BRPI0706677A2 - métodos de tratamento ou prevenção de sinusite com solução aquosa com potencial de oxirredução - Google Patents

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BRPI0706677A2
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Hojabr Alimi
Andres Gutierrez
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Abstract

MéTODOS DE TRATAMENTO OU PREVENçãO DE SINUSITE COM SOLUçãO AQUOSA COM POTENCIAL DE OXIRREDUçãO. é fornecido um método para prevenção ou tratamento de sinusite por administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma solução aquosa com potencial de oxirredução (ORP) que é estável por pelo menos cerca de vinte e quatro horas. A solução aquosa com ORP administrada de acordo com a invenção pode ser combinada com um ou mais veículos adequados. A solução aquosa com ORP pode ser administrada isoladamente ou, por exemplo, em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

Description

MÉTODOS DE TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE SINUSITE COM SOLUÇÃOAQUOSA COM POTENCIAL DE OXIRREDUÇÃO
REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDOS RELACIONADOS
Esse pedido de patente reivindica o benefício dosPedidos Provisórios de Patente U.S. Nos 60/760.635,depositado em 20 de janeiro de 2006; 60/760.567, depositadoem 20 de janeiro de 2006; 60/760,645, depositado em 20 dejaneiro de 2006; e 60/760,557, depositado em 20 de janeirode 2006; todos aqui incorporados por referência em suastotalidades.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Os seios cranianos são câmaras de ar dentro dos ossosda face, sobrancelhas e mandíbula. Essas câmaras incluem osseios frontais na área da sobrancelha, os seios maxilaresdentro de cada face, os seios etmoidais, logo atrás daponte do nariz e entre os olhos, e os seios esfenoidais,localizados atrás do etmóide na região superior do nariz eatrás dos olhos. Os seios são revestidos por um epitélio dotipo respiratório com uma camada subepitelial subjacenterica em glândulas de muco pequenos vasos sangüíneos.
A sinusite é uma condição em que o revestimento dosseios torna-se inflamado. A sinusite pode ser aguda oucrônica. Os vírus são uma causa freqüente de sinusiteaguda, que produz inflamação significativa. Essa inflamaçãoresulta em produção aumentada de muco e congestão daspassagens nasais. Quando há edema das membranas mucosas dosseios, o e muco são aprisionados por trás das aberturasestreitadas dos seios. Essa congestão predispõe o indivíduoa sinusite bacteriana. A inflamação crônica das passagensnasais, como rinite alérgica (febre do feno) tambémpredispõe o indivíduo a episódios de sinusite aguda. Rinitevasomotora, que pode ser causada, por exemplo, por umidade,ar frio, álcool, perfumes, e outras condições ambientais,também pode predispor o indivíduo à infecção dos seios daface.
A maioria das pessoas saudáveis carrega bactérias,como Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae, emseus tecidos do trato respiratório superior. 0 mucoaprisionado por trás das aberturas estreitadas dos seiospermite que as bactérias residentes se multipliquem einvadam o revestimento dos seios, gerando uma infecçãobacteriana aguda. Da mesma forma, infecções fúngicas podemcausar sinusite aguda. Embora fungos sejam abundantes noambiente, eles normalmente são inofensivos às pessoassaudáveis. No entanto, fungos, como Aspergillus, podemcausar doenças sérias em pessoas cujos sistemasimunológicos são hipersensíveis a Aspergillus.
A etiologia da sinusite crônica freqüentemente não éclara. A sinusite crônica é uma doença inflamatória quefreqüentemente ocorre em pacientes com asma. Ela pode sercausada por agentes infecciosos, embora alérgenostransportados pelo ar, como poeira, mofo, e pólen, queativam a rinite alérgica, possam contribuir ou causar asinusite crônica. Uma resposta imune a antígenos em fungostambém pode ser responsável por pelo menos alguns casos desinusite crônica.
A sinusite é tratada tipicamente com fármacos queincluem descongestionantes, anti-histaminas, agentesantiinflamatórios não esteróides, esteróides, antibióticos,e antivirais. Cada um desses fármacos tem efeitoscolaterais e outras desvantagens. Por exemplo, agentesantiinflamatórios não esteróides podem produzir efeitoscolaterais adversos gastrointestinais e cardiovasculares.
