PL220722B1 - Benzoazepinowe pochodne, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowania do wytwarzania leku i do leczenia chorób neurologicznych - Google Patents

Benzoazepinowe pochodne, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowania do wytwarzania leku i do leczenia chorób neurologicznych

Info

Publication number
PL220722B1
PL220722B1 PL377315A PL37731503A PL220722B1 PL 220722 B1 PL220722 B1 PL 220722B1 PL 377315 A PL377315 A PL 377315A PL 37731503 A PL37731503 A PL 37731503A PL 220722 B1 PL220722 B1 PL 220722B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
tetrahydro
cyclobutyl
pharmaceutically acceptable
pyridinyl
pyrrolidinone
Prior art date
Application number
PL377315A
Other languages
English (en)
Other versions
PL377315A1 (pl
Inventor
Mark James Bamford
David Kenneth Dean
Sanjeet Singh Sehmi
David Matthew Wilson
Jason Witherington
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0229820A external-priority patent/GB0229820D0/en
Priority claimed from GB0312607A external-priority patent/GB0312607D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of PL377315A1 publication Critical patent/PL377315A1/pl
Publication of PL220722B1 publication Critical patent/PL220722B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne benzoazepinowe o aktywności farmakologicznej, zawierająca je kompozycja oraz ich zastosowania, do wytwarzania leku i do leczenia chorób neurologicznych.
JP 2001226269 i WO 00/23437 (Takeda Chem Ind Ltd) opisują serię pochodnych benzoazepinowych, które uważa się za użyteczne w leczeniu otyłości. Publikacje patentowe DE-2 207 430,
US-4 210 749 oraz FR-217 879 (Pennwalt Corp) i GB-126 843 (Wallace and Tiernan Inc) opisują serię pochodnych benzoazepinowych, uważanych za antagonistów narkotyków (jak morfina lub kodeina), jak również środki przeciwhistaminowe i przeciwcholinergiczne. WO 02/14513 (Takeda Chem Ind Ltd) 1 opisuje serię pochodnych benzoazepinowych o aktywności względem GPR12, które uważa się za użyteczne w leczeniu niedoboru skupienia uwagi, narkolepsji i lęku. WO 02/02530 (Takeda Chem Ind 1
Ltd) opisuje serię pochodnych benzoazepiny jako antagonistów GPR14, które uznaje się za użyteczne w leczeniu nadciśnienia, miażdżycy tętnic i zawału serca. WO 01/03680 (Isis Innovation Ltd) opisuje serię pochodnych benzoazepinowych, które uważa się za skuteczne środki do przygotowywania komórek do przeszczepów, a również hamowania chorób, jak cukrzyca. WO 00/21951 (SmithKline Beecham plc) ujawnia serię pochodnych tetrahydrobenzoazepinowych, jak modulatory receptorów dopaminy D3, które uznaje się za użyteczne jako środki antypsychotyczne. WO 01/87834 (Takeda Chem Ind Ltd) opisuje serię pochodnych benzoazepinowych jako antagonistów MCH, które uznaje się za użyteczne w leczeniu otyłości. WO 08/15934 (Takeda Chem Ind Ltd) opisuje serię pochodnych benzoazepiny jako antagonistów receptora urotensyny II, które uważa się za użyteczne w leczeniu schorzeń neurodegeneracyjnych.
Receptor histaminowy H3 jest głównie wyrażany u ssaków w ośrodkowym układzie nerwowym (CNS), przy czym jego minimalna ekspresja ma miejsce również w tkankach obwodowych z wyjątkiem pewnych nerwów współczulnych (Lerus i in., (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19, 177-183). Aktywacja receptorów H3 przez selektywnych agonistów, lub histaminę, powoduje zahamowanie uwalniania neuroprzekaźnika z różnych populacji nerwów, obejmujących neurony histaminergiczne i cholinergiczne (Schlicker i in., (1994), Fundam. Clin. Pharmacl. 8, 128-137). Ponadto, badania in vitro oraz in vivo wykazały, że antagoniści H3 mogą ułatwiać uwalnianie neuroprzekaźnika w takich obszarach mózgu jak kora mózgowa i hipokamp, odpowiedzialnych za zdolności poznawcze (Onodera i in., (1998), The Histaminę H3 receptor, pod redakcją Leurs i Timmerman, str. 255-267, Elsevier Science B.V.). Ponadto, w wielu doniesieniach wykazuje się własności poprawiające zdolności poznawcze antagonistów H3 (np. tioperamid, clobenpropit, ciproksyfan i GT-2331) w modelach gryzoni, obejmujących zadanie wyboru z pięciu możliwości, rozpoznawanie obiektów, podwyższony labirynt, nabywanie nowych umiejętności i bierny opór (Giovanni i in., (1999) Behav. Brain Res. 104, 147-155). Dane te sugerują, że nowe związki antagonistyczne względem H3, i/albo wykazujące odwrotny agonizm, jak tutaj przedstawione mogą być użyteczne do leczenia upośledzenia zdolności poznawczych w chorobach neurologicznych, jak choroba Alzheimera i pokrewnych schorzeniach neurodegeneracyjnych.
Przedmiotem wynalazku jest związek którym jest: amid metylowy kwasu 5-(3-cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yloksy)-pirazyno-2-karboksylowego : albo
1-{6-[(3-cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-ylo)oksy]-3-pirydynylo}-2-pirolidynon ; albo ich farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnym związkiem jest 1-{6-[(3-cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-ylo)oksy]-3-pirydynylo}-2-pirolidynon
PL 220 722 B1
albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, a zwłaszcza 1-{6-[(3-cyklobutylo-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-3-benzazepin-7-ylo)oksy]-3-pirydynylo}-2-pirolidynon.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca aktywną substancję i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik albo zaróbkę, która jako substancję aktywną zawiera 1-{6-[(3-cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-ylo)oksy]-3-pirydynylo}-2-pirolidynon
albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie 1-{6-[(3-cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-ylo)oksy]-3-pirydynylo}-2-pirolidynonu, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu chorób neurologicznych, przy czym taką chorobą neurologiczną jest choroba Alzheimera, otępienie, związane z wiekiem zaburzenia pamięci, łagodne upośledzenie zdolności poznawczych, zaburzenie poznawania, padaczka, ból neuropatyczny, ból zapalny, migrena, choroba Parkinsona, stwardnienie rozsiane, udar lub narkolepsja.
Innym przedmiotem wynalazku jest 1-{6-[(3-cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-ylo)oksy]-3-pirydynylo}-2-pirolidynon, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do stosowania w leczeniu chorób neurologicznych, przy czym taką chorobą neurologiczną jest choroba Alzheimera, otępienie, związane z wiekiem zaburzenia pamięci, łagodne upośledzenie zdolności poznawczych, zaburzenie poznawania, padaczka, ból neuropatyczny, ból zapalny, migrena, choroba Parkinsona, stwardnienie rozsiane, udar lub narkolepsja.
Związkiem według wynalazku, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną solą, jest związek o wzorze (I), albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól:
w którym 1
R1 oznacza niepodstawiony cyklobutyl, a 2
R2 oznacza
2-pirazynyl podstawiony przez grupę CON-(H)(Me), albo
2-pirydynylo-N-pirolodynyl, przy czym ta pirolidynylowa grupa jest podstawiona przez =O (tj. -2-pirydynylo-N-pirolidynon); którym to związkiem jest:
amid metylowy kwasu 5-(3-cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yloksy)-pirazyno-2-karboksylowego
1-{6-[(3-cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-ylo)oksy]-3-pirydynylo}-2-pirolidynon
; albo ich farmaceutycznie dopuszczalna sól.
PL 220 722 B1
Związki o wzorze (I) mogą tworzyć kwasowe sole addycyjne z kwasami, takimi jak standardowo farmaceutycznie dopuszczalne kwasy, np. kwas maleinowy, solny, bromowodorowy, fosforowy, octowy, fumarowy, salicylowy, siarkowy, cytrynowy, mlekowy, migdałowy, winowy i metanosulfonowy. Sole związków o wzorze (I) stanowią aspekt wynalazku.
Sposób wytwarzania związku o wzorze (I), albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, obejmuje etapy w których:
(a) związek o wzorze (II):
1 w którym R1 ma znaczenie jak zdefiniowano powyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzo2' 1 2' 2 rze R2'-L1, gdzie R2' ma znaczenie zdefiniowane powyżej dla R2, albo oznacza grupę która może być 1 w takie ugrupowanie przekształcona, a L1 oznacza odpowiednią grupę odchodzącą, jak atom fluorowca (np. bromu lub jodu), albo zaktywowaną grupę hydroksylową;
2 w którym R2 ma znaczenie jak zdefiniowano powyżej, poddaje się reakcji ze związkiem o wzo1' 1 rze R1'-L2, gdzie R1' ma znaczenie zdefiniowane powyżej dla R1, albo oznacza grupę, która może być 2 w takie ugrupowanie przekształcona, a L2 oznacza odpowiednią grupę odchodzącą, jak atom fluorowca (np. bromu lub jodu) albo tosylan; albo
1' (c) związek o wzorze (II), jak określony powyżej poddaje się reakcji z ketonem o wzorze R1'=O, 1' 1 gdzie R1' ma znaczenie zdefiniowane powyżej dla R1, albo oznacza grupę która może być w takie ugrupowanie przekształcona; albo (d) ze związku o wzorze (I), który ma grupy ochronne, usuwa się te grupy; albo (e) przekształca się go w inny związek o wzorze (I). 12
