PL222059B1 - Preparaty donosowe do leczenia wywołanego grzybami zapalenia zatok przynosowych - Google Patents

Preparaty donosowe do leczenia wywołanego grzybami zapalenia zatok przynosowych

Info

Publication number
PL222059B1
PL222059B1 PL377855A PL37785504A PL222059B1 PL 222059 B1 PL222059 B1 PL 222059B1 PL 377855 A PL377855 A PL 377855A PL 37785504 A PL37785504 A PL 37785504A PL 222059 B1 PL222059 B1 PL 222059B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
nasal
microns
steroidal anti
formulation
inflammatory compound
Prior art date
Application number
PL377855A
Other languages
English (en)
Other versions
PL377855A1 (pl
Inventor
Imtiaz Chaudry
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US10/414,682 external-priority patent/US9808471B2/en
Priority claimed from US10/414,756 external-priority patent/US7811606B2/en
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of PL377855A1 publication Critical patent/PL377855A1/pl
Publication of PL222059B1 publication Critical patent/PL222059B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Disinfection or sterilisation of materials or objects, in general; Accessories therefor
    • A61L2/02—Disinfection or sterilisation of materials or objects, in general; Accessories therefor using physical processes
    • A61L2/04—Heat
    • A61L2/06—Hot gas
    • A61L2/07—Steam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Disinfection or sterilisation of materials or objects, in general; Accessories therefor
    • A61L2/02—Disinfection or sterilisation of materials or objects, in general; Accessories therefor using physical processes
    • A61L2/08—Radiation
    • A61L2/081—Gamma radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2103/00—Materials or objects being the target of disinfection or sterilisation
    • A61L2103/05—Living organisms or biological materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2103/00—Materials or objects being the target of disinfection or sterilisation
    • A61L2103/10—Medicinal preparations other than biologicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Przedmiotem wynalazku są sposoby i preparaty do leczenia i zapobiegania zapaleniu zatok przynosowych (ang. rhinosinusitis), włączając w to wywoływane przez grzyby zapalenia zatok przynosowych u ssaków. W jednym z przykładów wykonania, preparat według wynalazku zawiera steroidowy czynnik przeciwzapalny mający specyficzny profil rozkładu granulometrycznego. Preparat według wynalazku może również zawierać czynnik przeciwgrzybowy, antybiotyk lub czynnik przeciwwirusowy.

