PL220778B1 - Sposoby wytwarzania 4-fosforanu aminoalkiloglukozaminidu oraz związki pośrednie - Google Patents
Sposoby wytwarzania 4-fosforanu aminoalkiloglukozaminidu oraz związki pośrednieInfo
- Publication number
- PL220778B1 PL220778B1 PL374484A PL37448403A PL220778B1 PL 220778 B1 PL220778 B1 PL 220778B1 PL 374484 A PL374484 A PL 374484A PL 37448403 A PL37448403 A PL 37448403A PL 220778 B1 PL220778 B1 PL 220778B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- independently selected
- independently
- derivative
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 99
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 title claims description 13
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 title claims description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 title claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 15
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 title description 12
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 title description 3
- 150000008271 glucosaminides Chemical class 0.000 title 1
- -1 alkylamino glucosaminide phosphate compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 69
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 60
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 claims description 20
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 15
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical group FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical group CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 9
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910004727 OSO3H Inorganic materials 0.000 claims description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 claims description 8
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 8
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 7
- 229910018828 PO3H2 Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000012026 peptide coupling reagents Substances 0.000 claims description 7
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000348 glycosyl donor Substances 0.000 claims description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 claims description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical class Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical class N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 claims description 3
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical group C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006686 (C1-C24) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000006245 phosphate protecting group Chemical group 0.000 claims 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical class OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims 3
- ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N trichloromethyl(.) Chemical compound Cl[C](Cl)Cl ZBZJXHCVGLJWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims 2
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 claims 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 150000003214 pyranose derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical group Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 24
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 abstract description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 8
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl methyl ether Chemical compound COC(Cl)Cl GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 4
- WLNJGOIHOQOCJP-JOCHJYFZSA-N (3r)-3-decanoyloxytetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](CC(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCC WLNJGOIHOQOCJP-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101150116940 AGPS gene Proteins 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 3
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- ANPWLBTUUNFQIO-UHFFFAOYSA-N n-bis(phenylmethoxy)phosphanyl-n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(N(C(C)C)C(C)C)OCC1=CC=CC=C1 ANPWLBTUUNFQIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- GMELMFSDPDSXOZ-UHFFFAOYSA-N (1,1,1-trichloro-2-methylpropan-2-yl) carbonochloridate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(C)(C)OC(Cl)=O GMELMFSDPDSXOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- WCUUOMJKSRMHNP-GOSISDBHSA-N (3r)-3-hexanoyloxytetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](CC(O)=O)OC(=O)CCCCC WCUUOMJKSRMHNP-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-3,4-dihydro-1h-quinolin-2-one Chemical group N1C(=O)CCC2=CC(O)=CC=C21 HOSGXJWQVBHGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N [(3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxyoxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CO[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N teicoplanin aglycone Chemical group N([C@H](C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)OC=1C=C3C=C(C=1O)OC1=CC=C(C=C1Cl)C[C@H](C(=O)N1)NC([C@H](N)C=4C=C(O5)C(O)=CC=4)=O)C(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3NC(=O)[C@@H]1C1=CC5=CC(O)=C1 DKVBOUDTNWVDEP-NJCHZNEYSA-N 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 2
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- IYESSKQVAKTOQB-AREMUKBSSA-N (3r)-3-tetradecanoyloxytetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](CC(O)=O)CCCCCCCCCCC IYESSKQVAKTOQB-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZHHCWQGVXYGWCW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxyethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ZHHCWQGVXYGWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPARLWWBCISWTI-UHFFFAOYSA-N 1,1-dichloro-1-ethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(Cl)Cl YPARLWWBCISWTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMDIZIDCORWBJK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-(1,3-dichloropropan-2-yloxy)propane Chemical compound ClCC(CCl)OC(CCl)CCl QMDIZIDCORWBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[2,3-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CN=C2NC(=O)CC2=C1 ZXSQEZNORDWBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000196 1,4-pentadienyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- GSQPWNTWUFOGQQ-BDVNFPICSA-N 2,2,2-trichloroethyl n-[(2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-1-oxohexan-2-yl]carbamate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl GSQPWNTWUFOGQQ-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- HEXQKLOPRCSURR-NSHDSACASA-N 2,2,2-trichloroethyl n-[(2s)-1-hydroxy-3-phenylmethoxypropan-2-yl]carbamate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)N[C@@H](CO)COCC1=CC=CC=C1 HEXQKLOPRCSURR-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSVBQUZNVUWORE-UHFFFAOYSA-N 2-bromooxane Chemical compound BrC1CCCCO1 WSVBQUZNVUWORE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRECIVPUECYDDM-UHFFFAOYSA-N 2-chlorooxane Chemical compound ClC1CCCCO1 QRECIVPUECYDDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000759568 Corixa Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N DEAE-cellulose Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)O[C@H]1O[C@@H]1C(CO)OC(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-WFVLMXAXSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N N-acetyl-beta-neuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 229930182475 S-glycoside Natural products 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- XACUEDCHPANNRH-UHFFFAOYSA-L [Ag+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F Chemical compound [Ag+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F XACUEDCHPANNRH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XGWSRHTXBMFOSP-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 Chemical group [N].C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XGWSRHTXBMFOSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical group OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKQHBDDYJHFMGE-UHFFFAOYSA-N chloroform N,N-diethylethanamine methanol hydrate Chemical compound O.OC.ClC(Cl)Cl.CCN(CC)CC LKQHBDDYJHFMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- HDMDJEKUPKOGNK-UHFFFAOYSA-N dibromo(methoxy)methane Chemical compound COC(Br)Br HDMDJEKUPKOGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJNJTZVLAVUIDU-UHFFFAOYSA-N dichloromethoxyethane Chemical compound CCOC(Cl)Cl MJNJTZVLAVUIDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006371 dihalo methyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000386 donor Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000937 glycosyl acceptor Substances 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical group O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L silver carbonate Substances [Ag].[O-]C([O-])=O LKZMBDSASOBTPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001958 silver carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N sulfur dichloride Chemical compound ClSCl FWMUJAIKEJWSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003569 thioglycosides Chemical class 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000005106 triarylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005866 tritylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
- C07H11/04—Phosphates; Phosphites; Polyphosphates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/04—Disaccharides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/02—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
- C07H5/06—Aminosugars
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania 4-fosforanu aminoalkiloglukozaminidu (AGP) oraz otrzymywanych tym sposobem związków jak również użytecznych w sposobie według wynalazku związków pośrednich. Twórcy niniejszego wynalazku stwierdzili, że AGP są immunoefektorami, adiuwantami dla szczepionek itp., oraz mogą dodatkowo wykazywać właściwości terapeutyczne i/lub profilaktyczne. Ponadto, wynalazek ujawnia sposoby wytwarzania halogenków glikozylowych, które mogą służyć jako półprodukty w syntezie związków AGP, disacharydów i związków pokrewnych strukturalnie.
Fosforany aminoalkiloglukozaminidów są opisane w wielu opisach patentowych, opublikowanych zgłoszeniach patentowych jak również w artykułach publikowanych w czasopismach. Związki takie zasadniczo zawierają w swojej strukturze pięć lub sześć grup acylowych oraz „aglikon” (część zawierającą azot), która może być cykliczna lub acykliczna. AGP mające acykliczne grupy aglikonowe ujawniono na przykład w patentach USA nr 6113918; 6303347 i 6355257. AGP mające cykliczne grupy aglikonowe ujawniono na przykład w WO 02/012258.
W wyżej wspomnianych dokumentach opisano wytwarzanie związków AGP za pomocą dwóch alternatywnych sposobów. W jednym ze sposobów zabezpieczony 3-O-acyloksyacylowany halogenek glikozylowy zawierający fosfonianowy łańcuch boczny sprzęga się z aminoalkanolem lub aminoalkanotiolem typu opisanego w patentach.
Następnie produkt reakcji selektywnie acyluje się w celu dostarczenia dodatkowych grup acylowych, jak opisano, i usuwa się grupy zabezpieczające. W drugim sposobie zarówno fosfonianowy łańcuch boczny jak i grupy kwasu tłuszczowego wprowadza się po sprzęganiu. Dodatkowe informacje o procesie wytwarzania związków AGP zawiera artykuł Johnson et al., Bioorg. Med. Chem, Lett. 9: 2273 (1999).
Do disacharydów, które mogą być wytwarzane opisanymi tu sposobami należą składniki dobrze znanego immunostimulanta monofosforylolipidu A (zawartego na przykład w immunostymulancie MPL@ (Corixa Corp.). Inne disacharydy, które można wytwarzać, są ujawnione na przykład w publikacji zgłoszenia PCT WO 01/90129 i patentach USA 6013640; 4987237; 4912094; 4436727; i 4436728. W patencie USA nr 6103640 disacharyd wytworzono przez sprzęganie N-acyloksyacylowanej lub N-zabezpieczonej jednostki akceptora glikozylowego z zabezpieczoną i/lub 3-O-acyloksyacylowaną jednostką donora glikozylowego. Grupami zabezpieczającymi były grupy benzylowa (Bn) i 2,2,2-trichloroetoksykarbonylowa (Troc). Jednostki akceptora i donora glikozylowego skonstruowano oddzielnie, stosując szereg odpowiednich etapów zabezpieczania i odbezpieczania, wychodząc ze znanych substratów, odpowiednio benzylo- i 2-(trimetylosililo)etylo-2-amino-2-deoksy-4,6-O-izopropylideno-3-D-glukopiranozydu.
Halogenki glikozylowe stosuje się w wielu procesach do wprowadzania do cząsteczki ugrupowania glikozydowego, typowo jako część wieloetapowej syntezy w dziedzinie chemii sacharydów. Są one użytecznymi półproduktami do wprowadzania szerokiej gamy grup, typowo na drodze reakcji z nukleofilami, zwłaszcza nukleofilami tlenowymi, siarkowymi i azotowymi. Korzystne byłoby dostarczenie sposobu wytwarzania AGP i związków disacharydowych przy użyciu halogenku glikozylu jako substratu.
Opisane są różne drogi wytwarzania halogenków glikozylowych. Generalnie obejmują one halogenowanie istniejącego glikozydu (który może zawierać typowe grupy zabezpieczające na ugrup o waniach reaktywnych, takich jak grupa aminowa lub hydroksylowa).
Przykładowo w opisie patentu USA nr 6299897 ester etylowy glikozydu (w tym przypadku kwasu N-acetyloneuraminowego) poddaje się reakcji z chlorkiem acetylu z wytworzeniem odpowiadającego chlorku glikozylu. W opisie patentu USA nr 5843463 chlorek glikozylu wytwarza się przez reakcję glikozydu (3-O-allilo-5-O-benzylo-1,2-O-metoksybenzylideno-a-D-rybofuranozy) z chlorkiem trimetylosililu. Reakcję prowadzi się przez zmieszanie dwóch reagentów lub przez rozpuszczenie glikozydu w chlorku trimetylosililu.
W opisie patentowym USA nr 4613590 ujawniono sposób wytwarzania chlorku glikozylu przez działanie na glikozyd czterochlorkiem tytanu. W artykule Sugiyama et al., Org. Lett. 2: 2713 (2000), chlorki glikozylu wytwarza się przez reakcję tioglikozydów z chlorkiem chlorosulfonium.
Kovac, Carbohydr. Res. 245: 219 (2993) wytworzył chlorek glikozylu przez reakcję glikozydu z eterem dichlorometylowo metylowym i chlorkiem cynku. Takeo et al., Carbohydr. Res. 245: 81 (1993) otrzymał chlorek glikozylu przez reakcję z chlorem. Magnusson et al., J. Org. Chem. 55:3181
PL 220 778 B1 (1990) wytworzył chlorek glikozylu przez reakcję 2-(trimetylosililo)etyloglikozydu z eterem 1,1-dichlorometylowo metylowym w obecności katalitycznej ilości chlorku cynku.
Niniejszy wynalazek dotyczy grupy nowych sposobów wytwarzania 4-fosforanu aminoalkiloglukozaminidu.
W pierwszym aspekcie, wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 4-fosforanu aminoalkiloglukozaminidu mającego wzór:
w którym X oznacza
RL /nj V /m lub nĄr7 (CH2)p ΓΟ r4 Y-or3 (CH2)rCH3 .
Y oznacza -O- lub -NH-; R1 i R2 są każdy niezależnie wybrane z nasyconych i nienasyconych
12 11 12 alifatycznych grup (C2-C24)acylowych; oznacza -PO3R R , w którym R i R każdy niezależnie oznacza -H lub grupę (C1-C4)alifatyczną; R9 oznacza -H i w którym indeksy dolne n, m, p, q, n', m', p' i q' są każdy niezależnie liczbą całkowitą od 0 do 6, pod warunkiem że suma p' i m' oznacza liczbę
11 12 całkowitą od 0 do 6, a indeks dolny r oznacza niezależnie liczbę całkowitą od 2 do 10; R , R i R niezależnie oznaczają nasyconą lub nienasyconą alifatyczną grupę (C2-C24)acylową; i kiedy X oznacza wzór (la) lub (Ic), to jeden z R1, R2, R3 R11, R12 oznacza ewentualnie wodór; R4 i R5 są niezależnie wybrane z H i metylu; R6 i R7 są niezależnie wybrane z H, OH, grupy (C1-C4)oksyalifatycznej, -PO3H2,
-OPO3H2, -SO3H, -NR 15R16,
-SR1 •'3H2, -CONR15R16,
-OSO3H,
OPO3R15R16 -SO3R15 i -OSO3R15, w których R15 i R16 są każdy niezależnie wybrane z H i grupy (C1-C4)alifatycznej; R jest wybrany z H, CH3, -PO3H2, ro-fosfonooksy(C2-C24)alkilu i ω-karboksy(C1-C24)alkilu; R jest niezależnie wybrany z H, OH, grupy (C1-C4)oksyalifatycznej, -PO3R R , -OPO3R17R18, -SO3R17, -OSO3R17, -NR17R18, -SR17 -CN, -NO2, -CHO, -CO2R17 i -CONR17R18, w których R17 i R18 są każdy niezależnie wybrane z H i grupy (C1-C4)alifatycznej; i Z oznacza -O- lub -Sktóry to sposób obejmuje:
(a) selektywne 6-O-sililowanie pochodnej 2-amino-2-deoksy-3-D-glukopiranozy mającej wzór:
16
-PO3R15R1
CN, -NO2, -CHO, -CO2R
w których X oznacza O lub S; a PC niezależnie oznacza grupę zabezpieczającą, która tworzy ester, eter lub węglan z atomem tlenu grupy hydroksylowej lub która tworzy amid lub karbaminian z atomem azotu grupy aminowej, odpowiednio;
PL 220 778 B1 z tripodstawionym chlorosilanem RaRbRcSi-Cl, w którym Ra, Rb i Rc są niezależnie wybrane z grupy składającej się z C1-C6alkilu, C3-C6cykloalkilu i ewentualnie podstawionego fenylu, w obecności aminy trzeciorzędowej, z wytworzeniem pochodnej 6-sililowanej;
(b) selektywne acylowanie pozycji 3-OH uzyskanej 6-O-sililowanej pochodnej kwasu (R)-3-alkanoiloksyalkanowego lub hydroksy-zabezpieczonego kwasu (R)-3-hydroksyalkanowego w obecności reagenta karbodiimidowego i katalitycznej ilości 4-dimetyloaminopirydyny lub 4-pirolidynopirydyny, z wytworzeniem pochodnej 4-O-acylowanej;
(c) selektywne odbezpieczenia grup zabezpieczających azot, kolejno lub jednocześnie, i N,N-diacylowanie uzyskanej diaminy kwasem (R)-3-alkanoiloksyalkanowym lub hydroksyzabezpieczonym kwasem (R)-3-hydroksyalkanowym w obecności reagenta sprzęgania peptydu;
(d) wprowadzenia zabezpieczonej grupy fosforanowej w pozycji 4 reagentem chlorofosforanowym lub fosforamidynowym, z wytworzeniem fosfotriestru; i (e) jednoczesnego lub kolejnego odbezpieczenia fosforanowej, sililowej i pozostałych grup zabezpieczających.