Gdy grupa opuszczająca L1 przyłączona jest do atomu węgla o hybrydyzacji sp2, np. R2'-L1 stanowi halogenek arylu, to proces (a) ewentualnie obejmuje zastosowanie soli miedzi (I), jak jodek miedzi(I), w obecności zasady, jak wodorek sodu, w odpowiednim rozpuszczalniku, jak pirydyna, w odpowiedniej temperaturze, jak temperatura wrzenia. 12
Gdy grupa opuszczająca L1 jest przyłączona do aktywowanego atomu węgla o hybrydyzacji sp2, np. R2'-L1 stanowi halogenek heteroarylu, jak 2-chlopirydyna albo 2-chloropirazyna, to proces (a) zwykle obejmuje stosowanie odpowiedniej zasady, jak wodorek sodu, w odpowiednim rozpuszczalniku, jak dimetyloformamid albo dimetylosulfotlenek, w odpowiedniej temperaturze. Alternatywnie można zastosować tert-butanolan potasu w tert-butanolu, w odpowiedniej temperaturze.
Proces (b) zwykle obejmuje stosowanie odpowiedniej zasady, jak węglan potasu, w odpowiednim rozpuszczalniku, jak 2-butanon, ewentualnie w obecności katalizatora, jak jodek potasu, w odpowiedniej temperaturze, jak temperatura wrzenia.
Proces (c) zwykle obejmuje stosowanie warunków redukcyjnych (jak działanie borowodorkiem, np. triacetoksyborowodorkiem), ewentualnie w obecności kwasu, jak kwas octowy, w odpowiednim rozpuszczalniku, jak dichlorometan, w odpowiedniej temperaturze, jak temperatura pokojowa.
W procesie (d) przykłady grup ochronnych i sposoby ich usuwania znaleźć można w publikacji T.W. Greene „Protective Groups in Organic Synthesis (J. Wiley and Sons, 1991). Odpowiednie grupy zabezpieczające grupę aminową obejmują grupę sulfonylową (np. tosyl), acylową (np. 2',2',2'-trichloroetoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl albo t-butoksykarbonyl) i aryloalkilową (np. benzyl), które mogą być usunięte, odpowiednio, przez hydrolizę (np. przez stosowanie kwasu, jak kwas solny w dioksanie, albo kwasu trifluorooctowego w dichlorometanie), albo poprzez redukcję (np. wodorolizę grupy benzylowej, albo przez redukcyjne usunięcie grupy 2',2',2'-trichloroetoksykarbonylowej przy użyciu cynku w kwasie octowym). Inne odpowiednie grupy zabezpieczające grupę aminową obejmują grupę trifluoroacetylową (-COCF3), którą można usunąć przez katalizowaną zasadą hydrolizę, albo w stałej fazie
PL 220 722 B1 grupa benzylowa związana z żywicą, jak 2,6-dimetoksybenzyl związany na żywicy Merrifielda (Ellman linker), którą można usunąć przez katalizowaną kwasem hydrolizę, np. kwasem trifluorooctowym.
Proces (e) prowadzi się stosując standardowe procedury przekształcania (interkonwersji), jak utlenianie, redukcja, alkilowanie, nukleofilowa albo elektrofilowa substytucja aromatyczna, hydroliza grupy estrowej, tworzenie wiązania amidowego albo reakcja sprzęgania z pośredniczącym metalem przejściowym. Przykłady reakcji sprzęgania z pośredniczącym metalem przejściowym, użytecznych w procedurach przekształceń obejmują: katalizowane palladem reakcje sprzęgania między organicznymi elektrofilami, jak halogenki aryli, i odczynnikami metaloorganicznymi, np. kwasami boronowymi (reakcje sprzęgania krzyżowego Suzuki); katalizowane palladem reakcje aminowania i amidowania między organicznymi elektrofilami, jak halogenki aryli, i nukleofilami, jak aminy i amidy; katalizowane miedzią reakcje amidowania między organicznymi elektrofilami (jak halogenki aryli) i nukleofilami, jak amidyl; i reakcje sprzęgania między fenolami i kwasami boronowymi z pośredniczącą miedzią.
Związki o wzorze (II) i (III) można wytworzyć zgodnie z poniższym schematem:
1
Etap (i) zwykle obejmuje reakcję usuwania grupy ochronnej, np. gdy P1 oznacza Boc to reakcja usuwania grupy ochronnej obejmuje reakcję związku o wzorze (IV) z kwasem, np. kwasem solnym w dioksanie, albo kwasem trifluorooctowym w dichlorometanie.
Etap (ii) można prowadzić w warunkach redukcyjnych w sposób analogiczny do opisanego dla procesu (c).
Etap (iii) można prowadzić sposobem analogicznym do opisanego dla procesu (a).
PL 220 722 B1
Etap (iv) zwykle obejmuje reakcję usuwania grupy ochronnej, dla otrzymania związku o wzorze (III) i może być prowadzony jak opisano w etapie (i).
2
Związki o wzorze (VI), w których R2 oznacza 2-pirazynyl podstawiony przez CON(H)(Me), albo 2-pirydynylo-N-pirolidynyl przy czym ta pirolidynylowa grupa jest podstawiona przez =O (to znaczy -2-pirydynylo-N-pirolidynon), można także wytworzyć zgodnie z poniższym schematem:
Etap (i) można prowadzić w warunkach reakcji sprzęgania krzyżowego katalizowanego palladem, np. przy użyciu kompleksu bis(difenylofosfino)ferrocenodichloro-palladu(II) i 1,1'-bis(difenylofosfino)ferrocenu jako układu katalizującego, w kombinacji z odpowiednią zasadą, jak octan potasu, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. dioksanie, w odpowiedniej temperaturze, np. temperaturze wrzenia.
Etap (ii) można prowadzić w warunkach utleniających, np. przy użyciu nadjodanu sodu, w obecności octanu amonu, w odpowiednim układzie rozpuszczalnikowym, jak aceton i woda, w odpowiedniej temperaturze, np. temperaturze pokojowej.
Etap (iii) można prowadzić w obecności soli miedzi, np. octanu miedzi, w kombinacji z odpowiednią zasadą, jak trietyloamina, razem z sitami molekularnymi, w odpowiednim rozpuszczalniku, np. dichlorometanie, w odpowiedniej temperaturze, np. temperaturze pokojowej.
Związki o wzorze (IV) można wytworzyć sposobem analogicznym do opisanego w opisie 3 publikacji WO 02/40471.
Związki o wzorze (VII) można wytworzyć jak opisano w publikacji Bioorg. Med. Chem. Lett.; 10;
22;2000; 2553-2556.
Związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole wykazują powinowactwo i są antagonistami i/albo odwrotnymi agonistami receptora histaminy H3 i uważa się, że mogą być stosowane w leczeniu schorzeń neurologicznych, w tym choroba Alzheimera, otępienie (demencja), zaburzenia pamięci związane z wiekiem, łagodne upośledzenie zdolności poznawczych, zaburzenie poznania, padaczkę, ból neuropatyczny, ból zapalny, migrenę, chorobę Parkinsona, stwardnienie rozsiane, udar i zaburzenia snu, w tym narkolepsję.
Dostarcza się 1-{6-[(3-cyklobutylo-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-3-benzazepin-7-ylo)oksy]-3-pirydynylo}-2-pirolidynonu, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do stosowania jako środek leczniczy w leczeniu, albo profilaktyce powyższych schorzeń, w szczególności upośledzenia zdolności poznawczych w chorobach, takich jak choroba Alzheimera i pokrewne schorzenia neurologiczne.
Ponadto, wynalazek ma zastosowanie w sposobie leczenia, albo profilaktyce, powyższych schorzeń u ssaków, włącznie z ludźmi, obejmującym podawanie choremu leczniczo skutecznej ilości
PL 220 722 B1
1-{6-[(3-cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-ylo)oksy]-3-pirydynylo}-2-pirolidynonu, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej.
W dalszym aspekcie wynalazek dostarcza zastosowania 1-{6-[(3-cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-ylo)oksy]-3-pirydynylo}-2-pirolidynonu, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu powyższych chorób.
Przy stosowaniu w leczeniu, zwykle 1-{6-[(3-cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-ylo)oksy]-3-pirydynylo}-2-pirolidynon przygotowuje się w postaci standardowej kompozycji farmaceutycznej. Takie kompozycje można wytwarzać standardowymi procedurami.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do stosowania w leczeniu powyższych chorób, która zawiera 1-{6-[(3-cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-ylo)oksy]-3-pirydynylo}-2-pirolidynon, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Związki o wzorze (I) mogą być podawane w kombinacji z innymi środkami leczniczymi, np. z antagonistami histaminy H1, albo lekami uznanymi za użyteczne w modyfikowaniu choroby, albo objawowym leczeniu choroby Alzheimera. Odpowiednimi przykładami takich innych środków leczniczych mogą być środki modyfikujące cholinergiczną transmisję, jak antagoniści 5-HT6, agoniści muskaryny M1, antagoniści M2 albo inhibitory acetylocholinoesterazy. Gdy są podawane w kombinacji z innymi środkami leczniczymi, to związki mogą być podawane kolejno albo jednocześnie, w dowolny odpowiedni sposób.
Powyżej opisane kombinacje mogą korzystnie mieć postać użytkową preparatu farmaceutycznego, stanowiąc preparaty farmaceutyczne zawierające zdefiniowaną powyżej kombinację wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem, albo rozczynnikiem. Pojedyncze składniki takich kombinacji mogą być podawane kolejno, albo jednocześnie, w oddzielnych, albo łączonych preparatach farmaceutycznych.