Description

Przedmiotem wynalazku są preparaty donosowe do leczenia zapalenia zatok przynosowych (ang. rhinosinusitis) ssaków (na przykład ludzi) obejmujące ale nie ograniczone do zapalenia zatok przynosowych wywołanych przez grzyby. Preparaty według wynalazku zawierają czynnik steroidowy, taki jak flutikazon lub beklometazon, przy czym czynnik steroidowy posiada specyficzny profil rozkładu granulometrycznego. Preparaty według wynalazku mogą również zawierać antybiotyk, czynnik przeciwgrzybowy lub czynnik przeciwwirusowy lub dowolne ich połączenie. Chociaż preparaty według wynalazku mogą mieć dowolną formę to korzystnie mają one postać sterylnej, wodnej zawiesiny lub roztworu, który może być podawany donosowo na nosową-przynosową błonę śluzową poprzez pompkę rozpylającą. Czynnik steroidowy może być także podawany osobno lub w połączeniu z czynnikiem przeciwgrzybowym, antybiotykiem lub czynnikiem przeciwwirusowym.
Zapalenie zatok nosowych można ogólnie opisać jako zapalenie jamy nosowej i/lub zatok przynosowych obejmujące błonę śluzową. Chroniczne zapalenie zatok przynosowych (ang. chronic rhinosinusitis - CRS) jest diagnozowane jeśli oznaki lub objawy zapalenia utrzymują się przez okres 8-12 tygodni lub dłużej. Szacuje się, że jeden na siedmiu Amerykanów cierpi na chroniczne zapalenie zatok przynosowych (CRS). Objawy CRS obejmują zatamowanie nosa, utratę zmysłu powonienia, tworzenie wydzieliny w nosie i nozdrzu tylnym, przekrwienie nosa, oraz ból/ciśnienie odczuwane na twarzy (typowo ponad obszarem dotkniętych zapaleniem zatok).
CRS zakłóca normatywne funkcjonowanie fizyczne i społeczne a pacjentów cierpiących na CRS dotyka ogólnie niska jakość życia. Ponadto, CRS jest często powiązany z innymi stanami współchorobowymi takimi jak astma, egzema i inne. Astma jest wykrywana u 20-35% pacjentów z CRS a CRS wykrywa u do 75% astmatyków o stopniu zaawansowaniu choroby od średniego do ciężkiego.
Wiadomo, że zapalenie zatok przynosowych może być powodowane przez grzyby znajdujące się na błonie śluzowej. Uważa się, że niektóre osoby wykazują odpowiedź immunologiczną na pewne grzyby znajdujące się na błonie śluzowej u większości jak nie u wszystkich ludzi. Taka odpowiedź immunologiczna powoduje wchodzenie do błony śluzowej aktywowanych białych ciałek krwi, eozynofili. Aktywowane eozynofile uwalniają do błony śluzowej główne toksyczne białko zasadowe atakujące i zabijające grzyby, ale uszkadzające również błonę śluzową nosa i zatok. Główne białko zasadowe uszkadza także nabłonek co pozwala bakteriom na zainfekowanie tkanek.
Jednym typem zapalenia zatok przynosowych wywoływanym przez grzyby jest alergiczne grzybiczne zapalenie zatok przynosowych (ang. Allergic fungus rhinosinusitis). AFS jest zasadniczo diagnozowane przez: (1) występowanie polipów nosowych; (2) mucynę alergiczną; (3) CRS potwierdzone tomografią komputerową; (4) dodatnie wyniki hodowli lub histologii grzybów; i/lub (5) alergię na grzyby stwierdzoną na podstawie historii chorób, testów alergologicznych metodą punktową lub serologią. AFS prowadzi często do lub jest powiązane z CRS.
Obecne metody leczenia zapalenia zatok przynosowych wywoływanego przez grzyby obejmują stosowanie leków przeciwgrzybowych do usunięcia obciążenia antygenowego. Przepisany może również zostać miejscowy lub systemowy kortykosteroid dla kontrolowania zapalenia tkanki błony śluzowej powiązanego z CRS. Uważa się, że zapalenie takie przyczynia się do niszczenia tkanek i kości związanego z CRS. W ostatnim czasie odkryto, że steroidowe związki przeciwzapalne takie jak propionian flutikazonu (ang. fluticasone propionate - FP) i dipropionian beklometazonu (ang. beclomethasone - BDP) posiadające określony profil rozkładu granulometrycznego zapewniają zwiększoną biodostępność, zwiększoną skuteczność i/lub przedłużony skutek terapeutyczny przy podawaniu donosowym.
CRS może być także scharakteryzowane przez lub powiązane z chroniczną bakteryjną infekcją zatok (w obszarze nosowym-przynosowym), które jest często dodatkowo nałożone na samonapędzający się proces zapalny w zatokach związany z występowaniem dużej liczby eozynofili. Obecnie do leczenia lub wyeliminowania bakteryjnej infekcji związanej z CRS zalecana jest terapia antybiotykowa prowadzona przez okres do sześciu tygodni lub dłuższy.
Istota wynalazku
Istotą wynalazku są zasadniczo preparaty do leczenia zapalenia zatok przynosowych u ssaków (na przykład ludzi) obejmującego ale nie ograniczonego do zapalenia zatok przynosowych wywołanego przez grzyby. Preparaty według wynalazku zawierają związek steroidowy w połączeniu z czynn ikiem przeciwgrzybowym. Uważa się, że leczenie pacjenta czynnikiem przeciwgrzybowym będzie wyPL 222 059 B1 starczająco redukowało poziom organizmów grzybowych na błonie śluzowej pacjenta tak, że zapobiegnie się rozwojowi jednemu lub więcej objawów zapalenia zatok przynosowych lub obniży się ten rozwój lub zapobiegnie się pogarszaniu objawów.
Jeden z aspektów wynalazku wymaga zrozumienia, że u pacjenta szukającego pomocy u lekarza mógł już nastąpić rozwój jednego lub więcej objawów zapalenia zatok przynosowych, możliwie CRS. Rozwój tych objawów może także nastąpić przez okres trwający od rozpoczęcia leczenia. Tak więc korzystne jest dostarczenie pacjentowi steroidowego związku przeciwzapalnego do leczenia zapalenia tkanki błony śluzowej związanego z zapaleniem zatok przynosowych, ponieważ takie zapalenie może prowadzić lub przyczyniać się do niszczenia tkanek i kości w obszarze nosowo-przynosowym.
W ostatnim czasie odkryto, że pewne steroidowe związki przeciwzapalne posiadające specyficzny profil rozkładu granulometrycznego zapewniają zwiększoną biodostępność, zwiększoną skuteczność lub przedłużony skutek terapeutyczny przy podawaniu donosowym.
Istotą wynalazku jest preparat donosowy do leczenia wywołanego grzybami zapalenia zatok przynosowych, który charakteryzuje się tym, że zawiera wodną zawiesinę zawierającą:
(a) od 25 do 400 ąg zawiesiny stałych cząsteczek steroidowego związku przeciwzapalnego, przy czym rzeczony steroidowy związek przeciwzapalny jest propionianem flutikazonu i rzeczony steroidowy związek przeciwzapalny posiada następujący profil rozkładu granulometrycznego:
i. 10% cząsteczek steroidowego związku przeciwzapalnego posiada rozmiar mniejszy niż 0.5 mikrona;
ii. 25% cząsteczek steroidowego związku przeciwzapalnego posiada rozmiar mniejszy niż
0.9 mikrona;
iii. 50% cząsteczek steroidowego związku przeciwzapalnego posiada rozmiar mniejszy niż 1.7 mikrona;
iv. 75% cząsteczek steroidowego związku przeciwzapalnego posiada rozmiar mniejszy niż
3.5 mikrona;
v. 90% cząsteczek steroidowego związku przeciwzapalnego posiada rozmiar mniejszy niż
5.5 mikrona; oraz (b) od 0.5 do 150 mg czynnika przeciwgrzybicznego;
przy czym rzeczony preparat jest odpowiedni do podawania na nosową-przynosową błonę śluzową.
Według wynalazku korzystne jest ponadto aby 100% cząsteczek steroidowego związku przeciwzapalnego posiadało rozmiar mniejszy niż 7.0 mikrona.
Opisany preparat korzystnie zawiera dodatkowo co najmniej jeden czynnik tworzący kompleksy wybrany z grupy obejmującej kwas etylenodiaminotetraoctowy, kwas cytrynowy, kwas nitrylotrioctowy, ich sole i edetynian sodu.
Korzystna zawartość rzeczonego steroidowego związku przeciwzapalnego w tym preparacie zawiera się w przedziale od 25 do 400 ąg.
Preparat jest korzystnie sterylny.
W korzystnych przykładach wykonania preparat może dodatkowo zawierać środek konserwujący, którym korzystnie jest chlorek benzalkonium.
Preparat jest korzystnie stabilny.
W wielu przypadkach zapaleniu zatok przynosowych może towarzyszyć lub może z nim być związana bakteryjna infekcja nosowej-przynosowej błony śluzowej. Dlatego preparat donosowy może korzystnie zawierać dodatkowo antybiotyk.
Rzeczony antybiotyk może być korzystnie jednym lub większą liczbą substancji z grupy obejmującej amikacynę, azytromycynę, aztreonan, cefazolinę, cefepin, cefonicyd, cefoperazon, cefotaksym, cefotetan, cefoksytynę, ceftazydym, ceftizoksym, ceftriakson, cefuroksym, cefapirynę, ciprofloksacynę, klindamycynę, doksycyklinę, Iaktobionian erytromycyny, gentamycynę, kanamycynę, linezolid, mezlocylinę, mupirocynę, nafcylinę, neomycynę, oksacylinę, paromomycynę, piperacylinę, streptomycynę, tikarcylinę, tobramycynę i wankomycynę.
W szczególności preparat może korzystnie zawierać od 1 do 800 mg, bardziej korzystnie od do 500 mg, jeszcze bardziej korzystnie od 50 do 300 mg, a najkorzystniej 150 mg siarczanu neomycyny.
Istotą wynalazku jest także preparat donosowy do leczenia wywołanego grzybami zapalenia zatok przynosowych, który charakteryzuje się tym, że zawiera wodną zawiesinę zawierającą:
(a) 0.2 do 3 mg zawiesiny stałych cząsteczek steroidowego związku przeciwzapalnego, przy czym rzeczony steroidowy związek przeciwzapalny jest beklometazonem lub jego farmaceutycznie
PL 222 059 B1 tolerowaną pochodną i rzeczony steroidowy związek przeciwzapalny posiada następujący profil rozkładu granulometrycznego:
i. 10% cząsteczek steroidowego związku przeciwzapalnego posiada rozmiar mniejszy niż 0.35 mikrona;
ii. 25% cząsteczek steroidowego związku przeciwzapalnego posiada rozmiar mniejszy niż 0.7 mikrona;
iii. 50% cząsteczek steroidowego związku przeciwzapalnego posiada rozmiar mniejszy niż 1.25 mikrona;
iv. 75% cząsteczek steroidowego związku przeciwzapalnego posiada rozmiar mniejszy niż 2.0 mikrona;
v. 90% cząsteczek steroidowego związku przeciwzapalnego posiada rozmiar mniejszy niż 3.0 mikrona; oraz vi. więcej niż 90% lub około 100% cząsteczek steroidowego związku przeciwzapalnego posiada rozmiar mniejszy niż 6.5 mikrona;
(b) od 0.5 do 150 mg czynnika przeciwgrzybicznego; przy czym rzeczony preparat jest odpowiedni do podawania na nosową-przynosową błonę śluzową.
W takim preparacie korzystne jest aby 100% cząsteczek steroidowego związku przeciwzapalnego posiadało rozmiar mniejszy niż 6.0 mikrona.
Korzystne jest ponadto aby taki preparat zawierał dodatkowo co najmniej jeden czynnik tworzący kompleksy wybrany z grupy obejmującej kwas etylenodiaminotetraoctowy, kwas cytrynowy, kwas nitrylotrioctowy, ich sole i edetynian sodu.
Ponadto preparaty według wynalazku mogą korzystnie zawierać czynnik przeciwgrzybowy w formie od 7.5 do 15 mg amfoterycyny p, albo w formie od 20 do 70 mg flukonazolu lub itrakonazolu.
Preparaty według wynalazku mogą korzystnie zawierać 30 mg flukonazolu lub itrakonazolu oraz terapeutyczną ilość czynnika przeciwwirusowego zasadniczo wybranego z grupy obejmującej acyklowir, famcyklowir, walacyltowir, edoksudynę, gancyklowir, foskarnet, cydowir (wistyd), witrasert i formiwirsen.
Korzystne może być umieszczanie preparatów według wynalazku w pojemniku z rozpylaczem pompowym odmierzającym określoną dawkę.
Preparaty według wynalazku mogą dodatkowo korzystnie zawierać od 0.01% do 90% wagowych wysuszonej wagi bazy jednego lub większej liczby następujących czynników emulsyfikujących, czynników zwilżających lub czynników zawieszających:
(a) mikrokrystaliczna celuloza;
(b) sól sodowa karboksymetylocelulozy;
(c) dekstroza;
(d) polisorbat 80;
i/lub zawiera dodatkowo od około 0.01% do około 1% wagowych lub objętościowych preparatu jednego lub większej liczby następujących środków konserwujących:
(e) chlorek benzalkoniowy;
(f) alkohol fenyloetylowy.
Preparaty według wynalazku znajdują zastosowanie w leczeniu zapalenia zatok przynosowych, w tym zapalenia zatok przynosowych wywołanego grzybami. Przykładowo pacjent cierpiący na zapalenie zatok przynosowych może otrzymywać czynnik steroidowy według wynalazku w kombinacji lub połączeniu z czynnikiem przeciwgrzybowym, antybiotykiem lub czynnikiem przeciwwirusowym. Według przedmiotowego wynalazku w jednym preparacie podawane są jednocześnie czynnik steroidowy i czynnik przeciwgrzybowy oraz opcjonalnie dodatkowo antybiotyk.
Szczegółowy opis wynalazku
Wynalazek dotyczy preparatów do leczenia jednego lub więcej objawów zapalenia zatok przynosowych. Zapalenie zatok przynosowych występuje w obszarze n osowym-przynosowym. Objawy zapalenia zatok przynosowych obejmują bez ograniczeń ból okolic twarzy, napięcie twarzy i/lub obrzęk twarzy; przekrwienie lub zablokowanie nosa; powstawanie wydzieliny w nosie i nozdrzu tylnym; wyciek z nosa; osłabienie węchu/brak powonienia; gorączka; bóle głowy; nieprzyjemny oddech; zmęczenie; ból zębów; kaszel oraz ból, napięcie lub obrzęk ucha. Występowanie gęstego śluzu w czasie oględzin lub wizualne stwierdzenie przekrwienia nosowego lub przynosowego ze śluzem lub polipami wskazuje często na istnienie zapalenia zatok przynosowych.
PL 222 059 B1
Polipy nosowe mogą być związane lub mogą wskazywać na zapalenie zatok przynosowych. Polipy nosowe wyrastają z nosowej-przynosowej błony śluzowej i są najczęściej gładkie, galaretowate, półprzezroczyste, okrągłe lub gruszkowate i blade. Polipy nosowe są zazwyczaj umiejscowione na bocznej ścianie nosa, zwykle w środku przewodu nosowego lub wzdłuż środkowych lub wyższych małżowin. Powstawanie większości polipów nosowych jest związane z zatokami sitowymi ale UH powstawanie niektórych polipów jest związane z zatokami szczękowo-klinowymi. Masę polipa tworzy przede wszystkim płyn obrzękowy z rzadko rozsianymi komórkami włóknistymi i niewielką liczbą gruczołów śluzowych. Powierzchnia nabłonka polipów nosowych i przynosowych zasadniczo ujawnia metaplazję łuskową. W polipach o rozmiarach od średniego do dużego zwykle występują eozynofile i obecnie wiadomo, że płyn w polipie nosowym zawiera zazwyczaj wyższe niż normalne stężenie przeciwciał IgA, IgE, IgG oraz IgM jak również nietypowo wysokie stężenie IL-5, cytokiny przyczyniającej się do aktywacji i przeżywania eozynofili.
Oczywistym jest, że wynalazek dotyczy leczenia zapalenia zatok przynosowych obejmującego ale nie ograniczonego do dowolnego stanu zapalnego zatok przynosowych obejmującego ale nie ograniczonego do ostrego, podostrego, nawrotnemu ostremu i chronicznego zapalenia zatok przynosowych, któremu może towarzyszyć, może z nim być połączony, z którym może być związane lub które może być powodowane (w całości lub w części) przez grzyby, wirusy lub mikroorganizmy występujące na błonie śluzowej. Zapalenie zatok przynosowych może przykładowo obejmować zapalenie zatok przynosowych wywołane przez grzyby powodowane na przykład odpowiedzią immunologiczną na grzyby błony śluzowej lub inne organizmy. W alternatywnym przykładzie wykonania, zapalenie zatok przynosowych wywoływane przez grzyby oznacza alergiczne zapalenie zatok przynosowych wywoływane przez grzyby (AFS).
Preparat
W jednym z alternatywnych przykładów realizacji, wynalazek dotyczy preparatów do leczenia zapalenia zatok przynosowych. W jednym przykładzie realizacji, preparaty zawierają steroidowy związek przeciwzapalny, osobno lub w połączeniu z czynnikiem przeciwgrzybowym, antybiotykiem lub czynnikiem przeciwwirusowym. Termin leczenie oznacza według wynalazku zapobieganie, ochronę przed lub łagodzenie jednego lub więcej objawów zapalenia zatok przynosowych lub objawów związanych z zapaleniem zatok przynosowych lub dowolnego innego sposobu korzystnego wpływania lub zapobiegania pogarszaniu się tego typu objawów. Termin łagodzenie oznacza według wynalazku dłuższe lub chwilowe, stałe lub przejściowe zmniejszanie jednego lub więcej objawów zapalenia zatok przynosowych obejmującego ale nie ograniczonego do zapalenia zatok przynosowych wywoływanego przez grzyby.
Czynnik przeciwgrzybowy
Czynniki przeciwgrzybowe do stosowania według wynalazku obejmują dowolny czynnik skuteczny w leczeniu zapalenia zatok przynosowych w tym zapalenia zatok przynosowych wywoływanego przez grzyby. Czynnik przeciwgrzybowy w preparatach według wynalazku korzystnie zmniejsza występowanie organizmów grzybowych wewnątrz błony śluzowej do poziomu, przy którym charakterystyczne odpowiedzi przeciwzapalne i wynikające z nich uszkodzenia związane z zapaleniem zatok przynosowych wywoływanym przez grzyby są na dłuższy czas lub chwilowo, stale lub przejściowo zmniejszane, zatrzymywane, leczone lub zapobiega się ich powstawaniu.
W jednym alternatywnym przykładzie realizacji wynalazku, zastosowany czynnik przeciwgrzybowy może zawierać dowolny czynnik zabijający organizmy grzybowe lub zapobiegający ich wzrostowi taki jak przeciwgrzybowe makrolidy polienowe, makrolidy tetraenowe, makrolidy pentanowy, fluorowane pirymidyny, imidazole, triazole, azole, halogenowane etery fenolowe, tiokarbamaty, alliloaminy i inne związki. Dodatkowo czynnikami przeciwgrzybowymi mogą być czynniki, będące składnikami ingerującymi w ścianę komórkową grzyba lub działającymi jako inhibitory sterolu. Specyficznymi czynnikami przeciwgrzybowymi objętymi zakresem wynalazku są bez ograniczania amfoterycyna β, flucytozyna, ketokonazol, mikonazol, itrakonazol, flukonazol, gryzeofulwina, klotrimazol, ekonazol, terkonazol, butokonazol, oksykonazol, sulkonazol, saperkonazol, worikonazol, olamina cyklopiroksowa, haloprogina, tolnaftal, naftyfina, nystatyna, natamycyna, chlorowodorek terbinafiny, morfolina, kwas undecylenowy butenafiny, maść Whitfield'a, kwas propionowy, i kwas kaprolowy jak również czynniki, które można zidentyfikować jako czynniki przeciwgrzybowe metodami dobrze znanymi ze stanu techniki.
PL 222 059 B1
Czynnikiem przeciwgrzybowym dla preparatu według wynalazku jest korzystnie amfoterycyna β lub flukonazol.
Należy zaznaczyć, że w organizmie pacjenta może znajdować się organizm grzybowy działający jak czynnik etiologiczny, który jest odporny na określony czynnik przeciwgrzybowy, w takim przypadku, przykład realizacji wynalazku obejmuje leczenie takiego pacjenta skutecznym czynnikiem przeciwgrzybowym (na przykład czynnikiem przeciwgrzybowym zapobiegającym wzrostowi lub zabijającym organizm grzybowy działający jako czynnik etiologiczny). Tego rodzaju organizmy grzybowe działające jako czynniki etiologiczne mogą być identyfikowane z zastosowaniem metod zbierania lub hodowania znanych ze stanu techniki.
