PL221283B1

PL221283B1 - Skórny układ aplikacyjny jako samoprzylepny układ matrycowy dla kwasu aminolewulinowego oraz sposób wytwarzania takiego układu i jego zastosowanie

Info

Publication number: PL221283B1
Application number: PL365380A
Authority: PL
Inventors: Geoffrey Lee; Rolf-Markus Szeimies
Original assignee: Photonamic Gmbh & Co Kg
Priority date: 2000-07-17
Filing date: 2001-07-13
Publication date: 2016-03-31
Also published as: NO20030182L; NO330303B1; US20050013852A1; CZ299086B6; JP2004503591A; HUP0301089A2; DE50101929D1; CA2416147C; DE10034673C1; ES2215924T3; US7951395B2; EP1303267A1; HU230272B1; AU2001281980B2; RU2262930C2; HUP0301089A3; DK1303267T3; PT1303267E; NO20030182D0; AU8198001A

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest skórny układ aplikacyjny jako samoprzylepny układ matrycowy dla kwasu aminolewulinowego oraz sposób wytwarzania takiego układu i jego zastosowanie.

Miejscowe stosowanie kwasu 5-aminolewulinowego (ALA) (8-ALA) przy zwalczaniu powierzchniowych nowotworów skóry, zwłaszcza bazaliom, opisano po raz pierwszy przez Kennedy'ego i współpracowników (J. Photochem. Photobiol. B. 6 (1990) 143-148), przy czym przede wszystkim wizualnie rozpoznawalne nowotwory miejscowo doprowadza się do zetknięcia z kwasem ALA. Przy tym kwas ALA zostaje selektywnie wchłaniany przez tkankę nowotworową i nagromadzany, wskutek czego prowadzi to tylko tam do wzmożonego tworzenia się i stężenia porfiryny, natomiast zdrowa tkanka zasadniczo pozostaje nienaruszona, działanie kwasu ALA polega na stymulowaniu endogennego tworzenia porfiryny. Ponieważ porfiryna podczas naświetlania silnie fluoryzuje, można nagromadzanie kwasu ALA bądź porfiryny w tkance nowotworowej wykorzystać do diagnozy przedrakowatych i rakowatych uszkodzeń oraz do fotodynamicznej terapii schorzeń nowotworowych.

Farmaceutycznemu sporządzaniu preparatów-ALA praktycznie postawiono granice wskutek niestabilności kwasu ALA w roztworze wodnym. I tak kwas ALA przy bardzo niskiej wartości pH okazał się wystarczająco stabilny, wraz z rosnącą wartością pH jednak stabilność obniża się stale (porównaj Rodriguez i współpracownicy, S.P.I.E. (Society of Photo-Optical Instrumentation Engineers) 2371 (1995) 204-209). Świeży roztwór ALA przykładowo przy prawie fizjologicznej wartości pH=8 wykazuje tuż po upływie 2 tygodni jeszcze tylko około 10% nierozłożonej substancji czynnej. Z tego powodu nie są dostępne w handlu gotowe preparaty ALA, takie jak roztwory i maści, lecz muszą one, stosując wyjściowy czysty kwas ALA, być świeżo sporządzane bezpośrednio przed zastosowaniem i wykazują wówczas bardzo ograniczoną trwałość, która typowo wynosi mniej niż 2 tygodnie.

Opis EP 0 704 209 A1 dotyczy preparatów, zawierających-ALA, zwłaszcza w postaci żelów, emulsji i im podobnych, wykazujących wyżej omówione wady.

Publikacje WO 95/05813 i WO 96/06602 ujawniają preparaty do skórnej aplikacji kwasu ALA, które porównawczo wykazują małą szybkość uwalniania tej substancji czynnej.

Zadaniem niniejszego wynalazku jest przeto postawienie do dyspozycji preparatu-ALA, który występuje w postaci gotowego produktu i wykazuje stabilność podczas składowania o minimalnym rozkładzie kwasu ALA.