W drugim aspekcie, wynalazek dotyczy sposobu 4-fosforanu aminoalkiloglukozaminidu mającego wzór:
w którym X oznacza
Y oznacza -O- lub -NH-; R1 i R2 są każdy niezależnie wybrane z nasyconej i nienasyconej alifatycznej grupy (C2-C24)acylowej; R8 oznacza -PO3R11R12, w którym R11 i R12 każdy niezależnie oznacza -H lub grupę (C1-C4)alifatyczną; R9 oznacza -H i w którym indeksy dolne n, m, p, q, n', m', p' i q' są każdy niezależnie liczbą całkowitą od 0 do 6, pod warunkiem że suma p' i m' jest liczbą całkowitą od 0
11 12 do 6, a indeks dolny r oznacza niezależnie liczbę całkowitą od 2 do 10; R3, R11 i R12 niezależnie oznaczają nasyconą lub nienasyconą alifatyczną grupę (C2-C24)acylową; i kiedy X oznacza wzór (Ia) lub (Ic), to jeden z R1, R2, R3; R11 i R12 oznacza ewentualnie wodór; R4 i R5 są niezależnie wybrane z H i metylu; R6 i R7 są niezależnie wybrane z H, OH, grupy (C1-C4)oksyalifatycznej, -PO3H2, -OPO3H2,
-SO3H, -OSO3H, -NR15R16, -SR15, -CN, -NO2, -CHO, -CO2R15, -CONR15R16, -PO3R15R16, -OPO3R15R16,
15 15 16
-SO3R15 i -OSO3R15, w których R15 i R16 są każdy niezależnie wybrane z H i grupy (C1-C4)alifatycznej; 10 13
R jest wybrany z H, CH3, -PO3H2, ro-fosfonooksy(C2-C24)alkilu i ro-karboksy(C1-C24)alkilu; R jest niezależnie wybrany z H, OH, grupy (C1-C4)oksyalifatycznej, -PO3R17R18, -OPO3R17R18, -SO3R17, -OSO3R17, -NR17R18, -SR17, -CN, -NO2, -CHO, -CO2R17, i -CONR17R18, w którym R17 i R18 są każdy niezależnie wybrane z H i grupy (C1-C4)alifatycznej; i Z oznacza -O- lub -S-;
znamienny tym, że obejmuje:
(1) glikozylowanie alkoholu lub tiolu mającego wzór:
PL 220 778 B1 w którym X oznacza S lub O, PG oznacza acetyl lub podstawiony acetyl a PG' oznacza ftaloil lub podstawiony ftaloil, donorem glikozylu mającym wzór:
w którym PG oznacza acetyl lub podstawiony acetyl, a PG' oznacza ftaloil tub podstawiony ftaloil, a Q oznacza Cl, Br, F, OAc, lub C(CCl3)=NH, w obecności kwasu Lewisa jako katalizatora, z wytworzeniem pochodnej 2-amino-2-deoksy-3-D-glukopiranozy mającej wzór:
w którym X oznacza S lub O;
(2) selektywne odbezpieczenie O-związanej grupy octanowej obecnej w pochodnej 2-amino-2-deoksy-3-D-glukopiranozy wodorotlenkiem amonu lub metanolanem sodu w metanolu;
(3) selektywne 6-O-alkilowanie uzyskanej pochodnej deacetylowanej z etapu (2) halogenkiem alkilu w obecności aminy trzeciorzędowej z wytworzeniem podstawionego eteru metylowego, podstawionego etylowego, benzylowego lub podstawionego benzylowego;
(4) selektywne odbezpieczenie grupy PG lub PG' zasadą alkaliczną lub diaminową;
(5) jednoczesne lub kolejne tri-acylowanie dwóch grup aminowych i pozycji 3-OH kwasem (R)-3-alkanoiloksyalkanowym tub hydroksy-zabezpieczonym kwasem (R)-3-hydroksyalkanowym w obecności reagenta sprzęgania peptydów;
(6) wprowadzenie grupy fosforanowej w pozycji 4-OH za pomocą reagenta chlorofosforanowego lub fosforamidynowego, z wytworzeniem fosfotriestru; i (7) jednoczesne tub kolejne odbezpieczenie grupy fosforanowej, grupy 6-O-alkilowej i wszelkich pozostałych grup zabezpieczających.
W innym aspekcie wynalazek niniejszy dotyczy związku o wzorze:
w którym indeksy dolne n, m, p i q są każdy niezależnie liczbą całkowitą od 0 do 6; R4 i R5 są niezależnie wybrane z H i metylu; PG oznacza Aoc lub Troc; R6 i R7 są niezależnie wybrane z H, OH,
-SO3H, -OSO3H, -NR 15R16, grupy (C1-C4)oksyalifatycznej, -PO3H2, -OPO3H2 -CO2R15, -CONR15R16, -PO3R15R16, -OPO3R15R16, -SO3R'5 i niezależnie wybrane z H i grupy (C1-C4)alifatycznej, a X oznacza -O- lub -S-.
Zgodnie z innym aspektem niniejszego wynalazku stanowi związek o wzorze:
OSO3R16 w których R15
-SR15, -CN, -NO2, -CHO, i R16 są każdy
PL 220 778 B1
w którym indeksy dolne n, m, p i q są każdy niezależnie liczbą całkowitą od 0 do 6; R4 i R5 są niezależnie wybrane z H i metylu; PG oznacza niezależnie Ac lub ewentualnie podstawiony ftaloil;
C4)oksyalifatycznej, -PO3H2, -OPO3H2, -SO3H,
R6 i R7 są niezależnie wybrane z H, OH, grupy (C1
-OSO3H, -NR15R16,
-SR15 -CN,
NO2, -CHO, -CO2R15, -CONR15R16, -PO3R15R16, -OPO3R15R16 -SO3R15 i -OSO3R16, w których R15 i R16 są każdy niezależnie wybrane z H i grupy (C1-C4)alifatycznej, a X oznacza -O- lub -S-.
Jeszcze kolejny aspekt niniejszego wynalazku stanowi związek o wzorze:
w którym indeksy dolne n, m, p i q są każdy niezależnie liczbą całkowitą od 0 do 6; R4 i R5 są niezależnie wybrane z H i metylu; PG oznacza niezależnie Ac lub ewentualnie podstawiony ftaloil;
-C4)oksyalifatycznej, -PO3H2, OPO3H2, -SO3H,
R6 i R7 są niezależnie wybrane z H, OH, grupy (C1-OSO3H, -NR15R16, -SR15, -CN, -NO2, -CHO, -CO2R15',
15 15 16
-SO3R15 i -OSO3R15, w którym R15 i R16 są każdy niezależnie wybrane z H i grupy (C1-C4)alifatycznej, a X oznacza -O- lub -S-.
Jeszcze inny aspekt niniejszego wynalazku obejmuje związek o wzorze:
-COPNR15R16,
PO3R15R16,
-OPO3R15R16,
HO
HO
Jeszcze inny aspekt niniejszego wynalazku obejmuje związek o wzorze:
Jeszcze dalsze aspekty niniejszego wynalazku stanowią związek o wzorze:
związek o wzorze:
Jeszcze inny aspekt niniejszego wynalazku obejmuje związek o wzorze:
PL 220 778 B1
Te oraz inne, dalsze aspekty niniejszego wynalazku staną się oczywiste dla specjalisty w dziedzinie w świetle zamieszczonego poniżej szczegółowego opisu wynalazku.
SZCZEGÓŁOWY OPIS WYNALAZKU
Stosowane definicje:
„Glikozyd” odnosi się do pierścienia tetrahydropiranowego mającego podstawnik w pozycji 1 (to jest na jednym z atomów węgla sąsiadujących z atomem tlenu w pierścieniu), to jest grupę hydroks ylową, ewentualnie podstawioną alkoksylową lub tripodstawioną sililoksylową. Glikozydy mogą również zawierać podstawniki w innych pozycjach, typowo zabezpieczone lub niezabezpieczone grupy hydroksylowe tub aminowe.
„Sililoglikozyd” odnosi się do glikozydu, w którym grupą przyłączoną w pozycji 1 jest tripodstawiona grupa sililoksylowa, taka jak trimetylosilioksyl, tert-butytodimetylosililoksyl, tub tert-butylodifenylosililoksyl. Składnik sililowy tej grupy ma wzór RaRbRcSi, gdzie Ra, Rb, i Rc są niezależnie wybrane z grupy składającej się z C1-C6alkilu, C3-C6cykloalkilu, i ewentualnie podstawionego fenylu. Korzystnie jedna z grup Ra, Rb, i Rc jest większa niż metyl; preferowane są grupy relatywnie zatłoczone, jak t-butyl, fenyl i izopropyl. Składniki sililowe obejmują między innymi arylodialkilosilil, diaryloalkilosilil i triarylosilil. Typowe przykłady to triizopropylosilil, trifenylosilil, t-butylodimetytosilil (TBS), i t-butylodifenylosilil (TBDPS). Składnikiem sililowym sililoglikozydu najbardziej korzystnie jest grupa TBS tub TBDPS.
Sililoglikozyd może być ogólnie przedstawiony wzorem (II)
Z <>
w w którym R20 jest tripodstawioną sililową, korzystnie TBS lub TBDPS, a W, X, Y i Z niezależnie oznaczają H, ewentualnie zabezpieczoną grupę hydroksylową, ewentualnie zabezpieczoną grupę aminową, lub ewentualnie podstawioną grupę alkilową. Typowo, Z oznacza ewentualnie zabezpieczoną grupę hydroksymetylową.
„Eter dihalometylowo alkilowy” odnosi się do związku, mającego grupę alkoksylową i dwa atomy fluorowca na jednym atomie węgla. Typowymi przykładami są eter dichlorometylowo metylowy (CHCI2OCH3), eter dichlorometylowo etylowy (CHCl2OC2H5), eter dibromometylowo metylowy (CHBr2OCH3), eter 1,1-dichloroetylowo etylowy (CH3CCI2OC2H5), i podobne. W sposobach według niniejszego wynalazku korzystnym eterem jest eter dichlorometylowo metylowy.
„Halogenek glikozylu” odnosi się do związku 2-halotetrahydropiranowego, na przykład 2-chlorotetrahydropiranu lub 2-bromotetrahydropiranu. Korzystnymi halogenkami są fluorek, chlorek i bromek, najkorzystniejszym jest chlorek. Ponadto, halogenki glikozylowe stosowane w sposobie według wynalazku będą miały podstawniki analogiczne do tych w powyższym wzorze (II).
Halogenki glikozylowe są ogólnie przedstawione wzorem (III):
w którym W, X, Y i Z są takie jak zdefiniowano powyżej dla wzoru (II) a A oznacza Cl, Br, lub F. „Alifatyczny” oznacza rodnik węglowodorowy o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub niearomatyczny cykliczny, lub ich kombinacje, który może być całkowicie nasycony albo mono- lub wielonienasycony i może obejmować rodniki di- i wielowartościowe, mające oznaczoną liczbę atomów wę8
PL 220 778 B1 gla (np. C1-C10 oznacza jeden do dziesięciu atomów węgla). Przykłady nasyconych acyklicznych grup alifatycznych (określanych również jako grupy „alkilowe”) są, nieograniczająco, grupy takie jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, t-butyl, izobutyl, sec-butyl, ich homologi i izomery, na przykład n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, i podobne. Nienasyconą grupą alifatyczną jest grupa mająca jedno lub więcej wiązań podwójnych lub potrójnych. Przykłady nienasyconych acyklicznych grup alifatycznych obejmują, ale bez ograniczenia do nich, winyl, 2-propenyl, izopropenyl, krotyl, 2-izopentenyl, 2-(butadienyl), 2,4-pentadienyl, 3-(1,4-pentadienyl), etynyl, 1- i 3-propynyl, 3-butynyl, oraz wyższe homologi i izomery. Przykłady cyklicznych grup alifatycznych obejmują cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheksadienyl, i podobne.
Dwuwartościowe grupy alifatyczne obejmują nasycone i nienasycone grupy podobne do tych wymienionych powyżej, na przykład metylen, -CH2-; etylen, -CH2CH2; n-butylen, -CH2CH2CH2CH2-; i grupy nienasycone, takie jak -CH=CH-, -CH=CH-CH2CH2- i podobne.
Terminy „oksyalifatyczny”, „aminoalifatyczny” i „tioalifatyczny” są stosowane w ich zwykłym znaczeniu, i odnoszą się do grup alifatycznych przyłączonych do reszty cząsteczki odpowiednio poprzez atom tlenu, grupę aminową, lub atom siarki. „Alkoksy”, „tioalkoksy” i „aminoalkil” odnosi się do takich grup zawierających nasycone acykliczne ugrupowania alifatyczne.
Termin „heteroalifatyczny”, sam lub w połączeniu z innym terminem, oznacza, jeśli nie podano inaczej, grupę analogiczną do grupy alifatycznej, to jest nasyconego lub nienasyconego rodnika o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub cyklicznego, lub ich kombinacji, składającego się ze wskazanej liczby atomów węgla, i dalej zawierającego co najmniej jeden heteroatom wybrany z grupy składającej się z O, N, Si i S, i w którym atomy azotu i siarki mogą być ewentualnie utlenione, a heteroatom azotu może być ewentualnie czwartorzędowany. Heteroatom(y) O, N, S i Si mogą być umieszczone w dowolnej z wewnętrznych pozycji grupy heteroalifatycznej lub w pozycji, którą ta grupa jest przyłączona do reszty cząsteczki. Przykłady obejmują, ale się do nich nie ograniczają, -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CHs)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, i -CH2-CH-N-OCH3.