Gdy związek o wzorze (I), albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, jest podawany w kombinacji z drugim środkiem leczniczym, aktywnym w zwalczaniu tego samego stanu chorobowego, to dawka każdego związku może różnić się od dawki, podawanej wtedy gdy związek jest stosowany pojedynczo. Odpowiednie dawki będą łatwe do określenia przez specjalistę.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku, która może być wytworzona przez mieszanie, korzystnie w temperaturze otoczenia i pod ciśnieniem atmosferycznym, zwykle jest dostosowana do podawania doustnego, pozajelitowego albo doodbytniczego, i jako taka może mieć postać tabletek, kapsułek, ciekłych preparatów doustnych, proszków, granulek, pastylek do ssania, proszków do rozpuszczania, roztworów lub zawiesin do iniekcji albo do wlewów, albo czopków. Na ogół, korzystne są kompozycje podawane doustnie.
Tabletki i kapsułki do podawania doustnego mogą występować w postaci dawek jednostkowych i mogą zawierać konwencjonalne rozczynniki (zaróbki), jak środki wiążące, wypełniacze, środki poślizgowe do tabletkowania, środki powodujące rozpad i dopuszczalne środki zwilżające. Tabletki mogą być powlekane, zgodnie z metodami dobrze znanymi w normalnej praktyce farmaceutycznej.
Ciekłe preparaty do podawania doustnego mogą mieć postać, np. wodnych albo olejowych, zawiesin, roztworów, emulsji, syropów albo eliksirów, lub mogą mieć postać suchego produktu do odtworzenia z wodą albo innym odpowiednim nośnikiem przed użyciem. Takie ciekłe preparaty mogą zawierać standardowe dodatki, jak środki wspomagające tworzenie zawiesiny, środki emulgujące, niewodne nośniki (które mogą obejmować jadalne oleje), konserwanty i jeżeli jest to pożądane, standardowe dodatki smakowo-zapachowe i barwniki.
Do podawania pozajelitowego, płynne dawki jednostkowe wytwarza się używając związku według wynalazku, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, i sterylnego nośnika. Związek, w zależności od zastosowanego nośnika i stężenia, może być zawieszony albo rozpuszczony. Przy wytwarzaniu roztworów związek może być rozpuszczony do iniekcji i sterylizowany metodą filtracyjną, a następnie umieszczony w odpowiedniej fiolce lub ampułce, i szczelnie zamknięty. Korzystnie, w nośniku rozpuszcza się dodatki, jak miejscowe środki znieczulające, konserwanty i odczynniki buforujące. W celu poprawienia trwałości kompozycję można zamrozić po umieszczeniu w fiolce, po czym w warunkach próżniowych usuwa się wodę. Zawiesiny pozajelitowe wytwarza się zasadniczo w taki sam sposób, ale zamiast rozpuszczać związek zawiesza się go w nośniku, a sterylizacji nie można prowadzić przez filtrowanie. Związek można sterylizować przez działanie tlenkiem etylenu przed zawieszaniem w sterylnym nośniku. Korzystnie, w kompozycji występuje środek powierzchniowo czynny, albo środek zwilżający, dla ułatwienia jednorodnego rozproszenia związku.
PL 220 722 B1
Kompozycja może zawierać od 0,1% do 99% wagowych, korzystnie od 10 do 60% wagowych, substancji aktywnej, w zależności od sposobu podawania. Dawka związku stosowana w leczeniu wymienionych powyżej chorób zmienia się w zwykły sposób w zależności od zaawansowania schorzenia, wagi pacjenta i innych podobnych czynników. Ale ogólnie, odpowiednie dawki mogą wynosić od 0,05 do 1000 mg, dogodniej od 1,0 do 200 mg, i takie dawki mogą być podawane więcej niż raz dziennie, np. dwa albo trzy razy dziennie. Takie leczenie może być wydłużone do wielu tygodni lub miesięcy.
Poniższe opisy i przykłady ilustrują sposób wytwarzania związków według wynalazku.
Opis 1: Ester tert-butylowy kwasu 7-benzyloksy-1,2,4,5-tetrahydro-benzo[d]azepino-3-karboksylowego (D1)
Ester tert-butylowy kwasu 7-hydroksy-1,2,4,5-tetrahydro-benzo[d]azepino-3-karboksylowego (międzynarodowe zgłoszenie patentowe PCT (2002), WO 02/40471) (790 mg, 3 mmole), węglan potasu (1,24 g, 9 mmoli) i katalityczną ilość jodku potasu zawiesza się w 2-butanonie (20 ml). Dodaje się bromek benzylu (536 μ|, 4,5 mmola) i mieszaninę ogrzewa się w temp. wrzenia przez 24 godz. Substancje stałe odsącza się, a następnie przemywa acetonem. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy o|ej oczyszcza metodą chromatografii ko|umnowej, stosując jako e|uent mieszaninę octanu ety|u i heksanu (1:4) otrzymując tytułowy związek (D1) (1,06 g, 100%). 1H NMR (CDCI3) 7,44 (5H, m), 7,03 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,77 (1H, s), 6,74 (1H, dd, J=8,1 i 2,4 Hz), 3,49 (4H, m), 2,84 (4H, m), 1,48 (9H, s).
Opis 2: 7-Benzyloksy-1,2,4,5-tetrahydro-benzo[d]azepina (D2)
Ester tert-butylowy kwasu 7-benzyloksy-1,2,4,5-tetrahydro-benzo[d]azepino-3-karboksylowego (D1) (1,06 g, 3 mmo|e) rozpuszcza się w dichlorometanie (15 ml) i traktuje kwasem trifluorooctowym (15 m|). Roztwór miesza się w temp. pokojowej przez 2 godz., zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem i dwukrotnie odparowuje z dich|orometanem. Pozostałość rozpuszcza się w metanolu i nanosi na ko|umnę jonowymienną SCX (Varian bond-elute, 10 g) i wymywa metanolem, a następnie mieszaniną 0,880 amoniak/metano|. Połączone frakcje zasadowe odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii ko|umnowej, wymywając mieszaniną 0,880 amoniak:etano|:dich|orometan (1:9:90), otrzymując tytułowy związek (D2) (702 mg, 93%). MS (ES+) m/e 254 [M+H]+.
Opis 5: 1-(6-Chloro-pirydyn-3-ylo)-1-morfolin-4-ylo-metanon (D5)
Do mieszanego roztworu chlorku 6-chloronikotynoilowego (250 mg, 1,4 mmola) w dichlorometanie (10 m|) dodaje się morfo|inę (0,2 m|, 2,2 mmo|a). Po 2 godz. mieszaninę schładza się i surowy materiał nanosi na wkład jonowymienny SCX (Varian bond-elute, 10 g) i wymywa metanolem. Frakcje metano|owe zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek (D5).
Opis 10:
Związek z Opisu 10 (D10) wytworzono i używano bez dalszego charakteryzowania, stosując metodę opisaną d|a związku z Opisu 5 (D5), z odpowiednim halogenkiem arylu i aminą, wskazanymi w tabeli:
Opis Halogenek arylu Amina
6-Chloro-N-metylo-nikotynoamid (D10) Chlorek 6-chloronikotynoilu Metyloamina
Opis 40: N-Metylo-6-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzoazepin-7-yloksy)-3-pirydynokarboksyamid (D40)
PL 220 722 B1
7-({5-[(Metyloamino)karbonylo]-2-pirydynylo}oksy)-1,2,4,5-tetrahydro-3H-3-benzoazepino-3-karboksylan 1,1-dimetyloetylu (D39) (3,98 g, 10 mmoli) rozpuszcza się w dioksanie (40 ml) i traktuje 4M roztworem chlorowodoru w dioksanie (35 ml). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temp. pokojowej przez 6 godz., po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek (D40); MS (ES+) m/e 298 [M+H]+.
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 1: 7-Benzyloksy-3-Cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1Hbenzo[d]azepina (E1)
7-Benzyloksy-1,2,4,5-tetrahydro-benzo[d]azepinę (25,3 g, 100 mmoli) rozpuszcza się w 2,5% kwasie octowym w dichlorometanie (400 ml) w temp. 0°C i traktuje kroplami cyklobutanonu (11,2 ml, 150 mmoli). Mieszaninę miesza się przez 30 minut, i porcjami dodaje się triacetoksyborowodorek sodu (31,8 g, 150 mmoli). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temp. pokojowej przez 4 godz., alkalizuje nasyconym roztworem węglanu sodu i ekstrahuje dichlorometanem. Połączone ekstrakty przemywa się wodą, solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość rozciera się z heksanem i odsącza, otrzymując tytułowy produkt (E1). MS (ES+) m/e 308 [M+H]+.
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 3: 3-Cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-ol (E3)
7-Benzyloksy-3-cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepinę (E1) (9,22 g, 30 mmoli) rozpuszcza się w etanolu (150 ml) i tetrahydrofuranie (50 ml). Dodaje się pallad (1,5 g, 10% na paście z węgla drzewnego) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temp. pokojowej w atmosferze wodoru (1 atm.) przez 5 godz. Mieszaninę reakcyjną przesącza się przez celit i przesącz zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surową pozostałość rozciera się z eterem dietylowym i odsącza, otrzymując tytułowy produkt (E3); MS (ES+) m/e 218 [M+H]+.
R e fe re n cy j n y P r z yk ła d 100: 6-(3-Cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yloksy)-nikotynonitryl (E100)
Wodorek sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym, 60 mg, 1,5 mmola) dodaje się do mieszanego roztworu 3-cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-olu (E3) (200 mg, 0,9 mmola) w dimetylosulfotlenku (10 ml). Po 0,5 godz. dodaje się 6-chloronikotynylonitryl (250 mg, 1,8 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temp. 120°C przez 6 godz. Mieszaninę reakcyjną schładza się i surową mieszaninę nanosi się na jonowymienny wkład SCX (Varian bond-elute, 10 g) i wymywa metanolem, a nastepnie mieszanina 0,880 amoniak:metanol (1:9). Połączone frakcje zasadowe odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek (E100). MS (ES+) m/e 320 [M+H]+.
Referencyjny Prz ykła d 121: 6-(3-Cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yloksy)-N-metylonikotynoamid (E121)
PL 220 722 B1