Zadanie to rozwiązuje się za pomocą skórnego układu aplikacyjnego według niniejszego wynalazku. W przypadku tego układu chodzi o samoprzylepny układ matrycowy, którego matryca polimeryczna zawiera krystaliczny kwas aminolewulinowy o określonym zakresie wielkości cząstek.

W ramach niniejszego wynalazku nieoczekiwanie stwierdzono, że wskutek wyboru samoprzylepnej matrycy polimerycznej nie wywiera się niekorzystnego wpływu na szybkie uwalnianie kwasu ALA. Z uwagi na wybrany zakres wielkości kryształów zapobiega się sedymentacji kryształów ALA, a w matrycy tej panuje jednorodne rozproszenie kwasu ALA.

Jako skórne układy aplikacyjne wchodzą w rachubę, zwłaszcza znane dotychczas układy matrycowe typu-PSA (PSA: Pressure-Sensitive Adhesive), takie jakie opisano np. w Sugibayashi i współpracownicy, J. Control. Rei. 29 (1994) 177-185 (porównaj zwłaszcza fig. 1a i 1e), lub w monografii „Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen (rozdział „Transdermale Therapeutische Systeme, M. Dittgen; wydawca: R. M^ler, G. Hildebrand, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 1997).

Przedmiotem wynalazku jest zatem skórny układ aplikacyjny, będący samoprzylepnym układem matrycowym, który według wynalazku charakteryzuje się tym, że matryca polimeryczna zawiera krystaliczny kwas aminolewulinowy (ALA), w którym kryształy ALA wykazują wielkość w zakresie od 20 do 200 μm i występują w stężeniu 1-50% wagowych w odniesieniu do gotowej matrycy polimerycznej, zaś matryca polimeryczna jest wybrana spośród polimerów obejmujących akrylany, polimery silikonowe i poliizobutylen. Dla układu aplikacyjnego według wynalazku korzystne jest, gdy matryca polimeryczna jest wodoprzepuszczalna.

Korzystnie, gdy kryształy kwasu aminolewulinowego w układzie aplikacyjnym według wynalazku mają przeciętną średnicę w zakresie od 30 do 190 μm. Bardziej korzystnie, gdy kryształy kwasu aminolewulinowego mają przeciętną średnicę w zakresie od 90 do 160 μm.

Szczególnie korzystne dla układu aplikacyjnego według wynalazku jest, gdy kryształy kwasu aminolewulinowego mają średnicę w zakresie od 30 do 190 μm, zaś matryca polimeryczna składa się z kopolimeru akrylan etylowy - metakrylan metylowy (Eudragit NE) i acetylocytrynianu tributylowego

PL 221 283 B1 (ATBC) w stosunku wagowym NE/ATBC od 1:0,5 do 1:2,5, przy czym kwas aminolewulinowy występuje w stężeniu 1-50% wagowych w odniesieniu do gotowej matrycy polimerycznej. Najkorzystniej, gdy w tym układzie kryształy kwasu aminolewulinowego mają średnicę w zakresie od 90 do 160 μm. Układ aplikacyjny według wynalazku korzystnie w ciągu 30 minut uwalnia co najmniej 30% kwasu aminolewulinowego.

Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania takiego układu aplikacyjnego.

Sposób wytwarzania układu aplikacyjnego, który jest samoprzylepnym układem matrycowym, zawierającym kryształy kwasu aminolewulinowego ALA i matrycę polimeryczną składającą się z kopolimeru akrylan etylowy - metakrylan metylowy (Eudragit NE) i acetylocytrynianu tributylowego (ATBC), przy czym kryształy ALA wykazują wielkość w zakresie od 20 do 200 μm i występują w stężeniu 1-50% wagowych w odniesieniu do gotowej matrycy polimerycznej, zaś stosunek wagowy NE/ATBC wynosi od 1:0,5 do 1:2,5, według wynalazku charakteryzuje się tym, że liofilizowany kopolimer akrylan etylowy - metakrylan metylowy (Eudragit NE) i acetylocytrynian tributylowy (ATBC) o stosunku wagowym NE/ATBC od 1:0,5 do 1:2,5 rozpuszcza się w acetonie, a następnie zmielony kwas aminolewulinowy o wielkości cząstek w zakresie od 20 do 200 μm dysperguje się w tym roztworze acetonowym, po czym tak otrzymaną dyspersję nanosi się w postaci cienkiej błonki na folię ochronną i suszy w ciągu 45 minut w temperaturze 60°C.

