi}-5-fluorobenzonitrir, 3-{[3,5-dietil-1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]oksi}-5-metilbenzonitril; 3-{[3,5-dietil-1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]oksi}izoftalonitril; 3-hloro-5-{[3,5-dietil-1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]oksi}benzonitril; 3-t(3,5-dietil-1 H-pirazol-4-il)oksi]-5-fluorobenzonitril ;
5- [(3,5-dietil-1H-pirazol-4-il)oksi]izoftalonitril; 3-[(3,5-dietil-1H-pirazol-4-il)oksi]-5-metilbenzonitril; 3-hloro-5-[(3,5-dietil-1H-pirazol-4-il)oksi]benzonitril; 3-{[1-(2-arninoetil)-(3,5-dietil-1H-pirazol-4-il]oksi}-5-metilbenzonitril; 3-{[1-(2-aminoetil)-(3,5-dietil-1H-pirazol-4-il]oksi}-5-hlorobenzonitril; 5-{[1-(2-aminoetil)-(3,5-dietil-1f/-pirazol-4-il]oksi}izoftalonitril;
3- {[1-(2-aminoetil)-(3,5-dietil-1H-pirazol-4-il]oksi}-5-fluorobenzonitril; 5-[(3-ciklopropil-5-etil-1/-/-pirazol-4-il)oksi]izoftalonitril; 5-[(3-rerc-butil-5-metil-1H-pirazol-4-il)oksi]izoftalonitril; 5-[(5-etil-3-izopropil-1/-/-pirazol-4-il)oksi]izoftalonitril;
4- (3,5-dihlorpfenoksi)-3,5-dietil-1 -(1 -metil-3-azefidinil)-1 H-pirazol; 2-[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-etil-1/-/-pirazol-1-il]etilamin;
2- [4-(3,5-dihIorofenoksi)-5-etil-1 H-pirazol-1 -iljetilamin;terc- but\\ 2-[4-{3,5-dihlorofenoksi)-3-etil-5-(hidroksimetil}-1H-pirazol-1-il]etilkarbamat; terc-butil2-[4-(3,5-dihlorofenoksi)-5-(etoksimetil)-3-etil-1 H-pirazol-1 - iljetilkarbamat; terc-butil2-[5-(bromometil)-4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-etil-1 H-pirazol-1 - iljetilkarbamat; terc-butil 2-[5-(aminometil)-4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-etil-1 H-pirazol-1 - iljetilkarbamat; ferc-butil 2-[5-[(4-acetil-1-piperazinil)metil]-4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-etil-lH-pirazol-1-iljetilkarbamat; ferc-butil 2-[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-etil-5-(1H-pirazol-1-ilmetil)-1H-pirazol-1-iljetilkarbamat; ferc-butil 2-[5-({[2-(acetilamino)etil]amino}metil)-4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-etil-1H-pirazol-1-il]etilkarbamat; terc-butil 2-[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-etil-5-{[(4-metoksibenzil)amino3metil}-1H-pirazol-1-il]etilkarbamat; terc-butil 2-[5-{[(4-cijanobenzil)amino]metil}-4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-etil-1H-pirazol-1 -iljetilkarbamat;
3- {[5-(bromometil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il]oksi}-5-hlorobenzonitril; 3-[(3,5-dietil-1-metil-1H-pirazol-4-il)oksi]benzonitril; 3-{[3,5-dietil-1-(2-metoksietil)-1H-pirazol-4-il]oksi}benzonitril; 3-({5-[2-(benziloksi)etil]-3-etil-1H-pirazol-4-il}oksi)-5-fIuorobenzonitril; 3-{[3-etil-5-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]oksi}-5-fluorobenzonitril; 3-({5-[2-(4-cijanofenoksi)etil]-3-etil-1H-pirazol-4-il}oksi)-5-fluorobenzonitril; 3-[(3-etil-5-{2-[(2-metil-3-piridinil)oksi]etil}-1H-pirazol-4-il)oksi]-5-fl 3-({3-etil-5-[2-(3-piridiniloksi)etil]-1H-pirazol-4-il}oksi)-5-fluorobenzonitril; 3-[(5-{2-[(2-amino-3-piridini!)oksi]etil}-3-etil-1H-pirazol-4-il)oksi]-5-fluorobenzonitril; 5-({5-[2-(benziloksi)etil]-3-etil-1H-pirazol-4-il}oksi)izoftalonitril; 5-{[3-etil-5-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]oksi}izoftalonitril; 3-{[5-(aminometil)-1-(2-hidroksietil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]oksi}-5-hlorobenzo 5-[( 1 -alii-3-terc-butil-5-metil-1 H-pirazol-4-il)oksi]izoftalonitril; 5-{[3-te/-c-butil-1 -(2-hidroksietil )-5-metil-1 /-/-pirazol-4-il]oksi}izoftalonitril;