W jednym alternatywnym przykładzie realizacji, preparat według wynalazku może zawierać dowolną ilość czynnika przeciwgrzybowego zmniejszającego, zapobiegającego lub eliminującego jeden lub więcej objawów zapalenia zatok przynosowych wywoływanych przez grzyby i objawów z nim powiązanych bez powodowania znacznego zagrożenia toksycznego. W jednym przykładzie realizacji, skuteczna ilość może być dowolną ilością większą niż lub równą minimalnemu stężeniu hamującemu (ang. minimal inhibitory concetration - MIC) dla organizmu grzybowego lub jego fragmentu, występującą wewnątrz błony śluzowej danego osobnika i nie wywołującą znacznego zagrożenia toksycznego u pacjenta po jej podaniu. Niektóre czynniki przeciwgrzybowe mogą mieć stosunkowo duży zakres stężenia, który jest skuteczny, podczas gdy inne stosunkowo wąski zakres stężenia skutecznego. Dodatkowo, skuteczna ilość może zmieniać się w zależności od określonego organizmu grzybowego lub jego fragmentu, ponieważ pewne organizmy lub ich fragmenty są bardziej lub mniej podatne na działanie określonych czynników przeciwgrzybowych. Takie skuteczne ilości mogą być określone dla konkretnych czynników przeciwgrzybowych z zastosowaniem powszechnie dostępnych lub możliwych do łatwego ustalenia danych, obejmujących stężenia skuteczności przeciwgrzybowej, stężenie toksyczności zwierzęcej i wskaźniki podatności tkanki.
Typowo nietoksyczne czynniki przeciwgrzybowe mogą być na przykład podawane bezpośrednio lub pośrednio w dowolnej ilości, która wykazuje aktywność przeciwgrzybową wewnątrz błony śluzowej. Dodatkowo, czynniki przeciwgrzybowe, które nie przenikają nabłonka błony śluzowej mogą być typowo podawane na błonę śluzową w dowolnej ilości, która wykazuje aktywność przeciwgrzybową wewnątrz błony śluzowej. Wykorzystując podane tutaj informacje, takie skuteczne ilości mogą być także określone w wyniku zwykłych eksperymentów in vitro i in vivo. Przykładowo, pacjent chorujący na zapalenie zatok przynosowych wywołane przez grzyby może bezpośrednio otrzymywać czynnik przeciwgrzybowy w ilości zbliżonej do MIC obliczonej na podstawie analizy in vitro. Jeśli pacjent w niedostatecznym stopniu reaguje na taką dawkę, wtedy ilość ta może zostać zwiększona na przykład dziesięciokrotnie. Po otrzymywaniu takiego zwiększonego stężenia, pacjent może być monitorowany zarówno względem odpowiedzi na leczenie jak i objawów toksyczności i na podstawie otrzymywanych wyników można odpowiednio dostosowywać ilość czynnika.
W jednym przykładzie realizacji, preparaty według wynalazku zawierają od około 0.01 mg do około 1000 mg na kg wagi ciała ssaka na podanie preparatu, przy czym preparat jest podawany bezpośrednio na nosową-przynosową błonę śluzową. Wyjątkowo korzystnym do podawania czynnikiem przeciwgrzybowym jest otrakonazol, ketokonazol lub worikonazol. Wartości MIC dla worikonazolu zawierają się w przedziale od około 0.003 mu.g/ml do około 4 mu.g/ml w zależności od badanego określonego organizmu grzybowego lub organizmu wyizolowanego.
Zakres wartości MIC dla flukonazolu zawiera się pomiędzy około 0.25 mu.g/ml do więcej niż około 64 mu.g/ml.
Na aktualną ilość czynnika przeciwgrzybowego w preparacie według wynalazku mogą wpływać różne czynniki. Przykładowo, częstość podawania preparatów, czas trwania leczenia, połączenie z innymi czynnikami przeciwgrzybowymi, miejsce podawania, stopień zaawansowania zapalenia i konfiguracja anatomiczna leczonego obszaru mogą wymagać zwiększenia lub zmniejszenia aktualnej ilości czynnika przeciwgrzybowego w preparatach według wynalazku.
PL 222 059 B1
Tabela 1 przedstawia korzystne zakresy i dawki czynnika przeciwgrzybowego według wynalazku.
T a b e l a 1
Czynniki przeciwgrzybowe i dawki
Nazwa ogólna Nazwa handlowa Klasa Korzystny zakres Bardziej korzystny zakres Najbardziej korzystny zakres Najbardziej korzystna dawka
Amfoteryczna β Fungizon przeciw- grzybowy 0.5-150 mg 4-30 mg 7.5-15 mg 10 mg Q12H
Flukonazol Diflukan przeciw- grzybowy 0.5-150 mg 20-70 mg 25-50 mg 10 mg Q12H
Itrakonazol Sporanoks przeciw- grzybowy 0.5-150 mg 20-70 mg 25-50 mg 30 mg Q12H
Steroidowy związek przeciwzapalny
Steroidowy związek przeciwzapalny według wynalazku obejmuje flutikazon, beklometazon, ich dowolne farmaceutycznie tolerowane pochodne i dowolne ich połączenie. Termin farmaceutycznie tolerowane pochodne oznacza według wynalazku dowolną ich sól, ester, eter enolowy, ester enolowy, kwas, zasadę, solwat lub hydrat. Tego rodzaju pochodne mogą być otrzymywane przez znawców dziedziny wynalazku z zastosowaniem znanych metod dla takiej derywatyzacji.
W jednym alternatywnym przykładzie realizacji, steroidowe związki przeciwzapalne posiadają specyficzny profil rozkładu granulometrycznego. Rozmiar cząsteczki według wynalazku odnosi się do średniego rozmiaru cząsteczki mierzonego typowymi technikami pomiaru rozmiaru cząsteczki dobrze znanymi dla znawców dziedziny wynalazku, takimi jak na przykład między innymi frakcjonowanie przepływowe w polu grawitacyjnym (ang. sedimentation field flow fractionation), spektroskopia fotonowo-korelacyjna lub wirowanie talerzowe.
Flutikazon.
Donosowym związkiem steroidowym według wynalazku jest korzystnie propionian flutikazonu. Propionian flutikazonu jest syntetycznym kortykosteroidem o wzorze empirycznym C25H31F3O5S. Jego nazwa chemiczna brzmi 17-propionian S-(fluorometylo)6a,9-difluoro-113-17-dihydroksy-16a-metylo-3-oksoandrosta-1,4-dieno-173-karbotianu. Propionian flutikazonu jest proszkiem o kolorze od białego do szarego o wadze cząsteczkowej równej 500.6 i jest praktycznie nierozpuszczalny w wodzie, swobodnie rozpuszczalny w sulfotlenku dimetylowym i dimetyloformamidzie oraz nieznacznie rozpuszczalny w metanolu i 95% etanolu.
W jednym przykładzie realizacji, preparaty według wynalazku mogą zawierać steroidowy związek przeciwzapalny (na przykład propionian flutikazonu) posiadający następujący profil rozkładu granulometrycznego: około 10% lub mniej cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 0.90 mikrona; około 25% lub mniej cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 1.6 mikrona; około 50% lub mniej cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 3.2 mikrona; około 75% lub mniej cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 6.10 mikrona; oraz około 90% lub mniej cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 10 mikronów.
W alternatywnym przykładzie realizacji, preparat według wynalazku zawiera steroidowy związek przeciwzapalny posiadający następujący profil rozkładu granulometrycznego: około 10% cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 0.70 mikrona; około 25% cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 1.30 mikrona; około 50% cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 2.5 mikrona; około 75% cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 4.0 mikrony; około 90% cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 6.0 mikronów; oraz więcej niż 90% lub około 100% cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 10 mikronów. Związkiem steroidowym jest korzystnie propionian flutikazonu.
W jednym korzystnym przykładzie realizacji, preparat według wynalazku zawiera związek steroidowy posiadający następujący profil rozkładu granulometrycznego: około 10% cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 0.50 mikrona; około 25% cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 0.90 mikrona; około 50% cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 1.7 mikrona; około 75% cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy
PL 222 059 B1 niż 3.5 mikrona; oraz około 90% cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 5.5 mikrona.
W innym alternatywnym przykładzie realizacji, więcej niż 90% lub około 100% cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar cząsteczki mniejszy niż 15 mikronów, korzystnie mniejszy niż 10 mikronów, bardziej korzystnie mniejszy niż 8 mikronów, najbardziej korzystnie mniejszy niż 7 mikronów.
Beklometazon
Steroidowym związkiem przeciwzapalnym według wynalazku jest także korzystnie dipropionian beklometazonu lub jego monohydrat. Dipropionian beklometazonu posiada nazwę chemiczną 9-chloro-11b,17,21-trihydroksy-16b-metylopregna-1,4-dieno-3,20-doino-17,21-dipropionian, związek ten może być białym proszkiem o wadze cząsteczkowej 521.25 i jest bardzo nieznacznie rozpuszczalny w wodzie (Physicians'Desk Reference.RTM), bardzo dobrze rozpuszczalny w chloroformie i swobodnie rozpuszczalny w acetonie i w alkoholu.
Preparaty według wynalazku mogą zawierać steroidowy związek przeciwzapalny (na przykład dipropionian beklometazonu) posiadający następujący profil rozkładu granulometrycznego: około 10% lub mniej cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 0.75 mikrona; około 25% lub mniej cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 1.5 mikrona; około
50% lub mniej cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 2.0 mikrony; około
75% lub mniej cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 3.5 mikrona; około
90% lub mniej cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 5.0 mikronów; oraz więcej niż 90% lub około 100% cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 10 mikronów.
W alternatywnym przykładzie realizacji, preparat według wynalazku zawiera steroidowy związek przeciwzapalny posiadający następujący profil rozkładu granulometrycznego: około 10% cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 0.35 mikrona; około 25% cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 0.70 mikrona; około 50% cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 1.25 mikrona; około 75% cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 2.0 mikrony; około 90% cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 3.0 mikrony; oraz więcej niż 90% lub około 100% cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 6.5 mikrona. Związek steroidowy jest korzystnie dipropionianem beklometazonu.
W jednym korzystnym przykładzie realizacji, preparat według wynalazku zawiera steroidowy związek przeciwzapalny posiadający następujący profil rozkładu granulometrycznego: około 10% cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 0.40 mikrona; około 25% cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 0.70 mikrona; około 50% cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 1.3 mikrona; około 75% cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 2.0 mikrony; około 90% cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 3.0 mikrony; oraz więcej niż 90% lub około 100% cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 6.0 mikronów.
W innym alternatywnym przykładzie realizacji, preparat według wynalazku zawiera steroidowy związek przeciwzapalny posiadający następujący profil rozkładu granulometrycznego: około 10% cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar, mniejszy niż 0.60 mikrona; około 25% cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 0.90 mikrona; około 50% cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 1.5 mikrona; około 75% cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 2.5 mikrona; około 90% cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 3.5 mikrona; oraz więcej niż 90% lub około 100% cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 6.0 mikronów.
W innym alternatywnym przykładzie realizacji, więcej niż 90% lub około 100% cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 15 mikronów, korzystnie mniejszy niż 10 mikronów, bardziej korzystnie mniejszy niż 8 mikronów, najbardziej korzystnie mniejszy niż 7 mikronów. W innym korzystnym przykładzie realizacji, więcej niż 90% lub około 100% cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar pomiędzy około 4 a 7 mikronami lub 5 a 6 mikronami. W innym przykładzie realizacji, więcej niż 90% lub około 100% cząsteczek związku steroidowego posiada rozmiar mniejszy niż 10 mikronów, korzystnie mniejszy niż 7 mikronów; mniejszy niż 6 mikronów; mniejszy niż 5 mikronów lub mniejszy niż 4 mikrony.
PL 222 059 B1
Wprowadzen ie steroidowych związków według wynalazku przypuszczalnie będzie stanowiło skuteczniejszy sposób dostarczania leku do obszaru nosowego-przynosowego, zwiększając w ten sposób biodostępność i skuteczność związku steroidowego. Zrozumiałym jest, że każdy z profili rozkładu granulometrycznego opisany w zgłoszeniach patentowych 10/414,682 i 10/414,756 może być odpowiedni do opisanych tutaj czynników przeciwzapalnych. Korzystnymi czynnikami przeciwzapalnymi są flutikazon i beklometazon. Opisane w wymienionych zgłoszeniach dawki mogą być również odpowiednie do zastosowania według wynalazku. Każde z tych zgłoszeń jest w całości włączone do opisu poprzez odniesienie.
Dodatkowo, preparaty według wynalazku mogą zawierać flutikazon lub beklometazon osobno lub w połączeniu z jednym lub większą liczbą innych steroidowych związków przeciwzapalnych. Przykłady steroidowych związków przeciwzapalnych do zastosowania według wynalazku obejmują te nie są ograniczone do betametazonu, triamcynolonu, deksametazonu, prednizonu, mometazonu, flunizolidu i budesonidu. Inne związki przeciwzapalne są zamieszczone w poniższej Tabeli 2.
T a b e l a 2
Steroidowe czynniki przeciwzapalne i dawki
Nazwa ogólna Nazwa handlowa Klasa Korzystny zakres Bardziej korzystny zakres Najbardziej korzystny zakres Najbardziej korzystna dawka
Acetylocysteina Muconist Mucosil środek rozpuszczający śluz 125-450 mg 150-400 mg 200-400 300 mg Q12H
Amikacyna Amikin aminoglikozyd 50-500 mg 75-300 mg 100-200 mg 166 mg Q812H
Amfoterycyna B Fungizone przeciw- grzybowy 2.5-45 mg 4-30 mg 7.5-15 mg 10 mg Q12H
Atropina przeciwcholi- nergiczny 10-700 pg 25-400 pg 7.5-30 pg 200 pg Q12H
Azelastyna Astelin antyhistamina 137-1096 pg 204-822 pg 382-616 pg 411 pg Q12H
Azytromycyna Zithromax makrolid 50-400 mg 75-300 mg 150-200 mg 167 mg Q12H
Aztreonan Azactam monobaktam 250-1000 mg 300-900 mg 475-750 mg 450 mg Q8H
Beklametazon Vanceril Beclovent steroidowy związek przeciwzapalny 0.1-4 mg 0.2-3 mg 0.2-2 mg 0.8 mg Q12H
Betametazon Celestone steroidowy związek przeciwzapalny 0.1-4 mg 0.2-3 mg 0.2-2 mg 0.8 mg Q12H
Cefazolina Ancef, Kefzol ceflasporyna (Gen I) 250-1000 mg 300-900 mg 575-700 mg 650 mg Q8H
Cefepina Maxipine ceflasporyna (Gen IV) 125-1000 mg 200-900 mg 575-700 mg 650 mg Q12H
Cefonicyd Moniacid ceflasporyna (Gen II) 250-1000 mg 300-900 mg 575-700 mg 600 mg Q24H
Cefaperazone Cefobid ceflasporyna (Gen III) 250-1000 mg 300-900 mg 575-700 mg 600 mg Q12H
Cefotaksym Claforan ceflasporyna (Gen III) 250-1000 mg 300-900 mg 575-700 mg 600 mg Q8-12H
Cetofetan Cetofan ceflasporyna (cafamycyna) 250-1000 mg 300-900 mg 575-700 mg 600 mg Q8-12H
Cefoksytyna Mefoxin ceflasporyna (cafamycyna) 250-1000 mg 300-900 mg 575-700 mg 600 mg Q12H
PL 222 059 B1
Nazwa ogólna Nazwa handlowa Klasa Korzystny zakres Bardziej korzystny zakres Najbardziej korzystny zakres Najbardziej korzystna dawka
Ceftazydym Fortaz, Ceptaz ceflasporyna (Gen III) 250-1000 mg 300-900 mg 475-750 mg 550 mg Q12H
Ceftyzoksym Cefizox ceflasporyna (Gen IlI) 250-1000 mg 300-900 mg 575-700 mg 600 mg Q8-12H
Ceftriakson Rocephin ceflasporyna (Gen III) 250-1000 mg 300-900 mg 575-700 mg 650 mg Q12H
Cefuroksym Ceftin ceflasporyna (Gen II) 100-600 mg 200-520 mg 250-400 mg 285 mg Q8H
Cefapiryna (ang. Cephapiryn) Cefadyl ceflasporyna (Gen I) 250-1000 mg 300-900 mg 575-700 mg 650 mg <312H
Ciprofloksacyna Cipro chinolon 25-200 mg 50-175 mg 75-110 mg 90 mg Q12H
klindamycyna Cleocin Iinkosamid 50-600 mg 75-500 mg 125-300 mg 225 mg Q12H
Sól sodowa kromoglikanu Intal/ Nasalcrom stabilzator komórek tucznych 5-100 mg 7.5-75 mg 10-50 mg 20 mg Q12H
Deksametazon Deeadron steroidowy związek przeciwzapalny 0.1-4 mg 0.2-3 mg 0.2-2 mg 0.8 mg Q12H
Dornaza alfa Pulmozyme Środek rozpuszczający śluz 0.5-5 mg 1-4 mg 2-3 mg 1.5 mg Q12H
Doksycyklina Vibramycin tetracyklina 10-100 mg 15-80 mg 25-65 mg 27 mg Q12H
Laktoglukonian erytromycyny Erythrocin makrolid 50-600 mg 60-350 mg 100-300 mg 150 mg Q8H
Flukonazol Diflucan przeciw- grzybowy 12.5-150 mg 20-70 mg 25-50 mg 30 mg Q12H
Flunizolid Aerobid Nasalide niesteroidowy związek przeciwzapalny 0.1-4 mg 0.2-3 mg 0.2-2 mg 0.8 mg Q12H
Flurbiprofen Ocufen niesteroidowy związek przeciwzapalny 0.01-2 mg 0.05-1 mg 0.1-0.5 mg 0.15 mg Q12H
Flutikazon Flonase steroidowy związek przeciwzapalny 10-700 pg 25-400 pg 75-300 pg 200 pg Q24H
Gentamycyna Garamycin aminoglikozyd 10-200 mg 30-150 mg 80-120 mg 95 mg Q8-12H
Ibuprofen Motrin niesteroidowy związek przeciwzapalny 25-400 mg 30-300 mg 50-150 mg 100 mg Q12H
Ipratropium Atrovent przeciwcholi- nergiczny 10-700 pg 25-400 pg 75-300 pg 200 pg Q12H
trakonazol Sporanox przeciwgrzybowy 12.5-150 mg 20-70 mg 25-50 mg 30 mg Q12H
Ketrolak Aeular Niesteroidowy związek przeciwzapalny 0.05-4 mg 0.1-2 mg 0.3-1 mg 0.5 mg Q12H
PL 222 059 B1
Nazwa ogólna Nazwa handlowa Klasa Korzystny zakres Bardziej korzystny zakres Najbardziej korzystny zakres Najbardziej korzystna dawka
Lewofloksacyna Levaquin chinolon 40-200 mg 50-150 mg 60-80 mg 70 mgQ12H
Linezolid Zyvox wszechstronny środek przeciwbakteryjny 50-600 mg 75-450 mg 100-300 mg 200 mgQ12H
Loratydyna Claritin anythistamina 0.5-10 mg 1-7.5 mg 1-5 mg 2 mgQ12H
Meropenem Merrin karbapenem 200-75 mg 250-700 mg 300-500 mg 33 mg Q8H
Mezlocylina Mezlin penicylina 300-1500 mg 375-1000 mg 750-950 mg 833 mg Q6H
Mikonazol Monistat przecigrzybowy 12.5-300 mg 30-200 mg 50-100 mg 60 mg Q12H
Mmontelukast Singulair antyleuko- trienowy 0.5-15 mg 2-25 mg 3-15 mg 10 mg Q12H
Mupiroecyna Baetroban przeciwbakteryjny 1-25 mg 1.5-20 mg 2-15 mg 10 mg Q6-8H
Nafecylina Unipen penicylina 250-1000 mg 300-900 mg 575-700 mg 600 mg Q8H
Nedokromil Tilade stabilizator komórek tucznych 1-25 mg 3-15 mg 5-12 mg 7 mg Q12H
Ofloksacyna Floxin chinolon 25-200 mg 50-175 mg 75-110 mg 90 mg Q12H
Oksacylina Prostaphin penicylina 250-1000 mg 300-900 mg 575-700 mg 600 mg Q8H
Oksymetazolina Afrin lek zmniejszający przekrwienie 0.05-0.5 mg 0.075-0.4 mg 0.1-0 3 mg 0.2 mg Q12H
Fenyloeferyna Neo- Synephine lek zmniejszający przekrwienie 5-50 mg 10-35 mg 15-20 mg 10 mg Q12H