Grupy alifatyczne mogą być podstawione lub niepodstawione. Podstawniki obejmują różne grupy wybrane z: -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', -halogenu, -SiR'R''R''', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR’R”, -OC(O)NR’R”, -NR”C(O)R’, -NR’-C(O)NR”R”’, -NR''C(O)2R’, -NR-C(NRR'R”)=NR”', -NR’C(NR’R”)=NR”’, -NR-C(NR’R”)=NR”’, -S(O)R', -S(O)2', -S(O)2NR’R”, -NRSO2R', -CN i -NO2 w liczbie w zakresie od zero do (2m'+1), gdzie m' jest całkowitą liczbą atomów węgla w takim rodniku. R', R'' i R''' każdy niezależnie może być wodorem, ewentualnie podstawionym alkilem, arylem ewentualnie podstawionym przez 1-3 halogeny, ewentualnie podstawionym alkoksylem, ewentualnie podstawionym tioalkoksylem lub ewentualnie podstawioną grupą arylo-(C1-C4)alkilową. Kiedy związek według wynalazku zawiera na przykład więcej niż jedną grupę R, to każda z grup R jest wybrana niezależnie, podobnie jak każda z grup R', R'' i R''', kiedy obecna jest więcej niż jedna z tych grup. Kiedy R' i R'' są przyłączone do tego samego atomu azotu, to mogą być one połączone z atomem azotu, tworząc pierścień 5-, 6-, lub 7-członowy. Na przykład, -NR'R'' obejmuje 1-pirolidynyl i 4-morfolinyl.
„Aromatyczny” lub „arylowy” odnosi się do typowych podstawionych lub niepodstawionych niealifatycznych grup węglowodorowych z tej klasy, to jest wielonienasyconego, typowo aromatycznego podstawnika węglowodorowego, który może składać się z jednego pierścienia lub wielu pierścieni (do trzech pierścieni), które są skondensowane razem lub połączone kowalencyjnie, tak jak fenyl, naftyl, i podobne.
„Aryloalkil” odnosi się do grupy alkilowej, której towarzyszy jedna lub więcej grup arylowych; jak na przykład benzyl, fenetyl, trifenylometyl, i podobne.
„Acyl” odnosi się do grupy uzyskanej z kwasu organicznego przez usunięcie grupy hydroksylowej. Związki acylowe mogą generalnie być typu alifatycznego, aromatycznego lub heterocyklicznego. „Alifatyczny acyl” odnosi się do takiej grupy uzyskanej z nasyconych lub nienasyconych kwasów alifatycznych, i obejmuje grupy takie jak acetyl, propionyl, butyryl, heksanoil, dekanoil, dodekanoil, tetradekanoil, i podobne. Przy definiowaniu grup acylowych przez ich zawartość atomów węgla, odnosi się to do zawartości atomów węgla w całej grupie. Tak więc, acetyl jest grupą C2 acylową; propionyl jest grupą C3 acylową, tetradekanoil jest grupą C14 acylową, etc.
„Alkanoiloksykarbonyl” odnosi się do grupy mającej nasyconą lub nienasyconą grupę alifatyczną, lub grupę aryloalkilową, taką jak benzyl, połączoną poprzez atom tlenu do grupy karbonylowej, to jest do grupy mającej wzór ogólny Alk.-OC(O)-, w którym Alk. oznacza grupę alifatyczną lub aryloalkilową taką jak zdefiniowano powyżej.
PL 220 778 B1 „Alkanoiloksyacyl” odnosi się do nasyconej lub nienasyconej grupy acylowej podstawionej we wskazanej pozycji grupą alifatyczną Al.C(O)O-, w której Al. oznacza acykliczną nasyconą lub nienasyconą grupę alifatyczną. Cała grupa alkanoiloksylowa korzystnie ma od 2 do 24 atomów węgla, najbardziej korzystnie od 6 do 14 atomów węgla. Część acylowa grupy alkanoiloksyacyl owej zawiera od 6 do 14 atomów węgla. Typową grupą tego typu jest grupa 3-(n-alkanoiloksy)acylowa, gdzie grupą acylową jest tetradekanoil a grupa alkanoiloksylowa zawiera od 2 do 20, korzystnie od 6 do 14, atomów węgla, włącznie. Podobnie „alkanoil” odnosi się do grupy Al.C(O)-, w której Al. jest taki jak zdefiniowano powyżej.
„Grupa zabezpieczająca” odnosi się do każdej z dużej liczby grup stosowanych do zastąpienia jednego lub obu wodorów reaktywnej grupy takiej jak hydroksylowa, aminowa lub tiolowa, w celu zablokowania, zapobieżenia lub zmniejszenia reaktywności grupy. Przykłady grup zabezpieczających (oraz wykaz typowo stosowanych dla nich skrótów) można znaleźć w T. W. Greene and P. G. Futs, „Protective Grup in Organic Chemistry” (Wiley), w artykule Beaucage and lyer, Tetrahedron 48:2223 (1992) oraz w Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Metods, vols. 1-8 (Wiley).
Reprezentatywne grupy zabezpieczające grupy aminowe obejmują te, które z atomem azotu tworzą karbaminian lub amid, jak również te grupy, które w tekście Greene and Futs określono jako „specjalne grupy zabezpieczające -NH”. Reprezentatywne przykłady grup zabezpieczających grupy aminowe to acetyl (Ac), trifluoroacetyl, benzyloksykarbonyl (Cbz), tert.-butoksykarbonyl (Boc), alliloksykarbonyl (Aoc), 9-fluorenylometyloksykarbonyl (Fmoc), nitrowersatryloksykarbonyl (Nvoc), ewentualnie podstawiony ftaloil i podobne.
Reprezentatywne grupy zabezpieczające grupy hyd roksylowe obejmują te, w których grupa hydroksylowa jest acylowana albo alkilowana, tak jak przez utworzenie eterów lub estrów, przy użyciu na przykład acetylu, benzylu, tritylu, alkilu, tetrahydropiranylu, allilu i tripodstawionej grupy sililowej.
Wybór grupy zabezpieczającej dla danego związku, celu lub zestawu warunków jest w zakresie umiejętności fachowca, i jest dokonywany tak aby zabezpieczyć, generalnie lub selektywnie, daną grupę reaktywną w istniejących warunkach (obecność innych związków reaktywnych, pH, temperatura, etc.). Grupy zabezpieczające, które można stosować w tym wynalazku i są tu wymienione obejmują ftaloil, acetyl (Ac), benzyl (Bn), 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl (Troc), t-butylodimetylosilil (TBS), t-butylodifenylosilil (TBDPS), i grupę 2,2,2-trichloro-1,1-dimetyloetylowo chloroformylową (TCBOC). Jak jest wiadomo w stanie techniki, pewne grupy lub typy grup zabezpieczających mogą być bardziej odpowiednie niż inne do stosowania w konkretnym związku tub w danej sytuacji, i takie odpowiedniości wykorzystuje się przy opracowywaniu procesów ze związkami z grupami reaktywnymi takimi jak hydroksylowa i/lub aminowa. Tak więc, jak będzie widoczne poniżej, można opracować schemat reakcji do wytwarzania lub reakcji pewnych związków, w którym przeprowadza się generalne lub selektywne zabezpieczenie lub odbezpieczanie (usuwanie grupy zabezpieczającej) w określonych miejscach. Na przykład, dla przeprowadzenia selektywnej reakcji grupy hydroksylowe w związku zawierającym również grupę aminową, lub odwrotnie, grupa której reakcja jest w tym punkcie niepożądana może być blokowana grupą zabezpieczającą, która nie jest usuwana w warunkach reakcji (na przykład, nie ulega hydrolizie pod wpływem zasady jeśli reakcja ma być prowadzona w warunkach zasadowych, podczas gdy grupa poddawana reakcji może być zabezpieczona grupą hydrolizowalną pod wpływem zasady, tak że grupa ta w tym czasie staje się niezablokowana i przez to reaktywna. Podobnie, jak będzie widoczne poniżej, w celu selektywnej reakcji grupy, np. grupy hydroksylowej, umieszczonej w jednej pozycji w cząsteczce, może być ona zabezpieczona inną grupą zabezpieczającą niż pozostałe grupy hydroksylowe w cząsteczce. Stosowane tu oznaczenie „PG” odnosi się do grupy zabezpieczającej, która tworzy estry, etery lub węglany z grupą hyd roksylową (to jest z atomem tlenu grupy hydroksylowej) lub która tworzy amidy lub karbaminiany z grupą aminową [to jest z atomem azotu grupy aminowej]. Oznaczenie „PG” odnosi się do ewentualnie podstawionej grupy ftaloilowej, na przykład ftaloilowej lub tetrachloroftaloilowej, i która może być stosowana do zabezpieczenia grupy aminowej, jak pokazano. Jednakże w każdym przypadku wybór szczególnej grupy zabezpieczającej w opisanych lub zilustrowanych tu sposobach nie ogranicza w żaden sposób wynalazku.
Główne produkty wytwarzane przy użyciu sposobów według wynalazku obejmują związki 4-fosforanu aminoalkiloglukozaminidu o wzorze ogólnym:
PL 220 778 B1 w którym X oznacza
tub
Y oznacza -O- lub -NH-; R1 i R2 są każdy niezależnie wybrane z nasyconych i nienasyconych alifatycznych grup (C2-C24)acylowych; R8 oznacza -PO3R11R12, w którym R11 i R12 każdy niezależnie oznacza -H lub grupę (C1-C4)alifatyczną; R9 oznacza -H i w którym indeksy dolne n, m, p, q, n', m', p' i q' są każdy niezależnie liczbą całkowitą od 0 do 6, pod warunkiem że suma p' i m' oznacza liczbę
11 12 całkowitą od 0 do 6, a indeks dolny r oznacza niezależnie liczbę całkowitą od 2 do 10; R , R i R niezależnie oznaczają nasyconą lub nienasyconą alifatyczną grupę (C2-C24)acylową; i kiedy X oznacza wzór (la) lub (Ic), to jeden z R1, R2, R3, R11 i R12 oznacza ewentualnie wodór; R4 i R5 są niezależnie wybrane z H i metylu; R6 i R7 są niezależnie wybrane z H, OH, grupy (C1-C4)oksyalifatycznej,
PO3H2, -OPO3H2, -SO3H, -OSO3H,
3H2,
-PO3R15R16, -OPO3R R , -SO3 i grupy (C1-C4) alifatycznej; R i ro-karboksy(C2-C24)alkilu; R13
1 17 18
-OPO R15R16, -NR 15R16,
-SR
-CONR15R16,
CN, -NO2, -CHO, -CO2R1
3R , w których R15 i R16 są każdy niezależnie wybrane z H jest wybrany z H, CH3, -PO3H2, ro-fosfonooksy(C2-C24)alkilu jest niezależnie wybrany z H, OH, grupy (C1-C4)oksyalifatycznej,
15,
SO R15 i -OSO3R15, w których R1 10
17
-PO3R17R18, -OPO3R17R18, -SO3R17, -OSO3R17, -NR17R18, -SR17, -CN, -NO2, -CHO, -CO2R17 i -CONR16R1 w których R17 i R18 są każdy niezależnie wybrane z H i grupy (C1-C4)alifatycznej; i Z oznacza -O- lub
-S- oraz związki o wzorze ogólnym
PL 220 778 B1
Y oznacza -O- lub -NH-; R i R są każdy niezależnie wybrane z nasyconej i nienasyconej alifatycznej grupy (C2-C24)acylowej; R oznacza -PO3R R , w którym R i R każdy niezależnie oznacza -H lub grupę (C1-C4) alifatyczną; R9 oznacza -H i w którym indeksy dolne n, m, p, q, n', m', p' i q' są każdy niezależnie liczbą całkowitą od 0 do 6, pod warunkiem że suma p' i m' jest liczbą całkowitą od 0
11 12 do 6, a indeks dolny r oznacza niezależnie liczbę całkowitą od 2 do 10; R , R i R niezależnie oznaczają nasyconą lub nienasyconą alifatyczną grupę (C2-C24)acylową; i kiedy X oznacza wzór (la) lub (Ic), to jeden z R1, R2, R3; R11 i R12 oznacza ewentualnie wodór; R4 i R5 są niezależnie wybrane z H i metylu; R6 i R7 są niezależnie wybrane z H, OH, grupy (C1-C4)oksyalifatycznej, -PO3H7,
16
-OPO3H2, -SO3H, -OSO3H, -NR15R16, -SR15, -CN, -NO2, -CHO, -CO2R1
-CONR15R16,
-PO3R15R
-OPO3R15R16, -SO3R15 i -OSO3R16, w których R'5 i R'6 są każdy niezależnie wybrane z H i grupy (C1-C4)alifatycznej; R jest wybrany z H, CH3, -PO3H2, ro-fosfonooksy(C2-C24)alkilu i ω-karboksy(C1-C24)alkilu; R13 jest niezależnie wybrany z H, OH, grupy (C1-C4)oksyalifatycznej, -PO3R17R18, -OPO3R17R18, -SO3R17, -OSO3R17, -NR17R18, -SR17, -CN, -NO2, -CHO, -CO2R17, i -CONR17R18, w których R17 i R18 są każdy niezależnie wybrane z H i grupy (C1-C4)alifatycznej; i Z oznacza -O- lub -S-.
Jednym ze sposobów ujawnionych w niniejszym opisie jest sposób wytwarzania halogenków glikozylu, który obejmuje reakcję O-sililoglikozydu z eterem dihalometylowo alkilowym w obecności chlorku cynku, bromku cynku, trifluorku boru lub podobnego kwasu Lewisa. Bardziej szczegółowo, w sposobie tym halogenek glikozylu wytwarza się przez reakcję sililoglikozydu mającego wzór (II):
w którym R20 jest tripodstawioną grupą sililową mającą wzór RaRbRcSi, w którym Ra, Rb i Rc są niezależnie wybrane z grupy składającej się z C1-C6alkilu, C3-C6cykloalkilu i ewentualnie podstawionego fenylu, korzystnie TBS lub TBDPS, a W, X, Y i Z niezależnie oznacza H, ewentualnie zabezpieczoną grupę hydroksylową, ewentualnie zabezpieczoną grupę aminową, i ewentualnie podstawioną grupę alkilową, z eterem dihalometylowo alkilowym, korzystnie eterem dichlorometylowo metylowym, w obecności chlorku cynku, bromku cynku, trifluorku boru lub podobnego kwasu Lewisa. Kwas Lewisa stosuje się w ilości około stechiometrycznej w stosunku do sililoglikozydu. Reakcję wytwarzania halogenku glikozylu prowadzi się w temperaturze od około -30°C do około 50°C, korzystnie od około 0°C do około 30°C, i w obecności rozpuszczalnika takiego jak chloroform, dichlorometan, dichloroetan, lub podobnych rozpuszczalników, które są obojętne w warunkach wymaganych dla reakcji. Temperaturę reakcji wybiera się tak, aby umożliwić rozpuszczenie się reagentów w znacznym stopniu i zapobiec oddestylowywaniu eteru dihalometylowo alkilowego. Wydajności żądanego produktu halogenku glikozyl wynoszą generalnie od około 50 do około 95%. Wybór takich rozpuszczalników leży w zakresie wiedzy przeciętnych fachowców. Sililoglikozydy wytwarza się w zwykły sposób, typowo w formie zabezpieczonej, tak jak jest wiadomo. Jednakże pewne sililoglikozydy, takie jak pewne triacetylowane sililoglikozydy i ich pochodne mogą być wytwarzane poprzez nowe związki pośrednie opisane poniżej, które stanowią dalszy aspekt wynalazku.