Wodorek sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym, 60 mg, 1,5 mmola) dodaje się do mieszanego roztworu 3-cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-olu (E3) (200 mg, 0,9 mmola) w dimetylosulfotlenku (10 ml). Po 0,5 godz. dodaje się 6-chloro-N-metylo-nikotynoamid (D10) (400 mg, 2,5 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temp. 120°C przez 6 godz. Mieszaninę reakcyjną schładza się i surową mieszaninę nanosi się na jonowymienny wkład SCX (Varian bond-elute, 10 g) i wymywa metanolem, a następnie mieszaniną 0,880 amoniak:metanol (1:9). Połączone frakcje zasa1 dowe odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek (E121). 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,56 (1H, dd, J=2,4, 0,4 Hz), 8,48 (1H, br m), 8,20 (1H, dd, J=8,4, 2,4 Hz), 7,16 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,03 (1H, dd, J=8,4, 0,4 Hz), 6,91 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,86 (1H, dd, J=8,0, 2,4 Hz), 2,87-2,77 (8H, m), 2,36 (4H, m), 2,00 (2H, m), 1,78 (2H, m), 1,58 (2H, m); MS (ES+) m/e 352 [M+H]+.
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 121 (procedura alternatywna 1): 6-(3-Cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yloksy)-N-metylo-nikotynoamid (E121)
Wodorek sodu (0,331 g, 8,28 mmola, 60% dyspersja w oleju mineralnym) dodaje się do mieszanego roztworu 3-cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-olu (E3) (1,5 g, 6,9 mmola) w dimetylo-sulfotlenku (15 ml). Po 0,5 godz. dodaje się 6-chloro-N-metylo-nikotynoamid (D10) (2,34 g, 13,8 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temp. 100°C przez 18 godz. Mieszaninę reakcyjną schładza się do temperatury pokojowej i rozdziela pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę octanu etylu oddziela się, a warstwę wodną przemywa się kolejnymi porcjami octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemywa się następnie wodą, solanką, suszy (Na2SO4) i przesącza. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej, stosując jako eluent mieszaninę 0,880 amoniak : etanol : dichlorometan (0,5:4,5:95, a potem 1:9:90), 1 otrzymując tytułowy związek (E121), który rekrystalizuje się z toluenu. 1H NMR (DMSO-d6) δ 8,56 (1H, dd, J=2,4, 0,4 Hz), 8,48 (1H, br m), 8,20 (1H, dd, J=8,4, 2,4 Hz), 7,16 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,03 (1H, dd, J=8,4, 0,4 Hz), 6,91 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,86 (1H, dd, J=8,0, 2,4 Hz), 2,87-2,77 (8H, m), 2,36 (4H, m), 2,00 (2H, m), 1,78 (2H, m), 1,58 (2H, m); MS (ES+) m/e 352 [M+H]+.
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 121 (procedura alternatywna 2): 6-(3-Cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yloksy)-N-metylo-nikotynoamid (E121)
Mieszaninę N-metylo-6-(2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzoazepin-7-yloksu)-3-pirydynokarboksyamidu (D40) (1,04 g, 3,5 mmola) w dichlorometanie (12 ml) zawierającym kwas octowy (240 μΐ) w 0°C traktuje się kroplami cyklobutanonu (400 μΐ, 5,3 mmola), a potem miesza się w temp. pokojowej przez 1 godz. Następnie mieszaninę schładza się do 0°C i traktuje porcjami triacetoksyborowodorku sodu (1,11 g, 5,3 mmola) i miesza się w temp. pokojowej przez 16 godz. Roztwór ostrożnie alkalizuje się 2N wodorotlenkiem sodu, miesza przez 30 min, i ekstrahuje dichlorometanem. Połączone ekstrakty przemywa się solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy materiał oczyszcza się przez chromatografię kolumnową, wymywając dichlorometanem, a potem mieszaniną 0,880 amoniak : metanol : dichlorometan (1:9:90), otrzymując tytułowy związek (E121); MS (ES+) m/e 352 [M+H]+.
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 122: Ester metylowy kwasu 5-(3-Cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yloksy)-pirazyno-2-karboksylowego (E122)
PL 220 722 B1
Wodorek sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym, 332 mg, 8,3 mmola) dodaje się do mieszanego roztworu 3-cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-olu (E3) (1,64 g, 7,5 mmola) w dimetylo-formamidzie (4 ml). Po 0,5 godz. dodaje się roztwór estru metylowego kwasu 5-chloropiperazyno-2-karboksylowego (1,95 g, 11,3 mmola) w dimetyloformamidzie (8 ml) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temp. pokojowej przez 1 godz. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się dichlorometanem i warstwę organiczną przemywa się wodą, solanką i suszy nad siarczanem magnezu. Warstwę organiczną przesącza się, zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza przez chromatografię kolumnowa, stosując jako eluent mieszaninę 0,880 amoniak : etanol : dichlorometan (1:9:90), otrzymując tytułowy związek (E122). MS (ES+) m/e 354 [M+H]+.
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 123a: Kwas 5-(3-Cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yloksy)-pirazyno-2-karboksylowy (E123a)
O
Ester metylowy kwasu 5-(3-cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yloksy)-pirazyno-2-karboksylowego (E122) (880 mg, 2,5 mmola) rozpuszcza się w mieszaninie etanolu (15 ml) i 2N wodorotlenku sodu (4 ml). Otrzymaną mieszaninę miesza się w temp. pokojowej przez 0,5 godz., po czym zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem dla usunięcia rozpuszczalników organicznych. Następnie, mieszaninę reakcyjną zakwasza się do pH5 (2N kwasem solnym), a wytracony osad odsącza się, przemywa wodą i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując się tytułowy związek (E123a); MS (ES+) m/e 340 [M+H]+.
Re fe ren cyjn y Prz yk ła d 123: 1-[5-(3-Cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yloksy)-prazyn-2-ylo]-1-morfolin-4-ylo-metanon (E123)
Etap 1: Chlorek 5-(3-cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yloksy)-pirazyno-2-karbonylu
Chlorek tionylu (5 ml) dodaje się powoli do kwasu 5-(3-cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yloksy)-pirazyno-2-karboksylowego (E123a) (485 mg). Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temp. pokojowej przez 1 godz., i ogrzewa w temp. wrzenia przez kolejną 1 godz. Mieszaninę reakcyjną schładza się, rozcieńcza toluenem i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując tytułowy związek, który używa się bez dalszej charakteryzacji.
Etap 2: 1-[5-(3-Cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yloksy)-pirazyn-2-ylo]-1-morfolin-4-ylo-metanon
Do mieszanego roztworu produktu z etapu 1 (394 mg, 1 mmol) i polistyrenu dimetyloaminometylu (1,88 g, 3,2 mmola/g, 6 mmoli) w dichlorometanie (10 ml) dodaje się morfolinę (0,17 ml, 2,0 mmola). Otrzymaną mieszaninę miesza się w temp. pokojowej przez 24 godz., i przesącza. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, a uzyskaną surową pozostałość oczyszcza przez chromatografię kolumnową, stosując jako eluent mieszaninę 0,880 amoniak : etanol : dichlorometan (1:9:90), otrzymując tytułowy związek (E123). MS (ES+) m/e 409 [M+H]+.
P r z y k ł a d 125 (według wynalazku)
Amid metylowy kwasu 5-(3-cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yloksy)-pirazyn-2-karboksylowego (E125)
PL 220 722 B1
Produkt z Przykładu 123, etap 1 (1,59 mmola) w suchym dichlorometanie (10 ml) traktuje się metyloaminą (5 ml, 10 mmoli, 2M roztwór w THF) i miesza się w temp. pokojowej przez 18 godz. Mieszaninę odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymany surowy materiał nanosi się na wkład jonowymienny SCX (Varian bond-elute, 10 g) i wymywa metanolem, a potem mieszaniną 0,880 amoniak : metanol (1:9). Frakcje zasadowe odparowuje się, a surowy produkt oczyszcza przez chromatografię kolumnową, stosując jako eluent mieszaninę 0,880 amoniak : etanol : dichlorometan (0,2:1,8:98, a potem 0,4:3,6:96), otrzymując tytułowy związek (E125). 1H NMR (CDCI3) δ 8,91 (1H, d, 1,3 Hz), 8,26 (1H, d, 1,3 Hz), 7,61 (1H, szer. kwartet, 4,8 Hz), 7,15 (1H, m), 6,92 (2H, m), 3,03 (3H, d, 5,1 Hz), 2,93 (4H, m), 2,79 (1H, m), 2,47 (4H, m), 2,08 (2H, m), 1,91 (2H, m), 1,70-1,62 (2H, m).
R e f e r e n c y j n y P r z y k ł a d 207
Związek z Referencyjnego Przykładu 207 (E207) wytworzono z 3-cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-olu (E3) i odpowiedniego aromatycznego chlorku wskazanego w tabeli, stosując metodę analogiczną do opisanej dla związku z Referencyjnego Przykładu 100 (E100):
Przykład Chlorek LC/MS (M + H+)
3-Cyklobutylo-7-[(5-jodo-2-pirydynylo)oksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzoazepina (E207) 2-Chloro-5-jodopirydyna 421
P r z y k ł a d 217 (według wynalazku) 1-{6-[(3-Cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzoazepin-7-ylo)oksy]-3-pirydynylo}-2-pirolidynon-(E217)