Piperacylina Pipracil penicylina 100-1000 mg 125-750 mg 250-600 mg 460 mg Q6H
Jodek potasu antyseptyk 30-200 mg 40-150 mg 50-80 mg 60 mg Q12H
Rifampin Rifadin wszechstronny 500-5000 mg 1000- 4000 mg 1500- 3500 mg 2250 mg Q12H
Taurolin Taurolidine środek przeciw drobnoustrojom nie będący antybiotykiem 5-200 mg 20-150 mg 40-120 mg 80 mg Q12H
Tetrahydrozo- lidyna Tizine lek zmniejszający przekrwienie 0.05-0.5 mg 0.06-0.4 mg 0.1-0.3 mg 0.15 mg Q12H
Tikarcylina+ Klawulanat Timentin penicylina 500-5000 mg 1000-4000 mg 1500-3500 mg 2250 mg Q6- 8H
Tobramyeyna Nebcin aminoglikozyd 10-200 mg 30-150 mg 80-120 mg 95 mg Q8-H
Triamecyna Asthmacor Aristcort steroidowy związek przeciwzapalny 0.05-3 mg 0.2-2.5 mg 0.5-2 mg 0.6 mg Q12H
Wankomycyna Vaneocin wszechstronny antybiotyk 50-400 mg 75-325 mg 125-250 mg 166 mg Q6- 8H
PL 222 059 B1
Nazwa ogólna Nazwa handlowa Klasa Korzystny zakres Bardziej korzystny zakres Najbardziej korzystny zakres Najbardziej korzystna dawka
Ksylometazolina Otrivin lek zmniejszający przekrwienie 0.05-0.4 mg 0.075-0.3 mg 0.1-0 2 mg 0.125 mg Q12H
Zafirlukast Accolate antyleuko- trienowy 2-60 mg 4-50 mg 6-30 mg 20 mg Q12H
Antybiotyk
Preparaty według wynalazku mogą dodatkowo zawierać antybiotyk. Dodatkowo, ponieważ więcej niż jeden organizm bakteryjny może być związany z zakażeniem bakteryjnym regionu nosowegoprzynosowego, preparaty według wynalazku mogą zawierać szeroki zakres antybiotyków takich jak amoksycylina, erytromycyna lub cefadroksyl. Alternatywnie, może także zostać zastosowane połączenie czynników przeciwbakteryjnych ze zmieniającym się potem działania. Przykłady antybiotyków dla zastosowania według wynalazku są przedstawione w Tabeli 3.
T a b e l a 3
Czynniki antybiotyczne i dawki
Nazwa ogólna Nazwa handlowa Klasa Korzystny zakres Bardziej korzystny zakres Najbardziej korzystny zakres Najbardziej korzystna dawka
Amikacyna Amikin aminogikozyd 1-800 mg 5-500 mg 50-300 mg 150 mg Q8H
Azytromycyna Zithromax makrolid 25-400 mg 75-300 mg 150-200 mg 167 mg Q12H
Aztreonan Azactam monobaktam 150-1000 mg 300-900 mg 475-750 mg 450 mg Q8H
Cefazolina Ancef, Kefzol ceflasporyna (Gen I) 150-1000 mg 300-900 mg 575-700 mg 650 mg Q8H
Cefepina Mexipime ceflasporyna (Gen IV) 75-1000 mg 200-900 mg 575-700 mg 650 mg Q12H
Cefonicyd Moniacid ceflasporyna (Gen II) 150-1000 mg 300-900 mg 575-700 mg 600 mg Q24H
Cefaperozon Cefobid ceflasporyna (Gen III) 150-1000 mg 300-900 mg 575-700 mg 600 mg Q12H
Cefotaksym Claforan ceflasporyna (Gen III) 150-1000 mg 300-900 mg 575-700 mg 600 mg Q8-12H
Cefotetan Cefotetan ceflasporyna (cefamycyna) 150-1000 mg 300-900 mg 575-700 mg 600 mg Q8-12H
Cefoksytyn Mafoxin ceflasporyna (cefamycyna) 150-1000 mg 300-900 mg 575-700 mg 600 mg Q12H
Ceftazydym Fortaz, Ceptaz ceflasporyna (Gen III) 150-1000 mg 300-900 mg 475-750 mg 550 mg Q12H
Ceftyzoksym Cefizox ceflasporyna (Gen III) 150-1000 mg 300-900 mg 575-700 mg 600 mg Q8-12H
Ceftriakson Rocephin ceflasporyna (Gen III) 150-1000 mg 300-900 mg 575-700 mg 650 mg Q12H
Cefuroksym Ceftin ceflasporyna (Gen II) 50-600 mg 200-520 mg 250-400 mg 285 mg Q8H
PL 222 059 B1
Nazwa ogólna Nazwa handlowa Klasa Korzystny zakres Bardziej korzystny zakres Najbardziej korzystny zakres Najbardziej korzystna dawka
Cefapiryna Cefadyl ceflasporyna (Gen I) 150-1000 mg 300-900 mg 575-700 mg 650 mg Q12H
Ciprofloksacyna Cipro chinolon 15-200 mg 50-175 mg 75-110 mg 90 mg Q12H
Klindamycyna Cleocir Iinkosamid 25-600 mg 75-500 mg 125-300 mg 225 mg Q12H
Doksycyklina Vibramycin tetracyklina 10-100 mg 15-80 mg 25-65 mg 27 mgQ12H
Laktoglukonian erytromycyny Erythrocin makrolid 25-600 mg 60-350 mg 100-300 mg 150 mg Q8H
Gentamycyna Garamycin aminoglikozyd 1-800 mg 5-500 mg 50-300 mg 150 mg Q8H
Kanamycyna Kantrex aminoglikozyd 1-800 mg 5-500 mg 50-300 mg 150 mg Q8H
Linezolid Zyvox wszechstronny związek przeciw- bakteryjny 25-600 mg 75-450 mg 100-300 mg 200 mg Q12H
Mezlocylina Mezlin penicylina 100-1500 mg 375-1000 mg 750-950 mg 833 mg Q6H
Mupyrocyna Bactroban środek przeciw- bakteryjny 1-25 mg 1.5-20 mg 2-15 mg 10 mg Q6-8H
Nafcylina Unipem penicylina 150-1000 mg 300-900 mg 575-700 mg 600 mg Q8H
Netilmycyna Netromycin aminoglikozyd 1-800 mg 5-500 mg 50-300 mg 150 mg Q8H
Neomycyna Mycifradin aminoglikozyd 1-800 mg 5-500 mg 50-300 mg 150 mg Q8H
Oksacylina Prostaphin penicylina 150-1000 mg 300-900 mg 575-700 mg 600 mg Q8H
Paromycyna Humatin aminoglikozyd 1-800 mg 5-500 mg 50-300 mg 150 mg Q8H
Piperacylina Pipracil penicylina 50-1000 mg 125-750 mg 250-600 mg 460 mg Q6H
Streptomycyna aminoglikozyd 1-800 mg 5-500 mg 50-300 mg 150 mgQ8H
Tikarcylyna+ Klawulanaik Timentin penicylina 200-5000 mg 1000-4000 mg 1500-3500 mg 2250 mg Q6-8H
Tobramycyna aminoglikozyd 1-800 mg 5-500 mg 50-300 mg 150 mg Q8H
Wankomycyna Vancocin wszechstronny antybiotyk 25-400 mg 75-325 mg 125-250 mg 166 mg Q6-8H
Czynniki przeciwwirusowe
Preparaty według wynalazku mogą zawierać terapeutycznie skuteczną ilość jednego lub więcej czynników przeciwwirusowych. Czynniki te mogą być podawane indywidualnie lub jednocześnie z czynnikiem steroidowym według wynalazku. Czynnik przeciwwirusowy może obejmować acyklowir, famcyklowir, walacyklowir, edoksudynę, gancyklowir, foskarnet, cydowir (wistyd), witrasert, formiwirsen, 9-(3-hydroksy-2-fosfonometoksypropylo)adeninę (ang. 9-(3-hydroxy-2-phosphonomethoxypropyl)adenine - HPMPA), 9-2-(fosfonometoksyetylo)adenina (ang. 9-2-phosphonomethoxyethyl)adenine - PMEA), 9-(3-hydroksy-2-(fosfonometoksy)propylo)guanina (ang. 9-(3-hydrohy-2-(phosphonomethoxy)propyl)guanine - HPMPG), 9-[2-(fosfonometoksy)etylo]guanina (ang. 9-[2-(phosphonomethoxy(etyl]guanine - PMEG), 1-(2-fosfonometoksy-3-hydroksypropylo)cytozyna (ang. 1-(2-phosphonomethoxy-3-hydroxypropyl)-cytosine - HPMPC), rybawiryn, 5-etynylo-1-beta-D-ribofuranozyloimidazolo-4-karboksyamina (ang. 5-ethynyl-1-beta-D-rybofuranosylimidazole-4-carboxamine EICAR), pirazofuryna (3-[beta-D-ribofuranozylo]-4-hydroksypirazolo-5-karboksyamina), 3-deazaguanina, GR-92938X (1-beta-D-ribofuranozylopirazolo-3,4-dikarboksyamid), LY253963 (1,3,4-tiadiazolo2-ylo-cyjanoamid), RD3-0028 (1,4-dihydro-2,3-benzoditiin), CL387626 (sól disodowa kwasu 4,4'-bis[4,6-di[3-aminofenylo-N,N-bis(2-karbamoyloetylo)sulfoniloimino]-1,3,5-triazyno-2-yloamino-bifenylo-2,2'-di14
PL 222 059 B1 sulfonowy), bis[5-amidyno-2-benzimidazolilo]metan (ang. bis[5-amidino-2-benzimidazolyl]methane BABIM) i NIH351.
Inne odpowiednie dawki i sposoby leczenia opisanymi tutaj składnikami są opisane w zgłoszeniu patentowym US 2001/0006944A1, opublikowane w dniu 5 lipca 2001 roku, które jest w całości włączone do opisu poprzez odniesienie.
Inne składniki
Preparat według wynalazku może mieć dowolną formę zapewniającej, że preparat może być podawany ssakowi w ilości, przy częstości i przez czas trwania wystarczający do skutecznego zapobiegnięcia, zmniejszenia lub wyeliminowania jednego lub więcej objawów związanych z zapaleniem zatok przynosowych w tym z zapaleniem zatok przynosowych wywołanym przez grzyby. Przykładowo, preparat objęty zakresem wynalazku może mieć formę stałą, płynną i/lub aerozolu obejmując ale bez ograniczenia do proszków, substancji krystalicznych, past żelowych, maści, balsamy, kremy, roztwory, zawiesiny, substancje częściowo płynne, spreje, mgiełki, pary rozpylane, nalewki, pigułki, kapsułki, tabletki i kapsułki żelatynowe. Dodatkowo, preparat według wynalazku mogą zawierać koktajl z innych składników, zwłaszcza wymienionych w opisie. Przykładowo, preparat objęty przedmiotem wynalazku może zawierać, bez ograniczeń, jeden, dwa, trzy, cztery, pięć lub więcej różnych czynników przeciwgrzybowych, antybiotyków, czynników przeciwwirusowych lub innych opisanych składników. Ponadto, preparaty według wynalazku mogą zawierać dodatkowe składniki obejmujące ale nie ograniczone do farmaceutycznie tolerowanych nośników wodnych, farmaceutycznie tolerowanych nośników stałych, steroidów, czynników rozpuszczających śluz, czynnik przeciwbakteryjnych, czynników przeciwzapalnych, immunosupresantów, rozszerzaczy i zaciskaczy naczyń, leków zmniejszających przekrwienie, inhibitorów leukotrienowych, antycholinergicznych antyhistaminowych związków terapeutycznych oraz ich kombinacji. Czynniki przeciwwirusowe mogą obejmować inhibitory IMPDH, inhibitory rozpoczęcia adsorpcji wirusów, inhibitory fuzji z komórkami gospodarza, oligonukleotydy przeciwsensowe oraz odpowiedniki nukleozydowe.
W jednym przykładzie realizacji, preparaty według wynalazku mogą być dostarczone w formie odpowiedniej do podawania donosowego. W innym alternatywnym przykładzie realizacji, preparaty według wynalazku posiadają formę roztworu lub zawiesiny odpowiedniej do podawania donosowego.
W jednym przykładzie realizacji, preparat według wynalazku może zawierać środek konserwujący, czynnik zawieszający, czynnik zwilżający, czynnik regulujący toniczność i/lub rozczynnik. W jednym przykładzie realizacji, preparaty według wynalazku mogą zawierać od około 0.01% do około 95% lub od około 0.01% do około 50% lub od około 0.01% do około 25% lub od około 0.01% do około 10% lub od około 0.01% do około 5% jednego lub więcej farmakologicznie odpowiednich płynów zawieszających, które są fizjologicznie tolerowane po podaniu.
Farmakologicznie odpowiednie płyny dla zastosowania według wynalazku obejmują ale nie są ograniczone do rozpuszczalników polarnych, obejmujących ale nie ograniczonych do związków zawierających grupy hydroksylowe lub inne grupy polarne. Rozpuszczalniki obejmują ale nie są ograniczone do wody lub alkoholi, takich ja etanol, izopropanol, i glikoli w tym glikolu propylenowego, glikolu polietylenowego, glikolu polipropylenowego, eteru glikolowego, glicerolu i alkoholi polioksyetylenowych. Rozpuszczalniki polarne obejmują także rozpuszczalniki protonowe, obejmujące ale nie ograniczone do wody, wodnych roztworów soli z jednym lub więcej farmaceutycznie tolerowanymi solami, alkoholami, glikolami lub ich mieszaninami. W jednym alternatywnym przykładzie realizacji, woda dla zastosowania według wynalazku powinna spełniać lub przewyższać stosowane wymagania regulacyjne dla zastosowania w tekach.
W pewnych przykładach realizacji, preparaty według wynalazku posiadają pH od około 2.0 do około 9.0. Opcjonalnie, preparaty według wynalazku mogą zawierać bufor pH. Bufor pH może przykładowo zawierać dowolne znane farmakologicznie odpowiednie bufory, które po podaniu donosowym są fizjologicznie tolerowane. Bufory takie mogą być dodawane w celu utrzymania pH preparatu przykładowo pomiędzy około 3.0 a około 7.0.
Sterylność lub odpowiednie zabezpieczenie przeciwbakteryjne może zostać zapewniona jako część preparatów według wynalazku. Ponieważ pewne preparaty według wynalazku są przeznaczone do podawania donosowego, korzystne jest aby nie zawierały one organizmów chorobotwórczych. Korzyścią sterylnej zawiesiny płynnej jest zmniejszenie możliwości wprowadzenia zanieczyszczeń do organizmu pacjenta przy donosowym podawaniu preparatu zawiesinowego, zmniejszające prawdopoPL 222 059 B1 dobieństwo infekcji oportunistycznej. Procesy brane pod uwagę z punktu widzenia zapewnienia sterylności mogą obejmować dowolne znane ze stanu techniki odpowiednie etapy sterylizacji.
W jednym przykładzie realizacji, preparat według wynalazku jest wytwarzany w warunkach sterylnych a mikronizowanie steroidowego związku przeciwzapalnego jest przeprowadzane w środowisku sterylnym zaś mieszanie i pakowanie jest realizowane w warunkach sterylnych. W jednym alternatywnym przykładzie realizacji, jeden lub większa liczba składników według wynalazku może być sterylizowana za pomocą pary, promieniowania gamma lub otrzymywana z zastosowaniem lub domieszaniem sterylnego steroidowego proszku i jeśli jest to stosowne innych sterylnych składników. Preparaty te mogą być także otrzymywane lub sprzedawane w warunkach sterylnych lub mogą być sterylizowane przed lub po pakowaniu.
Dodatkowo lub zamiast sterylizowania, preparaty według wynalazku mogą zawierać farmaceutycznie tolerowane środki konserwujące minimalizujące możliwość) zanieczyszczenia mikrobowego. Dodatkowo, farmaceutycznie tolerowane środki konserwujące mogą być stosowane do zwiększania stabilności preparatów. Niemniej jednak natęży zauważyć, że każdy środek konserwujący musi być wybrany z uwzględnieniem bezpieczeństwa, ponieważ tkanki, na które będzie oddziaływał mogą być czułe na czynniki drażniące. Odpowiednie według wynalazku środki konserwujące obejmują ale nie są ograniczone do środków chroniących roztwór przed zanieczyszczaniem cząsteczkami chorobotwórczymi, włączając w to alkohol fenyloetylowy, chlorek benzalkonium, kwas benzoesowy lub benzoesany takie jak benzoesan sodu. Według wynalazku korzystnym środkiem konserwującym jest chlorek benzalkonium lub alkohol fenyloetylowy. W pewnych przykładach realizacji, preparaty według wynalazku zawierają od około 0.01% do około 1.0% wagowych (w/w) chlorku benzalkonium lub od około 0.01% do około 1% objętościowo wagowych (v/w) alkoholu fenyloetylowego. Środki konserwujące mogą również występować w ilości od około 0.01% do około 1%, korzystnie od około 0.002% do około 0.02% wagowych lub objętościowych preparatu.
Preparaty według wynalazku mogą także zawierać od około 0.01% do około 90%, lub od około 0.01% do około 50% lub od około 0.01% do około 25% lub od około 0.01% do około 10% lub od około 0.01% do około 1% wagowych jednego lub więcej czynników emulsyfikujących, czynników zwilżających lub czynników zawieszających. Tego rodzaju czynniki do zastosowania według wynalazku obejmują ale nie są ograniczone do estrów tłuszczowych polioksyetylenosorbitolu lub polisorbatów obejmujących ale nie ograniczonych do monooleinianu poltietylenosorbitolu (Polisorbat 80), polisorbatu 20 (monoolaurynianu polioksyetyleno(20)sorbitolu), polisorbatu 65(tristearynianu polioksyetyleno(20)sorbitolu), monooleinianu polioksyetyleno(20)sorbitolu; monopalmitynianu polioksyetyleno(20)sorbitolu; monostearynianu polioksyetyleno(20)sorbitolu; lecytyn; kwasu alginowego; alginianu sodu, alginianu potasu; alginianu amonu; alginianu wapnia; alginianu propano-1,2-diolu; agaru; karagenu; chleba świętojańskiego; gumy guarowej; traganku; gumy arabskiej; gumy ksantanowej; guma karaja; pektyny; pektyny amidowanej; fosfatydów amonu; celulozy mikrokrystalicznej; metylocelulozy;
hydroksypropylocelulozy; hydroksypropylometylocelulozy; etylometylocelulozy; karboksymetylocelulozy; soli sodowych, potasowych i wapiennych kwasów tłuszczowych; mono- i diglicerydów kwasów tłuszczowych; estrów kwasu octowego mono- i diglicerydów kwasów tłuszczowych; estrów kwasu mlekowego mono- i diglicerydów kwasów tłuszczowych; estrów kwasu cytrynowego mono- i diglicerydów kwasów tłuszczonych; estrów kwasu winnego mono- i diglicerydów kwasów tłuszczonych; estrów kwasu mono- i diacetylowinnego mono- i diglicerydów kwasów tłuszczonych; zmieszanych estrów kwasu octowego i winnego mono- i diglicerydów kwasów tłuszczonych; estrów cukrozy kwasów tłuszczowych; sukroglicerydów; estrów poliglicerolowych kwasów tłuszczowych; estrów poliglicerolowych poliskondensowanych kwasów tłuszczowych oleju rycynowego; estrów propano-1,2-diolowych kwasów tłuszczowych; stearoylo-2-mleczanu sodu; stearoylo-2-mieczanu wapnia; winianu stearoylu; monostearynianu sobitolu; trostearynianu sorbitolu; monoleurynianu sorbitolu; monooleinianu sorbitolu;
monopalmitynianu sorbitolu; ekstraktu quillaia; estrów poliglicerolowych dimeryzowanych kwasów tłuszczowych oleju sojowego; utleniająco polimeryzowanego oleju sojowego i ekstraktu pektynowego.
W pewnych przykładach realizacji, preparaty zawierają polisorbat 80, celulozę mikrokrystaliczną, sól sodową karboksymetylocelulozy i/lub dekstrozę.
Preparaty według wynalazku mogą ponadto zawierać od około 0.01% do około 90% lub od około 0.01% do około 50% lub od około 0.01% do około 25% lub od około 0.01% do około 10% lub od około 0.01% do około 1% jednego lub więcej farmakologicznie odpowiednich rozczynników lub substancji dodatkowych, które są farmakologicznie odpowiednie. Rozczynniki i substancje dodatkowe nie posiadają zasadniczo żadnej aktywności farmakologicznej lub co najmniej żadnej niepożądanej ak16
PL 222 059 B1 tywności farmakologicznej. Ich stężenie może zmieniać się w zależności od wybranego czynnika, chociaż ich obecność lub nieobecność lub ich stężenie nie jest zasadniczą cechą wynalazku. Rozczynniki i substancje pomocnicze mogą obejmować ale nie są ograniczone do surfaktantów, czynników nawilżających, stabilizatorów, czynników tworzących kompleksy, antyutleniaczy lub innych substancji dodatkowych znanych ze stanu techniki. Czynniki tworzące kompleksy obejmują ale nie są ograniczone do kwasu etylenodiaminotetraoctowego (ang. etyhylenediaminetetraacetic acid - EDTA) lub jego soli, takich jak sól disodu, kwas cytrynowy, kwas nitrylotrioctowy i jego sole. W innym przykładzie realizacji, zwłaszcza w preparatach zawiesinowych według wynalazku, czynnikiem tworzącym kompleksy jest edetynian sodu. W jednym przykładzie realizacji, kompozycje zawierają edetynian sodu o stężeniu od około 0.05 mg/ml do około 0.5 mg/ml lub od około 0.1 mg/ml do około 0.2 mg/ml. Preparaty według wynalazku mogą również zawierać na przykład od około 0.001% do około 5% wagowych środka zwilżającego do hamowania wysuszania błony śluzowej i do zapobiegania podrażnieniu. Możliwe jest wykorzystanie dowolnego z wielu farmaceutycznie tolerowanych środków zwilżających, w tym na przykład sorbitolu, glikolu propylenowego, glikolu polietylenowego, glicerolu lub ich mieszanin.
Preparaty według wynalazku mogą także zawierać od około 0.01% do około 90% lub od około 0.01% do około 50% lub od około 0.01% do około 25% lub od około 0.01% do około 10% lub od około 0.01% do około 1% wagowych jednego lub więcej rozpuszczalników lub korozpuszczalników dla zwiększania rozpuszczalności dowolnego składnika preparatu. Możliwe do zastosowania rozpuszczalniki lub korozpuszczalniki obejmują ale nie są ograniczone do rozpuszczalników hydroksylowanych lub innych farmaceutycznie tolerowanych rozpuszczalników polarnych, takich jak alkohole włączając w to alkohol izopropylowy, glikole takie jak glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy, glikol eterowy, glicerol i alkohole polioksyetylenowe. W innym przykładzie realizacji, preparaty mogą zawierać jeden lub więcej rozczynników znanych ze stanu techniki. Korzystnym rozczynnikiem jest woda oczyszczona.