Dla specjalisty w dziedzinie będzie oczywistym, że halogenki glikozylu mogą istnieć w postaci różnych izomerów, jeśli na pierścieniu halogenku glikozylu obecne są inne podstawniki. Wynalazek obejmuje wytwarzanie oddzielnych izomerów oraz mieszanin izomerów. Warunki reakcji wielu nukleofilów z halogenkami glikozylu są dobrze znane fachowcom.
Uzyskiwane w opisywanym powyżej a ujawnionym niniejszym ogólnym sposobie wytwarzania halogenki glikozylu można opisać wzorem (III)
A w którym A oznacza Cl, Br lub F, a W, X, Y i Z są takie jak zdefiniowano powyżej.
W jednym z korzystnych wykonań, sililoglikozyd i uzyskane produkty są podstawione w pozycji 3 (podstawnik X) alifatyczną grupą acylową, korzystnie grupą alkanoiloksyacylową, bardziej korzystnie grupą 3-n-alkanoiloksyacylową, i najbardziej korzystnie grupą 3-alkanoiloksytetradekanoilową, gdzie grupa alifatyczna lub alkanoilowa zawiera od 2 do 24, korzystnie od 2 do 18, a najbardziej ko12
PL 220 778 B1 rzystnie od 6 do 14, atomów węgla, a grupą zabezpieczającą w związku jest korzystnie grupa Troc lub podobna grupa alkanoiloksykarbonylowa. W takich wykonaniach związki mają wzór ogólny (IV) lub (V):
w którym A oznacza Cl, Br lub F; R20 oznacza tripodstawioną grupę sililową, a R21 oznacza alifatyczną grupę acylową, korzystnie grupę 3-n-alkanoiloksytetradekanoilową. Należy zauważyć, że we wzorze tym oraz wzorach podanych dalej, grupa zabezpieczająca została szczególnie określona tylko dla celów zilustrowania/lub jasności. Jednakże, jak jest wiadomo w sztuce, może być stosowana inna grupa zabezpieczająca, jak ogólnie zdefiniowane powyżej dla „PG”. Tak więc, przykładowo, związki te mogą być reprezentowane wzorem
w którym PG oznacza grupę zabezpieczającą, która tworzy eter, ester lub węglan z atomem tlenu lub która tworzy amid lub karbaminian z atomem azotu, odpowiednio.
W innym korzystnym wykonaniu, sililoglikozyd ma grupę hydroksylową w pozycji 4 podstawioną grupą estru fosforanowego, taką jak grupa dialkilofosfonylowa lub diarylofosfonylowa, R oznacza grupę alkanoiloksyacylową, korzystnie grupę 3-n-alkanoiloksytetradekanoilową, a grupą zabezpieczającą jest korzystnie grup „TCBOC”, otrzymana z chloromrówczanu 2,2,2-trichloro-1,1-dimetyloetylu, lub podobna alkanoiloksykarbonylowa grupa zabezpieczająca, taka jak Troc; to jest sililoglikozyd może mieć wzór szczególny (VI):
w którym R20 oznacza tripodstawioną grupę sililową, korzystnie TBS lub TBDPS: R21 oznacza alifatyczną grupę acylową, korzystnie grupę alkanoiloksyacylową; a R22 oznacza alkil, aryl lub aryloalkil, lub może mieć wzór bardziej ogólny, który pozwala na stosowanie innej odpowiedniej grupy zabezpieczającej, a halogenek glikozylu ma odpowiadająco bardziej szczegółowy wzór (VII):
w którym R21 i R22 są takie jak zdefiniowano powyżej, a A oznacza Cl, Br lub F.
W jednym z aspektów wynalazku tak wytworzone chlorki glikozylu poddaje się reakcji z monosacharydem, korzystnie w obecności soli srebra, z wytworzeniem w tym dwuetapowym sposobie disacharydu. Monosacharydy, które mogą być stosowane w tym sposobie obejmują na przykład te mające wzory (i)-(iii):
PL 220 778 B1
w którym R23 oznacza alifatyczną grupę acylową, korzystnie grupę 3-n-alkanoiloksytetradekanoilową, jak opisane powyżej.
Disacharydy, które mogą być wytwarzane takimi sposobami obejmują te mające wzory (iA)-(ivA):
PL 220 778 B1
w których R21, R22 i R23 są takie jak zdefiniowano powyżej, a wskazana grupa zabezpieczająca jest przykładem tych, które mogą być stosowane.
Reakcje z wytworzeniem produktów (iA) -(ivA) według tego wynalazku generalnie prowadzi się w temperaturze od około -30°C do około 30°C, w rozpuszczalniku chlorowanym lub innym, w obecności katalizatora srebrowego takiego jak trifluorometanosulfonian (triflan) srebra i w warunkach bezwodnych, z innymi dodatkami takimi jak sita molekularne lub środki buforujące, takie jak tetrametylomocznik, lub bez takich dodatków.
W innym aspekcie wynalazku sililoglikozydy o wzorze (II) sprzęga się z monosacharydem bezpośrednio, bez przechodzenia poprzez tworzenie halogenku glikozylu. Uzyskany produkt jest znowu disacharydem mającym podstawniki zależnie od substratów. Taki sposób generalnie prowadzi się w temperaturze od około -78°C do około 50°C w obecności jako katalizatora odpowiedniego kwasu Lewisa, takiego jak triflan trimetylosililu lub eterat trifluorku boru z dodatkiem lub bez środków suszących lub buforujących. W innym aspekcie tego wynalazku grupy zabezpieczające mogą być usunięte z sililoglikozydu mającego taką grupę przez jej reakcję z eterem dihaloalkilowym z wytworzeniem halogenku glikozylu, i następnie reakcję halogenku glikozylu z solą srebra, taką jak tlenek srebra lub węglan srebra w obecności wody z wytworzeniem odpowiadającego hemiacetalu.
Disacharydy wytwarzane którymkolwiek ze sposobów mogą być dalej poddawane reakcji przez sililowanie grupy hydroksylowej w pozycji 4 cukru redukującego grupą sililującą, taką jak TBS w obecności imidazolu i N,N-dimetyloformamidu z wytworzeniem związku 3,4-bis-sililowanego. Addycję grupy fosforanowej w pozycji 4 cukru nieredukującego uzyskuje się następnie na drodze sekwencji etapów obejmującej odbezpieczenie grup zabezpieczających w pozycjach 4,6 (typowo octanu lub Troc), (2) N-odbezpieczenie/acylowanie, (3) selektywne zabezpieczenie pierwszorzędowej pozycji 6 grupą taką jak TCBOC, i (4) reakcję 6-zabezpieczonego disacharydu środkiem fosfonylującym takim jak reagent fosforamidynowy, np. diizopropylofosforamidyn dibenzylu [co daje dibenzylofosfonowy łańcuch boczny], lub chlorofosforan taki jak chlorofosforan bis(2,2,2-trichloroetylu) [co daje bis(2,2,2-trichloroetylo)fosfonowy łańcuch boczny] lub chlorofosforan difenylu [co daje difenylofosfonowy łańcuch boczny].
Wynalazek obejmuje również sposoby wytwarzania triacylowanych disacharydów, takich jak te mające wzór (VIII):
w którym R21, R23 i R24 oznaczają alifatyczną grupę acylową, korzystnie alkanoiloksyacylową, a R22 jest ewentualnie podstawioną grupą alkilową, arylową lub arylalkilową, przez selektywne zabezpieczenie grupy C-6 hydroksylowej odpowiadającego disacharydu chloromrówczanem 2,2,2-trichloro-1,1-dimetyloetylu w obecności trzeciorzędowej aminy, takiej jak pirydyna. Korzystnie, R21, R23 i R24 oznaczają (R)-3-heksadekanoiloksytetradekanoil, (R)-3-oktadekanoiloksytetradekanoil i (R)-3-tetradekanoiloksytetradekanoil, odpowiednio, ale mogą być one takie same lub różne, zależnie od żądanych podstawień i rodzaju donora monosacharydu stosowanego w etapie glikozylowania.
Wynalazek dotyczy również sposobów wytwarzania aminoalkilowych i cyklicznych aminoalkilowych związków glukozaminidowych (AGP), to jest związków o wzorze (I), w którym X oznacza (la) lub (Ic), w których zarówno grupa kwasu tłuszczowego jak i grupa fosforanowa są wprowadzane do szkieletu AGP po początkowym etapie glikozylowania (sprzęgania). Sposoby te obejmują stosowanie nowych glikozydowych triolowych związków pośrednich, które mogą być selektywnie zabezpieczone
PL 220 778 B1 w pozycji 6 cukru przed wprowadzeniem reszt acyloksyacylowych połączonych wiązaniem estrowym i amidowym.
Jeden z korzystnych sposobów wytwarzania związków AGP jest przedstawiony poniżej na schemacie 1. Schemat 1 obrazuje wytwarzanie specyficznych związków o wzorze (la), ale służy jed ynie jako przykład tego aspektu wynalazku, jako że do wytworzenia związków o wzorze (la) oraz związków o wzorze (Ic) mogą być użyte te same lub inne sposoby.
W tym sposobie po reakcji sprzęgania przeprowadza się również wprowadzenie alifatycznej grupy acylowej, np. grupy (R)-3-n-alkanoiloksytetradekanoilowej, oraz grupy fosforanowej do jednostek glukozaminy i aglikonu, ale przeciwnie do sposobu przedstawionego w patentach ze stanu techniki, grupę 3-hydroksylową selektywnie estryfikuje się kwasem alkanowym podstawionym alifatyczną grupą acylową, korzystnie kwasem (R)-3-n-alkanoiloksyalkanowym, w obecności niezabezpieczonej/niefosforylowanej grupy 4-hydroksylowej z zablokowaną pozycją 6. Osiąga się to przez zabezpieczenie grupy 6-hydroksylowej jednostki cukru trwałą grupą zabezpieczającą zamiast przejściowego zabezpieczenia pozycji 4,6-hydroksylowych acetonidem. Korzystnie, β-glikozyd 8 lub odpowiadającą pochodną bis-Troc 9, de-O-acetyluje się odpowiednią zasadą, otrzymując triolowy związek pośredni 10, który selektywnie zabezpiecza się na pozycji 6 zatłoczoną sterycznie grupą sililową, taką jak t-butylodimetylosilil (TBS) w standardowych warunkach znanych w sztuce, otrzymując sililozabezpieczony związek pośredni 12. Triolowy związek pośredni 10 jest nowym związkiem. 3-O-Acylowanie związku 12 na przykład kwasem (R)-3-n-alkanoiloksytetradekanowym, po czym odbezpieczenie/acylowanie cukru i aglikonowej grupy aminowej, jednoczesne (PG=Troc) lub kolejne (PG=Aoc), przy użyciu cynku (PG=Troc) albo cynku i Pd(0) (PG=Aoc) w etapie odbezpieczenia i kwasu (R)-3-n-alkanoiloksytetradekanowego w etapie acylowania, daje heksaacylowany związek pośredni 13.
2 3 11 12
Związki pentaacylowane, to jest takie, w których jedna z grup acylowych R1, R2, R3, R11 lub R12 jest wodorem, można wytworzyć stosując różne grupy zabezpieczające dla dwóch grup aminowych, tak aby jedna albo druga mogła być selektywnie acylowana; na przykład przy zastosowaniu grupy Aoc dla jednej i grupy Troc dla drugiej.
Fosforylowanie grupy 4-hydroksylowej przeprowadza się sposobami znanymi w sztuce, korzystnie stosując albo dibenzylo- lub di-t-butylozabezpieczony chlorofosforan lub reagent fosforamidynowy, otrzymując fosfotriester 14. Następnie odszczepia się grupę fosforanową, sililową i wszelkie pozostające grupy zabezpieczające w związku 14 w łagodnych warunkach kwasowych lub za pomocą innych odpowiednich środków, otrzymując związki o wzorze (la). Jest ważne zwrócenie uwagi, że porządek wprowadzania grup fosforanowej i N-połączonej (R)-3-n-alkanoiloksytetradekanoilowej w związku 14 można odwrócić przez odpowiedni dobór ortogonalnej grupy fosforanowej i grupy zabezpieczającej grupę aminową.
Wariant sposobu ze schematu 1 przedstawiony na schemacie 2 obejmuje stosowanie dostępnego handlowo donora glikozylowego takiego jak związek 15, posiadającego zarówno acetylową lub ftalimidową grupę zabezpieczającą azot jak i anomeryczną grupę acetoksylową lub halogenkową. Ponownie, schemat ten jest reprezentatywny dla sposobów wytwarzania związków o wzorze (la) lub (lc).
Na schemacie 2, donor glikozylowy 15 sprzęga się z podobnie N-zabezpieczoną jednostką akceptora 16 w obecności odpowiedniego katalizatora, otrzymując β-glikozyd 17. Ponieważ grupy N-acetylowa i ftalimidowa typowo wymagają dla odbezpieczenia warunków silnie zasadowych, to generalnie wymagane jest stosowanie w pozycji 6 odpornej na działanie zasad grupy zabezpieczającej połączonej wiązaniem eterowym, takiej jak trifenylometyl (trityl, Tr). Zgodnie z tym, de-O-acetylowanie związku 17 w standardowych warunkach, a po nim korzystnie selektywne tritylowanie pozycji 6, daje diol 18. Indukowane zasadą odszczepienie grupy N-acetylowej lub ftalimidowej, po czym jednoczesne lub kolejne N- i O-acylowanie uzyskanego diaminodiolowego związku pośredniego kwasem (R)-3-n-alkanoiloksytetradekanowym w obecności odpowiedniego reagenta(ów) sprzęgających daje heksaacylowaną pochodną 19. Diaminodiolowy związek pośredni utworzony przez działanie na związek 18 zasadą ma wzór:
PL 220 778 B1
Fosforylowanie związku 19 chlorofosforanem lub reagentem fosforamidynowym tak jak na schemacie 1, po czym odbezpieczenie w łagodnych warunkach kwasowych lub za pomocą innych odpowiednich środków daje związki o wzorze (la).
Opisany powyżej sposób przedstawiono na zamieszczonych poniżej schematach.
PL 220 778 B1
W powyższych schematach 1 i 2 różne grupy R1-R7, n, p i q mają znaczenia takie jak zdefiniowano powyżej w odniesieniu do sposobów według wynalazku.
Wynalazek poniżej zilustrowano jeszcze bardziej szczegółowo w przykładach praktycznej realizacji wynalazku. Przykłady te zamieszczono wyłącznie w celach ilustracyjnych wynalazku i nie ograniczają w żaden sposób jego zakresu.