5-{[1 -{2-aminoetil)-3-terc-butil-5-metil-1 /-/-pirazol-4-il]oksi}izoftalonitril; 3-{[3,5-dietil-1-(2-hidroksietil)-1 H-pirazol-4-il]oksi}-5-(1 H-1,2,4-triazol-1 - il)benzonitril; 3-{[3,5-dietil-1 -(2-hidroksietil)-1 H-pirazol-4-il]oksi}-5-)-okso-1 (4H)-piridinil)benzonitril; 3-{[3,5-dietil-1-(2-hidroksietil)-1fV-pirazol-4-il]oksi}-5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzonitril; 3-{[3,5-dietil-1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]oksi}-5-(2H-1I2,3-triazol-2-il)benzonitril); 3-{[3,5-dietil-1-(2-hidroksietil)-1/-/-pirazol-4-il]oksi}-5-fluorobenzamid; 3-{[3,5-dietil-1-(2-hidroksieti^ 34[3,5-dietil-H2-hidroksietil)-1rV-pirazol-4-il]oksi}-5-(2-okso-1(2r<y>)-piridinil)benzamid; 3-{[3,5-dietil-1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]oksi}-5-(6-okso-1(6H)-piridazinil)benzamid; 3-{[3,5-dietil-H2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]oksi}-5-(2,3-dimetil-5-o dihidro-1 H-pirazol-1-il)benzamid; 5-{[3-ciklopropil-5-etil-1-(2-hidroksietil)-lH-pirazol-4-il]oksi}izoftalonitril; 5-{[5-ciklopropil-3-etil-1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]oksi}izoftalonitril; 5-{[5-etil-1 -(2-hidroksietil)-3-izopropil-1 H-pirazol-4-il]oksi}izoftalonitril; 5-{[3-etil-1-(2-hidroksietil)-5-izopropil-1/-/-pirazol-4-il]oksi}izoftalonitril; 2-[4-(3,5-dicijanofenoksi)-3,5-đietil-1H-pirazoI-1-il]etilkarbamat; A/-{2-[4-(3,5-dicijanofenoksi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1-il]etil}sulfamat; A/-{2-[4-(3,5-dicijanofenoksi)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]etil}-2-metoksiacetamid; 5-{[1-(3-azetidinil)-3,5-dietil-1H-pirazol-4-il]oksi}izoftalonitril; 5-{[3,5-dietil-1-(3-hidroksipropil)-1H-pirazol-4-il]oksi}izoftalonitril; 5-[3,5-dietil-1 -metil-1 H-pirazol-4-il)oksi]izoftalonitril; 5-{[3,5-dietil-1-(2-metoksietil)-1rV-pirazol-4-il]oksi}izoftalonitril; 5-{[1-(3-aminopropil)-3,5-dietil-1H-pirazol-4-il]oksi}izoftalonitril; metil [4-{3,5-dicijanofenoksi-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -iljacetat;
2- [4-(3,5-dicijanofenoksi)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]acetamid; 5-{[3,5-dietil-1-{hidroksimetil)-1H-pirazol-4-il]oksi}izoftalonitril;
3- [({[4-(3-cUano-5-fluorofenoksi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]metil}amino)metil]benzamid;
4- [({[4-(3-cijano-5-fluorofenoksi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]metil}amino)metil]benzamid; 4-[({[4-(3,5-dicijanofenoksi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]metil}amino)metil]benzamid;
3- [({[4-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]metil}amino)metil]benzamid;
4- [({[4-(3-cijano-5-metilfenoksi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]metil}amino)metil]benzamid;
4- [({[4-(3-cijanofenoksi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]metil}amino)metil]berizamid;
5- [(3,5-diciklopropil-1H-pirazol-4-il)oksi]izoftalonitril; 5-{[3,5-diciklopropil-1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]oksi}izoftalonitril; 5-{[1-(2-aminoetil)-3,5-diciklopropil-1H-pirazol-4-il]oksi}izoftalonitril; 3-{[3-ciklopropil-1-(2-hidroksietil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]oksi}-5-metilbenzonitril; 3-{[5-ciklopropil-1-(2-hidroksietil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]oksi}-5-metilbenzonitril; 3-[3-ciklopropil-1-(2-amino-etil)-5-metil-1H-pirazol-4-iloksi]-5-metilbenzonitril; 3-[3-ciklopropil-5-metil-1H-pirazol-4-il)oksi]-5-metilbenzonitril; 3-{[1-(3-aminopropil)-3,5-dietil-1H-pirazol-4-il]oksi}-5-metilbenzonitril; 3-{[3,5-dietil-1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]oksi}-4-metoksibenzonitril; 2-[3,5-dietil-4-(1-naftiloksi)-1H-pirazol-1-il]etanol; 2-[3,5-dietil-4-(2-nafliloksi)-1 H-pirazol-1 -iljetanol; 2-{4-[3,5-di(1H-pirazol-1-il)fenoksi]-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il}etanol;
2- {3,5-dietil-4-[3-fluoro-5-(1H-pirazol-1-il)fenoksi]-1H-pirazol-1-il}etanol;
3- {[3,5-dietil-1-(2-hidroksietil)-1/-/-pirazol-4-il]oksi}-5-metoksibenzonitril;