Czynniki regulujące toniczność obejmują ale nie są ograniczone do chlorku sodu, chlorku potasu, chlorku cynku, chlorku wapnia i ich mieszanin, inne czynniki regulujące ciśnienie osmotyczne mogą również obejmować ale nie są ograniczone do mannitolu, glicerolu i dekstrozy lub ich mieszanin. W alternatywnym przykładzie realizacji, preparat według wynalazku zawiera od około 0.01% do około 10% lub od około 1% do około 8% lub od około 1% do około 6%, korzystnie około 5.0% wagowych takiego czynnika. Korzystnym czynnikiem regulującym toniczność jest bezwodnik dekstrozy.
W jednym z alternatywnych przykładów realizacji, preparaty są trwałe. Według wynalazku trwałość preparatów odnosi się do okresu czasu przy zadanej temperaturze, w którym więcej niż 80%, 85%, 90% lub 95% początkowej ilości substancji lekowej występuje w preparacie. Przykładowo preparaty według wynalazku mogą być przechowywane w temperaturze pomiędzy około 15 a około 30°C i pozostawać stabilnymi przez co najmniej 1, 2, 12, 18, 24 lub 36 miesięcy. Preparaty mogą być także odpowiednie do podawania wymagającemu tego pacjentowi po okresie przechowywania dłuższym niż 1, 2, 12, 18, 24 lub 36 miesięcy przy temperaturze 25°C. W alternatywnym przykładzie realizacji, z zastosowaniem kinetyki Arrheniusa (ang. Arrhenius Kinetics), więcej niż 80%, lub więcej niż 85% lub więcej niż 90% lub więcej niż 95% początkowej ilości substancji lekowej pozostaje po przechowywaniu preparatów przez okres dłuższy niż 1, 2, 12, 18, 24 lub 36 miesięcy w temperaturze pomiędzy 15 a 30°C.
Preparaty według wynalazku mogą być wytwarzane w dowolny typowy sposób znany ze stanu techniki lub jego nieznaczne zmodyfikowanie. Przykładowo, preparaty te mogą być wytwarzane poprzez gruntowne wymieszanie opisanych składników w temperaturach otoczenia lub jeśli stosowne w temperaturach wyższych w celu osiągnięcia odpowiedniej rozpuszczalności składników.
Otrzymywanie steroidowego związku przeciwzapalnego według wynalazku, na przykład propionianu flutikazonu lub dipropionianu beklometazonu, posiadającego profil rozkładu granulometrycznego według wynalazku może być przeprowadzone dowolnymi typowymi środkami znanymi ze stanu techniki lub typowymi środkami po ich nieznacznym zmodyfikowaniu. Przykładowo, zawiesiny cząsteczek teku mogą w łatwy sposób być poddawane procesowi redukcji rozmiaru cząsteczkowego w wyniku zastosowania technik „mielenia strumieniowego” (cząsteczki o wysokim ciśnieniu w mieleniu cieczowym). Inne znane metody zmniejszania rozmiaru cząsteczkowego do zakresu mikrometrowego obejmują techniki mielenia mechanicznego, zastosowania energii ultradźwięków i inne techniki.
Dodatkowo, preparaty według wynalazku mogą zawierać dowolny z następujących składników: (i) antyhistaminę; (ii) niesteroidowy związek przeciwzapalny; (iii) leki zmniejszające przekrwienie;
PL 222 059 B1 (iv) związki rozpuszczające śluz; (v) związki antycholinergiczne lub (vi) stabilizatory komórek tucznych. Przykłady takich składników można znaleźć w opisie patentowym US 2002/0061281, opublikowanym 23 maja 2002 roku. Dokument ten jest w całości włączony do niniejszego opisu poprzez odniesienie.
W jednym alternatywnym przykładzie realizacji, wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej, która może być użyteczna w leczeniu zapalenia zatok przynosowych wywoływanego przez bakterie Alpha Hemolytic Streptococci, Beta Hemolytic Streptococci, Branhamella Catarrhalis, Diptheroids, Heaemophilis influenza (beta-laktamaza dodatnia i ujemna), gatunki Moraxella, Psuedomonas aeroguinosa, Pseudomas maltophilia, Serratia marcesns, Staphylococctus aureus, Streptococcus pheumonia, kropidlaki, pleśniaki i drożdżaki, Curvularia, crytococcus, coccidiodes oraz histoplasma.
Sposób podawania
Podawanie preparatów według wynalazku może być podawaniem dowolnego typu, zapewniającym doprowadzenie tych preparatów do błony śluzowej. Bezpośrednie podanie donosowe obejmuje bez ograniczeń, nawadnianie nosa, rozpylenia donosowe, inhalacje nosowe oraz tamponiki donosowe, na przykład z nasyconą gazą zapewniające kontakt podawanych czynników z nosowąprzynosową błoną śluzową przed przejściem przez nabłonek. Dodatkowo, wstrzyknięcia do jam nosowych-przynosowych z zastosowaniem na przykład tubek igłowych lub kateterowych jest rozważane jako bezpośrednie podanie donosowe zapewniające, że podawany czynnik wchodzi w kontakt z nosową-przynosową błoną śluzową po opuszczeniu tubki igłowej lub kateterowej przed przejściem przez nabłonek. Do bezpośredniego podania donosowego można stosować dowolne urządzenie obejmujące bez ograniczenia strzykawkę, gruszkę, inhalator, puszkę, puszkę spreju, rozpylacz oraz maskę.
Pośrednie podanie do nosowych-przynosowych elementów anatomicznych może obejmować bez ograniczeń podania doustne, dożylne, przezskórne oraz śródotrzewnowe zapewniające, że podany czynnik wchodzi w kontakt z nosową-przynosową błoną śluzową. Dodatkowo, do pośredniego podawania czynnika do nosowych-przynosowych elementów anatomicznych można stosować dowolne urządzenia obejmujące bez ograniczeń strzykawki i kapsułki z regulowanym uwalnianiem.
Preparaty według wynalazku mogą być pakowane w dowolny typowy sposób odpowiedni do ich podawania. Pojemniki dozujące sprej dla różnych typów preparatów donosowych były znane w przeszłości i zasadniczo wszystkie one będą odpowiednie dla preparatów według wynalazku. W przykładzie realizacji, preparat według wynalazku jest pakowany do pojemnika w taki sposób, że może być m rozproszony jako mgiełka do każdego nozdrza. Na przykład, pojemnik taki może być wykonany z elastycznego plastiku dzięki czemu ściśnięcie boków butelki wymusza wypływ spreju przez dyszę do jamy nosowej. Alternatywnie, zwalnianie przycisku małej pompki może powodować pompowanie do pojemnika powietrza a przy powrotnym suwie pompki po naciśnięciu przycisku powodować wypływ płynnego spreju.
W alternatywnym przykładzie realizacji, preparaty według wynalazku są pakowane do pojemników napełnionych pod ciśnieniem gazem, który jest obojętny dla użytkownika i składników roztworu. Gaz ten może być wypełniać cały pojemnik pod ciśnieniem lub może powstawać wyniku rozkładu lub reakcji materiału stałego, wytwarzającego gaz jako produkt rozkładu lub jako produkt reakcji. Odpowiednimi gazami obojętnymi tego rodzaju mogącymi znaleźć zastosowanie według wynalazku są azot, argon i dwutlenek węgla. Jeśli preparat jest podawany w formie spreju lub aerozolu, to może on również znajdować się w ciśnieniowym pojemniku wypełnionym płynnym gazem pędnym zawierającym spośród innych gazów pędnych ale nie ograniczonym do dichlorodifluorometanu lub chlorotrifluoroetanu.
Preparaty według wynalazku są korzystnie pakowane do rozpylacza pompowego dostarczającego odmierzone dawki lub do odmierzającej pompki rozpylającej, tak że jedno uruchomienie pompki powoduje dostarczenie stałej objętości preparatu (na przykład jednostkę spreju). Dla podawania w formie spreju lub innej formie odpowiedniej do podawania miejscowego, preparaty według wynalazku mogą być odpowiednio pakowane do pojemnika wyposażonego w typowy kroplomierz będący jednocześnie zamknięciem, zawierający pipetę lub tym podobny element, dostarczającą zasadniczo stałą objętość preparatu.
Wynalazek dotyczy leczenia zapalenia zatok przynosowych, w tym zapalenia zatok przynosowych wywołanego przez grzyby. W jednym przykładzie realizacji leczenie to obejmuje etap podawania terapeutycznie skutecznej ilości preparatu według wynalazku wymagającemu tego ssakowi. Preparat może zawierać związek steroidowy według wynalazku osobno lub w połączeniu z czynnikiem przeciwgrzybowym, antybiotykiem lub czynnikiem przeciwwirusowym. Preparat jest korzystnie podawany
PL 222 059 B1 donosowo. W jednym przykładzie wykonania, preparat jest podawany bezpośrednio na nosowąprzynosową błonę śluzową. W alternatywnym przykładzie realizacji, preparat jest podawany donosowo za pomocą pompki rozpylającej odmierzoną dawkę. Zasadniczo, przebieg leczenia dowolnego pacjenta w odniesieniu do dowolnych opisanych tutaj składników aktywnych może być łatwo określony przez samego pacjenta lub lekarza.
Leczenie według wynalazku może ponadto obejmować podawanie preparatu według wynalazku przez czas trwania lub przy częstości wystarczającej do leczenia jednego lub więcej objawów zapalenia zatok przynosowych, w tym zapalenia zatok przynosowych wywołanego przez grzyby. Preparat według wynalazku może być na przykład podawany od 1 do 10 razy na dzień przez okres od 1 do 100 dni lub dłuższy albo do czasu wyleczenia zapalenia zatok przynosowych wywołanego przez grzyby. W przykładzie realizacji, leczenie według wynalazku obejmuje donosowe podawanie ssakowi ze zdiagnozowanym zapaleniem zatok przynosowych preparatu zawierającego terapeutycznie skuteczną ilość czynnika przeciwgrzybowego i steroidowego związku przeciwzapalnego z zastosowaniem pompki rozpylającej odmierzone dawki od 1 do 3 razy dziennie przez okres do dwóch tygodni. W alternatywnym przykładzie realizacji, podawanie preparatu według wynalazku może obejmować 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 lub 8 podań preparatu na nosową-przynosową błonę śluzową jedne, dwa, trzy, cztery lub pięć razy na dzień.
W alternatywnym przykładzie realizacji, preparat według wynalazku może ponadto zawierać antybiotyk. Niemniej jednak, przy podawaniu antybiotyku, lekarz musi pamiętać o występowaniu w populacji bakterii opornych na i brać pod uwagę status ogólnozdrowotny pacjenta. Specjalną uwagę natęży zwrócić na choroby mogące utrudniać normalny powrót do zdrowia po zapaleniu i/lub na predyspozycje do ewentualnych komplikacji (na przykład do cukrzycy, chronicznej choroby płuc, astmy, mukowiscydozy oraz do niedoboru immunologicznego). Dodatkowo, podczas wyboru antybiotyku lekarze powinni rozważyć czy pacjent jest upośledzony odpornościowo czy też nie. W jednym przykładzie realizacji, antybiotyk jest podawany przez okres od 1 do około 10 dni. W alternatywnym przykładzie realizacji, antybiotyk jest podawany przez okres od około 1 do około 28 dni.
Wynalazek dotyczy zatem leczenia zapalenia zatok przynosowych wywołanego przez grzyby zawiązanego z zakażeniem bakteryjnym w obszarze nosowym-przynosowym, obejmującego etapy podawania preparatu zawierającego czynnik przeciwgrzybowy, steroidowy związek przeciwzapalny oraz antybiotyk do czasu wyleczenia rzeczonego zapalenia bakteryjnego a następnie podawania preparatu zawierającego czynnik przeciwgrzybowy i steroidowy związek przeciwzapalny.
W alternatywnym przykładzie realizacji, wynalazek dotyczy leczenia zapalenia zatok przynosowych wywołanego grzybami obejmującego podawanie preparatu zawierającego steroidowy związek przeciwzapalny osobno lub w połączeniu z czynnikiem przeciwgrzybowym, antybiotykiem lub czynnikiem przeciwwirusowym. Przykładowo, czynnik steroidowy może być podawany oddzielnie od czynnika przeciwgrzybowego lub antybiotyku albo każdy składnik może być podawany równocześnie (na przykład w jednym preparacie) równolegle, jeden po drugim lub równoległe. W innym przykładzie realizacji, każdy składnik jest podawany indywidualnie jako osobny preparat stosownie do odpowiedniego dla niego trybu podawania. Odpowiednie tryby podawania dla czynników steroidowych, czynników przeciwgrzybowych, antybiotyków lub czynników przeciwwirusowych są znane dla znawców dziedziny wynalazku.
P r z y k ł a d y
Przykłady 1-5 ilustrują lecz nie ograniczają w żaden sposób preparatów według wynalazku. Zwraca się uwagę na fakt, że do otrzymania i zoptymalizowania preparatu według wynalazku mogą być wymagane pewne zmiany w preparatach tu przedstawianych. W przypadku konieczności wprowadzenia zmian w przedstawionych przykładach dotyczących przewidywanych preparatów, zmiany te są typowe i zrozumiałe przez znawców dziedziny wynalazku i nie powinny być wykorzystywane do ograniczenia zakresu wynalazku.
Uważa się, że preparaty przedstawione w przykładach 1-5 byłyby odpowiednie do podawania na nosową-przynosową błonę śluzową pacjenta cierpiącego na zapalenie zatok przynosowych wywołane grzybami powiązane z infekcją bakteryjną. Preparaty te mogą być sterylne. Zakłada się, że czynnik steroidowy, antybiotyk, czynnik przeciwgrzybowy lub inne opisane tutaj składniki mogą być podawane w tym samym preparacie lub mogą być podawane oddzielnie lub w połączeniu.
PL 222 059 B1
P r z y k ł a d 1
Amfoterycyna B 2.0-100.0 mg/ml
Siarczan neomycyny 5.0-100.0 mg/ml
Alkohol fenyloetylowy 0.5-10.0 mg/ml
Propionian flutikazonu 0.25-1.0 mg/ml
Celuloza mikrokrystaliczna 5.0-15.0 mg/ml
Polisorbat 80 0.1-1.0 mg/ml
Woda oczyszczona q.s.
Przykład 1 przedstawia przewidywany preparat według wynalazku, przy czym około 10% cząsteczek propionianu flutikazonu posiada rozmiar mniejszy niż 0.70 mikrona; około 25% cząsteczek propionianu flutikazonu posiada rozmiar mniejszy niż 1.30 mikrona; około 50% cząsteczek propionianu flutikazonu posiada rozmiar mniejszy niż 2.5 mikrona; około 75% cząsteczek propionianu flutikazonu posiada rozmiar mniejszy niż 4.0 mikrony; około 90% cząsteczek propionianu flutikazonu posiada rozmiar mniejszy niż 6.0 mikronów; oraz więcej niż 90% lub około 100% cząsteczek propionianu flutikazonu posiada rozmiar mniejszy niż 10 mikronów. Rozwiązanie z Przykładu 1 może być wytwarzane metodami znanymi dla przeciętnego znawcy dziedziny wynalazku.
P r z y k ł a d 2
Flukonazol 1.0-20.0 mg/ml
Siarczan neomycyny 5.0-100.0 mg/ml
Alkohol fenyloetylowy 0.5-10.0 mg/ml
Propionian flutikazonu 0.25-1.0 mg/ml
Celuloza mikrokrystaliczna 5.0-15.0 mg/ml
Polisorbat 80 0.1-1.0 mg/ml
Woda oczyszczona q.s.
Przykład 2 przedstawia przewidywany preparat według wynalazku, przy czym około 10% cząsteczek propionianu flutikazonu posiada rozmiar mniejszy niż 0.70 mikrona; około 25% cząsteczek propionianu flutikazonu posiada rozmiar mniejszy niż
1.30 mikrona; około 50% cząsteczek propionianu flutikazonu posiada rozmiar mniejszy niż 2.5 mikrona; około 75% cząsteczek propionianu flutikazonu posiada rozmiar mniejszy niż 4.0 mikrony; około 90% cząsteczek propionianu flutikazonu posiada rozmiar mniejszy niż 6.0 mikronów, oraz więcej niż 90% lub około 100% cząsteczek propionianu flutikazonu posiada rozmiar mniejszy niż 10 mikronów. Rozwiązanie z Przykładu 2 może być wytwarzane metodami znanymi dla przeciętnego znawcy dziedziny wynalazku.
P r z y k ł a d 3
Amfoterycyna B 2.0-100.0 mg/ml
Siarczan neomycyny 5.0-100.0 mg/ml
Chlorek benzalkonium 0.1-0.5 mg/ml
Dekstroza 20.0-100.0
Alkohol fenyloetylowy 0.5-10.0 mg/ml
Dipropionian beklometazonu 0.25-1.0 mg/ml
Woda oczyszczona q.s.
Przykład 3 przedstawia przewidywany preparat według wynalazku, przy czym około 10% cząsteczek dipropionianu beklometazonu posiada rozmiar mniejszy niż 0.40 mikrona; około 25% cząsteczek dipropionianu beklometazonu posiada rozmiar mniejszy niż 0.70 mikrona; około 50% cząsteczek
PL 222 059 B1 dipropionianu beklometazonu posiada rozmiar mniejszy niż 1.3 mikrona; około 75% cząsteczek dipr opionianu beklometazonu posiada rozmiar mniejszy niż 2.0 mikrony; około 90% cząsteczek dipropionianu beklometazonu posiada rozmiar mniejszy niż 3.0 mikronów; oraz więcej niż 90% lub około 100% cząsteczek dipropionianu beklometazonu posiada rozmiar mniejszy niż 6.0 mikronów. Rozwiązanie z Przykładu 3 może być wytwarzane metodami znanymi dla przeciętnego znawcy dziedziny wynalazku.
P r z y k ł a d 4
Flukonazol 1.0-20.0 mg/ml
Siarczan neomycyny 5.0-100.0 mg/ml
Chlorek benzalkonium 0.1-0.5 mg/ml
Dekstroza 20.0-100.0
Alkohol fenyloetylowy 0.5-10.0 mg/ml
Dipropionian beklometazonu 0.25-1.0 mg/ml
Woda oczyszczona q.s.
Przykład 4 przedstawia przewidywany preparat według wynalazku, przy czym około 10% cząsteczek dipropionianu beklometazonu posiada rozmiar mniejszy niż 0.40 mikrona, około 25% cząsteczek dipropionianu beklometazonu posiada rozmiar mniejszy niż 0.70 mikrona; około 50% cząsteczek dipropionianu beklometazonu posiada rozmiar mniejszy niż 1.3 mikrona; około 75% cząsteczek dipropionianu beklometazonu posiada rozmiar mniejszy niż 2.0 mikrony; około 90% cząsteczek dipropionianu beklometazonu posiada rozmiar mniejszy niż 3.0 mikronów; oraz więcej niż 90% lub około 100% cząsteczek dipropionianu beklometazonu posiada rozmiar mniejszy niż 6.0 mikronów. Rozwiązanie z Przykładu 4 może być wytwarzane metodami znanymi dla przeciętnego znawcy dziedziny wynalazku.
P r z y k ł a d 5
Flukonazol 1.0-20.0 mg/ml
Chlorek benzalkonium 0.1-0.5 mg/ml
Dekstroza 20.0-100.0
Alkohol fenyloetylowy 0.5-10.0 mg/ml
Dipropionian beklometazonu 0.25-1.0 mg/ml
Woda oczyszczona q.s.
Przykład 5 przedstawia przewidywany preparat według wynalazku, przy czym około 10% cząsteczek dipropionianu beklometazonu posiada rozmiar mniejszy niż 0.40 mikrona; około 25% cząsteczek dipropionianu beklometazonu posiada rozmiar mniejszy niż 0.70 mikrona; około 50% cząsteczek dipropionianu beklometazonu ł) posiada rozmiar mniejszy niż 1.3 mikrona; około 75% cząsteczek dipropionianu beklometazonu posiada rozmiar mniejszy niż 2.0 mikrony; około 90% cząsteczek dipropionianu beklometazonu posiada rozmiar mniejszy niż 3.0 mikronów; oraz więcej niż 90% lub około 100% cząsteczek dipropionianu beklometazonu posiada rozmiar mniejszy niż 6.0 mikronów. Rozwiązanie z Przykładu 5 może być wytwarzane metodami znanymi dla przeciętnego znawcy dziedziny wynalazku.
Dla znawców dziedziny wynalazku oczywiste będą różnego rodzaju zmiany i modyfikacje opisanych tutaj korzystnych przykładów realizacji wynalazku. Przykłady te nie ograniczają zatem w żaden sposób zakresu ochrony wynalazku, jaki zdefiniowano w zastrzeżeniach patentowych.