Além disso, o uso de agentes antiinfecciosos comoantibióticos pode produzir reações alérgicas e também podecriar um ambiente que pode gerar o surgimento de bactériasresistentes a antibióticos. Esteróides têm efeitoscolaterais sistêmicos, devem ser retirados lentamente paraevitar efeitos-rebote e, por causa de seus efeitosimunossupressores, deve ser usados cuidadosamente paraevitar que surja infecção como um resultado deimunossupressão. Quando a terapia com fármaco não é bemsucedida, a cirurgia é a única alternativa para tratarsinusite mas, a cirurgia pode resultar em morbidadesignificativa, dor, e pode prolongar a recuperação.Conseqüentemente, há uma necessidade por métodos novos,seguros e eficazes para o tratamento ou a prevenção desinusite.
A presente invenção fornece tais métodos. Essas eoutras vantagens da invenção, além de característicasadicionais da invenção, ficarão evidentes a partir dadescrição da invenção aqui apresentada.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece um método de tratamento ouprevenção de sinusite em um paciente, cujo método inclui aadministração ao paciente de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de uma solução aquosa com potencialde oxirredução (ORP) , em que a solução é estável por pelomenos cerca de vinte e quatro horas. A solução aquosa comORP administrada de acordo com a presente invenção éestável por pelo menos cerca de vinte e quatro horas e,preferivelmente, é estável por pelo menos cerca de doismeses, mais preferivelmente, é estável por pelo menos cercade seis meses e, principalmente, é estável por pelo menoscerca de um ano (por exemplo, um ano ou mais).
De acordo com a presente invenção, a solução aquosacom ORP pode ser administrada à via aérea respiratóriasuperior (por exemplo, o trato respiratório superior) e/ouum ou mais seios cranianos no paciente, por exemplo, demodo a fazer contato com um ou mais tecidos na via aérearespiratória superior e/ou seios cranianos com a soluçãoaquosa com ORP. Os seios cranianos podem incluir, porexemplo, os seios frontais, seios maxilares, seiosetmoidais, e seios esfenoidais. Em uma modalidade, asolução aquosa com ORP é administrada a um ou mais dosseios etmoidais do paciente, por exemplo, de modo a fazercontato com um ou mais tecidos dos seios etmoidais com asolução aquosa com ORP.
De acordo com a presente invenção, a solução aquosacom ORP pode ser administrada por qualquer via adequadaincluindo, por exemplo, via intranasal, através da boca ouambos. Além disso, a solução aquosa com ORP pode seradministrada em qualquer forma adequada como, por exemplo,um liquido, spray, névoa ou aerossol, e pode ser liberadapor qualquer método adequado, por exemplo, aerossolização,nebulização e atomização. Em uma modalidade, a soluçãoaquosa com ORP é administrada na forma de goticulas quepossuem um diâmetro na faixa de cerca de 0,1 mícron a cercade 100 mícrons, preferivelmente 1 mícron a cerca de 10mícrons.O método da presente invenção pode ser eficaz para otratamento ou a prevenção de sinusite aguda e sinusitecrônica, e pode ser eficaz para o tratamento ou a prevençãode sinusite que resulta, por exemplo, de uma reaçãoalérgica, asma, ou inflamação que afeta um ou mais tecidosem um ou mais dos seios cranianos ou na via aérearespiratória superior. O método da presente invenção tambémpode ser eficaz para o tratamento ou a prevenção desinusite que resulta de uma infecção, por exemplo, por umou mais microorganismos, que podem incluir vírus, bactériase fungos, que são preferivelmente susceptíveis à soluçãoaquosa com ORP. Vírus suscetíveis podem incluir, porexemplo, vírus coxsackie, adenovírus, rinovírus e vírusinfluenza. Bactérias suscetíveis pode incluir, por exemplo,Streptococcus pneumoniae, Haemophilus inf luerxzae,estafilococos, estreptococos não pneumocócicos,corinebactéria e anaeróbios. Fungos suscetíveis podemincluir, por exemplo, zigomicetos, aspergilo e cândida.