2- [4-(3,5-difluorofenoksi)-3,5-dietil-1H-pirazol-2-il]etilamin;
3- {[1-(2-aminoetil)-3,5-dietil-1H-pirazol-4-il]oksi}-5-fluorobenzamid; 3-[(3-izopropil-5-metil-1/-/-pirazol-4-il)oksi]-5-metilbenzonitril; 3-{[1-(2-aminoetil)-3-izopropil-5-metil-1H-pirazol-4-il]oksi}-5-metilbenzonitril; 2-[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3,5-dietil-1H-pirazol-1-il]-A/-(2-piridinilmetil)acetarnid; [4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]acetonitril;
1- {[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]acetil}piperidin; (3/?)-1-{[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-rnetil-1/-/-pirazol-5-il]acetil}-3-piperidinol; A/-(2l4-dihlorobenzil)-2-[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]acetamid;
2- [4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]-rV-(6-metil-2-piridinil)acetamid; 2-[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-metil-1rV-pirazol-5-il]-/V-[4-(trifluorometil)benzil]acetamid; A/-(3-hlorobenzil)-2-[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]acetamid; 2-[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]-A/-[2-(trifluorometil)benzil]acetamid;
2- [4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]-/V-(4-fluorobenzil)acetamid; A/-benzil-2-[4-(3,5-dihlorofenoksi)-3-rnetil-1H-pirazol-5-il]-A/-metilacetamid;
3- hloro-5-[(5-{[(2-hlorobenzil)amino]rnetil}-3-rnetil-1H-pirazol-4-il)oksi]benzonitril; 3-({5-[(benzilarnino)metil]-3-metil-1H-pirazol-4-il}oksi}-5-hlorobenzonitril; 3-[(5-{[benzil(metil)amino]metil}-3-metil-1rY-pirazol-4-il)oksi]-5-hlorobenzonitril; 3-hloro-5-{[5-({[(5-hloro-2-piridinil)metil]amino}rnetil)-3-metil-1H-pirazol-4-iljoksijbenzonitril; 3-hloro-5-[(3-metil-5-{[(4-piridinilmetil)amino]metil}-1H-pirazol-4-il)oksi]benzonitril; 3-hloro-5-[(3-metil-5-}[(4-metilbenzil)amino]metil}-1H-pirazol-4-il)oksi]benzonitril; 3-hloro-5-[(5-{[(3-metoksipropil)amino]metil}-3-metil-1H-pirazol-4-il)oksi]brnzonitril; 4-[2-{[4-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]metil}amino)etil]benzensulfonamid; 3-hloro-5-{[3-metil-5-({[(1 S)-1 -feniletil]amino}metil)-1 H-pirazol-4-il]oksi}benzonitril; 3-hloro-5-[(5-{[(4-hlorobenzil)amino]metil}-3-metil-1rY-pirazol-4-il)oksi]benzon 3-hloro-5-[(3-metil-5-{[metil^ 3-hloro-5-({3-metil-5-[(1H-pirazol-3-ilamino)metil]-1H-pirazol-4-il}oksi)benzoniW A/-[2-({[4-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-3-metil-1fy-pirazol-5-il]metil}amino)etil]acetamid; 3-hloro-5-[(5-{[(3-hlorobenzil)amino]metil}-3-metil-1H-pirazol-4-il)oks 3-hloro-5-[(5-{[(3-fluoro-5-(trifluorometil)benzil]amino}metil)-3-metiU il]oksi}benzonitril; 3-hloro-5-[(3-metil-54[(6-metil-2-piriđinil)amino]metil}-1H-pira^ il)oksi]benzonitril; 3-hloro-5^(5-{[(4-hidroksi-6-metil-2-pirimidinil)amino]metil}-3-metil-1H-il)oksi]benzonitril; 3-hloro-5-[(5-{[(4-fluorobenzil)am 3-hloro-5-{[5-({[( 1 f?)-2-hidroksi-1 -feniletil]amino}metil)-3-metil-1 H-pirazol-4-il]oksi}benzonitril; 3-({5-[(benzilamino)metil]-3-metil-1H-pirazol-4-il}oksi)-5-hlorobenzonitril; 3-hloro-5-[(54[(3-metoksibenzil)amino]metil}-3-metil-1/-/-pirazol-4-il)oksi]benzonitril; 3-hloro-54[3-metil-5-({[4-trifluorometil)benzil]amino}metil)-1H-pi il]oksi}benzonitril; 3-hloro-5-{[5-({[(1R)-1-(hidro pirazol-4-il]oksi}benzonitril; 3-hloro-5-[(5-{[(2-metoksibenzil)amino]metil}-3-metil-1H-pirazol-4-il)oksi]benzonitril; 3-hloro-5-{[3-metil-5-({[2-(2-tienil)etil]amino}metil)-1H-pirazol-4-il)oksi] 3-hloro-5-{[3-metil-5-{[(3-piridm^ 3-hloro-5-{[3-metil-5-({[2-(trifluorometil)benzil]amino}metil)-1H-pirazol-4-il]oksi}benzonitril; 3-hloro-5-[(5-{[(2,4-đihloro^ il)oksi]benzonitril; 3-hloro-5-[(3-metil-54[(2-piridinilmetil)amino]meti!