Claims (27)

1. Preparat donosowy do leczenia wywołanego grzybami zapalenia zatok przynosowych, znamienny tym, że zawiera wodną zawiesinę zawierającą:
PL 222 059 B1 (a) od 25 do 400 pg zawiesiny stałych cząsteczek steroidowego związku przeciwzapalnego, przy czym rzeczony steroidowy związek przeciwzapalny jest propionianem flutikazonu i rzeczony steroidowy związek przeciwzapalny posiada następujący profil rozkładu granulometrycznego:
i. 10% cząsteczek steroidowego związku przeciwzapalnego posiada rozmiar mniejszy niż
0.5 mikrona;
ii. 25% cząsteczek steroidowego związku przeciwzapalnego posiada rozmiar mniejszy niż
0.9 mikrona;
iii. 50% cząsteczek steroidowego związku przeciwzapalnego posiada rozmiar mniejszy niż 1.7 mikrona;
iv. 75% cząsteczek steroidowego związku przeciwzapalnego posiada rozmiar mniejszy niż
3.5 mikrona;
v. 90% cząsteczek steroidowego związku przeciwzapalnego posiada rozmiar mniejszy niż
5.5 mikrona, oraz (b) od 0.5 do 150 mg czynnika przeciwgrzybicznego;
przy czym rzeczony preparat jest odpowiedni do podawania na nosową- przynosową błonę śluzową.
2. Preparat donosowy według zastrz. 1, znamienny tym, że 100% cząsteczek steroidowego związku przeciwzapalnego posiada rozmiar mniejszy niż 7.0 mikrona.
3. Preparat donosowy według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera dodatkowo co najmniej jeden czynnik tworzący kompleksy wybrany z grupy obejmującej kwas etylenodiaminotetraoctowy, kwas cytrynowy, kwas nitrylotrioctowy, ich sole i edetynian sodu.
4. Preparat donosowy według zastrz. 3, znamienny tym, że zawiera od 7.5 do 15 mg amfoterycyny β.
5. Preparat donosowy według zastrz. 3, znamienny tym, że zawiera od 20 do 70 mg flukonazolu lub itrakonazolu.
6. Preparat donosowy według zastrz. 3, znamienny tym, że zawiera 30 mg flukonazolu lub itrakonazolu oraz terapeutyczną ilość czynnika przeciwwirusowego zasadniczo wybranego z grupy obejmującej acyklowir, famcyklowir, watacyklowir, edoksudynę, gancyklowir, foskarnet, cydowir (wistyd), witrasert i formiwirsen.
7. Preparat donosowy według zastrz. 3, znamienny tym, że jest umieszczony w pojemniku z rozpylaczem pompowym odmierzającym określoną dawkę.
8. Preparat donosowy według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera od 25 do 400 pg rzeczonego steroidowego związku przeciwzapalnego.
9. Preparat donosowy według zastrz. 1, znamienny tym, że jest sterylny.
10. Preparat donosowy według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera dodatkowo środek konserwujący.
11. Preparat donosowy według zastrz. 10, znamienny tym, że rzeczony środek konserwujący jest chlorkiem benzalkonium.
12. Preparat donosowy według zastrz. 1, znamienny tym, że jest stabilny.
13. Preparat donosowy według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera dodatkowo od 0.01% do 90% wagowych wysuszonej wagi bazy jednego lub większej liczby następujących czynników emulsyfikujących, czynników zwilżających lub czynników zawieszających:
(a) mikrokrystaliczna celuloza;
(b) sól sodowa karboksymetylocelulozy;
(c) dekstroza;
(d) polisorbat 80;
i/lub zawiera dodatkowo od około 0.01% do około 1% wagowych lub objętościowych preparatu jednego lub większej liczby następujących środków konserwujących:
(e) chlorek benzalkoniowy;
(f) alkohol fenyloetylowy.
14. Preparat donosowy według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera dodatkowo antybiotyk.
15. Preparat donosowy według zastrz. 14, znamienny tym, że rzeczony antybiotyk jest jednym lub większą liczbą substancji z grupy obejmującej amikacynę, azytromycynę, aztreonan, cefazolinę, cefepin, cefonicyd, cefoperazon, cefotaksym, cefotetan, cefoksylynę, ceftazydym, ceftizoksym, ceftriakson, cefuroksym, cefapirynę, ciprofloksacynę, klindamycynę, doksycyklinę, laktobionian erytromycyny, gentamycynę, kanamycynę, linezolid, mezlocylinę, mupirocynę, nafcylinę, neomycynę, oksacylinę, paromomycynę, piperacylinę, streptomycynę, tikarcylinę, tobramycynę i wankomycynę.
PL 222 059 B1
16. Preparat donosowy według zastrz. 14, znamienny tym, że zawiera od 1 do 800 mg siarczanu neomycyny.
17. Preparat donosowy według zastrz. 14, znamienny tym, że zawiera od 5 do 500 mg siarczanu neomycyny.
18. Preparat donosowy według zastrz. 14, znamienny tym, że zawiera od 50 do 300 mg siarczanu neomycyny.
19. Preparat donosowy według zastrz. 14, znamienny tym, że zawiera 150 mg siarczanu neomycyny.
20. Preparat donosowy do leczenia wywołanego grzybami zapalenia zatok przynosowych, znamienny tym, że zawiera wodną zawiesinę zawierającą.
(a) 0.2 do 3 mg zawiesiny stałych cząsteczek steroidowego związku przeciwzapalnego, przy czym rzeczony steroidowy związek przeciwzapalny jest beklometazonem lub jego farmaceutycznie tolerowaną pochodną i rzeczony steroidowy związek przeciwzapalny posiada następujący profil rozkładu granulometrycznego:
i. 10% cząsteczek steroidowego 0.35 mikrona;
ii. 25% cząsteczek steroidowego 0.7 mikrona;
iii. 50%
1.25 mikrona;
iv. 75%
2.0 mikrona;
v. 90% związku przeciwzapalnego posiada rozmiar mniejszy niż związku przeciwzapalnego posiada rozmiar mniejszy niż cząsteczek steroidowego związku przeciwzapalnego posiada rozmiar mniejszy niż cząsteczek steroidowego związku przeciwzapalnego posiada rozmiar mniejszy niż cząsteczek steroidowego związku przeciwzapalnego posiada rozmiar mniejszy niż
3.0 mikrona; oraz vi. więcej niż 90% lub około 100% cząsteczek steroidowego związku przeciwzapalnego posiada rozmiar mniejszy niż 6.5 mikrona;
(b) od 0.5 do 150 mg czynnika przeciwgrzybicznego, przy czym rzeczony preparat jest odpowiedni do podawania na nosową-przynosową błonę śluzową.
21. Preparat donosowy według zastrz. 20, znamienny tym, że 100% cząsteczek steroidowego związku przeciwzapalnego posiada rozmiar mniejszy niż 6.0 mikrona.
22. Preparat donosowy według zastrz. 20, znamienny tym, że zawiera dodatkowo co najmniej jeden czynnik tworzący kompleksy wybrany z grupy obejmującej kwas etylenodiaminotetraoctowy, kwas cytrynowy, kwas nitrylotrioctowy, ich sole i edetynian sodu.
23. Preparat donosowy według zastrz. 22, znamienny tym, że zawiera od 7.5 do 15 mg amfoterycyny β.
24. Preparat donosowy według zastrz. 22, znamienny tym, że zawiera od 20 do 70 mg flukonazolu lub itrakonazolu.
25. Preparat donosowy według zastrz. 22, znamienny tym, że zawiera 30 mg flukonazolu lub itrakonazolu oraz terapeutyczną ilość czynnika przeciwwirusowego zasadniczo wybranego z grupy obejmującej acyklowir, famcyklowir, walacyklowir, edoksudynę, gancyklowir, foskarnet, cydowir (wistyd), witrasert i formiwirsen.
26. Preparat donosowy według zastrz. 22, znamienny tym, że jest umieszczony w pojemniku z rozpylaczem pompowym odmierzającym określoną dawkę.
27. Preparat donosowy według zastrz. 20, znamienny tym, że zawiera dodatkowo od 0.01% do 90% wagowych wysuszonej wagi bazy jednego lub większej liczby następujących czynników emulsyfikujących, czynników zwilżających lub czynników zawieszających:
(a) mikrokrystaliczna celuloza;
(b) sól sodowa karboksymetylocelulozy;
(c) dekstroza;
(d) polisorbat 80;
i/lub zawiera dodatkowo od około 0.01% do około 1% wagowych lub objętościowych preparatu jednego lub większej liczby następujących środków konserwujących:
(e) chlorek benzalkoniowy;
(f) alkohol fenyloetylowy.
PL377855A 2003-04-16 2004-03-29 Preparaty donosowe do leczenia wywołanego grzybami zapalenia zatok przynosowych PL222059B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/414,682 US9808471B2 (en) 2003-04-16 2003-04-16 Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same
US10/414,756 US7811606B2 (en) 2003-04-16 2003-04-16 Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same
US10/657,550 US8912174B2 (en) 2003-04-16 2003-09-04 Formulations and methods for treating rhinosinusitis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL377855A1 PL377855A1 (pl) 2006-02-20
PL222059B1 true PL222059B1 (pl) 2016-06-30