Mieszaninę 3-cyklobutylo-7-[(5-jodo-2-pirydynylo)oksy]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzoazepiny (E207) (252 mg, 0,6 mmola), 2-pirolidynonu (153 mg, 1,8 mmola), węglanu potasu (83 mg, 0,6 mmola), sproszkowanej miedzi (126 mg, 1,2 mmola) ogrzewa się w reaktorze mikrofalowym w temp. 150°C przez 1 min. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 2-pirolidynonem (1 g, 12 mmoli) i ogrzewa przez dalsze 20 min w temp. 200°C. Mieszaninę reakcyjną schładza się i nanosi na wkład jonowymienny SCX (Varian bond-elute, 10 g) i wymywa metanolem, a potem mieszaniną 0,880 amoniak/metanol. Połączone frakcje zasadowe zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymana pozostałość oczyszcza przez chromatografie kolumnową, stosując jako eluent mieszaninę 0,880 amoniak : metanol : dichlorometan (1:9:90), otrzymując tytułowy związek (E217). MS (ES+) m/e 378 [M+H]+.
Dane biologiczne
Preparat błonowy zawierający receptory histaminowe H3 wytwarza się zgodnie z poniższymi procedurami:
(i) Wytwarzanie linii komórek wyrażających histaminę H3
DNA kodujące ludzki gen histaminy H3 (Huvar i in. (1999) Mol. Pharmacol. 55(6), 1101-1107) klonowano do wektora podtrzymującego, pCDNA3.1 TOPO (InVitrogen) i jego cDNA izolowano z tego wektora przez trawienie restrykcyjne plazmidowego DNA za pomocą enzymów BamH1 i Not-1 i lidowanoz indukcyjnym wektorem ekspresyjnym pGene (InVitrogen), trawionym tymi samymi enzymami. Układ GeneSwitchTM (układ, w którym ekspresja transgeniczna jest wyłączona przy braku induktora i włączona w obecności induktora) wykorzystano jak opisano w patentach USA o nr US 5 364 791; US - 5 874 534 i US - 5 935 934. Zligowane DNA wtransformowano do kompetentnych DH5a. Bakteryjne komórki gospodarza E. coli wysiano na agarze Luria Broth (LB), zawierającym ZeocinTM (antybiotyk, który umożliwia selekcję komórek wyrażających gen sh ble, występujący w pGenen -1 i pSwitch) w ilości 50 μg ml- . Kolonie zawierające zligowany plazmid zidentyfikowano metodą analizy restrykcyjnej. DNA do transfekcji do komórek ssaczych przygotowano z 250 ml hodowli bakteriigospodarzy, zawierających plazmid pGenenH3 i izolowano stosując zestaw preparatywny DNA (Qiagen Midi-Prep), zgodnie z instrukcją producenta (Qiagen). Komórki CHO K1, wcześniej transfekowane plazmidem regulatorowym pSwitch (InVitrogen) wysiano w ilości 2 x 106 komórek na kolbę T75 w pożywce Complete Medium, zawierającej pożywkę Hams F12 (GIBCOBRL, Life Technologies) wzbogaconą 10% obj./obj. dializowanej surowicy płodowej wołu, L-glutaminą i higromycyną (100 μg ml-), 24 godz. przed użyciem. Plazmidowe DNA transfekowano do komórek stosując LipoPL 220 722 B1 fectamine plus, zgodnie z instrukcją producenta (InVitrogen). 48 godz. po transfekcji komórki umieszczono w pożywce Complete Medium, wzbogaconej 500 μg ml-1 Zeocin™.
10-14 dni po selekcji do pożywki dodano 10 nM Mifepriston (InVitrogen) dla wywołania ekspresji receptora. 18 godz. po indukcji komórki oddzielono z kolby używając kwasu etylenodiaminotetraoctowego (EDTA; 1:5000; InVitrogen), przeprowadzono kilka przemywań buforem soli fosforanowej o pH 7,4 i ponownie zawieszono w pożywce Sorting Medium zawierającej pożywkę Minimum Essential Medium (MEM) bez czerwieni fenolowej wzbogaconej solami Earle'a i 3% Foetal Clone II (Hyclone). Około 1 x107 komórek badane pod kątem ekspresji receptora przez barwienie poliklonalnym przeciwciałem króliczym, 4a przeciw N-końcowej domenie receptora histaminowego H3, inkubując na lodzie przez 60 min, a następnie przemywania przemywając dwukrotnie pożywką sortującą. Receptor związany z przeciwciałem wykrywano przez inkubację komórek przez 60 min na lodzie z kozim przeciwciałem przeciwkróliczym sprzężonym z markerem fluorescencyjnym Alexa 488 (Molecular Probes). Po dwóch kolejnych przemyciach za pomocą Sorting Medium komórki przesączono przez 50 μm Filcon™ (BD Biosciences), po czym poddano badaniu w liczniku komórek FACS Vantage SE Flow Cytometer z jednostką automatycznego osadzania komórek. Komórki kontrolne stanowiły komórki nieindukowane, traktowane w podobny sposób. Dodatnio zabarwione komórki posortowano na pojedyncze komór-1 ki do 96-studzienkowych płytek, zawierających pożywkę Complete Medium, zawierającą 500 μg ml ZeocinTM i umożliwiono wzrost, po czym ponownie analizowano pod kątem ekspresji receptora metodą badającą wiązanie przeciwciała i ligandu. Jeden z klonów, 3H3 został wybrany do stworzenia preparatu błonowego.
(ii) Przygotowanie błon z hodowanych komórek
Wszystkie etapy procedury prowadzono w temp. 4°C i stosowano wstepnie schłodzone odczynniki. Osad komórek zawieszono w 10 obj. bufora A2 zawierającego 50 mM kwasu N-2-hydroksyetylo-piperazyno-N'-2-etanosulfonowego (HEPES) (pH 7,40), wzbogaconego 10-4 leupeptyny (acetylo-leucylo-leucylo-arginina; Sigma L2884), 25 μg/ml bacitracyny (Sigma B0125), 1 mM kwasu etylenodiaminotetraoctowego (EDTA), 1 mM fluorku fenylometylosulfonylu (PMSF) i 2 x10-6 M pepstainy A (Sigma). Następnie komórki homogenizowano w seriach 2x15 sek. w 1 litrowym szklanym mikserze Waring, a potem odwirowano stosując 500 g przez 20 min. Następnie supernatant odwirowano stosując 48000 g przez 30 min. Pelet zawieszono w 4 objętościach bufora A2 przez wirowanie przez 5 sek., a potem homogenizowano w homo-genizatorze Dounce (10-15 uderzeń). W tym momencie preparat rozdzielono do probówek polipropylenowych i przechowywano w temp. -70°C.
Związki według wynalazku mogą być testowane pod kątem aktywności biologicznej in vitro zgodnie z poniższymi testami:
(I) Test wiązania histaminy H3
Dla każdego testowanego związku do 96-studzienkowej płytki o białych ścianach i przezroczystym dnie dodawano:
(a) 10 μl testowanego związku (albo 10 μl jodofenopropitu (znanego antagonisty histaminy H3) do końcowego stężenia 10 mM) rozcieńczonego do żądanego stężenia w 10% DMSO;
125 (b) 10 μl I 4-[3-(4-jodofenylometoksy)propylo]-1H-imidazolu (jodoproksyfan) (Amersham; 1,85 mBq^l albo 50 μθί/mi; aktywność właściwa ~2000 Ci/mmol) rozcieńczonego do 200 pM w buforze testowym (50 mM bufor Tris (hydroksymetylo)aminometan (TRIS) pH 7,4, 0,5 mM kwasu etylenodiaminotetraoctowego (EDTA)), otrzymując końcowe stężenie 20 pM; i (c) 80 μl mieszanki kulki/błony wytworzonej przez zawieszenie kulek Scintillation Proximity Assay (SPA) typu WGA-PVT przy 100 mg/ml w buforze testowym, a potem zmieszanie z błonami (wytworzonymi zgodnie z opisaną powyżej procedurą) i rozcieńczenie buforem testowym do końcowej objętości 80 μ^ zawierającej 7,5 μg białka i 0,25 mg kulek na studzienkę - mieszaninę wstępnie mieszano w temp. pokojowej przez 60 min na mieszadle walcowym.
Płytkę wytrząsano przez 5 min, po czym pozostawiono w temp. pokojowej na 3-4 godz., i odczytano w liczniku Wallac Microbeta, stosując znormalizowaną procedurę zliczania trytu. Dane analizowano stosując 4-parametrowe równanie logistyczne.
(II) Test czynnościowego antagonisty histaminy H3
Dla każdego testowanego związku do 96-studzienkowej płytki o białych ścianach i przezroczystym dnie dodawano:
(a) 10 μl testowanego związku (albo 10 μl guanozyno-5'-trifosforanu (GTP) (Sigma) jako próbę kontrolną wiązania niespecyficznego), rozcieńczonego do żądanego stężenia w buforze testowym (20 mM
PL 220 722 B1 kwasu N-2-hydroksyetylopiperazyno-N'-2-etano-sulfonowego (HEPES) + 100 mM NaCl + 10 mM MgCl2, pH 7,4 NaOH);
(b) 60 μΐ mieszanki kulki/błony/GDP, wytworzonej przez zawieszenie kulek Scintillation Proximity Assay (SPA) aglutynino-poliwinylotoluenu z kiełków pszenicznych (WGA-PVT) w ilości 100 mg/ml w buforze testowym i zmieszanie z błonami (wytworzonymi zgodnie z opisaną powyżej procedurą) i rozcieńczenie buforem testowym do końcowej objętości 60 μ|, zawierającej 70 μg białka i 0,5 mg kulek na studzienkę - mieszaninę wstępnie mieszano w temp. 4°C przez 30 min na mieszadle walcowym i tuż przed naniesieniem na płytkę dodawano w końcowym stężeniu 10 μM guanozyno-5'-difosforan (GDP) (Sigma; rozcieńczony w buforze testowym).
Płytkę inkubowano w temp. pokojowej dla uzyskania równowagi antagonisty z receptorem/kulkami przez wytrząsanie przez 30 min, po czym dodawano:
(c) 10 μl histaminy (Tocris) w końcowym stężeniu 0,3 μM; i (d) 20 μl guanozyno-5'-[y35-S]-tiotrifosforanu, jako sól trietyloaminy (Amersham; stężenie radioaktywne = 37 kBq^l, albo 1 mCi/ml; aktywność właściwa 1160 Ci/mmol), rozcieńczonego do 1,9 nM w buforze testowym, i otrzymano końcowe stężenie 0,38 mM.
Następnie płytkę inkubowano na wytrząsarce w temp. pokojowej przez 30 min i wirowano przez 5 min stosując 1500 obrotów na minutę. Płytkę odczytano pomiędzy 3 a 6 godz. po zakończeniu wirowania w liczniku Wallac Microbeta, stosując znormalizowaną 1-minutową procedurę zliczania trytu. Dane analizowano stosując 4-parametrowe równanie logistyczne. Jako minimum używano aktywności podstawowej, czyli aktywności otrzymanej gdy do studzienki nie dodano histaminy.
Wyniki
Związki z Referencyjnych Przykładów 1 i 121, oraz Przykładu 125 i 217 badano w teście czynnościowego antagonisty histaminy H3 i wykazały antagonizm w następującym zakresie: 9,0-10,5 pKb. Bardziej dokładnie, związek z Referencyjnego Przykładu 121 wykazał antagonizm >9,5 pKb.