}-1H-pirazol-4-il)oksi]benzo 3-hloro-5-[(5-{[(3,4-dihlorobenzil)amino]metil}-3-metil-1/-/-pirazol-4-il)oksi]benzonitril; 3-hloro-5-[(3-metil-5^[(3-fenilpropil)amino]metil}-1H-pirazoMH 3-hloro-5-[(5-{[(4-metoksibenzil)amino]metil}-1H-pirazol-4-il)oksi]ben 3-{[3,5-dietil-1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]oksi}-5-(metilsulfanil)ben 3-{[3,5-dietil-1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]oksi}-5-(metilsulfinil)benzonit^^ 3-{[3,5-dietil-1-{2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]oksi}-5-(metilsuifonil)benzoni 3-{[3,5-dietil-1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]oksi}-5-[2-(dimetilamino)etoksi]benzonitril; 3-{[3,5-dietil-1 -(2-hidroksietil)-1 H-pirazol-4-il]oksi}-5-[2-(metilamino)etoksi]benzonitril;
2- (3-cijano-5-{[3,5-dietil-1-(2-hidro^
3- {[3,5-dietil-1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]oksi}-5-(2-metoksietoksi)benzonitrii; 3-{[1-(2-aminoetil)-3,5-dietil-1H-pirazol-4-il]oksi}-5-metoksibenzonitril; 3,5-dihlorofenil-3-metil-5-[(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)metil]-1 /-/-pirazol-4-il etar; 3-fluoro-5-{[1-(2-hidroksietil)-5-metil-3-{trifluorometil)-1/-/-pirazol-4-il]oksi}benzonitril; 5-[(3,5-dietil-1-{2-[(2-metoksietoksi)metoksi]etil}-1H-pirazol-4-il)oksi]izoftalonitril^3-cijano-54[3,5-dietil-1-(2-hidroksietil)-1rY-pirazol-4-il]oksi}benzamid; 5-{[5-etil-3-(1-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]oksi}izoftaloriitril; 5-{[5-etil-3-(1 -hidroksietil)-1 -(2-hidroksietil)-1 H-pirazol-4-il]oksi}izoftalonitril; 3-{[3,5-dietil-1 -(2-hidroksietil)-1 H-pirazol-4-il]oksi}-5-(5-trifluorometil-1,2,4-oksadiazol-3-il)benzonitril; 3-{[3,5-dietil-1 -(2-hidroksietil)-1 H-pirazol-4-il]oksi}-5-(5-metil-1,2,4-oksadiazol-3-il)benzonitril; 3-{[3,5-dietil-1-(2-hidroksietil)-1H-pirazoi-4-il]oksi}-5-(5-etil-1,2,4-oksadiazol-3-il)benzonitril; 3-il)benzonitril; 5-[({[4-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]metil}amino)metil]nikotinamid; 2-[({[4-(3-hloro-5-cijanofenoksi)-3-metil-1H-pirazol-5-il]metil}amino)metil]izonikotinamid; di(terc-butil) 2-[4-(3,5-dicijanofenoksi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -iljetilfosfat; 2- [4-(3,5-dicijanofenoksi)-3,5-dietil-1 H-pirazol-1 -iljetil dihidrogenfosfat; 5-{[3,5-dietil-1 -(2-hidroksietil)-1 H-pirazol-4-il]oksi}izoftalonitril sulfatna so; 5-{[3,5-dietil-1-(2-hidroksietil)-1H-pirazol-4-il]oksi}izoftalonitril; 5-{[3,5-dietil-1 -(2-hidroksietil)-1 H-pirazol-4-il]oksi}izoftalonitril tozilatna so; 5-{[3,5-dietil-1 -(2-hidroksietil)-1 H-pirazol-4-il]oksi}izoftalonitril mezilatna so; 3- {[1-(2-aminoetil)-3,5-dietil-1H-pirazol-4-il]oksi}-5-metilbenzonitril bis-mezilatna so; 3-{[1-(2-aminoetil)-3,5-dietil-1H-pirazol-4-il]oksi}-5-metilbenzonitril fosfatna so; 3-{[1-(2-aminoetil)-3,5-dietil-1H-pirazol-4-il]oksi}-5-metilbenzonitril (L) tartaratna so; 3-{[1-(2-aminoetil)-3,5-dietil-1H-pirazol-4-il]oksi}-5-metilbenzonitril sukcinatna so; 3-{[1-(2-aminoetil)-3,5-dietil-1H-pirazol-4-il]oksi}-5-metilbenzonitril (L) citratna so; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat.
24. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, naznačeno time, što: R<1>H, CrCealkil, -OCi-C6alkil, -OC3-C7cikloalkil, dati Ci.C6alkil, je po izboru supstituisan sa R<15>; R<2>je H, CrC3alkil, propenil ili za C vezaniR15, dati Ci-C3alkil je po izboru supstituisan sa -OH, -OCH3, -OCH2CH2NH2, -CN, -C02CH3, -CONH2, -C(=NH)NH2, -CONHNH2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH2NHCOCH3, -NHCH2CH2OCH3, -NHCH2R<15>, -NHCOR<15>, -NHCOCH2OCH3ili ,R15; R<3>je Ci-C6alkil; R<4>je fenil, po izboru supstiuisan sa halo, -CN, Ci-Cealkil, d-Cehaloalkil, C3-C7cikloalkil ili d-Cealkoksi; i R<15>je azetidinil, tetrahidrofuranil, morfolinii, piperazinil, pirazolil, oksadiazolil, piridinil ili pirimidinil, svaki po izboru supstituisan sa -OH, -NH2, okso ili d-C6alkil, ili -CO(d-C6alkil).
25. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, prema jednom od prethodnih zahteva, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih eksipijenasa, razblaživača ili nosača.
26. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 25, naznačen time, što uključuje jedan ili više dodatnih terapeutskih agenasa.
27. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, prema jednom od zahteva 1 do 24, ili farmaceutska kompozicija prema Zahtevu 25 ili 26, za upitrebu kao lek.
28. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, prema jednom od Zahteva 1 do 24, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 26 ili 27, za upotrebu kao inhibitor ili modulator reversne transkriptaze.
29. Jedinjenje formule (I) ili njegova farmaceutska prihvatljive so ili solvat, prema jednom od zahteva 1 do 24, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 25 ili 26, za upotrebu u lečenju HIV -a ili genetski- srodne retroviralne infekcije, ili sindroma stečene imunodeficijencije (AIDS).
30. Upotreba jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata, prema jednom od zahteva 1 do 24, ili farmaceutske kompozicije prema zahtevu 25 ili 26, za proizvodnju leka koji ima aktivnost inhibitora ili modulatora reversne trasnkriptaze.
31. Upotreba jedinjenja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, solvata ili derivata, prema bilo kome od Zahteva 1 do 24, ili farmaceutske kompozicijeprema Zahtevu 25 ili 26, za proizvodnju leka za lečenje HlV-a ili genetski-srodne retroviralne infekcije, ili sindroma stečene imunodeficijencije (AIDS).
32. Postupak za dobijanje jedinjenja formule (I) ili njegove soli ili solvata, prema jednom od zahteva 1 do 24, naznačen time, što obuhvata: (A) osim kada je R<1>ili R<3>, halo, -OR<7>ili -CN, kondenzaciju jedinjenja formule (II), (VI) ili (VII) gde su L<1>i L<2>, respektivno odgovarajuće odlazeće grupe, poželjno -N(Ci-C6alkil)2, a bolje -N(CH3)2, sa jedinjenjem formule ili njegovom solju ili hidratom; (B) za dobijanje jedinjenja formule (I) gde R<1>ili R<3>je -OR<7>, reakciju jedinjenja formule (XIII) ili (XIV), respektivno gde L3 je odgovarajuća odlazeća grupa, poželjno trifluormetansulfonat, sa alkoholom formule (XXI) u prisustvu pogodnog paladijumovog katalizatora i ugljen-monoksida; (C) za dobijanje jedinjenja formule (I) gde R<1>ili R<3>je -OR<7>, reakciju jedinjenja formule (XV) ili (XVI), respektivno, sa jedinjenjem formule (XXI) pod uslovima dehidratacije; ili (D) za dobijanje jedinjenja formule (I) gdeR<1>ili R<3>je halo, reakciju jedinjenja formule (XV) ili (XVI), respektivno, sa agensom za halogenovanje; ili (E) interkonverziju jedinjenja formule (I) u drugo jedinjenje formule (I); ili (F) uklanjanje zaštite sa zaštićenog derivata jedinjenja formule (I); i po izboru konvertovanje jedinjenja formule (I) dobijenog jednom od postupaka (A) do (F) u farmaceutski prihvatljivu so ili solvat.
33. Jedinjenje formule (XIII) ili (XIV) gde su L<3>je trifluormetansulfonat i R<1,>R<2,>R<3>' R<4>su kao što je definisano u zahtevu 1.