Układ aplikacyjny według wynalazku lub wytworzony sposobem określonym powyżej, jest odpowiedni do zastosowania w fotodynamicznej terapii i/lub diagnozowaniu przedrakotwórczych i rakotwórczych uszkodzeń skóry. Jest on również odpowiedni do zastosowania w fotodynamicznej terapii i/lub diagnozowaniu raków podstawno-komórkowych.

Niniejszym postawiony do dyspozycji układ aplikacyjny odznacza się zwłaszcza tym, że kwas ALA w przeciwieństwie do czynnych substancji z tradycyjnych układów plastrowych bądź poprzezskórnych układów aplikacyjnych uwalnia się bardzo szybko i może wnikać w skórę. Wysoka szybkość uwalniania była na tle dotychczas dysponowanych danych i wiadomości w dziedzinie poprzezskórnych układów aplikacyjnych równie mało przewidywalna, jak ekstremalnie wysoka stabilność podczas składowania, i dzięki temu możliwy okres przechowywania (tj. zdolność składowania przy minimalnym rozkładzie kwasu ALA).

Zgodnie ze specjalną postacią wykonania wynalazku zostaje przez układ aplikacyjny uwolnione w ciągu 30 minut co najmniej 30% kwasu ALA, zdyspergowanego bądź przeprowadzonego w stan zawiesiny w matrycy polimerycznej. Dzięki temu szybkiemu uwalnianiu substancji czynnej można czas oddziaływania układu aplikacyjnego skrócić w porównaniu z tradycyjnymi aplikacjami za pomocą maści lub kremów, tzn. czas przebywania skórnego układu aplikacyjnego jest wyraźnie mniejszy niż trwanie aplikacyjne dotychczas stosowanych, zawierających kwas ALA maści lub kremów, w celu zaaplikowania takiej samej ilości substancji czynnej. W porównaniu ze wspomnianymi maściami lub kremami, układ aplikacyjny wykazuje ponadto tę zaletę, że kwas ALA celowo można aplikować w bardzo ograniczonym obszarze skóry, podczas gdy stosowane dotychczas w stanie techniki postacie aplikacyjne tego nie umożliwiają i stąd też może dochodzić do penetracji przyległych regionów skóry.

Za pomocą skórnego układu aplikacyjnego według niniejszego wynalazku po raz pierwszy oddano do dyspozycji trwały, gotowy preparat kwasu ALA, który to preparat nawet po składowaniu w ciągu od kilku tygodni do kilku miesięcy nie wykazuje żadnego, istotnego rozkładu kwasu ALA. Jak nieoczekiwanie stwierdzono, w przypadku układu według wynalazku bezpośrednio po wytworzeniu oraz po sześciomiesięcznym składowaniu w temperaturze 25°C nie istnieją żadne istotne różnice odnośnie uwalniania substancji czynnej i przenikania skóry in vitro lub in vivo.

Omówiony układ aplikacyjny jest zatem szczególnie odpowiedni do stosowania w przypadku fotodynamicznej terapii i/lub diagnozy przedrakotwórczych lub rakotwórczych uszkodzeń skóry, zwłaszcza nowotworów skóry (bazaliom).

Podane niżej przykłady objaśniają niniejszy wynalazek.