Claims (6)

Zastrzeżenia patentowe
1-{6-[(3-cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-ylo)oksy]-3-pirydynylo}-2-pirolidynon ; albo ich farmaceutycznie dopuszczalna sól.
1. Pochodne benzoazepinowe: amid metylowy kwasu 5-(3-cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yloksy)pirazyno-2-karboksylowego o
; albo
2. Związek według zastrz. 1, którym jest 1-{6-[(3-cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-ylo)oksy]-3-pirydynylo}-2-pirolidynon albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
3. Związek według zastrz. 2, którym jest 1-{6-[(3-cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-ylo)oksy]-3-pirydynylo}-2-pirolidynon
PL 220 722 B1
4. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca aktywną substancję i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik albo zaróbkę, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera 1-{6-[(3-cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-ylo)oksy]-3-pirydynylo}-2-pirolidynon albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
5. Zastosowanie 1-{6-[(3-cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-ylo)oksy]-3-pirydynylo}-2-pirolidynonu, albo jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu chorób neurologicznych, przy czym taką chorobą neurologiczną jest choroba Alzheimera, otępienie, związane z wiekiem zaburzenia pamięci, łagodne upośledzenie zdolności poznawczych, zaburzenie poznawania, padaczka, ból neuropatyczny, ból zapalny, migrena, choroba Parkinsona, stwardnienie rozsiane, udar lub narkolepsja.
6. 1-{6-[(3-cyklobutylo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-7-ylo)oksy]-3-pirydynylo}-2-pirolidynon, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, do stosowania w leczeniu chorób neurologicznych, przy czym taką chorobą neurologiczną jest choroba Alzheimera, otępienie, związane z wiekiem zaburzenia pamięci, łagodne upośledzenie zdolności poznawczych, zaburzenie poznawania, padaczka, ból neuropatyczny, ból zapalny, migrena, choroba Parkinsona, stwardnienie rozsiane, udar lub narkolepsja.
PL377315A 2002-12-20 2003-12-18 Benzoazepinowe pochodne, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowania do wytwarzania leku i do leczenia chorób neurologicznych PL220722B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0229820A GB0229820D0 (en) 2002-12-20 2002-12-20 Novel compounds
GB0312607A GB0312607D0 (en) 2003-06-02 2003-06-02 Novel compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL377315A1 PL377315A1 (pl) 2006-01-23
PL220722B1 true PL220722B1 (pl) 2015-12-31