YUP-775/03A 2001-04-10 2002-04-04 Derivati pirazola za tretiranje hiv RS51166B (sr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
MEP-758/08A ME00558A (en) 2001-04-10 2002-04-04 Pyrazole derivatives for treating hiv

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0108999A GB0108999D0 (en) 2001-04-10 2001-04-10 Pyrazole derivatives
GB0127426A GB0127426D0 (en) 2001-11-15 2001-11-15 Pyrazole derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU77503A YU77503A (sh) 2006-05-25
RS51166B true RS51166B (sr) 2010-10-31

Family

ID=26245955

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-775/03A RS51166B (sr) 2001-04-10 2002-04-04 Derivati pirazola za tretiranje hiv

Country Status (42)

Country Link
US (4) US7109228B2 (sr)
EP (2) EP1377556B1 (sr)
JP (1) JP3806090B2 (sr)
KR (1) KR100569324B1 (sr)
CN (1) CN100408564C (sr)
AR (2) AR037319A1 (sr)
AT (2) ATE556059T1 (sr)
AU (1) AU2002242926B2 (sr)
BG (1) BG66349B1 (sr)
BR (1) BRPI0208811B8 (sr)
CA (1) CA2443449C (sr)
CR (1) CR7069A (sr)
CY (2) CY1107626T1 (sr)
CZ (1) CZ305099B6 (sr)
DE (1) DE60219292T2 (sr)
DK (2) DK1762567T3 (sr)
DO (1) DOP2002000378A (sr)
EA (1) EA007184B1 (sr)
EE (1) EE05400B1 (sr)
ES (2) ES2283532T3 (sr)
GE (1) GEP20053619B (sr)
HR (1) HRP20030783B1 (sr)
HU (1) HU229025B1 (sr)
IL (2) IL157875A0 (sr)
IS (1) IS2734B (sr)
MA (1) MA27009A1 (sr)
ME (1) ME00558A (sr)
MX (1) MXPA03009380A (sr)
MY (1) MY146669A (sr)
NO (1) NO326518B1 (sr)
NZ (1) NZ529403A (sr)
OA (1) OA12501A (sr)
PA (1) PA8543601A1 (sr)
PE (1) PE20021056A1 (sr)
PL (3) PL217629B1 (sr)
PT (2) PT1762567E (sr)
RS (1) RS51166B (sr)
SI (2) SI1762567T1 (sr)
SK (1) SK287858B6 (sr)
TW (1) TWI333488B (sr)
UY (1) UY27248A1 (sr)
WO (1) WO2002085860A1 (sr)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002242926B2 (en) * 2001-04-10 2007-10-11 Pfizer Inc. Pyrazole derivatives for treating HIV
MXPA04006184A (es) * 2001-12-28 2004-12-06 Bayer Pharmaceuticals Corp Compuestos derivados de 1h-pirazolilo, para el uso en enfermedades asociadas con el receptor 5-ht2c.
JP4228587B2 (ja) 2002-05-22 2009-02-25 昭和電工株式会社 アミノメチル基含有ベンズアミド化合物の製造方法
GB0221477D0 (en) * 2002-09-16 2002-10-23 Pfizer Ltd Chemical compounds
US20040132793A1 (en) * 2002-09-16 2004-07-08 Pfizer Inc. Pyrazole derivatives
GB0223234D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Pfizer Ltd Chemical compounds
GB0223232D0 (en) * 2002-10-07 2002-11-13 Pfizer Ltd Chemical compounds
US6933312B2 (en) 2002-10-07 2005-08-23 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives
TW200423930A (en) * 2003-02-18 2004-11-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP1608629A1 (en) 2003-03-24 2005-12-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzyl-pyridazinons as reverse transcriptase inhibitors
WO2005013888A2 (en) * 2003-05-14 2005-02-17 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
US7220772B2 (en) 2003-09-05 2007-05-22 Pfizer, Inc. Pyrazole derivatives
US7102001B2 (en) * 2003-12-12 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine
AU2005214167B2 (en) 2004-02-13 2008-08-07 Warner-Lambert Company Llc Androgen receptor modulators
CA2563291A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Warner-Lambert Company Llc 4-cyano-phenoxy-alkyl carboxyl derivatives as androgen modulators
BRPI0509980A (pt) 2004-04-22 2007-10-16 Warner Lambert Co moduladores de androgênio
AR048650A1 (es) * 2004-05-04 2006-05-10 Tibotec Pharm Ltd Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5h-pirazolo[1,5 c][1,3]benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicacion viral del vih
BRPI0513020A (pt) 2004-07-08 2008-04-22 Warner Lambert Co moduladores de andrÈgenio, seus usos, composição farmacêutica, formulação farmacêutica tópica e artigo de fabricação
CA2604218A1 (en) 2005-04-20 2006-10-26 Pfizer Limited Pyrazole derivatives as progesterone receptor antagonists
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
AR057455A1 (es) * 2005-07-22 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la transcriptasa reversa de vih y composicion farmaceutica
CA2628844C (en) * 2005-11-08 2011-12-06 Pfizer Limited Pyrazole derivatives and their medical use
KR20080108539A (ko) * 2006-04-12 2008-12-15 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 피리딜 아미드 ｔ-형 칼슘 채널 길항제
DK2057125T3 (da) 2006-08-16 2011-05-16 Hoffmann La Roche Ikke-nucleosid revers transkriptase-inhibitorer
US20080096950A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Karl Richard Gibson Compounds Useful In Therapy