PL 220 778 B1
P r z y k ł a d 1: Wytwarzanie chlorku 2-deoksy-4-O-difenylofosfono-3-O-[(R)-3-tetradekanoiloksytetradekanoilo]-6-O-(2,2,2-trichloro-1,1-dimetyletoksykarbonylo)-2-(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloamino)-a-D-glukopiranozylu
Sposób ten zobrazowano poniżej na schemacie A i obejmuje on stosowanie nowych związków pośrednich (iv), (vi) i (vii), które stanowią aspekty wynalazku.
Schemat A
(a) Wytwarzanie 2-deoksy-4,6-O-izopropylideno-2-(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloamino)-a-D-glukopiranozydu t-butylodifenylosililu (Schemat A. związek vi).
(1) Chlorek 2,2,2-trichloroetoksykarbonylu (200 g, 0,944 mol) dodano w porcjach do roztworu chlorowodorku D-glukozaminy (v, 200 g, 0,927 mol) i NaHCO3 (200 g, 2,4 mol) w wodzie (4 l) w 3-szyjnej kolbie okrągłodennej o pojemności 10 l i uzyskaną mieszaninę mieszano mechanicznie do następnego dnia w temperaturze pokojowej. Utworzony biały osad zebrano przez filtrację, stosując 2-litrowy lejek ze spiekiem szklanym, przemyto eterem (2 l), i wysuszono pod wysoką próżnią przez 3 godziny, otrzymując 297 g (90%) 2-deoksy-2-(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloamino)-D-glukozy w postaci białego osadu (MW 354,57).
(2) Roztwór 2-deoksy-2-(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloamino)-D-glukozy (297 g, 0,838 mol) otrzymanej powyżej w etapie (1) w mieszaninie pirydyny (1 l, 12,4 mol) i bezwodnika octowego (1 l, 10,6 mol) w kolbie okrągłodennej o pojemności 10 l mieszano mechanicznie w temperaturze pokojowej do następnego dnia. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując olej, który azeotropowano z toluenem (2 x 1 l) i wysuszono pod wysoką próżnią do następnego dnia, otrzymując 438 g (~100%; 90% z v) tetraoctanu w postaci syropu (MW 522,71, TLC (EtOAc) Rf 0,75).
(3) Tetraoctan otrzymany powyżej w etapie (2) (438 g, 0,838 mol) rozpuszczono w EtOAc (4 l) i przeniesiono do 3-szyjnej kolby okrągłodennej o pojemności 10 l, zadano morfoliną (200 ml, 2,29
PL 220 778 B1 mol), i mieszano mechanicznie przez 8 godzin w temperaturze pokojowej. Zakończenie reakcji określono za pomocą TLC (50% EtOAc/heksan). Dodano 3N HCl aq (2 l) i i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 30 minut. Mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza o pojemności 6 l i rozdzielono warstwy. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem (1 l), wysuszono (Na2SO4), i zatężono, otrzymując 373 g (93%, 84% z v) 1-O-odbezpieczonej pochodnej (hemiacetal) w postaci białej pianki (MW 480,67; TLC (50% EtOAc/heksan) Rf 0,22).
(4) Na roztwór hemiacetalu otrzymanego powyżej w etapie (3) (373 g, 0,776 mol) i imidazolu (132 g, 1,94 mol) w N,N-dimetyloformamidzie (DMF, 430 ml, 1,8M) działano t-butylochlorodifenylosilanem (242 ml, 0,931 mol), i mieszano przez 48 godzin w temperaturze pokojowej. Zakończenie reakcji potwierdzono za pomocą TLC (50% EtOAc/heksan). Mieszaninę reakcyjną rozdzielono między eter etylowy (4 l) i wodę (1 l) w rozdzielaczu o pojemności 6 l i rozdzielono warstwy. Warstwę eterową przemyto wodą (1 l), wysuszono (Na2SO4), i zatężono, otrzymując brązowy olej, który krystalizowano w trzech rzutach z mieszaniny EtOAc-heksan (~1:2 v/v), otrzymując 474 g (85%, 71% z v) t-butylodifenylosililoglikozydu iv w postaci białego osadu (MW 719.08; TLC (50% EtOAc/heksan) Rf 0,44).
(5) Na roztwór sililoglikozydu otrzymanego powyżej w etapie (4) (474 g, 0,659 mol) w MeOH (2 l) w 3-szyjnej kolbie okrągłodennej o pojemności 3 l działano wodorotlenkiem amonu (300 ml, 4,5 mol) (zachodzi częściowe strącenie) i mieszano w temperaturze pokojowej do następnego dnia, i następnie działano drugą porcją wodorotlenku amonu (50 ml, 0,75 mol) i znowu mieszano do następnego dnia. Zakończenie reakcji potwierdzono za pomocą TLC (EtOAc). Mieszaninę reakcyjną zatężono i uzyskaną pozostałość rozpuszczono w EtOAc (500 ml), umieszczono na słupku silikażelu (1 kg) w rozdzielaczu ze spieku szklanego o pojemności 3 l i eluowano układem 50% EtOAc-heksan (5 l) i EtOAc (7 l). Frakcje zawierające produkt zatężono w 3-szyjnej kolbie okrągłodennej o pojemności 3 l, otrzymując 329 g (84%, 60% z v) triolu (MW 592,97, TLC (EtOAc) Rf 0,35).
(6) Na zawiesinę triolu otrzymanego powyżej w etapie (5) (329 g, 0,555 mol) w 2,2-dimetoksypropanie (1,5 l) w 3-szyjnej kolbie okrągłodennej o pojemności 3 l działano kwasem kamforosulfonowym (6,4 g, 0,028 mol) i mieszano magnetycznie w temperaturze pokojowej do następnego dnia, otrzymując jasnożółty roztwór. Dodano stały NaHCO3 (4,6 g, 0,055 mol) i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej następnie zatężono do sucha. Otrzymany surowy produkt rozpuszczono w dichlorometanie (1,2 l), podzielono na dwie równe porcje i umieszczono na silikażelu (1 kg, wcześniej zwilżony mieszaniną 30% EtOAc/heksan) w dwóch oddzielnych rozdzielaczach ze spiekanego szkła o pojemności 3 l i eluowano układem 30% EtOAc/heksan (10 l) i 50% EtOAc/heksan (8 l). Frakcje zawierające oczyszczony produkt połączono i zatężono, otrzymując związek vi w postaci amorficznego osadu. Produkt można następnie oczyszczać w razie potrzeby przez krystalizację.
Wzór cząsteczkowy: Ciężar cząsteczkowy: Wydajność teoretyczna: Wydajność oczekiwana: TLC:
C28H36Cl2NO7Si
633,04
587 g (na v)
306 g (87%, 52% z v) Rf 0,60 (EtOAc) (b) Wytwarzanie 2-deoksy-4-O-difenylofosfono-3-O-[(R)-3-tetradekanoiloksytetradekanoilo]-6-O-(2,2,2-trichloro-1,1-dimetyletoksykarbonylo)-2-(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloamino)-a-D-glukopiranozydu t-butylodifenylosililu (Schemat A, związek vii).
(1) Na roztwór związku vi (141 g, 0,223 mol) w CH2Cl2 (1 l) w kolbie okrągłodennej o pojemności 2 l działano kwasem 3-(R)-(tetradekanoiloksy)tetradekanowym (101,7 g, 0,224 mol), DCC (55 g, w postaci stopu, 0,267 mol) i 4-pirolidyno-pirydyną (3,3 g, 0,022 mol), i mieszano w temperaturze pokojowej do następnego dnia. Zakończenie reakcji potwierdzono za pomocą TLC (20% EtOAc/heksan). Mieszaninę reakcyjną przesączono, zatężono do około połowy objętości, podzielono na dwie równe porcje i umieszczono na silikażelu (1 kg, uprzednio zwilżony układem 2,5% EtOAc/heksan) w dwóch oddzielnych rozdzielaczach ze spiekanego szkła o pojemności 3 l. Eluowano gradientem 2,5%, 5%, i 10% układu EtOAc/heksan (po 8 l każdy) i zatężono frakcje zawierające produkt w kolbie okrągło dennej o pojemności 3 l, otrzymując 220 g (92%) estru (MW 1069,72, TLC (20% EtOAc/heksan) Rf 0,53).
(2) Ester otrzymany powyżej w etapie (1) (218 g, 0,204 mol) zawieszono w 90% AcOH aq (1 l) w kolbie okrągłodennej o pojemności 3 l i mieszano (na wyparce rotacyjnej) w temperaturze 70°C przez 2,5 godziny, otrzymując mleczny roztwór. Zakończenie reakcji potwierdzono za pomocą TLC
PL 220 778 B1 (20% EtOAc/heksan). Mieszaninę reakcyjną zatężono i resztę AcOH usunięto azeotropowo toluenem (2 x 500 ml). Otrzymany surowy produkt rozpuszczono w układzie 10% EtOAc/heksan (400 ml), podzielono na dwie równe porcje i umieszczono na silikażelu (1 kg) w dwóch oddzielnych rozdzielaczach ze spiekanego szkła o pojemności 3 l. Eluowano gradientem 10% EtOAc/heksan (10 l) i 15%, 20% i 30% EtOAc/heksan (po 5 l każdy) i zatężono frakcje zawierające produkt, otrzymując 193 g (92%, 85% z vi) diolu (MW 1029,66, TLC (20% EtOAc) Rf 0,10) zawierającego małą ilość (<5% TLC) 6-O-acetylowanego produktu ubocznego (Rf 0,25). (Uwaga: 6-octanowy produkt uboczny łatwo oddziela się za pomocą radialnej chromatografii ciśnieniowej jako pochodną 4-difenylofosforanową w etapie (3) poniżej.) (3) Na mieszany magnetycznie roztwór diolu otrzymanego powyżej w etapie (2) (193 g, 0,187 mol) w CH2CI2 (1 l) w temperaturze 0°C działano pirydyną (18,2 ml, 0,225 mol) i następnie chloromrówczanem 1,1-dimetylo-2,2,2-trichloroetylu (49,5 g, 0,206 mol). Postęp reakcji monitorowano za pomocą TLC (20% EtOAc/heksan). Po stwierdzeniu zakończenia reakcji za pomocą TLC (typowo 30-60 minut, ale wymagane mogą być dłuższe czasy reakcji), dodawano kolejno trietyloaminę (55 ml, 0,39 mol), 4-pirolidynopirydynę (13,9 g, 0,094 mol) i chlorofosforan difenylu (58,2 ml, 0,281 mol), i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej do następnego dnia. Zakończenie reakcji potwierdzono za pomocą TLC (20% EtOAc/heksan). Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha i uzyskaną pozostałość podzielono między EtOAc (1,5 l) i 2N HCl aq (2 l) w rozdzielaczu o pojemności 6 l i rozdzielono warstwy. Warstwę EtOAc przemyto wodą (2 l), wysuszono (Na2SO4), i zatężono. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w układzie 10% EtOAc/heksan (500 ml) i oczyszczono przez elucję gradientową w układzie Biotage 150 Hi (kolumna 150 l) układem 10% EtOAc/heksan (50 l), zbierając frakcje po 950 ml. Frakcje zawierające związek vii połączono i zatężono.
Wzór cząsteczkowy: C70H98Cl6NO15PSi
Ciężar cząsteczkowy: 1465,30
Wydajność teoretyczna: 326,8 g (na vi)
Wydajność oczekiwana: 211 g (77%, 65% z vi)
TLC: Rf 0,47 (20% EtOAc/heksan).
(c) Wytwarzanie chlorku 2-deoksy-4-O-difenylofosfono-3-O-[(R)-3-tetradekanoiloksytetradekanoilo]-6-O-(2,2,2-trichloro-1,1-dimetyloetoksykarbonylo)-2-(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloamino)-a-D-glukopiranozylu (Schemat A. związek viii).
Na roztwór związku vii (192 g, 0,131 mol) w CHCl3 (2 l) w temperaturze 0°C w kolbie okrągłodennej o pojemności 5 l działano eterem α,α-dichlorometylowo metylowym (78 ml, 0,87 mol), po czym ZnCl2 (1,0M roztwór w eterze, 100 mi, 0,1 mol), który wkraplano z wkraplacza. Usunięto łaźnię chłodzącą i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej do następnego dnia. Zakończenie reakcji potwierdzono za pomocą TLC (20% EtOAc/heksan). Na mieszaninę reakcyjną działano zimnym nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (1 l), mieszano przez 1 godzinę i rozdzielono warstwy w rozdzielaczu o pojemności 6 l. Warstwę organiczną wysuszono (MgSO4) i zatężono. Otrzymaną pozostałość oczyszczono w układzie Biotage 150 Hi (kolumna 150 l) eluując układem 10% EtOAc/heksan (80 l, frakcje po 950 ml). Frakcje zawierające czysty produkt połączono i zatężono.
C54H79Cl7NO14P
1245,36 163,2 g 141 g (86%)
Rf 0,42 (20% EtOAc/heksan)
Wzór cząsteczkowy: Ciężar cząsteczkowy: Wydajność teoretyczna: Wydajność oczekiwana: TLC:
P r z y k ł a d 2 - Wytwarzanie soli trietyloamoniowej (N-[(R)-3-dekanoiloksytetradekanoilo]-O-[2-deoksy-4-O-fosfono-2-[(R)-3-dekanoiloksytetradekanoiloamino]-3-O-[(R)-3-dekanoiloksytetradekanoilo]-B-D-glukopiranozylo]-L-seryny [związek o wzorze (la), w którym R1=R2=R3-n-C9H19CO, Z=Y=O, n=m=p=q=0, r=10, R4=R5=R7=R9=H, R6=CO2H, R8=PO3H2)], mianowicie
PL 220 778 B1
W tym przykładzie zastosowano sposób taki jak przedstawiono na schemacie 1.
(1) Do roztworu 1,3,4,6-tetra-O-acetylo-2-deoksy-2-(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloamino)-β-D-glukopiranozydu (5,33 g, 10,2 mmol) i estru benzylowego N-(2,2,2-trichloroetoksykarbonylo)-L-seryny (4,16 g, 11,2 mmol) w bezwodnym CH2Cl2 (15 ml) wkroplono eterat trifluorku boru (2,59 ml, 20,4 mmol) i następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 h. Mieszaninę reakcyjną wygaszono nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (20 ml) i rozdzielono warstwy. Warstwę wodną ekstrahowano CHCl2 (2x10 ml) i połączone warstwy organiczne przemyto H 2O (10 ml), wysuszono (Na2SO4, i zatężono pod próżnią. Po chromatografii flash na silikażelu (elucja gradientem, 20 50%
AcOEt/heksan) otrzymano 7,42 g (87%) estru benzylowego N-(2,2,2-trichloroetoksykarbonylo)-O-[3,4,6-tetra-O-acetylo-2-deoksy-2-(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloamino)^-D-glukopiranozylo]-L-seryny w postaci białego osadu (związek 9; X=0, n=m=p=q=0, r=10, R4=R5=R7=H, R6=CO2Bn).