Family

ID=32683982

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL377315A PL220722B1 (pl) 2002-12-20 2003-12-18 Benzoazepinowe pochodne, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowania do wytwarzania leku i do leczenia chorób neurologicznych
PL397229A PL397229A1 (pl) 2002-12-20 2003-12-18 Benzodiazepinowe pochodne do leczenia chorób neurologicznych

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL397229A PL397229A1 (pl) 2002-12-20 2003-12-18 Benzodiazepinowe pochodne do leczenia chorób neurologicznych

Country Status (27)

Country Link
US (4) US7696193B2 (pl)
EP (3) EP2186516B1 (pl)
JP (2) JP4584831B2 (pl)
KR (2) KR100897642B1 (pl)
AR (1) AR042542A1 (pl)
AT (1) ATE441417T1 (pl)
AU (1) AU2003294909B2 (pl)
BR (1) BR0317483A (pl)
CA (1) CA2509413C (pl)
CY (1) CY1109558T1 (pl)
DE (1) DE60329123D1 (pl)
DK (1) DK1572215T3 (pl)
EG (1) EG25204A (pl)
ES (3) ES2333008T3 (pl)
IL (2) IL169091A (pl)
IS (1) IS2907B (pl)
MA (1) MA27582A1 (pl)
MX (1) MXPA05006567A (pl)
MY (1) MY138478A (pl)
NO (2) NO331068B1 (pl)
NZ (1) NZ540148A (pl)
PL (2) PL220722B1 (pl)
PT (1) PT1572215E (pl)
RU (2) RU2423353C1 (pl)
SI (1) SI1572215T1 (pl)
TW (1) TWI323256B (pl)
WO (1) WO2004056369A1 (pl)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100897642B1 (ko) * 2002-12-20 2009-05-14 글락소 그룹 리미티드 신경 장애 치료용 벤즈아제핀 유도체
AU2004283452A1 (en) 2003-10-23 2005-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine derivatives as MAO-B inhibitors
GB0329214D0 (en) * 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0405628D0 (en) * 2004-03-12 2004-04-21 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0408083D0 (en) * 2004-04-08 2004-05-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2008502644A (ja) * 2004-06-18 2008-01-31 グラクソ　グループ　リミテッド ヒスタミンｈ３アンタゴニストとしての３−シクロアルキルベンズアゼピン
GB0418267D0 (en) * 2004-08-16 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP1836171A1 (en) 2005-01-07 2007-09-26 Glaxo Group Limited 6-(2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzo[d]azepin-7-yloxy)-nicotamide derivatives as radiolabelled ligands
GB0513886D0 (en) 2005-07-06 2005-08-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
WO2007045989A1 (en) * 2005-10-20 2007-04-26 Pfizer Limited Pyridyl derivatives useful as h3 ligands
CA2627234A1 (en) * 2005-10-27 2007-05-03 Ucb Pharma, S.A. Compounds comprising a lactam or a lactam derivative moiety, processes for making them, and their uses
AU2006314649A1 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Azaindole-2-carboxamide derivatives
WO2007143422A2 (en) * 2006-05-30 2007-12-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor
US20070293475A1 (en) * 2006-06-20 2007-12-20 Alcon Manufacturing Ltd. Aryl and heteroaryl tetrahydrobenzazepine derivatives and their use for treating glaucoma
BRPI0712823A2 (pt) * 2006-06-23 2012-07-24 Abbott Lab derivados de ciclopropil amina como moduladores de receptor de histamina h3
US9108948B2 (en) 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
GB2441014A (en) * 2006-09-14 2008-02-20 Glaxo Group Ltd Polymorphic form of 6-(3-cyclobuty1-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yloxy)-N-methyl-nicotinamide hydrochloride for use in therapy
CL2008000596A1 (es) * 2007-03-01 2008-09-05 Glaxo Group Ltd Forma de dosificacion que comprende 1-(6-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1h-3-benzazepin-7-il)oxi]-3-piridinil)-2-pirrolidinona, un estabilizador, un excipiente; procedimiento de preparacion; y su uso para tratar enfermedades neurologicas.
CL2008000597A1 (es) * 2007-03-01 2008-09-05 Glaxo Group Ltd Forma de dosificacion que comprende 6-(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1h-benzo[d]azepin-7-il oxi)-n-metil nicotinamida, un estabilizante y un excipiente; procedimiento de preparacion; y su uso para tratar enfermedades neurologicas.
KR101547705B1 (ko) 2007-05-22 2015-08-26 와이어쓰 엘엘씨 히드라지드의 개선된 제조 방법
US8288389B2 (en) * 2007-09-06 2012-10-16 Glaxo Group Limited Piperazine derivative having affinity for the histamine H3 receptor
US8383657B2 (en) 2007-12-21 2013-02-26 Abbott Laboratories Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof
WO2010094643A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Glaxo Group Limited Quinoline derivatives and their uses for rhinitis and urticaria
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
WO2011051423A1 (en) 2009-11-02 2011-05-05 Glaxo Group Limited Treatment or prophylaxis of dementia, neurodegenerative disorders, schizophrenia, adhd, somnolence or epilepsy
WO2011083316A1 (en) * 2010-01-08 2011-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzazepine derivatives for the treatment of central nervous system disorders
WO2012037258A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Abbott Laboratories Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
US9079888B2 (en) * 2011-02-23 2015-07-14 Suven Life Sciences Limited Compounds as histamine H3 receptor ligands
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN103415513B (zh) 2011-03-14 2016-01-20 勃林格殷格翰国际有限公司 白三烯产物的苯并二氧杂环己烷抑制剂
WO2013012844A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Arylpyrazole ethers as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
CN104114538B (zh) * 2012-01-16 2016-04-13 葛兰素史克知识产权发展有限公司 治疗用途
AU2013211417A1 (en) * 2012-01-16 2014-07-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Therapeutic uses
US9662339B2 (en) 2012-03-06 2017-05-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Benzodioxane inhibitors of leukotriene production for combination therapy
WO2013151982A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds
EP2647377A1 (en) 2012-04-06 2013-10-09 Sanofi Use of an h3 receptor antagonist for the treatment of alzheimer's disease
AR091786A1 (es) * 2012-07-17 2015-02-25 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de la produccion de leucotrienos
WO2015009611A1 (en) 2013-07-15 2015-01-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of leukotriene production
WO2015009609A1 (en) 2013-07-15 2015-01-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of leukotriene production
WO2016123629A1 (en) * 2015-01-30 2016-08-04 Vanderbilt University Indazole and azaindazole substituted compounds as mglur4 allosteric potentiators, compositions, and methods of treating neurological dysfunction
WO2022113008A1 (en) 2020-11-27 2022-06-02 Richter Gedeon Nyrt. Histamine h3 receptor antagonists/inverse agonists for the treatment of autism spectrum disorder
AU2022376563A1 (en) 2021-11-01 2023-12-07 Alkahest, Inc. Benzodioxane modulators of leukotriene a4 hydrolase (lta4h) for prevention and treatment of aging-associated diseases