US9280685B2 (en) * 2006-12-08 2016-03-08 Johnnie R. Jackson System and method for portable medical records
WO2008135824A1 (en) * 2007-05-02 2008-11-13 Pfizer Limited Oxyalkylpyrazole compounds useful in therapy
BRPI0813404A2 (pt) 2007-06-22 2014-12-30 Hoffmann La Roche Derivados de uréia e carbamato como inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo
JP2011500808A (ja) * 2007-10-24 2011-01-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 複素環アミドｔ型カルシウムチャネルアンタゴニスト
WO2009054984A1 (en) 2007-10-24 2009-04-30 Merck & Co., Inc. Heterocycle phenyl amide t-type calcium channel antagonists
RU2495878C2 (ru) 2007-12-21 2013-10-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Гетероциклические антивирусные соединения
RS54123B1 (sr) 2010-01-27 2015-12-31 Viiv Healthcare Company Terapeutska kombinacija koja sadrži dolutegravir, abacavir i lamivudine
AU2011241104B2 (en) * 2010-04-13 2014-10-30 Atricure, Inc. Methods and devices for accessing and delivering devices to a heart
US20140031250A1 (en) 2010-10-07 2014-01-30 David Tsai Ting Biomarkers of Cancer
JP5886310B2 (ja) * 2010-12-06 2016-03-16 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｌｐ−ＰＬＡ２により媒介される疾患または状態の処置における使用のためのピリミジノン化合物
WO2013050873A1 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Phivco Uk Limited Process for the preparation of lersivirine
WO2013050884A1 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Phivco Uk Limited Process for the preparation of lersivirine
WO2013057593A1 (en) 2011-10-07 2013-04-25 Phivco Uk Limited Process for the preparation of lersivirine
EP2716632A1 (en) * 2012-10-05 2014-04-09 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
WO2014074628A1 (en) * 2012-11-08 2014-05-15 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Compounds for treating hiv and methods for using the compounds
US10026064B2 (en) 2013-09-13 2018-07-17 Microsoft Technology Licensing, Llc Automatically recommending updates based on stored lifecycle information
TW201605858A (zh) * 2013-10-23 2016-02-16 大日本住友製藥股份有限公司 縮合吡唑衍生物
CN106458925A (zh) * 2014-05-06 2017-02-22 杜邦公司 杀真菌吡唑类
EP3760208B1 (en) 2014-06-25 2024-05-29 The General Hospital Corporation Targeting human satellite ii (hsatii)
JP6626885B2 (ja) * 2014-10-31 2019-12-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新しいピリジニルオキシ及びフェニルオキシピラゾリル化合物
US9925190B2 (en) 2015-02-16 2018-03-27 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Small molecules targeting HIV-1 Nef
JOP20180092A1 (ar) * 2017-10-13 2019-04-13 Gilead Sciences Inc مثبطات hiv بروتياز
US20210213041A1 (en) 2018-02-06 2021-07-15 The General Hospital Corporation Repeat rna as biomarkers of tumor immune response
KR102114389B1 (ko) * 2018-05-02 2020-05-25 이화여자대학교 산학협력단 신규 소듐채널 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 소듐채널 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2020056564A1 (zh) 2018-09-17 2020-03-26 南通纺织丝绸产业技术研究院 基于金属氢化物/钯化合物体系制备1,3-二羰基化合物的方法
CA3116425A1 (en) * 2018-10-18 2020-04-23 Nanjing Sanhome Pharmaceutical Co., Ltd. Compound as tgf-.beta. r1 inhibitor and application thereof
CN113527306B (zh) * 2020-04-17 2025-06-24 南京圣和药物研发有限公司 喹啉类TGF-β1抑制剂的晶型
CN113527304B (zh) * 2020-04-17 2025-08-12 南京圣和药物研发有限公司 喹啉类TGF-β1抑制剂的制备方法
CN119487005A (zh) 2022-06-15 2025-02-18 日产化学株式会社 吡唑化合物、其制造中间体、以及有害生物防除剂
EP4692065A1 (en) 2023-03-31 2026-02-11 Nissan Chemical Corporation Pyrazole compound and harmful organism control agent

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3303200A (en) * 1963-11-05 1967-02-07 American Home Prod Pyrazole-1-ethanol derivatives
US3963742A (en) * 1974-07-12 1976-06-15 American Cyanamid Company 1,2-Dialkyl-3,4,5-trisubstituted pyrazolium salts as herbicidal agents
US4009277A (en) * 1975-01-17 1977-02-22 American Cyanamid Company 1,2-Dialkyl-3,4,5-trisubstituted pyrazolium salts as fungicidal agents
US4041046A (en) 1975-06-06 1977-08-09 American Cyanamid Company 1,2-Dialkyl-3,4,5-trisubstituted pyrazole compounds
US4000301A (en) 1975-11-14 1976-12-28 American Cyanamid Company Fungicidal use of 4-alkoxypyrazoles
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
JPH0565237A (ja) 1991-09-10 1993-03-19 Mitsubishi Heavy Ind Ltd メタノールを媒体としたエネルギ供給方法
FR2682379B1 (fr) 1991-10-09 1994-02-11 Rhone Poulenc Agrochimie Nouveaux phenylpyrazoles fongicides.
WO1994022830A1 (en) 1993-03-31 1994-10-13 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
FR2707295A1 (fr) 1993-06-07 1995-01-13 Rhone Poulenc Agrochimie Fongicides pyrazoles substitués en position 3 par un hétérocycle.