P r z y k ł a d y

P r z y k ł a d 1

Wytwarzanie skórnego układu aplikacyjnego według wynalazku:

Wytwarzanie plastra może następować za pomocą „odparowania rozpuszczalnika, „stapiania na gorąco lub innych odpowiednich sposobów (porównaj np. T. Peterson i współpracownicy, „Design, Development, Manufacturing and testing of Transdermal Drug Delivery Systems w „Transdermal and

PL 221 283 B1

Topical Drug Delivery Systems; T. Ghosh i W. Pfister, wydawca; Interpharm Press 1997, Buffalo Grove, IL/USA). Będzie to pokazane na przykładzie sposobu „odparowania rozpuszczalnika.

Według postaci wykonania wynalazku najpierw kwas ALA miele się i poddaje klasyfikacji, przy czym stosuje się zakres wielkości cząstek 90-160 μm. Liofilizowany Eudragit NE (NE: polimer nośnikowy rozpuszcza się wraz z acetylocytrynianem tributylowym (ATBC; zmiękczacz) w acetonie w stosunku NE/ATBC od 1:0,5 do 1:2,5. Dalej następuje dodawanie i dyspergowanie kwasu ALA w stężeniu w gotowej błonie co najwyżej 50% wagowych (% wagowo/wagowe). Preparat ten nanosi się następnie w postaci cienkiej błony na folii ochronnej i suszy w ciągu 45 minut w temperaturze 60°C. Jako folia ochronna (bądź folia zdzieralna na tej stronie błony, która zetknie się ze skórą) nadają się zwłaszcza Melinex 813 bądź silikonowana folia ochronna.

Kleistość błony można zmieniać przez zawartość kwasu ALA, przez stosowany polimer i udział zmiękczacza (tu ATBC). Na uwalnianie kwasu ALA oraz na jego przenikalność przez nienaruszoną skórę wywiera wpływ ATBC (efekt zmiękczacza bądź efekt wspomagający przenikanie).

W przeciwieństwie do tradycyjnych poprzezskórnych układów terapeutycznych (TTS) kwas ALA z powodu swej wysokiej hydrofilowości w przypadku wszystkich obsadzeń > około 1% wagowego (% wagowo/wagowego) występują przeważnie przeprowadzone w stan zawiesiny w lipofilowej matrycy-NE/ATBC.

P r z y k ł a d 2

Wszystkie cząstki-ALA mają wielkość około 90-160 μm są jednorodnie rozproszone w plastrze.

Jednorodne rozproszenie cząstek-ALA w gotowym plastrze wymaga zminimalizowania sedymentacji tych cząstek w ciekłym preparacie polimer/zmiękczacz/ALA podczas wytwarzania plastra. Następuje to za pomocą zoptymalizowania lepkości preparatu przez nastawienie stężenia polimeru. Właściwości sedymentacyjne cząstek-ALA redukuje się dzięki podwyższeniu lepkości.

Stężenie NE [% wag/wag] w roztworze	Lepkość roztworu [mPas]	Prędkość opadania cząstek-ALA* w roztworze [pm/10 s]
12	446	396
18	2180	119
24	3510	3

* frakcja sitowa 60-90 pm

Zastosowane stężenie-NE rzędu > 25% wagowo/wagowych zapewnia minimalną prędkość sedymentacyjną cząstek-ALA.

Dla innych matryc polimerycznych, tzn. dla innych polimerów, korzystnymi mogą okazać się inne wielkości cząstek-ALA, które na łatwej drodze mogą przez specjalistę zostać określone według niniejszych informacji i przykładów.

P r z y k ł a d 3

Kwas ALA w plastrze jest długotrwale stabilny.

Uwalnianie kwasu ALA bądź przenikalność przez skórę bezpośrednio po wytworzeniu oraz po 6-miesięcznym składowaniu w temperaturze 25°C nie wykazują żadnych istotnych różnic (fig. 1).