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3393192A (en) * 1965-04-26 1968-07-16 Schering Corp Novel benzazepines
CA974989A (en) 1968-03-11 1975-09-23 Wallace And Tiernan Inc. Process for preparing 1,2,4,5-tetrahydro-3h,3-benzazepines and products obtained thereby
US4233217A (en) * 1968-03-11 1980-11-11 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H, 3 benzazepines
FR2171879A1 (en) 1972-02-14 1973-09-28 Pennwalt Corp 1,2,4,5-tetrahydro-3h-3-benzazepines - analgesics narcotic antagonists, antihistamines etc
US4210749A (en) * 1974-11-12 1980-07-01 Pennwalt Corporation Substituted 1,2,4,5-tetrahydro-3H,3 benzazepines
US4206210A (en) * 1977-01-19 1980-06-03 Smithkline Corporation Alkylthio-7,8-dihdroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines having dopaminergic activity
US4843081A (en) * 1984-09-04 1989-06-27 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl substituted cycloalkyl compounds
DE3717561A1 (de) 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5175157A (en) * 1985-11-27 1992-12-29 Boehringer Ingelheim Gmbh Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them
JPS6394239A (ja) 1986-10-08 1988-04-25 Konica Corp 色素画像の安定性を改良したハロゲン化銀写真感光材料
ZA882080B (en) * 1987-03-27 1989-04-26 Schering Corp Substituted benzazepines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK325188D0 (da) 1988-06-15 1988-06-15 Novo Industri As Hidtil ukendte benzazepinderivater
FR2642756B1 (fr) 1989-02-07 1994-03-04 Sanofi Derives cycloaminoalkoxyphenyle, leur procede de preparation ainsi que les compositions pharmaceutiques ou veterinaires en contenant
US4959374A (en) * 1989-07-06 1990-09-25 Beecham Group P.L.C. Novel compounds
AU8201591A (en) 1990-06-15 1992-01-07 Schering Corporation 8-lower alkyl-5-cycloalkyl or 5-cycloalkenyl substitued benzazepines and pharmaceutical compositions containing them
TW197435B (pl) 1990-11-22 1993-01-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
WO1993000094A2 (en) 1991-06-21 1993-01-07 Smithkline Beecham Plc Use of tetrahydrobenzazepine derivatives for the treatment of portal hypertension and migraine
GB9116824D0 (en) 1991-08-05 1991-09-18 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB9119467D0 (en) 1991-09-12 1991-10-23 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
JPH05194406A (ja) 1991-11-12 1993-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 新規アミド化合物
DK23392D0 (da) * 1992-02-24 1992-02-24 Novo Nordisk As Heterocykliske forbindelser, deres anvendelse og fremstilling
US5241065A (en) 1992-02-25 1993-08-31 Schering Corporation 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines having anti-psychotic activity
JPH05239024A (ja) 1992-02-28 1993-09-17 Takeda Chem Ind Ltd 縮合複素環カルボン酸誘導体、その製造法、中間体および剤
US5364791A (en) * 1992-05-14 1994-11-15 Elisabetta Vegeto Progesterone receptor having C. terminal hormone binding domain truncations
EP0745121B1 (en) 1992-05-14 2007-06-20 Baylor College Of Medicine Mutated steroid hormone receptors, methods for their use and molecular switch for gene therapy
SE9300657D0 (sv) 1993-02-26 1993-02-26 Astra Ab New compounds
DE4332168A1 (de) 1993-02-22 1995-03-23 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5387685A (en) 1993-07-16 1995-02-07 American Cyanamid Co MDR reversal agents
AU1090795A (en) 1993-11-12 1995-05-29 Cell Therapeutics, Inc. Method for preventing tissue injury from hypoxia
AU704114B2 (en) 1993-11-18 1999-04-15 Siga Technologies, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment and prophylaxis of bacterial infections
DE4429079A1 (de) 1994-08-17 1996-02-22 Thomae Gmbh Dr K Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19530996A1 (de) 1995-08-23 1997-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Cyclische Guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
WO1998006701A1 (en) 1996-08-15 1998-02-19 Smithkline Beecham Corporation Il-8 receptor antagonists
US5932590A (en) 1996-12-05 1999-08-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE69802498T2 (de) 1997-01-17 2002-07-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Idebenon enthaltendes kombinationspräparat zur alzheimer behandlung
GB9724372D0 (en) 1997-11-18 1998-01-14 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
NZ504324A (en) 1997-11-20 2002-02-01 Teijin Ltd Biphenylamidine derivatives and pharmaceutical compositions thereof; which can be useful as anticoagulant inhibitors, and thrombus or embolus preventing agents
CN1158277C (zh) 1998-02-02 2004-07-21 Lg化学株式会社 具有哌啶结构的法尼转移酶抑制剂及其制备方法
EP0937723A1 (de) 1998-02-18 1999-08-25 Roche Diagnostics GmbH Neue Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
WO1999054310A2 (de) 1998-04-20 1999-10-28 Basf Aktiengesellschaft Neue substituierte amide, deren herstellung und anwendung
CA2330564A1 (en) 1998-04-29 1999-11-04 John Stephen Elder Quinolones used as mrs inhibitors and bactericides
EP0982300A3 (en) * 1998-07-29 2000-03-08 Societe Civile Bioprojet Non-imidazole alkylamines as histamine H3 - receptor ligands and their therapeutic applications
GB9816982D0 (en) 1998-08-05 1998-09-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO2000021951A1 (en) 1998-10-08 2000-04-20 Smithkline Beecham Plc Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
CA2347095A1 (en) 1998-10-16 2000-04-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Nitrogen-containing condensed heterocyclic derivatives, their production and agent
WO2000038618A2 (en) 1998-12-24 2000-07-06 Du Pont Pharmaceuticals Company SUCCINOYLAMINO BENZODIAZEPINES AS INHIBITORS OF Aβ PROTEIN PRODUCTION
GB9914255D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Lilly Forschung Gmbh Pharmaceutical compounds
EP1237547A2 (en) 1999-07-09 2002-09-11 Isis Innovation Limited Compounds for inhibiting diseases and preparing cells for transplantation
ES2209728T3 (es) * 1999-08-06 2004-07-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahidro-benzo(d)azepinas y su uso como antagonistas de receptores de glutamato metabotropico.
JP2003513958A (ja) 1999-11-09 2003-04-15 イーライ・リリー・アンド・カンパニー β−アミロイドペプチド放出および／またはその合成を阻害するために有用なβ−アミノ酸化合物
KR20020067937A (ko) 2000-01-26 2002-08-24 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 벤젠 축합 헤테로환 유도체 및 그 유도체를 유효성분으로서 함유하는 약제
JP2001226269A (ja) * 2000-02-18 2001-08-21 Takeda Chem Ind Ltd メラニン凝集ホルモン拮抗剤
EP1148054B1 (en) 2000-04-21 2005-11-23 Pfizer Products Inc. Thyroid receptor ligands
ATE310728T1 (de) 2000-05-11 2005-12-15 Bristol Myers Squibb Co Tetrahydroisochinolin-analoga als wachstumshormon-sekretagoga
JP2002371059A (ja) * 2000-05-16 2002-12-26 Takeda Chem Ind Ltd メラニン凝集ホルモン拮抗剤
US7229986B2 (en) * 2000-05-16 2007-06-12 Takeda Pharmaceutical Company Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
EP1310490A4 (en) * 2000-07-04 2004-03-17 Takeda Chemical Industries Ltd GPR14 ANTAGONIST
US20040053826A1 (en) * 2000-08-10 2004-03-18 Yoshio Matsumoto Uses of polypeptides
WO2002015934A1 (fr) 2000-08-25 2002-02-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Agents prophylactiques et remedes contre des maladies du systeme nerveux central
WO2002034760A2 (en) * 2000-10-23 2002-05-02 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
EP1335915B1 (en) 2000-11-14 2008-01-02 Smithkline Beecham Plc Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents)
UA77165C2 (en) 2000-11-17 2006-11-15 Lilly Co Eli (n)-((s)-2-hydroxy-3-methyl-butyryl)-1-(l-alaninyl)-(s)-1-amino-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2h-3-benzazepin-2-one dihydrate, processes for manufacturing and pharmaceutical composition
FR2819512B1 (fr) 2001-01-18 2003-02-21 Servier Lab Nouveaux composes cyclo[d] azepane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1363705B9 (en) 2001-02-02 2012-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Composition and antiviral activity of substituted azaindoleoxoacetic piperazine derivatives
WO2003041641A2 (en) 2001-11-09 2003-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
US7196108B2 (en) 2002-03-08 2007-03-27 Incyte San Diego Inc. Bicyclic heterocycles for the treatment of diabetes and other diseases
US6953787B2 (en) 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators
AU2003216660A1 (en) 2002-04-26 2003-11-10 Pfizer Products Inc. N-substituted-heteroaryloxy-aryl-spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
JP2005529889A (ja) 2002-04-26 2005-10-06 ファイザー・プロダクツ・インク ピリミジン−２，４，６−トリオンメタロ−プロテイナーゼ阻害剤
AU2003256793A1 (en) * 2002-08-20 2004-03-11 Eli Lilly And Company Substituted azepines as histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
KR101025633B1 (ko) 2002-09-19 2011-03-30 일라이 릴리 앤드 캄파니 오피오이드 수용체 안타고니스트로서의 디아릴 에테르
GB0224083D0 (en) 2002-10-16 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0224557D0 (en) 2002-10-22 2002-11-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
KR100897642B1 (ko) 2002-12-20 2009-05-14 글락소 그룹 리미티드 신경 장애 치료용 벤즈아제핀 유도체
CA2512000C (en) 2002-12-26 2011-08-09 Eisai Co., Ltd. Selective estrogen receptor modulator
CA2515269A1 (en) 2003-02-07 2004-08-19 Warner-Lambert Company Llc Oxazolidinone derivatives n-substituted by a bicyclic ring, for use as antibacterial agents
US20070059230A1 (en) 2003-08-08 2007-03-15 Glaxo Group Limited Process
AU2004283452A1 (en) 2003-10-23 2005-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzazepine derivatives as MAO-B inhibitors
GB0329214D0 (en) * 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MXPA06006858A (es) 2003-12-18 2006-09-04 Abbott Gmbh & Co Kg Tetrahidrobenzacepinas y su uso en la modulacion del receptor d3 de la dopamina.
GB0405628D0 (en) * 2004-03-12 2004-04-21 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0408083D0 (en) * 2004-04-08 2004-05-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP2008502644A (ja) * 2004-06-18 2008-01-31 グラクソ　グループ　リミテッド ヒスタミンｈ３アンタゴニストとしての３−シクロアルキルベンズアゼピン
GB0418267D0 (en) * 2004-08-16 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
RU2005122932A (ru) 2006-04-10
US20060040918A1 (en) 2006-02-23
PT1572215E (pt) 2009-12-09
EP2186516A1 (en) 2010-05-19
PL377315A1 (pl) 2006-01-23
JP4584831B2 (ja) 2010-11-24
KR20050088195A (ko) 2005-09-02
RU2388752C2 (ru) 2010-05-10
CA2509413A1 (en) 2004-07-08
ES2401319T3 (es) 2013-04-18
US20070299056A1 (en) 2007-12-27
NO20053384L (no) 2005-09-15
JP5315299B2 (ja) 2013-10-16
JP2010248239A (ja) 2010-11-04
IL202827A (en) 2011-08-31
MA27582A1 (fr) 2005-10-03
NO20110408L (no) 2005-09-15
AR042542A1 (es) 2005-06-22
EP2186516B1 (en) 2013-01-16
CY1109558T1 (el) 2014-08-13
CA2509413C (en) 2012-05-01
ATE441417T1 (de) 2009-09-15
IS7941A (is) 2005-07-18
US7799773B2 (en) 2010-09-21
PL397229A1 (pl) 2012-02-27
US20090105226A1 (en) 2009-04-23
KR100897642B1 (ko) 2009-05-14
NO20053384D0 (no) 2005-07-12
RU2009138602A (ru) 2011-04-27
HK1085647A1 (en) 2006-09-01
US7696193B2 (en) 2010-04-13
ES2333008T3 (es) 2010-02-16
EP2133340B1 (en) 2013-01-16
WO2004056369A1 (en) 2004-07-08
IL169091A0 (en) 2007-07-04
US7704994B2 (en) 2010-04-27
NZ540148A (en) 2007-11-30
BR0317483A (pt) 2005-11-16
RU2423353C1 (ru) 2011-07-10
EG25204A (en) 2011-11-14
NO332218B1 (no) 2012-07-30
EP1572215B1 (en) 2009-09-02
DE60329123D1 (de) 2009-10-15
MY138478A (en) 2009-06-30
IL169091A (en) 2011-11-30
IS2907B (is) 2014-11-15
ES2401216T3 (es) 2013-04-17
EP1572215A1 (en) 2005-09-14
JP2006512412A (ja) 2006-04-13
DK1572215T3 (da) 2010-01-11
EP2133340A1 (en) 2009-12-16
US8207331B2 (en) 2012-06-26
TWI323256B (en) 2010-04-11
KR20070089762A (ko) 2007-08-31
MXPA05006567A (es) 2005-08-16
NO331068B1 (no) 2011-09-26
US20100145040A1 (en) 2010-06-10
TW200500344A (en) 2005-01-01
KR100765027B1 (ko) 2007-10-09
AU2003294909B2 (en) 2007-05-17
SI1572215T1 (sl) 2010-01-29
AU2003294909A1 (en) 2004-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL220722B1 (pl) Benzoazepinowe pochodne, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i ich zastosowania do wytwarzania leku i do leczenia chorób neurologicznych
JP4824567B2 (ja) 新規化合物
AU2010212235B2 (en) Derivatives of azaspiranyl-alkylcarbamates of 5-member heterocyclic compounds, preparation thereof and therapeutic use thereof
WO2005058837A1 (en) Benzazepine derivatives as histamine h3 antagonists
KR20050121268A (ko) 피페라진 유도체 및 신경적 및 정신적 질병의 치료를 위한그의 용도
PL200238B1 (pl) Związki triazolowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie związków triazolowych
AU2010247212B2 (en) 5-membered heterocyclic compound cyclopenta[c]pyrrolylalkylcarbamate derivatives, preparation thereof, and therapeutic use thereof
JP2008509955A (ja) ヒスタミンｈ３受容体のアンタゴニストおよび／または逆アゴニストとしてのテトラヒドロベンズアゼピン
JP2008502644A (ja) ヒスタミンｈ３アンタゴニストとしての３−シクロアルキルベンズアゼピン
Wang et al. Synthesis and evaluation of 3-aryl piperidine analogs as potent and efficacious dopamine D4 receptor agonists
CA2588768A1 (en) Aromatic amide derivatives, medicinal compositions containing the same, medical uses of both
JP5145218B2 (ja) ヒスタミンｈ３アンタゴニストとしてのピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン誘導体
AU2008231787A1 (en) Quinoline compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor
CA2589831A1 (en) Indenyl derivatives and use thereof for the treatment of neurological disorders
US20080009479A1 (en) Tetrahydrobenzazepines as Histamine H3 Receptor Ligands
KR20090043497A (ko) 4-아릴알콕시메틸-4-페닐피페리딘 및 ｃｎｓ 장애의 치료를위한 뉴로키닌 수용체 길항제로서의 그의 용도
US8362010B2 (en) Benzenesulfonanilide compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-HT6 receptor
CA2759491A1 (en) Benzenesulfonanilide compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
WO1999064412A1 (en) Tetrahydroisoquinoline derivatives as modulators of dopamine d3 receptors
HK1085647B (en) Benzo[d]azepine derivatives for the treatment of neurological disorders
HK1143538A (en) Novel benzazepine derivative
EP2958912A1 (en) Pyridine derivatives as 5-ht6 receptor antagonists
CN101115721A (zh) 茚基衍生物和它们在治疗神经疾病中的用途
HK1236033B (en) Compounds active towards bromodomains

Legal Events

Date Code Title Description
DISD Decisions on discontinuance of the proceedings of a derived patent or utility model

Ref document number: 397229