DE69408950T2 (de) 1993-12-14 1998-10-15 Mitsubishi Chem Corp N-Pyrazolylcarbamatderivate und Fungizide für Landwirtschaft und Gartenbau, die diese als aktive Bestandteile erhalten, Produktion und Zwischenprodukte
FR2722369B1 (fr) 1994-07-13 1998-07-10 Rhone Poulenc Agrochimie Compositions fongicides a base de derives 3-phenyl-pyrazoles pour le traitement du materiel vegetal de multiplication, nouveaux derives 3-phenyl-pyrazoles et leurs applications fongicides
KR100387157B1 (ko) 1994-09-26 2003-09-29 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 이미다졸유도체
TW343232B (en) * 1994-10-13 1998-10-21 Chisso Corp Difluorooxymethane derivative and liquid crystal composition
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
KR100840816B1 (ko) * 2000-05-12 2008-06-23 젠자임 코포레이션 ＴＮＦ-α시그널링의 조절물질
GB0016787D0 (en) 2000-07-07 2000-08-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
AU2002242926B2 (en) * 2001-04-10 2007-10-11 Pfizer Inc. Pyrazole derivatives for treating HIV

Also Published As

Publication number Publication date
PT1762567E (pt) 2012-07-16
NZ529403A (en) 2005-06-24
DK1762567T3 (da) 2012-06-25
CR7069A (es) 2007-12-17
IS6939A (is) 2003-09-04
NO20034523L (no) 2003-12-09
CY1113515T1 (el) 2016-06-22
KR20040007496A (ko) 2004-01-24
JP2004531535A (ja) 2004-10-14
HUP0303735A2 (hu) 2004-03-01
US8063044B2 (en) 2011-11-22
GEP20053619B (en) 2005-09-26
US20060020012A1 (en) 2006-01-26
PE20021056A1 (es) 2002-12-03
SI1377556T1 (sl) 2007-08-31
PL217629B1 (pl) 2014-08-29
SI1762567T1 (sl) 2012-08-31
DK1377556T3 (da) 2007-07-16
NO326518B1 (no) 2008-12-22
ES2385659T3 (es) 2012-07-27
PL365026A1 (en) 2004-12-27
PL396946A1 (pl) 2012-01-02
BR0208811A (pt) 2004-03-09
BRPI0208811B8 (pt) 2021-05-25
YU77503A (sh) 2006-05-25
IL157875A0 (en) 2004-03-28
US7109228B2 (en) 2006-09-19
PL398536A1 (pl) 2012-06-04
MA27009A1 (fr) 2004-12-20
WO2002085860A1 (en) 2002-10-31
BRPI0208811B1 (pt) 2018-03-13
CA2443449A1 (en) 2002-10-31
CZ20032676A3 (cs) 2004-11-10
SK12442003A3 (sk) 2004-12-01
IL157875A (en) 2010-05-17
EE200300497A (et) 2004-02-16
ES2283532T3 (es) 2007-11-01
HU229025B1 (en) 2013-07-29
IS2734B (is) 2011-04-15
EA007184B1 (ru) 2006-08-25
EP1762567A1 (en) 2007-03-14
KR100569324B1 (ko) 2006-04-07
PL216985B1 (pl) 2014-06-30
AU2002242926B2 (en) 2007-10-11
DOP2002000378A (es) 2002-10-15
EA200300943A1 (ru) 2004-08-26
US20120029192A1 (en) 2012-02-02
HRP20030783A2 (en) 2005-08-31
MXPA03009380A (es) 2004-04-21
HUP0303735A3 (en) 2004-07-28
ATE358669T1 (de) 2007-04-15
PA8543601A1 (es) 2002-10-31
US7435728B2 (en) 2008-10-14
HRP20030783B1 (hr) 2011-11-30
AR076259A2 (es) 2011-06-01
MY146669A (en) 2012-09-14
HK1063781A1 (zh) 2005-01-14
EP1377556A1 (en) 2004-01-07
US20030100554A1 (en) 2003-05-29
CN100408564C (zh) 2008-08-06
CZ305099B6 (cs) 2015-05-06
EE05400B1 (et) 2011-04-15
EP1762567B1 (en) 2012-05-02
DE60219292D1 (de) 2007-05-16
PT1377556E (pt) 2007-06-06
OA12501A (en) 2006-05-26
BG108244A (bg) 2005-04-30
ATE556059T1 (de) 2012-05-15
TWI333488B (en) 2010-11-21
CY1107626T1 (el) 2013-04-18
NO20034523D0 (no) 2003-10-09
DE60219292T2 (de) 2008-04-10
JP3806090B2 (ja) 2006-08-09
UY27248A1 (es) 2002-11-29
BG66349B1 (bg) 2013-08-30
PL217224B1 (pl) 2014-06-30
SK287858B6 (sk) 2012-01-04
CA2443449C (en) 2008-11-04
AR037319A1 (es) 2004-11-03
CN1514828A (zh) 2004-07-21
US20090215712A1 (en) 2009-08-27
EP1377556B1 (en) 2007-04-04
ME00558A (en) 2011-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS51166B (sr) Derivati pirazola za tretiranje hiv
AU2002242926A1 (en) Pyrazole derivatives for treating HIV
US7141585B2 (en) Pyrazole derivatives
JP2008539185A (ja) プロスタグランジン受容体リガンドとしてのピラゾール化合物
NL1031626C2 (nl) Verbindingen die bruikbaar zijn in therapie.
HK1063781B (en) Pyrazole derivatives for treating hiv