W celu określenia profilu uwalniania plaster rozpina się w komórce dyfuzyjnej według Franz'a (porównaj np. K. Tojo, „Designated Calibration of in vitro Permeation Apparatus w „Transdermal Controlled Systemic Medication; Y. Chien, wydawca, Marcel Dekker, 1987) w temperaturze 33°C. Próbki wodnego roztworu akceptorowego pobiera się po upływie różnych okresów czasu a ich zawartość kwasu ALA określa się za pomocą metody-HPLC fluorescencja/przeprowadzenie w pochodną.

P r z y k ł a d 4

Dzięki stosowaniu plastra można kwas ALA jednorodnie nanosić na uszkodzenia skóry.

Ekstremalnie łatwa manipulacja z układami plastrowymi stanowi w porównaniu z podstawami maści istotne udoskonalenie dla lekarza i pacjenta. Odpowiedni, ALA-zawierający plaster można dokładnie przyciąć do obszaru skóry poddawanego leczeniu. Zmniejsza to współtraktowanie obrzeżowych powierzchni skóry, które nie są zaklejone plastrem.

Dzięki aplikacji poprzez plaster dochodzi do ostro odgraniczonego aplikowania bez penetrowania przyległych regionów skóry.

PL 221 283 B1

Po 3-godzinnym aplikowaniu plastra obsadzonego za pomocą 20% kwasu ALA (Eudragit NE/acetylocytrynian tributylowy 1:1) na przedramieniu mierzy się fluorescencję tego obszaru skóry. Fig. 2 pokazuje, że fluorescencja jest ostro ograniczona do wielkości plastra i ma jednorodny wygląd.

P r z y k ł a d 5

Nieoczekiwanie, w przeciwieństwie do tradycyjnego układu TTS, w ciągu krótszego okresu uwalnia się wysoki udział obsadzenia substancją czynną.

Konwencjonalne układy TTS są obsadzone wielokrotnością właściwie potrzebnej dawki substancji czynnej (Dittgen, M. „Transdermale Therapeutische Systeme w „Pharmazeutische Technologie; Moderne Arzneiformen; M^ler, R. & Hildebrand, G., wydawca; Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 1997). To nadmiernie wysokie obsadzenie jest niezbędne, żeby substancja czynna w ciągu 1-7 dni uwalniała się ze stałą szybkością drogą dyfuzji pasywnej. Podczas tej aplikacji uwalnia się tylko udział < 50% całego obsadzenia substancji czynnej.

P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 1: Scopolamin TTS (firmy Ciba) jest plastrem sterowanym membranowo i zawiera łącznie 1,5 mg skopolaminy. Oddaje on 170 μg skopolaminy/dzień i nosi się go w ciągu 3 dni. Pod koniec trzeciego dnia uwalnia się łącznie około 30% całego obsadzenia substancją czynną.

P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 2: Estraderm TTS 25 (firmy Geigy) jest klejo-membranowo sterowanym plastrem i zawiera łącznie 2 mg estradiolu. Uwalnia się 25 μg estradiolu/dzień i nosi się ten plaster w ciągu 3-4 dni. Podczas tej aplikacji łącznie uwalnia się około 5% całego obsadzenia substancją czynną.

W przeciwieństwie do konwencjonalnych układów TTS nieoczekiwanie stwierdza się ekstremalnie szybkie uwalnianie kwasu ALA z suspensyjnego plastra-NE/ATBC. Fig. 3 przedstawia zmierzony in vitro profil uwalniania kwasu ALA z plastra grubości 250 μm z NE/ATBC (1:2,5), zawierającego obsadzenie 20% wagowo/wagowych kwasu ALA (frakcja sitowa 90-160 μm). Plaster ten zawiera łącznie ₂ około 4 mg ALA/cm i już po upływie 1 minuty uwalnia więcej niż 500 μg kwasu ALA (odpowiednio 12,5% całego obsadzenia substancją czynną). Po upływie 30 minut uwalnia się więcej niż 1,3 mg kwasu ALA (odpowiada to 32% całego obsadzenia substancją czynną). Profile uwalniania przeprowadza się tak, jak opisano w przykładzie 3.