Family

ID=33303857

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL377855A PL222059B1 (pl) 2003-04-16 2004-03-29 Preparaty donosowe do leczenia wywołanego grzybami zapalenia zatok przynosowych

Country Status (10)

Country Link
US (5) US8912174B2 (pl)
EP (1) EP1613282B1 (pl)
JP (1) JP4718445B2 (pl)
KR (1) KR101396262B1 (pl)
BR (1) BRPI0409348B8 (pl)
CA (1) CA2522294C (pl)
MX (2) MX364708B (pl)
PL (1) PL222059B1 (pl)
RU (1) RU2410083C2 (pl)
WO (1) WO2004091576A1 (pl)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6696412B1 (en) 2000-01-20 2004-02-24 Cubist Pharmaceuticals, Inc. High purity lipopeptides, Lipopeptide micelles and processes for preparing same
US20060014674A1 (en) * 2000-12-18 2006-01-19 Dennis Keith Methods for preparing purified lipopeptides
AU2004222340B2 (en) * 2003-03-14 2009-11-12 Intersect Ent, Inc. Sinus delivery of sustained release therapeutics
US9808471B2 (en) 2003-04-16 2017-11-07 Mylan Specialty Lp Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same
US8912174B2 (en) * 2003-04-16 2014-12-16 Mylan Pharmaceuticals Inc. Formulations and methods for treating rhinosinusitis
US20050153946A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-14 Collegium Pharmaceuticals, Inc. Temperature-stable formulations, and methods of development thereof
ES2340777T3 (es) * 2004-01-21 2010-06-09 Schering Corporation Metodo de tratamiento de la rinosinusitis aguda.
CN1997356A (zh) * 2004-04-23 2007-07-11 安姆根有限公司 持续释放制剂
KR100675379B1 (ko) * 2005-01-25 2007-01-29 삼성전자주식회사 프린팅 시스템 및 프린팅 방법
WO2006102680A2 (en) 2005-03-23 2006-09-28 Oculus Innovative Sciences, Inc. Method of treating second and third degree burns using oxidative reductive potential water solution
AU2006231506B2 (en) * 2005-04-04 2012-08-30 Intersect Ent, Inc. Device and methods for treating paranasal sinus conditions
WO2007070875A1 (en) * 2005-12-15 2007-06-21 Aerosol Science Laboratories, Inc. Treatment of active infections and related compositions
BRPI0706677A2 (pt) 2006-01-20 2011-04-05 Oculus Innovative Sciences Inc métodos de tratamento ou prevenção de sinusite com solução aquosa com potencial de oxirredução
US8535707B2 (en) * 2006-07-10 2013-09-17 Intersect Ent, Inc. Devices and methods for delivering active agents to the osteomeatal complex
US20100323998A1 (en) * 2007-08-06 2010-12-23 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Topical composition containing the combination of mupirocin and beclomethasone
CN101801414B (zh) * 2007-09-21 2013-04-03 株式会社日本高度医疗研究会 口腔用和皮肤用组合物
EP2231065B8 (en) 2007-12-18 2021-01-06 Intersect ENT, Inc. Self-expanding devices
RU2472510C2 (ru) * 2008-06-06 2013-01-20 Гленмарк Фармасьютикалс Лимитед Стабильная лекарственная форма для местного применения, содержащая вориконазол
CA2732355A1 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Intersect Ent, Inc. Methods and devices for crimping self-expanding devices
US20140336463A1 (en) * 2009-03-16 2014-11-13 Alan H. Shikani Rhinotopic therapy for the treatment of chronic rhinosinusitis biofilm disruption, treatment of mucosal granulation and sinus polyps
CN106039547A (zh) * 2009-05-15 2016-10-26 因特尔赛克特耳鼻喉公司 可展开装置及其使用方法
WO2010148004A1 (en) 2009-06-15 2010-12-23 Oculus Innovative Sciences, Inc. Solution containing hypochlorous acid and methods of using same
US8431539B2 (en) * 2009-09-17 2013-04-30 Eagle Pharmaceuticals, Inc. Formulations of daptomycin
CA2781666C (en) 2009-11-23 2017-02-21 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Lipopeptide compositions and related methods
US8916171B2 (en) 2010-04-27 2014-12-23 Topical Sinus Therapeutics, Inc. Topical delivery of viscous medications for the treatment of diseases associated with chronic sinusitis
DE102010048604A1 (de) 2010-10-15 2012-04-19 Automotive Lighting Reutlingen Gmbh Verfahren und elektrische Schaltung zum Betrieb einer Lichtquelle eines Kraftfahrzeugscheinwerfers mit Gleichstrom, sowie Lichtmodul eines Kraftfahrzeugscheinwerfers mit einer solchen Schaltung und Kraftfahrzeugscheinwerfers mit einem solchen Lichtmodul
EP2502616A1 (fr) * 2011-03-21 2012-09-26 Matthew Krayenbuhl Composition pharmaceutique nasale
CN103501791B (zh) * 2011-05-03 2016-05-18 奇斯药制品公司 用于通过吸入给药的改良皮质类固醇悬浮制剂
WO2013112865A1 (en) 2012-01-27 2013-08-01 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Diagnosis and treatment for respiratory tract diseases
EP2938339B1 (en) * 2012-12-27 2020-08-19 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Treatment of rhinosinusitis with p-glycoprotein inhibitors
US20140242040A1 (en) * 2013-02-23 2014-08-28 Stemnion, Inc. Methods for preventing and/or treating nasal polyps and rhinosinusitis
EP2968877B1 (en) 2013-03-14 2020-01-01 Intersect ENT, Inc. Systems and devices for treating a sinus condition
WO2014176501A1 (en) * 2013-04-25 2014-10-30 Seachaid Pharmaceuticals, Inc. Oral cefepime compositions and uses thereof
US9078853B2 (en) 2013-06-18 2015-07-14 Cmpd Licensing, Llc Dry pharmaceutical compositions for topical delivery of oral medications, nasal delivery and to treat ear disorders
UA116793C2 (uk) * 2013-09-13 2018-05-10 Гленмарк Спешіалті С.А. Стабільна фармацевтична композиція з фіксованою дозою, що містить мометазон й олопатадин
US9370483B2 (en) 2013-09-13 2016-06-21 Glenmark Specialty S.A. Stable fixed dose pharmaceutical composition comprising mometasone and olopatadine
US9937189B2 (en) * 2013-09-13 2018-04-10 Glenmark Specialty S.A. Stable fixed dose pharmaceutical composition comprising mometasone and olopatadine
US10758550B2 (en) 2013-10-04 2020-09-01 Glenmark Specialty S.A. Treatment of allergic rhinitis using a combination of mometasone and olopatadine
US10653661B2 (en) 2013-10-04 2020-05-19 Glenmark Specialty S.A. Treatment of allergic rhinitis using a combination of mometasone and olopatadine
US10016443B2 (en) 2013-10-04 2018-07-10 Glenmark Specialty S.A. Treatment of allergic rhinitis using a combination of mometasone and olopatadine
MX2015009429A (es) 2013-10-04 2015-10-09 Glenmark Pharmaceuticals Ltd Tratamiento de rinitis alergica utilizando una combinacion de mometasona y olopatadina.
US10548907B2 (en) 2013-10-04 2020-02-04 Glenmark Specialty S.A. Treatment of allergic rhinitis using a combination of mometasone and olopatadine
US11679210B2 (en) 2014-10-03 2023-06-20 Glenmark Specialty S.A. Dispensing device and pharmaceutical composition for the treatment of rhinitis
WO2016057563A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pacific Northwest Diabetes Research Institute Methods and compositions for increasing the potency of antifungal agents
RU2564006C1 (ru) * 2014-12-03 2015-09-27 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ростовский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России) Способ лечения больных риносинуситом
CN113679931A (zh) 2015-01-22 2021-11-23 因特尔赛克特耳鼻喉公司 药物涂覆的气囊
US9744192B2 (en) * 2015-03-16 2017-08-29 Lee A. Flippin Methods of treating chronic rhinosinusitis
US11408900B2 (en) 2016-01-15 2022-08-09 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Secreted P-glycoprotein is a non-invasive biomarker of chronic rhinosinusitis
MX2018013475A (es) * 2016-05-17 2019-08-12 Proponent Biotech Gmbh Acido carboxilico para tratar/prevenir congestion nasal.
US20180071281A1 (en) * 2016-08-19 2018-03-15 Gerbe Labs Inc. Treating chronic rhinosinusitis
US11986448B2 (en) 2016-11-17 2024-05-21 Cmpd Licensing, Llc Compounded compositions and methods for treating pain
US10525025B2 (en) 2016-11-17 2020-01-07 Cmpd Licensing, Llc Compounded compositions and methods for treating pain
US11737975B2 (en) 2016-11-17 2023-08-29 Cmpd Licensing, Llc Compounded compositions and methods for treating pain
US9999604B2 (en) 2016-11-17 2018-06-19 Cmpd Licensing, Llc Compounded solutions of diclofenac and lidocaine and methods
US10966946B2 (en) 2016-11-17 2021-04-06 Cmpd Licensing, Llc Compounded compositions and methods for treating pain
KR102581802B1 (ko) * 2016-11-21 2023-09-25 삼성전자주식회사 디스플레이장치, 시스템 및 기록매체
EA033231B1 (ru) * 2017-02-17 2019-09-30 Государственное Учреждение "Республиканский Научно-Практический Центр Оториноларингологии" (Рнпц Оториноларингологии) Способ лечения хронического полипозного риносинусита у пациентов с аспириновой триадой
KR20200060424A (ko) * 2017-09-20 2020-05-29 아토픽 메디컬, 엘엘씨. 호흡기 질환 및 점막 염증의 치료 및 개선을 위한 조성물 및 방법
US12303635B2 (en) 2018-04-16 2025-05-20 Glenmark Specialty S.A. Dispensing device and pharmaceutical composition for the treatment of rhinitis
US12295933B2 (en) 2019-03-25 2025-05-13 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Methods and compositions to treat and diagnose diseases or pathologies associated with inflammation of the sinuses and nasal cavity
US12403291B2 (en) 2019-08-30 2025-09-02 Intersect Ent, Inc. Submucosal bioresorbable drug eluting platform
WO2021112869A1 (en) * 2019-12-06 2021-06-10 Three Fifths, Llc Topical composition for treatment of pain, method of making, and method of use