(2) Roztwór związku wytworzonego powyżej w etapie (1) (408 mg, 0,49 mmol) w tetrahydrofuranie (THF; 20 ml) uwodorniano w obecności 10% palladu na węglu (30 mg) w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym przez 3 h. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i przesącz zatężono pod próżnią. Po chromatografii flash na silikażelu z układem 2% MeOHCHCl3 po czym 10% MeOH-CHCl3 otrzymano 347 mg (98%) N-(2,2,2-trichloroetoksykarbonylo)-O-[3,4,6-tetra-O-acetylo-2-deoksy-2-(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloamino)^-D-glukopiranozylo]-L-seryny w postaci białego osadu, (związek 9; X=0, n=m=p=q=0, r=10, R 4=R5=R7=H, R6=CO2H).
(3) Na roztwór związku wytworzonego powyżej w etapie (2) (998 mg, 1,34 mmol) w metanolu (15,5 ml) działano wodorotlenkiem amonu (0,21 ml, 5,37 mmol) w temperaturze pokojowej przez 16 h, po czym dodatkową ilością wodorotlenku amonu (0,21 ml, 5,37 mmol) przez 24 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, otrzymując biały osad. Na zawiesinę białego osadu w CH2Cl2 (33,5 ml) działano bromkiem benzylu (0,80 ml, 6,7 mmol), bromkiem tetrabutyloamoniowym (432 mg, 1,34 mmol) i nasyconym roztworem NaHCO3 (33,5 ml) i uzyskaną dwufazową mieszaninę mieszano energicznie w temperaturze pokojowej przez 24 h i rozdzielono warstwy. Warstwę wodną ekstrahowano CHCl3 (2x15 ml) i połączone warstwy organiczne przemyto H2O (10 ml), wysuszono (Na2SO4), i zatężono pod próżnią. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w bezwodnej pirydynie (10 ml), dodano chlorek t-butylodimetylosililu (242 mg, 1,61 mmol), przez 1,5 h. Mieszaninę reakcyjną podzielono między CHCI3 (10 ml) i H2O (10 ml). Warstwę wodną ekstrahowano CHCI3 (2x15 ml) i połączone warstwy organiczne przemyto H 2O (15 ml), wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią. Po chromatografii flash na silikażelu przy zastosowaniu elucji gradientem (1,0 1,25% CH3OH/CHCI3) otrzymano 724 mg (66%) estru benzylowego N-(2,2,2-trichloroetoksykarbonylo)-O-[6-O-t-butylodimetylosililo-2-deoksy-2-(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloamino)^-D-glukopiranozylo]-L-seryny w postaci białego osadu, (związek 12 PG=Troc. X=O, n=m=p=q=0, r=10, R4=R5=R7=H, R6=CO2H).
(4) Na roztwór związku wytworzonego powyżej w etapie (3) (892 mg, 1,09 mmol) w bezwodnym CH2Cl2 (10,5 ml) działano kwasem (R)-3-dekanoiloksytetradekanowym (476 mg, 1,20 mmol), metylojodkiem 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDC-Mel; 355 mg, 1,20 mmol) i 4-pirolidynopirydyną (8 mg, 0,054 mmol) w temperaturze 0°C przez 1 h. Do mieszaniny
PL 220 778 B1 reakcyjnej dodano dodatkową ilość kwasu (R)-3-dekanoiloksytetradekanowego (60 mg) i EDC.Mel (60 mg) w temperaturze 0 °C, mieszano przez 30 minut i zatężono pod próżnią. Po chromatografii flash na silikażelu z układem 1:6 AcOEt-heksan otrzymano 1,10 g (85%) estru benzylowego N-(2,2,2-trichloroetoksykarbonylo)-O-[6-O-t-butylodimetylosililo-3-O-[(R)-3-dekanoiloksytetradekanoilo]-2-deoksy-2-(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloamino)-3-D-glukopiranozylo]-L-seryny w postaci bezbarwnego oleju.
(5) Na roztwór związku wytworzonego powyżej w etapie (4) (1,162 g, 0,967 mmol) w 20%
THF aq. (16 ml) działano pyłem cynkowym (632 mg, 9,67 mmol) i kwasem octowym (0,12 ml, 2,13 mmol) i mieszano przez 1 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i przesącz zatężono pod próżnią. Uzyskany biały osad rozpuszczono w CHCI3 (15 ml) i przemyto kolejno porcjami po 15 ml 0,1M HCl, nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i H2O. Warstwę organiczną wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod próżnią i uzyskaną pozostałość wys uszono do następnego dnia pod wysoką próżnią. Na roztwór pozostałości w bezwodnym CH2Cl2 (9,5 ml) działano kwasem (R)-3-dekanoiloksytetradekanowym (848 mg, 2,13 mmol) i EDC.Mel (632 mg, 2,13 mmol) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, a otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię flash na silikażelu (elucja gradientem; 20 25% AcOEt/heksan), otrzymując 1,03 g (66%) estru benzylowego N-[(R)-3-dekanoiloksytetradekanoilo]-O-[6-O-t-butylodimetylosililo-2-deoksy-2-[(R)-3-dekanoiloksytetradekanoiloamino]-3-O-[(R)-3-dekanoiloksytetradekanoilo]-3-D-glukopiranozylo]-L-seryny w postaci szklistego osadu, (związek 13 R1=R2=R3=n-C9H19CO, X=O, n=m=p=q=0, r=10, R4=R5=R7=H, R6=CO2Bn).
(6) Na roztwór związku wytworzonego powyżej w etapie (5) (112 mg, 0,069 mmol) w be zwodnym dichlorometanie (1 ml) pod argonem działano diizopropylofosforamidynem dibenzylu (39 pi, 0,12 mmol) i tetrazolem (12 mg, 0,173 mmol) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i działano kwasem m-chloronadbenzoesowym (m-CPBA; 33 mg, 0193 mmol) przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wygaszono nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (5 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 min. Warstwę wodną ekstrahowano chloroformem (3x5 ml) i połączone warstwy organiczne przemyto wodą (5 ml), wysuszono (Na2SO4), i zatężono pod próżnią. Po chromatografii flash z układem 25% AcOEt-heksan otrzymano częściowo oczyszczony produkt, który ponownie chromatografowano na silikażelu z układem 20% AcOEt-heksan, otrzymując 122 mg (93%) estru benzylowego N-[(R)-3-dekanoiloksytetradekanoilo]-O-[6-O-t-butylodimetylosililo-2-deoksy-4-O-difenylofosfono-2-[(R)-3-dekanoiloksytetradekanoiloamino]-3-O-[(R)-3-dekanoiloksytetradekanoilo]-3-D-glukopiranozylo]-L-seryny w postaci bezbarwnego oleju.
(7) Roztwór związku wytworzonego powyżej w etapie (6) (232 mg, 0,124 mmol) w bezwodnym THF (10 ml) uwodorniano w obecności 20% wodorotlenku palladu na węglu (46 mg) w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym przez 36 h. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i przesącz zatężono pod próżnią. Uzyskany olej (181 mg) rozpuszczono w CH2Cl2 (2,5 ml) i działano kwasem trifluorooctowym (29 μl) i mieszano pod argonem w temperaturze pokojowej przez 18 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono i odparowano z heksanem (2x5 ml). Po chromatografii flash na silikażelu z układem chloroform-metanol-woda-trietyloamina (gradient elucji; 87:12:0,5:0,5 77:22,5:0,5:0,5) otrzymano 102 mg (55%) soli trietyloamoniowej N-[(R)-3-dekanoiloksytetradekanoilo]-O-[2-deoksy-4-O-fosfono-2-[(R)-3-dekanoiloksytetradekanoiloamino]-3-O-[(R)-3-dekanoiloksytetradekanoilo]-3-D-glukopiranozylo]-L-seryny (RC-527) w postaci bezbarwnego osadu.
P r z y k ł a d 3 - Wytwarzanie soli bis(trietylo)amoniowej (S)-2-[(R)-3-heksanoiloksytetradekanoiloamino]-3-fosfonooksypropylo-2-deoksy-4-O-fosfono-3-O-[(R)-3-heksanoilooksytetradekanoilo]-2-[(R)-3-heksanoiloksytetradekanoiloamino]-[3-D-glukopiranozydu [związek o wzorze (1), w którym X oznacza (la), mianowicie R1=R2=R3=n-C5H11CO, Z=Y=O, n=m=p=q=0, r=10, R4=R5=R7=R9=H. R6=CH2OPO3H2, R8=PO3H2], mianowicie:
PL 220 778 B1
W niniejszym przykładzie wykorzystano sposób przedstawiony na schemacie 1.
(1) W ten sam sposób jak opisano w przykładzie 2-(3), 1,3,4,6-tetra-O-acetylo-2-deoksy-2-(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloamino)-3-D-glukopiranozyd (0,62 g, 1,18 mmol) i (S)-2-(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloamino)-3-benzyloksy-1-propanol (0,46 g, 1,30 mmol) sprzęgano w obecności eteratu trifluorku boru (0,3 ml, 2,4 mmol), otrzymując 2-deoksy-3,4,6-tetra-O-acetylo-2-(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloamino)-3-D-glukopiranozyd (R)-2-(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloamino)-3-benzyloksy-1-propylu w postaci jasnożółtego osadu, (związek 9; X=O, n=m=p=q=0, r=10, R4=R3=R7=H, R6=CH2OBn). Na roztwór tego związku w metanolu (15 ml) działano wodorotlenkiem amonu (0,21 ml, 5,37 mmol) w temperaturze pokojowej przez 19 h, po czym dodatkową ilością wodorotlenku amonu (0,20 ml, 5,1 mmol) przez 25 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią, otrzymując biały osad. Po chromatografii flash na silikażelu (gradient elucji 5 6% CH3OH/CHC3) otrzymano 0,57 g (63%) 2-deoksy-2-(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloamino)-3-D-glukopiranozydu 3-benzyloksy-(R)-2-(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloamino)propylu w postaci szklistego osadu.
(2) Na roztwór związku wytworzonego powyżej w etapie (2) (0,57 g, 0,83 mmol) w bezwodnej pirydynie (8,5 ml) działano chlorkiem t-butylodimetylosililu (0,15 g, 0,99 mmol) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 h. Dodano dodatkową ilość chlorku t-butylodimetylosililu (0,15 g, 0,99 mmol) i po 1,5 h mieszaninę reakcyjną podzielono między CHCl3 (10 ml) i H2O (10 ml) i rozdzielono warstwy. Warstwę wodną ekstrahowano CHCl2 (2x10 ml) i połączone warstwy organiczne przemyto H2O (10 ml), wysuszono (Na2SO4), i zatężono pod próżnią. Po chromatografii flash na silikażelu (gradient elucji; 80:1 60:1 CHCI3/CH3OH) otrzymano 0,65 g (98%) 6-O-t-butylodimetylosililo-2-deoksy-2-(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloamino)-3-D-glukopiranozydu 3-benzyloksy-(R)-2-(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloamino)propylu w postaci białego osadu.
(3) W ten sam sposób jak opisano w przykładzie 2-(4), związek wytworzony powyżej w etapie (2) (0,47 g, 0,59 mmol) arylowano kwasem (R)-3-heksanoiloksytetradekanowym (0,22 g, 0,64 mmol) w obecności EDC-MeI (0,21 g, 0,70 mmol) i 4-pirolidynopirydyny (4 mg, 0,03 mmol), otrzymując 0,58 g (88%) 6-O-t-butylodimetylosililo-3-O-[(R)-3-heksanoiloksytetradekanoilo]-2-deoksy-2-(2,2,2,2-trichloroetoksykarbonyloamino)-3-D-glukopiranozydu 3-benzyloksy-(R)-2-(2,2,2-trichloroetoksykarbonyloamino)propylu w postaci bezbarwnego oleju.
(4) W ten sam sposób jak opisano w przykładzie 2-(5), związek wytworzony powyżej w etapie (3) (0,58 g, 0,51 mmol) odbezpieczono cynkiem (0,34 g, 5,14 mmol) i acylowano kwasem (R)3-heksanoiloksytetradekanowym (0,39 g, 1,13 mmol) w obecności EDC.MeI (0,34 g, 1,13 mmol), otrzymując 0,41 g (56%) 6-O-t-butylodimetylosililo-3-O-[(R)-3-heksanoiloksytetradekanoilo]-2-deoksy-2-[(R)-3-haksanoiloksytetradekanoiloamino]-3-D-glukopiranozydu 3-benzyloksy-(R)-2-/(R)-3-heksanoiloksytetradekanoiloamino]propylu w postaci bezbarwnego oleju (związek 13 R1=R2=R3=n-C5H11CO, X=O, n=m=p=q=0, r=10, R4=R5=R7=H, R6=CH2OBn).
(5) Roztwór związku wytworzonego powyżej w etapie (4) (0,41 g, 0,29 mmol) w THF (18 ml) uwodorniano w obecności wodorotlenku palladu (0,04 g) w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym przez 17 h. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit, i przesącz zatężono pod próżnia. Po chromatografii flash na silikażelu (gradient elucjii, 1:2 1:8 octan etylu/heptan) otrzyma24
PL 220 778 B1 no 0,3 g (77%) 6-O-t-butylodimetylosililo-3-O[(R)-3-heksanoiloksytetradekanoilo]-2-deoksy-2-[(R)-3-heksanoiloksytetradekanoiloamino]-3-D-glukopiranozydu 3-hydroksy-(R)-2-[(R)-3-heksanoiloksytetradekanoiloamino]propylu w postaci bezbarwnego oleju (związek 13 R1=R2=R3=n-C5H11CO, X=O, n=m=p=q=0, r=10, R4=R5=R7=H, R6=CH2OH).
(6) W ten sam sposób jak opisano w przykładzie 2-(6), związek wytworzony powyżej w etapie (5) (0,30 g, 0,22 mmol) fosforyzowano diizopropylofosforamidynem dibenzylu (0,25 ml, 0,75 mmol), tetrazolem (0,08 g, 1,11 mmol) i m-CPBA (0,33 g, 1,95 mmol), otrzymując 0,30 g (73%) 4-dibenzylofosfono-6-O-t-butylodimetylosililo-3-O-[(R)-3-heksanoiloksytetradekanoilo]-2-deoksy-2-[(R)-3-heksanoiloksytetradekanoiloamino]-3-D-glukopiranozydu 3-dibenzylofosfonooksy-(R)-2-[(R)-3-heksanoiloksytetradekanoiloamino]propylu w postaci bezbarwnego oleju.