Przyczyna tego ekstremalnie szybkiego uwalniania sprowadza się do specjalnej struktury bądź morfologii tego skórnego układu aplikacyjnego (plaster suspensyjny). Uwarunkowane obecnością przeprowadzonego w stan zawiesiny kwasu ALA w matrycy-NE/ATBC wystają cząstki-ALA o wielkości 90-160 μm częściowo przez powierzchnię matrycy o grubości około 250 μm (porównaj fig. 4).

Po krótkotrwałym zetknięciu z wodnym środowiskiem uwalniania cząstki-ALA, wystające przez powierzchnię, nie są już rozpoznawalne (fig. 5).

To nieoczekiwanie szybkie „powierzchniowe rozpuszczenie cząstek-ALA jest bezpośrednią konsekwencją ich wysokiej hydrofilowości i prowadzi do zaobserwowanego, ekstremalnie szybkiego uwalniania kwasu ALA z plastra (porównaj fig. 3).

P r z y k ł a d 6

Okres oddziaływania układu plastrowego dla terapii fotodynamicznej (PDT) jest skrócony o około 30% w porównaniu z innymi aplikacjami za pomocą maści lub kremów.

Określenie przenikania substancji czynnych przez błony z wyciętego ludzkiego układu warstwa zrogowaciała/naskórek za pomocą komórek Franz'a i przedstawia się odpowiedni model dla wchłaniania in vivo przez ludzką skórę. Fig. 6 ukazuje profil uwalnianie/przenikanie dla kwasu ALA z plastra-NE/ATBC (1:2,0) o grubości błony 250 μm, obsadzonego za pomocą 20% kwasu ALA frakcji sitowej 90-160 μm.

Po upływie 24 godzin przechodzi już około 300 μg kwasu ALA przez błonę skóry ludzkiej. W porównaniu z tym fig. 7 i 8 ukazują wyraźnie mniejsze profile uwalnianie/przenikanie kwasu ALA z pod_® stawy maści Psorolan-Fettcreme^® (zawiera 10% wagowych kwasu ALA) i żelu hydroksyetylocelulozowego (zawiera 10% wagowych kwasu ALA).

Z obu podstaw maści po upływie 24 godzin przechodzi mniej niż 10 μg kwasu ALA przez błonę skóry ludzkiej. Kwas ALA oczywiście resorbuje się z układu plastrowego szybciej i w znacznie większych ilościach przez błonę skóry ludzkiej. Porównanie szybkości przenikania uwydatnia to ilościowo:

PL 221 283 B1

Układ/Podstawa maści	Szybkość przenikania ^g/cm²/h]
Plaster NE/ATBC (1:2)	12
Psoralon-Fettcreme®	0,3
Żel hydroksyetylocelulozowy	0,18

Szybszego bądź silniejszego działanie plastra w porównaniu z podstawą maści należy zatem oczekiwać podczas terapii PDT in vivo.