Family Cites Families (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2989437A (en) 1955-06-08 1961-06-20 Upjohn Co Anti-inflammatory and anti-bacterial decongestant nasal spray compositions
US3091569A (en) 1960-08-26 1963-05-28 Mead Johnson & Co Mucolytic-nu-acylated sulfhydryl compositions and process for treating animal mucus
GB2107715B (en) 1981-10-19 1985-11-13 Glaxo Group Ltd Micronised beclomethasone dipropionate monohydrate and powder inhalation compositions containing it
GB8432063D0 (en) 1984-12-19 1985-01-30 Riker Laboratories Inc Physically modified steroids
US4674319A (en) * 1985-03-20 1987-06-23 The Regents Of The University Of California Integrated circuit sensor
US4665610A (en) * 1985-04-22 1987-05-19 Stanford University Method of making a semiconductor transducer having multiple level diaphragm structure
EP0302595B1 (en) 1987-07-07 1994-02-02 Beecham Group Plc Pinacidil for treatment of pulmonary hypertension or right heart failure
AU610175B2 (en) 1988-05-25 1991-05-16 Biogal Gyogyszergyar Pharmaceutical composition comprising a compound containing sulfhydryl group(s) for the treatment of otitis
JPH03165833A (ja) 1989-02-28 1991-07-17 Isamu Horikoshi 新規懸濁化方法及びこの方法によって得られる組成物
CA2010894A1 (en) 1989-02-28 1990-08-31 Isamu Horikoshi Method of forming a suspension and composition formed by said method
US4990462A (en) * 1989-04-12 1991-02-05 Advanced Micro Devices, Inc. Method for coplanar integration of semiconductor ic devices
SE9000207L (sv) 1990-01-22 1991-07-23 Nobel Chemicals Ab Laekemedel samt anvaendningen av detsamma
US5620931A (en) * 1990-08-17 1997-04-15 Analog Devices, Inc. Methods for fabricating monolithic device containing circuitry and suspended microstructure
US5417111A (en) * 1990-08-17 1995-05-23 Analog Devices, Inc. Monolithic chip containing integrated circuitry and suspended microstructure
DK0548114T5 (da) 1990-09-10 1995-01-30 Schering Corp Mometason-furoat-monohydrat, fremgangsmåde til fremtilling deraf og farmaceutiske præparater indeholdende dette
US5587735A (en) * 1991-07-24 1996-12-24 Hitachi, Ltd. Video telephone
US5174475A (en) 1991-03-26 1992-12-29 Glaxo Inc. Sequential dosing of antifungal and antiinflammatory compositions
JP3367113B2 (ja) * 1992-04-27 2003-01-14 株式会社デンソー 加速度センサ
US5461916A (en) * 1992-08-21 1995-10-31 Nippondenso Co., Ltd. Mechanical force sensing semiconductor device
US5491604A (en) * 1992-12-11 1996-02-13 The Regents Of The University Of California Q-controlled microresonators and tunable electronic filters using such resonators
US6199874B1 (en) * 1993-05-26 2001-03-13 Cornell Research Foundation Inc. Microelectromechanical accelerometer for automotive applications
US5616514A (en) * 1993-06-03 1997-04-01 Robert Bosch Gmbh Method of fabricating a micromechanical sensor
US5593688A (en) 1993-06-25 1997-01-14 Nexstar Pharmaceuticals, Inc. Liposomal targeting of ischemic tissue
JPH0753358A (ja) 1993-08-17 1995-02-28 Teijin Ltd 吸入剤
GB9410222D0 (en) 1994-05-21 1994-07-06 Glaxo Wellcome Australia Ltd Medicaments
DE4419844B4 (de) * 1994-06-07 2009-11-19 Robert Bosch Gmbh Beschleunigungssensor
US5613611A (en) * 1994-07-29 1997-03-25 Analog Devices, Inc. Carrier for integrated circuit package
US5510156A (en) * 1994-08-23 1996-04-23 Analog Devices, Inc. Micromechanical structure with textured surface and method for making same
US5517123A (en) * 1994-08-26 1996-05-14 Analog Devices, Inc. High sensitivity integrated micromechanical electrostatic potential sensor
DE4442033C2 (de) * 1994-11-25 1997-12-18 Bosch Gmbh Robert Drehratensensor
US5640039A (en) * 1994-12-01 1997-06-17 Analog Devices, Inc. Conductive plane beneath suspended microstructure
US6113894A (en) 1995-01-23 2000-09-05 Smith; S. Gregory Ophthalmic compositions and process of using
DE19503236B4 (de) * 1995-02-02 2006-05-24 Robert Bosch Gmbh Sensor aus einem mehrschichtigen Substrat
FR2732467B1 (fr) * 1995-02-10 1999-09-17 Bosch Gmbh Robert Capteur d'acceleration et procede de fabrication d'un tel capteur
DE19509868A1 (de) * 1995-03-17 1996-09-19 Siemens Ag Mikromechanisches Halbleiterbauelement
IT1275955B1 (it) 1995-03-22 1997-10-24 Dompe Spa Formulazioni farmaceutiche in forma di gel tissotropico
US5504026A (en) * 1995-04-14 1996-04-02 Analog Devices, Inc. Methods for planarization and encapsulation of micromechanical devices in semiconductor processes
DE19526903B4 (de) * 1995-07-22 2005-03-10 Bosch Gmbh Robert Drehratensensor
DE19530007C2 (de) * 1995-08-16 1998-11-26 Bosch Gmbh Robert Drehratensensor
EP0952770A4 (en) 1995-09-07 1999-12-22 Fuisz Technologies Ltd SYSTEM FOR MAKING SUBSTANTIALLY NON-SOLUBLE BIOALTERANT AGENTS BIOAVAILABLE
DE19539049A1 (de) * 1995-10-20 1997-04-24 Bosch Gmbh Robert Verfahren zur Herstellung eines Coriolis-Drehratensensors
JPH09115999A (ja) * 1995-10-23 1997-05-02 Denso Corp 半導体集積回路装置
US5761957A (en) * 1996-02-08 1998-06-09 Denso Corporation Semiconductor pressure sensor that suppresses non-linear temperature characteristics
US5818227A (en) * 1996-02-22 1998-10-06 Analog Devices, Inc. Rotatable micromachined device for sensing magnetic fields
US5880369A (en) * 1996-03-15 1999-03-09 Analog Devices, Inc. Micromachined device with enhanced dimensional control
JP3423855B2 (ja) * 1996-04-26 2003-07-07 株式会社デンソー 電子部品搭載用構造体および電子部品の実装方法
DE19617666B4 (de) * 1996-05-03 2006-04-20 Robert Bosch Gmbh Mikromechanischer Drehratensensor
US6576636B2 (en) 1996-05-22 2003-06-10 Protarga, Inc. Method of treating a liver disorder with fatty acid-antiviral agent conjugates
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
US5992233A (en) * 1996-05-31 1999-11-30 The Regents Of The University Of California Micromachined Z-axis vibratory rate gyroscope
US5976573A (en) * 1996-07-03 1999-11-02 Rorer Pharmaceutical Products Inc. Aqueous-based pharmaceutical composition
US5958378A (en) 1996-07-03 1999-09-28 Research Development Foundation High dose liposomal aerosol formulations containing cyclosporin A or budesonide
TW416953B (en) * 1996-09-25 2001-01-01 Takeda Chemical Industries Ltd Tricyclic compounds for eliciting a prostaglandin I2 receptor agonistic effect, their production and use
JP3584635B2 (ja) * 1996-10-04 2004-11-04 株式会社デンソー 半導体装置及びその製造方法
FR2756739B1 (fr) 1996-12-05 2000-04-28 Astra Ab Nouvelle formulation de budesonide
DE19653969A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Boehringer Ingelheim Kg Neue wässrige Arzneimittelzubereitung zur Erzeugung treibgasfreier Aerosole
TW503113B (en) * 1997-01-16 2002-09-21 Senju Pharma Co Aqueous suspension for nasal administration
US6191007B1 (en) * 1997-04-28 2001-02-20 Denso Corporation Method for manufacturing a semiconductor substrate
US6388279B1 (en) * 1997-06-11 2002-05-14 Denso Corporation Semiconductor substrate manufacturing method, semiconductor pressure sensor and manufacturing method thereof
US6199430B1 (en) * 1997-06-17 2001-03-13 Denso Corporation Acceleration sensor with ring-shaped movable electrode
US6048774A (en) * 1997-06-26 2000-04-11 Denso Corporation Method of manufacturing dynamic amount semiconductor sensor
JP3555388B2 (ja) * 1997-06-30 2004-08-18 株式会社デンソー 半導体ヨーレートセンサ
US5928207A (en) * 1997-06-30 1999-07-27 The Regents Of The University Of California Microneedle with isotropically etched tip, and method of fabricating such a device
AUPP653898A0 (en) * 1998-10-16 1998-11-05 Silverbrook Research Pty Ltd Micromechanical device and method (ij46F)
EP1033991B1 (en) 1997-10-09 2002-04-17 Schering Corporation Mometasone furoate suspensions for nebulization
KR20010031363A (ko) * 1997-10-22 2001-04-16 젠스 포니카우 진균류에 의한 점막염을 국소 치료하기 위한 항진균제의용도
JP3386349B2 (ja) 1997-10-30 2003-03-17 帝人株式会社 水性懸濁医薬品組成物
SE9704186D0 (sv) * 1997-11-14 1997-11-14 Astra Ab New composition of matter
JP3900644B2 (ja) * 1998-01-16 2007-04-04 株式会社デンソー 半導体圧力センサの製造方法
US6065341A (en) * 1998-02-18 2000-05-23 Denso Corporation Semiconductor physical quantity sensor with stopper portion
DE19817311B4 (de) * 1998-04-18 2007-03-22 Robert Bosch Gmbh Herstellungsverfahren für mikromechanisches Bauelement
US6423423B2 (en) 1998-05-06 2002-07-23 Calsonic Kansei Corporation Formed strip and roll forming
US6389899B1 (en) * 1998-06-09 2002-05-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University In-plane micromachined accelerometer and bridge circuit having same
US6241969B1 (en) 1998-06-26 2001-06-05 Elan Corporation Plc Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery
JP3309808B2 (ja) * 1998-08-04 2002-07-29 株式会社デンソー 圧力検出装置
CA2341732C (en) 1998-08-26 2008-08-19 Teijin Limited Powder composition for nasal administration
US6204085B1 (en) * 1998-09-15 2001-03-20 Texas Instruments Incorporated Reduced deformation of micromechanical devices through thermal stabilization
IT1303692B1 (it) 1998-11-03 2001-02-23 Chiesi Farma Spa Procedimento per la preparazione di sospensioni di particelle difarmaci da somministrare per inalazione.
US20040141925A1 (en) 1998-11-12 2004-07-22 Elan Pharma International Ltd. Novel triamcinolone compositions
US7521068B2 (en) 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
US6534340B1 (en) * 1998-11-18 2003-03-18 Analog Devices, Inc. Cover cap for semiconductor wafer devices
WO2000042231A2 (en) * 1999-01-15 2000-07-20 The Regents Of The University Of California Polycrystalline silicon germanium films for forming micro-electromechanical systems
US6521212B1 (en) 1999-03-18 2003-02-18 United Therapeutics Corporation Method for treating peripheral vascular disease by administering benzindene prostaglandins by inhalation
US6507044B1 (en) * 1999-03-25 2003-01-14 Advanced Micro Devices, Inc. Position-selective and material-selective silicon etching to form measurement structures for semiconductor fabrication
JP4389326B2 (ja) * 1999-05-06 2009-12-24 株式会社デンソー 圧力センサ
CN1319020A (zh) 1999-06-03 2001-10-24 约翰逊及约翰逊法国消费者有限公司 抗炎症性疾病的野甘菊提取物
JP2001002589A (ja) 1999-06-18 2001-01-09 Teijin Ltd 穏やかな薬物血中濃度の上昇を可能とする経鼻投与用組成物
US20020061281A1 (en) 1999-07-06 2002-05-23 Osbakken Robert S. Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis
AU6076200A (en) 1999-07-08 2001-01-30 Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. Exothermic bandage
US6230567B1 (en) * 1999-08-03 2001-05-15 The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. Low thermal strain flexure support for a micromechanical device
GB9918559D0 (en) 1999-08-07 1999-10-06 Glaxo Wellcome Kk Novel pharmaceutical formulation
CA2382216A1 (en) 1999-08-20 2001-03-01 Xian Ming Zeng Method to produce powders for pulmonary or nasal administration
US6386032B1 (en) * 1999-08-26 2002-05-14 Analog Devices Imi, Inc. Micro-machined accelerometer with improved transfer characteristics
EP1083144B1 (en) * 1999-09-10 2008-05-07 STMicroelectronics S.r.l. Micro-electromechanical structure insensitive to mechanical stresses.
US6512255B2 (en) * 1999-09-17 2003-01-28 Denso Corporation Semiconductor pressure sensor device having sensor chip covered with protective member
GB9925934D0 (en) 1999-11-03 1999-12-29 Glaxo Group Ltd Novel apparatus and process
US6524890B2 (en) * 1999-11-17 2003-02-25 Denso Corporation Method for manufacturing semiconductor device having element isolation structure
FI20002217A7 (fi) 1999-12-30 2001-07-01 Orion Yhtymae Oyj Inhalaatiopartikkelit
KR100327596B1 (ko) * 1999-12-31 2002-03-15 박종섭 Ｓｅｇ 공정을 이용한 반도체소자의 콘택 플러그 제조방법
US6352935B1 (en) * 2000-01-18 2002-03-05 Analog Devices, Inc. Method of forming a cover cap for semiconductor wafer devices
US6507082B2 (en) * 2000-02-22 2003-01-14 Texas Instruments Incorporated Flip-chip assembly of protected micromechanical devices
US6392144B1 (en) * 2000-03-01 2002-05-21 Sandia Corporation Micromechanical die attachment surcharge
GB0009605D0 (en) 2000-04-18 2000-06-07 Glaxo Group Ltd Medicaments
US6373007B1 (en) * 2000-04-19 2002-04-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force Series and shunt mems RF switch
JP2001326367A (ja) * 2000-05-12 2001-11-22 Denso Corp センサおよびその製造方法
US6396711B1 (en) * 2000-06-06 2002-05-28 Agere Systems Guardian Corp. Interconnecting micromechanical devices
US20020013331A1 (en) 2000-06-26 2002-01-31 Williams Robert O. Methods and compositions for treating pain of the mucous membrane
GB0016040D0 (en) 2000-06-29 2000-08-23 Glaxo Group Ltd Novel process for preparing crystalline particles
CA2416169C (en) 2000-07-14 2008-09-23 Allergan, Inc. Compositions containing therapeutically active components having enhanced solubility
US6508126B2 (en) * 2000-07-21 2003-01-21 Denso Corporation Dynamic quantity sensor having movable and fixed electrodes with high rigidity
US6521965B1 (en) * 2000-09-12 2003-02-18 Robert Bosch Gmbh Integrated pressure sensor
US6621137B1 (en) * 2000-10-12 2003-09-16 Intel Corporation MEMS device integrated chip package, and method of making same
US6608054B2 (en) * 2001-03-20 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and endothelin antagonists
WO2002055136A2 (en) 2000-12-01 2002-07-18 Nephros Therapeutics Inc Intrasvascular drug delivery device and use therefor
WO2002074686A2 (en) * 2000-12-05 2002-09-26 Analog Devices, Inc. A method and device for protecting micro electromechanical systems structures during dicing of a wafer
DE10060890C2 (de) 2000-12-07 2003-04-03 Meta Motoren Energietech Vorrichtung zum Umschalten des Betriebs eines Ladungswechselventils einer Brennkraftmaschine
JP3964184B2 (ja) * 2000-12-28 2007-08-22 株式会社デンソー 積層型圧電アクチュエータ
US20020132803A1 (en) 2001-01-05 2002-09-19 Mahendra Dedhiya Fluticasone suspension formulation, spray pattern method, and nasal spray apparatus
EP1365739A1 (en) 2001-02-05 2003-12-03 Pharmacia &amp; Upjohn Company Composition for rectal delivery of an oxazolidinone antibacterial drug
US6555904B1 (en) * 2001-03-05 2003-04-29 Analog Devices, Inc. Electrically shielded glass lid for a packaged device
GB0105560D0 (en) 2001-03-07 2001-04-25 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical formulations
AU2002303164A1 (en) 2001-03-23 2002-10-08 Protarga, Inc. Fatty amine drug conjugates
AU2002305099A1 (en) 2001-03-23 2002-10-08 Protarga, Inc. Fatty alcohol drug conjugates
US6531767B2 (en) * 2001-04-09 2003-03-11 Analog Devices Inc. Critically aligned optical MEMS dies for large packaged substrate arrays and method of manufacture
US6552404B1 (en) * 2001-04-17 2003-04-22 Analog Devices, Inc. Integratable transducer structure
US20020198209A1 (en) 2001-05-03 2002-12-26 Allergan Sales Inc. Compositions having enhanced pharmacokinetic characteristics
US20030040509A1 (en) 2001-08-06 2003-02-27 Genomed, Llc Methods and compositions for treating diseases associated with excesses in ACE
US6508561B1 (en) * 2001-10-17 2003-01-21 Analog Devices, Inc. Optical mirror coatings for high-temperature diffusion barriers and mirror shaping
FR2831446B1 (fr) 2001-10-26 2004-03-05 Sanofi Synthelabo Utilisation de l'irbesartan pour la preparation de medicaments utiles pour la prevention ou le traitement de l'hypertension pulmonaire
KR20030045246A (ko) 2001-12-01 2003-06-11 엘지전자 주식회사 휴대용 단말기의 특정 기능 실행 방법 및 장치
US7008644B2 (en) 2002-03-20 2006-03-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Method and apparatus for producing dry particles
ITMI20022674A1 (it) 2002-12-18 2004-06-19 Chiesi Farma Spa Procedimento per la preparazione di formulazioni sterili a base di principi attivi farmaceutici cristallini micronizzati da somministrare come sospensioni acquose per inalazione.
US20040208833A1 (en) 2003-02-04 2004-10-21 Elan Pharma International Ltd. Novel fluticasone formulations
US7811606B2 (en) 2003-04-16 2010-10-12 Dey, L.P. Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same
US8912174B2 (en) 2003-04-16 2014-12-16 Mylan Pharmaceuticals Inc. Formulations and methods for treating rhinosinusitis
US9808471B2 (en) 2003-04-16 2017-11-07 Mylan Specialty Lp Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same

Also Published As

Publication number Publication date
US9180126B2 (en) 2015-11-10
WO2004091576A1 (en) 2004-10-28
HK1089676A1 (en) 2006-12-08
US20080058296A1 (en) 2008-03-06
AU2004229149A1 (en) 2004-10-28
PL377855A1 (pl) 2006-02-20
MXPA05011106A (es) 2005-12-12
KR101396262B1 (ko) 2014-05-19
US20040209852A1 (en) 2004-10-21
US8663695B2 (en) 2014-03-04
BRPI0409348A (pt) 2006-04-25
RU2410083C2 (ru) 2011-01-27
US8129364B2 (en) 2012-03-06
BRPI0409348B1 (pt) 2019-04-24
US8912174B2 (en) 2014-12-16
RU2005135333A (ru) 2006-03-20
KR20060003019A (ko) 2006-01-09
JP4718445B2 (ja) 2011-07-06
US20120237559A1 (en) 2012-09-20
BRPI0409348B8 (pt) 2021-05-25
US20060051300A1 (en) 2006-03-09
US20050180925A1 (en) 2005-08-18
EP1613282B1 (en) 2018-05-02
JP2006523631A (ja) 2006-10-19
CA2522294C (en) 2014-05-06
CA2522294A1 (en) 2004-10-28
MX364708B (es) 2019-05-06
EP1613282A1 (en) 2006-01-11
US8309061B2 (en) 2012-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9180126B2 (en) Formulations and methods for treating rhinosinusitis
CN1774238B (zh) 治疗鼻窦炎的制剂和方法
US8158154B2 (en) Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same
KR100783096B1 (ko) 흡입운반을 위한 약제입자의 현탁물 제조방법 및 이를 이용한 무균화된 미분화 베클라메타손 디프로피오네이트
AU2004229149B2 (en) Formulations and methods for treating rhinosinusitis
DK2704724T3 (en) Improved suspension formulation of beclomethasone dipropionate for administration by inhalation
HK1089676B (en) Formulations and methods for treating rhinosinusitis