(7) Roztwór związku wytworzonego powyżej w etapie (6) (302 mg, 0,16 mmol) w bezwodnym
THF (13 ml) uwodorniona no w obecności 20% wodorotlenku palladu na węglu (60 mg) w temperaturze pokojowej i pod ciśnieniem atmosferycznym przez 27 h. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i przesącz zatężono pod próżnią. Na roztwór uzyskanego oleju (226 mg) w CH2Cl2 (3,5 ml) działano kwasem trifluorooctowym (0,04 ml, 0,49 mmol) i mieszano pod argonem w temperaturze pokojowej przez 16 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono i odparowano z heksanem (2x5 ml), i uzyskaną pozostałość wysuszono pod wysoką próżnią, otrzymując surowy produkt (226 mg). Część surowego produktu (102 mg) rozpuszczono w 1:2 CHCl3/CH3OH (9 ml), załadowano na kolumnę DEAEceluloza (15 g, szybkoprzepływowa, Sigma), i eluowano układem 2:3:1 CHCl3:CH3OH:H2O stosując gradient soli 0 do 0,1M NH4OAC. Frakcje zawierające oczyszczony produkt połączono, przemyto 0,1N HCl aq i zatężono pod próżnią. Otrzymaną pozostałość liofilizowano z 1% wodnej trietyloaminy (wolnej od pirogenów), otrzymując 82 mg (81%) soli bis(trietylo)amoniowej 2-deoksy-4-O-fosfono-3-O-[(R)-3-heksanoiloksytetradekanoilo]-2-[(R)-3-heksanoiloksytetradekanoiloamino]-3-D-glukopiranozydu (-S)-2-[(R)-3-heksanoiloksytetradekanoiloamino]-3-fosfonooksypropylu w postaci białego proszku: dodatni FAB-MS obl. dla [M+Na]+ = 1407,8534, stwierdzono 1407,8689;
1H NMR (CDCl3/CD3OD): δ (ppm) 5,23-5,16 (m, 4H), 4,67 (d, 1H), 4,38 (dd, 1H), 4,19-3,83 (m, 7H), 3,49 (m, 2H), 3,06 (m, 12H), 2,64-2,23 (m, 12H), 1,58-1,56 (m, 12H), 1,23 (m, 94 H), 0,88-0,87 (m, 18H).
13C NMR (CDCl3/CD3OD): δ (ppm) 173,7, 173,3, 173,2, 170,3, 170,1, 100,0, 74,6, 74,0, 70,9, 70,8, 70,3, 66,6, 63,5, 60,4, 54,2, 45,8, 41,1,40,7, 39,3, 34,4, 34,3, 31,9, 31,3, 29,7, 29,4, 25,3, 24,7, 22,7, 22,3, 14,1, 13,9, 8,5.
Claims (34)
- (1) glikozylowanie alkoholu lub tiolu mającego wzór:w którym X oznacza S lub O, PG oznacza acetyl lub podstawiony acetyl a PG' oznacza ftaloil lub podstawiony ftaloil, donorem glikozylu mającym wzór:w którym PG oznacza acetyl lub podstawiony acetyl, a PG' oznacza ftaloil lub podstawiony ftaloil, a Q oznacza Cl, Br, F, OAc, lub C(CCl3)=NH, w obecności kwasu Lewisa jako katalizatora, z wytworzeniem pochodnej 2-amino-2-deoksy-3-D-glukopiranozy mającej wzór:PL 220 778 B1 w którym X oznacza S lub O;1. Sposób wytwarzania 4-fosforanu aminoalkiloglukozaminidu mającego wzór:w którym X oznacza z,.v.R' lub r7 (CH2)p }or3 (CH2)fCH3;PL 220 778 B1Y oznacza -O- lub -NH-; R1 i R2 są każdy niezależnie wybrane z nasyconych i nienasyconych alifatycznych grup (C2-C24) acylowych; R oznacza -PO3R R , w którym R i R każdy niezależnie oznacza -H lub grupę (C1-C4)alifatyczną; R9 oznacza -H i w którym indeksy dolne n, m, p, q, n', m', p' i q' są każdy niezależnie liczbą całkowitą od 0 do 6, pod warunkiem że suma p' i m' oznacza liczbę
- (2) selektywne odbezpieczenie O-związanej grupy octanowej obecnej w pochodnej 2-amino-2-deoksy-3-D-glukopiranozy wodorotlenkiem amonu lub metanolanem sodu w metanolu:2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że PG oznacza grupę 2,2,2-trichloroetyloksykarbonylowa, a tripodstawionym reagentem chlorosilanowym jest t-butylodimetylochlorosilan.
- (3) selektywne 6-O-alkilowanie uzyskanej pochodnej deacetylowanej z etapu (2) halogenkiem alkilu w obecności aminy trzeciorzędowej z wytworzeniem podstawionego eteru metylowego, podstawionego etylowego, benzylowego lub podstawionego benzylowego;3 11 12 od 0 do 6, a indeks dolny r oznacza niezależnie liczbę całkowitą od 2 do 10; R3, R11 i R12 niezależnie oznaczają nasyconą lub nienasyconą alifatyczną grupę (C2-C24)acylową; i kiedy X oznacza wzór (Ia) lub (Ic), to jeden z R1, R2, R3; R11 i R12 oznacza ewentualnie wodór; R4 i R5 są niezależnie wybrane z H i metylu; R6 i R7 są niezależnie wybrane z H, OH, grupy (C1-C4)oksyalifatycznej, -PO3H2, -OPO3H2, -SO3H, -OSO3H, -NR15R16, -SR15, -CN, -NO2, -CHO, -CO2R15, -CONR15R16, -PO3R15R16, i R16 są każdy niezależnie wybrane z H i grupy3- O-acylowania jest metylojodek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu, a katalizatorem jest3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reagentem karbodiimidowym stosowanym do3 11 12 całkowitą od 0 do 6, a indeks dolny r oznacza niezależnie liczbę całkowitą od 2 do 10; R , R i R niezależnie oznaczają nasyconą lub nienasyconą alifatyczną grupę (C2-C24)acylową; i kiedy X oznacza wzór (la) lub (Ic), to jeden z R1, R2, R3, R11, R12 oznacza ewentualnie wodór; R4 i R5 są niezależnie wybrane z H i metylu; R6 i R7 są niezależnie wybrane z H, OH, grupy (C1-C4)oksyalifatycznej. -PO3H2,-OPO3H2, -SO3H, -OSO3H, -NR15R16, -SR15, -CN, -NO2, -CHO, -CO2R13H2-OPO3R15R16,-CONR15R16,-PO3R15R16,-SO3R15, i -OSO3R15, w których R15 i R16 są każdy niezależnie wybrane z H i grupy (C1-C4)alifatycznej; R jest wybrany z H, CH3, -PO3H2, ro-fosfonooksy(C2-C24)alkilu i ω-karboksy(C1-C24)alkilu; R-PO3R17R18, jest niezależnie wybrany z H, OH, grupy (C1-C4)oksyalifatycznej.NO2, -CHO, -CO2R17 i -CONR17R18, w któ-OPO3R17R18, -SO3R17, -OSO3R17, -NR17R18, -SR17, -CN, rych R17 i R18 są każdy niezależnie wybrane z H i grupy (C1-C4)alifatycznej; i Z oznacza -O- lub -S-; znamienny tym, że obejmuje:(a) selektywne 6-O-sililowanie pochodnej 2-amino-2-deoksy-3-D-glukopiranozy mającej wzór:w których X oznacza O lub S; a PG niezależnie oznacza grupę zabezpieczajacą, która tworzy ester, eter lub węglan z atomem tlenu grupy hydroksylowej lub która tworzy amid lub karbaminian z atomem azotu grupy aminowej, odpowiednio: z tripodstawionym chlorosilanem RaRbRcSi-Cl, a w którym Ra, Rb i Rc są niezależnie wybrane z grupy składającej się z C1-C6alkilu, C3-C6cykloalkilu i ewentualnie podstawionego fenylu, w obecności aminy trzeciorzędowej, z wytworzeniem pochodnej 6-sililowanej;(b) selektywne acylowanie pozycji 3-OH uzyskanej 6-O-sililowanej pochodnej kwasu (R)-3-alkanoiloksyalkanowego lub hydroksy-zabezpieczonego kwasu (R)-3-hydroksyalkanowego w obecności reagenta karbodiimidowego i katalitycznej ilości 4-dimetyloaminopirydyny lub 4-pirolidynopirydyny, z wytworzeniem pochodnej 4-O-acylowanej;(c) selektywne odbezpieczenia grup zabezpieczających azot, kolejno lub jednocześnie, i N,N-diacylowanie uzyskanej diaminy kwasem (R)-3-alkonoiloksyalkanowym lub hydroksyzabezpieczonym kwasem (R)-3-hydroksyalkanowym w obecności reagenta sprzęgania peptydu;(d) wprowadzenia zabezpieczonej grupy fosforanowej w pozycji 4 reagentem chlorofosforanowym lub fosforamidynowym, z wytworzeniem fosfotriestru; i (e) jednoczesnego lub kolejnego odbezpieczenia fosforanowej, sililowej i pozostałych grup zabezpieczających.
- (4) selektywne odbezpieczenie grupy PG lub PG' zasadą alkaliczną lub diaminową;4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reagentem sprzęgania peptydów stosowanym do N-acylowania jest 2-etoksy-1-etoksykarbonylo-1,2-dihydrochinolina lub metylojodek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu.4- pirolidynopirydyna.
- (5) jednoczesne lub kolejne tri-acylowanie dwóch grup aminowych i pozycji 3-OH kwasem (R)-3-alkanoiloksyalkanowym lub hydroksyzabezpieczonym kwasem (R)-3-hydroksyalkanowym w obecności reagenta sprzęgania peptydów;5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że fosforanową grupą zabezpieczającą jest benzyl, podstawiony benzyl, t-butyl, 2,2,2-trichloroetyl, 2-trimetylosililoetyl lub allil.
- (6) wprowadzenie grupy fosforanowej w pozycji 4-OH za pomocą reagenta chlorofosforanowego lub fosforamidynowego, z wytworzeniem fosfotriestru; i (7) jednoczesne lub kolejne odbezpieczenie grupy fosforanowej, grupy 6-O-alkilowej i wszelkich pozostałych grup zabezpieczających.6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że PG oznacza grupę 2,2,2-trichloroetyloksykarbonylową, tripodstawionym reagentem chlorosilanowym jest t-butylochlorodimetylosilan, a grupą zabezpieczającą fosforan jest benzyl.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że PG oznacza grupę 9-fluorenylometyloksykarbonylową, tripodstawionym reagentem chlorosilanowym jest t-butylochlorodimetylosilan, a grupą zabezpieczającą fosforan jest benzyl.PL 220 778 B1
- 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że piranozy ma wzór:pochodna 2-amino-2-deoksy^-D-gluko-
- 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że pochodną glukopiranozy poddaje się reakcji z t-butylochlorodimetylosilanem w obecności aminy trzeciorzędowej, z wytworzeniem pochodnej 6-O-sililowanej mającej wzór:
- 10. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że pochodną glukopiranozy poddaje się reakcji z t-butylochlorodimetylosilanem w obecności aminy trzeciorzędowej, z wytworzeniem pochodnej 6-O-sililowanej mającej wzór:
- 11. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że pochodną glukopiranozy poddaje się reakcji z t-butylochlorodimetylosilanem w obecności pirydyny, z wytworzeniem pochodnej 6-O-sililowanej mającej wzór:PL 220 778 B1
- 12. Sposób wytwarzania 4-fosforanu aminoalkiloglukozaminidu mającego wzór:Y oznacza -O- lub -NH-; R1 i R2 są każdy niezależnie wybrane z nasyconej i nienasyconej alifatycznej grupy (C2-C24)acylowej; R8 oznacza -PO3R11R12, w którym R11 i R12 każdy niezależnie oznacza -H- lub grupę (C1-C4)alifatyczną; R9 oznacza -H i w którym indeksy dolne n, m, p, q, n', m', p' i q' są każdy niezależnie liczbą całkowitą od 0 do 6, pod warunkiem, że suma p' i m' jest liczbą całkowitą
- 13. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że PG' oznacza grupę ftaloilową lub tetrachloroftalolilową.
- 14. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że PG oznacza grupę acetylową.
- 15 15 15 16-SO3R i -OSO3R , w których R i R są każdy niezależnie wybrane z H i grupy (C1-C4)alifatycznej, a X oznacza -O- lub -S-.15. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że PG' oznacza grupę ftaloilową, Q oznacza OAc, kwasem Lewisa-katalizatorem glikozylowania jest chlorek cynowy.15 16-OPO3R15R-SO3R15 i -OSO3R15, w których R (C1-C4)alifatycznej; R jest wybrany z H, CH3, -PO3H2, ro-fosfonooksy(C2-C24)alkilu i ω-karboksy17 18 (C1-C24)alkilu; R13 jest niezależnie wybrany z H, OH, grupy (C1-C4)oksyalifatycznej, -PO3R17R -OPO3R17R18, -SO3R17, -OSO3R17, -NR17R18, -SR17, -CN, -NO2, -CHO, -CO2R17, i -CONR17R18, w których R17 i R18 są każdy niezależnie wybrane z H i grupy (C1-C4)alifatycznej; i Z oznacza -O- lub -S-; znamienny tym, że obejmuje:
- 16. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że PG' oznacza grupę ftaloilową, Q oznacza C(CCl3)=NH, a kwasem Lewisa-katalizatorem glikozylowania jest eterat trifluorku boru.
- 17. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że PG' oznacza grupę ftaloilową, Q oznacza C(CCl3)=NH, a kwasem Lewisa-katalizatorem glikozylowania jest trifluorometanosulfonian trimetylosililu.
- 18. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że PG oznacza grupę acetylową, Q oznacza OAc, a kwasem Lewisa-katalizatorem glikozylowania jest eterat trifluorku boru, chlorek żelazowy lub trifluorometanosulfonian trimetylosililu.
- 19. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że grupą zabezpieczającą 6-OH jest grupa trifenylometylowa lub podstawiona trifenylometylowa.
- 20. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że grupę ftaloilową usuwa się wodzianem hydrazyny, alkilodiaminą lub alkilodiaminą związaną na żywicy.
- 21. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że reagentem sprzęgania peptydów stosowanym do acylowania grup aminowych jest metylojodek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu.
- 22. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że reagentem sprzęgania peptydów stosowanym do acylowania pozycji 3-OH jest metylojodek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu i dalej obejmujący prowadzenie wspomnianego acylowania pozycji 3-OH w obecności 4-pirolidynopirydyny jako katalizatora.
- 23. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że acylowanie grupy aminowej i grupy 3-OH przeprowadza się kolejno.
- 24. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że acylowanie grupy aminowej i grupy 3-OH przeprowadza się jednocześnie.PL 220 778 B1
- 25. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że grupą zabezpieczającą fosforan jest benzyl, podstawiony benzyl lub t-butyl.