Fig. 9 ukazuje zmierzoną intensywność fluorescencji u zdrowych osobników (przedramię) w zależności od czasu. Intensywność plastra-NE/ATBC (1:2), obsadzonego za pomocą 20%-owego kwasu ALA, wynosi po upływie 2 godzin około 80% i po upływie 3 godzin około 140% preparatu fluorescencji wzorcowej. 50% obsadzenie plastra kwasem ALA w porównaniu z 20%-owym obsadzeniem plastra nie daje żadnego dalszego wzrostu intensywności fluorescencji. Zmierzona intensywność fluorescen_® cji dla Psoralon-Fettcreme^® (20% obsadzenia kwasem ALA) po okresie inkubacji rzędu 3 godzin jest wyraźnie niższa (o około 60%) niż intensywność fluorescencji z plastra-NE/ATBC (1:2) (20% obsadzenie kwasem ALA) przy jednakowym czasie noszenia (3 godziny). Za pomocą aplikacyjnego układu według wynalazku można zatem uzyskać znacznie krótsze okresy inkubowania (aplikowania) niż za pomocą aplikacyjnych postaci, takich jak maści lub kremy.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Skórny układ aplikacyjny, który jest samoprzylepnym układem matrycowym, znamienny tym, że matryca polimeryczna zawiera krystaliczny kwas aminolewulinowy (ALA), w którym kryształy-ALA wykazują wielkość w zakresie od 20 do 200 μm i występują w stężeniu 1-50% wagowych w odniesieniu do gotowej matrycy polimerycznej, zaś matryca polimeryczna jest wybrana spośród polimerów obejmujących akrylany, polimery silikonowe i poliizobutylen.
2. Układ aplikacyjny według zastrz. 1, znamienny tym, że matryca polimeryczna jest wodoprzepuszczalna.
3. Układ aplikacyjny według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że kryształy kwasu aminolewulinowego mają przeciętną średnicę w zakresie od 30 do 190 μm.
4. Układ aplikacyjny według zastrz. 3, znamienny tym, że kryształy kwasu aminolewulinowego mają przeciętną średnicę w zakresie od 90 do 160 μm.
5. Układ aplikacyjny według jednego z zastrz. 1-4, znamienny tym, że kryształy kwasu aminolewulinowego mają średnicę w zakresie od 30 do 190 μm, zaś matryca polimeryczna składa się z kopolimeru akrylan etylowy - metakrylan metylowy (Eudragit NE) i acetylocytrynianu tributylowego (ATBC) w stosunku wagowym NE/ATBC od 1:0,5 do 1:2,5, przy czym kwas aminolewulinowy występuje w stężeniu 1-50% wagowych w odniesieniu do gotowej matrycy polimerycznej.
6. Układ aplikacyjny według zastrz. 5, znamienny tym, że kryształy kwasu aminolewulinowego mają średnicę w zakresie od 90 do 160 μm.
7. Układ aplikacyjny według jednego z zastrz. 1-6, znamienny tym, że w ciągu 30 minut uwalnia on co najmniej 30% kwasu aminolewulinowego.
8. Sposób wytwarzania układu aplikacyjnego, który jest samoprzylepnym układem matrycowym, zawierającym kryształy kwasu aminolewulinowego ALA i matrycę polimeryczną składającą się z kopolimeru akrylan etylowy - metakrylan metylowy (Eudragit NE) i acetylocytrynianu tributylowego (ATBC), przy czym kryształy ALA wykazują wielkość w zakresie od 20 do 200 μm i występują w stężeniu 1-50% wagowych w odniesieniu do gotowej matrycy polimerycznej, zaś stosunek wagowy

NE/ATBC wynosi od 1:0,5 do 1:2,5, znamienny tym, że liofilizowany kopolimer akrylan etylowy - metakrylan metylowy (Eudragit NE) i acetylocytrynian tributylowy (ATBC) o stosunku wagowym NE/ATBC od 1:0,5 do 1:2,5 rozpuszcza się w acetonie, a następnie zmielony kwas aminolewulinowy o wielkości cząstek w zakresie od 20 do 200 μm dysperguje się w tym roztworze acetonowym, po czym tak otrzymaną dyspersję nanosi się w postaci cienkiej błonki na folię ochronną i suszy w ciągu 45 minut w temperaturze 60°C.

PL 221 283 B1
9. Układ aplikacyjny określony w jednym z zastrz. 1-7 lub wytworzony sposobem określonym w zastrz. 8, do zastosowania w fotodynamicznej terapii i/lub diagnozowaniu przedrakotwórczych i rakotwórczych uszkodzeń skóry.
10. Układ aplikacyjny określony w jednym z zastrz. 1-7 lub wytworzony sposobem określonym w zastrz. 8, do zastosowania w fotodynamicznej terapii i/lub diagnozowaniu raków podstawno-komórkowych.