- 26. Sposób według zastrz. 22, znamienny tym, że pochodna 2-amino-2-deoksy^-D-glukopiranozy ma wzór:
- 27. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że pochodną 2-amino-2-deoksy^-D-glukopiranozy deacetyluje się metanolanem sodu w metanolu, i uzyskany produkt poddaje się reakcji z ewentualnie podstawionym chlorkiem trifenylometylu w obecności aminy trzeciorzędowej, otrzymując pochodną 6-O-tritylową mającą wzór:
- 28. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że pochodną 2-amino-2-deoksy^-D-glukopiranozy deacetyluje się metanolanem sodu w metanolu, i uzyskany produkt poddaje się reakcji z chlorkiem trifenylometylu w obecności aminy trzeciorzędowej, otrzymując pochodną 6-O-tritylową mającą wzór:
- 29. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że pochodną 6-O-tritylową N-odbezpiecza się alkilodiaminą związaną na żywicy z wytworzeniem diaminodiolu mającego wzór:
- 30. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że związek o wzorze zdefiniowanym w zastrzeżeniu 28 N-odbezpiecza się wodnym roztworem wodorotlenku baru z wytworzeniem diaminodiolu mającego wzór:PL 220 778 B1
- 31. Związek o wzorze:w którym indeksy dolne n, m, p i q są każdy niezależnie liczbą całkowitą od 0 do 6; R4 i R5 są niezależnie wybrane z H i metylu; PG oznacza Aoc lub Troc; R6 i R7 są niezależnie wybrane z H, OH, grupy (C1-C4)oksyalifatycznej, -PO3H2, -OPO3H2, -SO3H, -OSO3H, -NR15R16, -SR15, -CN, -NO2, -CHO, -CO2R15, -CONR15R16, -PO3R15R16, -OPO3R15R16, -SO3R15 i -OSO3R15, w których R15 i R16 są każdy niezależnie wybrane z H i grupy (C1-C4)alifatycznej, a X oznacza -O- lub -S-.
- 32. Związek o wzorze:w którym indeksy dolne n, m, p i q są każdy niezależnie liczbą całkowitą od 0 do 6; R4 i R5 są niezależnie wybrane z H i metylu; PG oznacza niezależnie Ac lub ewentualnie podstawiony ftaloil;R6 i R7 są niezależnie wybrane z H, OH. grupy (C1-C4)oksyalifatycznej, -PO3H2, OPO3H2, -SO3H,-OSO3H, -NR15R16, -SR15, -CN, -NO2, -CHO, -CO2R15, -CONR15R16, PO3R15R16, -OPO3R15R16, -SO3R15 15 15 16 i -OSO3R15, w których R15 i R16 są każdy niezależnie wybrane z H i grupy (C1-C4) alifatycznej, a X oznacza -O- lub -S-.
- 33. Związek o wzorze:w którym indeksy dolne n, m, p i q są każdy niezależnie liczbą całkowitą od 0 do 6; R4 i R5 są niezależnie wybrane z H i metylu; PG oznacza niezależnie Ac lub ewentualnie podstawiony ftaloil; R6 i R7 są niezależnie wybrane z H, OH, grupy (C1-C4)oksyalifatycznej,OSO3H, -NR15R16, -SR15, -CN, -NO2, -CHO, -CO2R15, -CONR15R1-PO3H2,-PO3R15-OPO3H2, -SO3H, R16, -OPO3R15R16,
- 34. Związek o wzorze:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US39448702P | 2002-07-08 | 2002-07-08 | |
| US43858503P | 2003-01-06 | 2003-01-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL374484A1 PL374484A1 (pl) | 2005-10-31 |
| PL220778B1 true PL220778B1 (pl) | 2016-01-29 |
Family
ID=30118421
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL374484A PL220778B1 (pl) | 2002-07-08 | 2003-07-08 | Sposoby wytwarzania 4-fosforanu aminoalkiloglukozaminidu oraz związki pośrednie |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7232900B2 (pl) |
| EP (1) | EP1521762B1 (pl) |
| JP (2) | JP2005536493A (pl) |
| KR (2) | KR20050037460A (pl) |
| CN (1) | CN100497364C (pl) |
| AU (1) | AU2003251824B8 (pl) |
| BR (1) | BR0312656A (pl) |
| CA (1) | CA2492446A1 (pl) |
| ES (1) | ES2456066T3 (pl) |
| IL (2) | IL166178A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA05000407A (pl) |
| NZ (1) | NZ537655A (pl) |
| PL (1) | PL220778B1 (pl) |
| RU (1) | RU2340621C2 (pl) |
| WO (1) | WO2004005308A2 (pl) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2456066T3 (es) | 2002-07-08 | 2014-04-21 | Corixa Corporation | Procesos para la producción de fosfato de aminoalquil glucosaminida e inmunoefectores disacáridos, e intermedios para ello |
| US7288640B2 (en) | 2002-07-08 | 2007-10-30 | Corixa Corporation | Processes for the production of aminoalkyl glucosaminide phosphate and disaccharide immunoeffectors, and intermediates therefor |
| AU2002950657A0 (en) * | 2002-08-08 | 2002-09-12 | Alchemia Limited | Derivatives of monosaccharides for drug discovery |
| AU2002951995A0 (en) * | 2002-10-11 | 2002-10-31 | Alchemia Limited | Classes of compounds that interact with gpcrs |
| US7960522B2 (en) | 2003-01-06 | 2011-06-14 | Corixa Corporation | Certain aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use |
| CN101863930A (zh) * | 2003-01-06 | 2010-10-20 | 科里克萨有限公司 | 一些氨烷基氨基葡糖苷磷酸酯化合物和它们的用途 |
| KR101168053B1 (ko) | 2009-11-06 | 2012-07-24 | 연세대학교 산학협력단 | 효율적이고 보편적인 전분화능 줄기세포의 신경세포 분화 유도방법 |
| JP6326825B2 (ja) * | 2013-02-18 | 2018-05-23 | 住友化学株式会社 | 塩、レジスト組成物及びレジストパターンの製造方法 |
| CN105188710A (zh) | 2013-03-15 | 2015-12-23 | 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 | 包含缓冲的氨基烷基氨基葡糖苷磷酸酯衍生物的组合物及其用于增强免疫应答的用途 |
| WO2014205115A2 (en) | 2013-06-19 | 2014-12-24 | The Regents Of The University Of California | Regioselective silyl exchange of per-silylated oligosaccharides |
| JP7362667B2 (ja) | 2018-02-12 | 2023-10-17 | イニミューン・コーポレーション | Ｔｏｌｌ様受容体リガンド |
| CN114685277A (zh) * | 2020-12-31 | 2022-07-01 | 苏州瑞博生物技术股份有限公司 | 化合物及羟基丙酸盐类化合物的纯化方法 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4436728A (en) | 1982-05-26 | 1984-03-13 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Refined detoxified endotoxin product |
| US4436727A (en) | 1982-05-26 | 1984-03-13 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Refined detoxified endotoxin product |
| US4987237A (en) | 1983-08-26 | 1991-01-22 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Derivatives of monophosphoryl lipid A |
| JPS6153295A (ja) | 1984-08-24 | 1986-03-17 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ジサツカライド誘導体 |
| US4613590A (en) | 1985-08-19 | 1986-09-23 | Abbott Laboratories | Amino D-manno-2-octulopyranosidonate containing compounds, pharmaceutical compositions and method of use |
| US4746742A (en) * | 1985-11-28 | 1988-05-24 | Toho Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha | Analogs of nonreducing monosaccharide moiety of lipid A |
| JPH0757762B2 (ja) * | 1987-09-10 | 1995-06-21 | 理化学研究所 | オリゴガラクチュロン酸およびその製造法 |
| US4912094B1 (en) | 1988-06-29 | 1994-02-15 | Ribi Immunochem Research Inc. | Modified lipopolysaccharides and process of preparation |
| US5597573A (en) * | 1989-05-04 | 1997-01-28 | Igen, Inc. | Lipid-A analogs: new monosaccharide and disaccharide intermediates for eliciting therapeutic antibodies and for antitumor and antiviral activities |
| JP2933359B2 (ja) * | 1990-07-18 | 1999-08-09 | 理化学研究所 | ＮｅｕＡｃα２→６Ｇａ１ＮＡｃα１→３Ｓｅｒ構造を含むオリゴペプチドの合成法 |
| US5843463A (en) * | 1990-12-21 | 1998-12-01 | Antexbiologics, Inc. | Adhesin-oligosaccharide conjugate vaccine for Haemophilus influenzae |
| JPH06293790A (ja) * | 1993-04-08 | 1994-10-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 生理活性物質イノシトールグリカン |
| PL181241B1 (pl) * | 1993-11-17 | 2001-06-29 | Deutsche Om Arzneimittel Gmbh | Disacharydy beta(1 6)glukozoaminowe, sposób wytwarzania disacharydu beta(1 6) glukozoaminowego, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna i środek immunomodulujący i/lub przeciwnowotworowy oraz szczepionka |
| JPH0851998A (ja) * | 1994-08-10 | 1996-02-27 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 糖転移酵素の活性測定法 |
| JPH08245681A (ja) * | 1995-03-03 | 1996-09-24 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | グルコサミン誘導体及びその製造方法 |
| CA2247115C (en) | 1996-03-01 | 2008-11-18 | The Regents Of The University Of California | Inhibition of selectin binding |
| US6355257B1 (en) * | 1997-05-08 | 2002-03-12 | Corixa Corporation | Aminoalkyl glucosamine phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors |
| US6113918A (en) * | 1997-05-08 | 2000-09-05 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Aminoalkyl glucosamine phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors |
| US6303347B1 (en) * | 1997-05-08 | 2001-10-16 | Corixa Corporation | Aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors |
| US6103640A (en) | 1997-09-12 | 2000-08-15 | Bridgestone Corporation | Electromagnetic-wave shielding and light transmitting plate |
| US6107492A (en) * | 1998-05-08 | 2000-08-22 | Ucb, S.A. | Process for the preparation of levetiracetam |
| US6013640A (en) * | 1998-08-21 | 2000-01-11 | Ribi Immunochem Research, Inc. | Phosphoglycolipid and methods for its use |
| JP4913272B2 (ja) * | 1999-01-07 | 2012-04-11 | 生化学工業株式会社 | オリゴ糖の製造方法ならびに新規オリゴ糖およびそれを含む医薬組成物 |
| JP2001151790A (ja) * | 1999-11-25 | 2001-06-05 | Sankyo Co Ltd | セラミド脂質部位を有する新規なｇｌａ−６０類縁体 |
| HU230847B1 (en) | 2000-05-19 | 2018-08-28 | Corixa Corp | Prophylactic and therapeutic treatment of infectious and other diseases with mono and disaccharide-based compounds |
| CA2417806C (en) | 2000-08-04 | 2011-05-10 | Corixa Corporation | New immunoeffector compounds |
| US6525028B1 (en) * | 2002-02-04 | 2003-02-25 | Corixa Corporation | Immunoeffector compounds |
| ES2456066T3 (es) | 2002-07-08 | 2014-04-21 | Corixa Corporation | Procesos para la producción de fosfato de aminoalquil glucosaminida e inmunoefectores disacáridos, e intermedios para ello |
-
2003
- 2003-07-08 ES ES03763418.5T patent/ES2456066T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-08 RU RU2005102938/04A patent/RU2340621C2/ru active
- 2003-07-08 JP JP2004520086A patent/JP2005536493A/ja active Pending
- 2003-07-08 EP EP03763418.5A patent/EP1521762B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-08 CN CNB038198002A patent/CN100497364C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-08 BR BR0312656-0A patent/BR0312656A/pt not_active Application Discontinuation
- 2003-07-08 CA CA002492446A patent/CA2492446A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-08 IL IL16617803A patent/IL166178A0/xx active IP Right Grant
- 2003-07-08 MX MXPA05000407A patent/MXPA05000407A/es active IP Right Grant
- 2003-07-08 US US10/472,991 patent/US7232900B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-08 NZ NZ537655A patent/NZ537655A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-07-08 WO PCT/US2003/021504 patent/WO2004005308A2/en not_active Ceased
- 2003-07-08 KR KR1020057000298A patent/KR20050037460A/ko not_active Ceased
- 2003-07-08 AU AU2003251824A patent/AU2003251824B8/en not_active Expired
- 2003-07-08 PL PL374484A patent/PL220778B1/pl unknown
- 2003-07-08 KR KR1020117019614A patent/KR20110099808A/ko not_active Ceased
-
2005
- 2005-01-06 IL IL166178A patent/IL166178A/en unknown
-
2010
- 2010-08-02 JP JP2010173257A patent/JP2010285446A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1521762A2 (en) | 2005-04-13 |
| WO2004005308A3 (en) | 2004-04-22 |
| AU2003251824A1 (en) | 2004-01-23 |
| AU2003251824B8 (en) | 2010-08-05 |
| CA2492446A1 (en) | 2004-01-15 |
| US20040267007A1 (en) | 2004-12-30 |
| RU2340621C2 (ru) | 2008-12-10 |
| EP1521762B1 (en) | 2014-03-12 |
| AU2003251824A2 (en) | 2004-01-23 |
| CN100497364C (zh) | 2009-06-10 |
| KR20050037460A (ko) | 2005-04-21 |
| CN1675231A (zh) | 2005-09-28 |
| BR0312656A (pt) | 2005-06-07 |
| PL374484A1 (pl) | 2005-10-31 |
| IL166178A (en) | 2011-01-31 |
| MXPA05000407A (es) | 2005-04-19 |
| IL166178A0 (en) | 2006-01-15 |
| ES2456066T3 (es) | 2014-04-21 |
| US7232900B2 (en) | 2007-06-19 |
| JP2005536493A (ja) | 2005-12-02 |
| WO2004005308A2 (en) | 2004-01-15 |
| KR20110099808A (ko) | 2011-09-08 |
| AU2003251824B2 (en) | 2010-07-15 |
| JP2010285446A (ja) | 2010-12-24 |
| NZ537655A (en) | 2006-12-22 |
| RU2005102938A (ru) | 2005-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7960523B2 (en) | Processes for the production of aminoalkyl glucosaminide phosphate and disaccharide immunoeffectors, and intermediates therefor | |
| JP2010285446A (ja) | 免疫エフェクターのアミノアルキルグルコサミニドホスフェートおよびジサッカライドの製造方法、ならびにその中間体 | |
| Murase et al. | Synthetic Studies on Sialoglycoconjugates. 5: A Facile, Regio and Stereoselective Synthesis of Ganglioside GM4 and Its Position Isomer1 | |
| IE872509L (en) | Sucrose derivatives | |
| EP2382226B1 (en) | Process for the synthesis of l-fucosyl di- or oligosaccharides and novel 2,3,4 tribenzyl-fucosyl derivatives intermediates thereof | |
| JP7598148B2 (ja) | オリゴ糖合成にかかる繰り返し二糖とそのオリゴマーの製造法 | |
| JP5981520B2 (ja) | 配糖体の２−硫酸化方法 | |
| CA2738235C (en) | Processes for the production of aminoalkyl glucosaminide phosphate and disaccharide immunoeffectors, and intermediates therefor | |
| US10759823B2 (en) | Regioselective silyl exchange of per-silylated oligosaccharides | |
| JPH04235193A (ja) | リピドｘ類縁体 | |
| JP2004075670A (ja) | グルコシルリピッドａ１位カルボキシメチル類縁体 | |
| JP2004143046A (ja) | リピッドａ１位カルボン酸類縁体を含有する医薬 | |
| JP2003012685A (ja) | リピッドａ１位カルボン酸類縁体 |