De acordo com a presente invenção, a solução aquosacom ORP pode ser administrada isoladamente ou em combinação(por exemplo, diluída) com um ou mais veículos adequados.Por exemplo, a solução aquosa com ORP pode ser combinadacom até cerca de 25% (p/p ou vol/vol) de um ou maisveículos adequados; até cerca de 50% (p/p ou vol/vol) de umou mais veículos adequados, até cerca de 75% (p/p ouvol/vol) de um ou mais veículos adequados, até cerca de 90%(p/p ou vol/vol) de um ou mais veículos adequados, ou atécerca de 95% (p/p ou vol/vol) ou mais de um ou maisveículos adequados. Veículos adequados podem incluir, porexemplo, água (por exemplo, água destilada, água estéril,por exemplo, água estéril para injeção, soro fisiológicoestéril, e semelhantes). Veículos adequados também podeincluir um ou mais veículos descritos em Pedido de PatenteU.S. N0 10/916.278 (aqui incorporado por referência).
De acordo com a presente invenção, a solução aquosacom ORP pode ser administrada isoladamente ou em combinaçãocom (ou em conjunto com) pelo menos um agente terapêuticoadicional (ou seja, um ou mais agentes terapêuticos comexceção da solução aquosa com ORP administrada de acordocom a invenção). Por exemplo, a solução aquosa com ORP podeser administrada em combinação com ou em conjunto com um oumais agentes terapêuticos selecionados do grupo queconsiste em anti-histamínicos, descongestionantes, agentesantiinfecciosos (por exemplo, agentes antibióticos, agentesantivirais, ou antifúngicos), agentes antiinflamatórios, ecombinações destes.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A FIG. 1 ilustra uma célula de eletrólise de trêscâmaras para a produção de uma solução aquosa com ORPexemplar.
A FIG. 2 ilustra uma célula de eletrólise de trêscâmaras e descreve espécies iônicas que supostamente sãogeradas durante o processo de produção.
A FIG. 3 é um diagrama de fluxo esquemático de umprocesso para a produção de uma solução aquosa com ORPexemplar.
As FIGS. 4A-4C mostram uma comparação gráfica daviabilidade celular, apoptose e necrose em fibroblastosdiplóides humanos (HDFs) tratados com uma solução aquosacom ORP exemplar (MCN) versus peróxido de hidrogênio (HP).A FIG. 5 é uma comparação gráfica dos níveis de adutosde 8-hidróxi-2'-desoxiguanosina (8-OHdG) em HDFs tratadoscom uma solução aquosa com ORP exemplar (MCN) versus 500 μΜde peróxido de hidrogênio (HP).
A FIG. 6 ilustra o envelhecimento celular demonstradopor (3-galactosidase expressão em HDFs após exposiçãocrônica a concentrações baixas de uma solução aquosa comORP exemplar (MCN) versus peróxido de hidrogênio (HP).
A FIG. 7 ilustra o efeito sobre a degranulação demastócitos ativados por antígeno tratados com váriasconcentrações de uma solução aquosa com ORP exemplar (MCN).
A FIG. 8 ilustra comparativamente o efeito sobre adegranulação de mastócitos ativados por antígeno tratadoscom cromoglicato.
A FIG. 9 ilustra o efeito sobre a degranulação demastócitos ativados por antígeno e ativados por ionóforo decálcio (A2318 7) tratados com várias concentrações de umasolução aquosa com ORP exemplar (MCN).
As FIGS. 10A-10B são ensaios de proteção de RNAse queilustram níveis de mRNA de citocina após ataque comantígeno em mastócitos de controle versus mastócitostratados com solução aquosa com ORP.
A FIG. 11 é uma comparação gráfica da secreção de TNF-α por mastócitos ativados por antígeno tratados com váriasconcentrações de uma solução aquosa com ORP exemplar (MCN).
A FIG. 12 é uma comparação gráfica da secreção deMIPl-ci por mastócitos ativados por antígeno tratados comvárias concentrações de uma solução aquosa com ORP exemplar(MCN).
A FIG. 13 é uma comparação gráfica da secreção de IL-6por mastócitos ativados por antígeno tratados com váriasconcentrações de uma solução aquosa com ORP exemplar (MCN).
A FIG. 14 é uma comparação gráfica da secreção de IL-13 por mastócitos ativados por antígeno tratados com váriasconcentrações de uma solução aquosa com ORP exemplar (MCN).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece um método de prevenção outratamento de sinusite (por exemplo, rinossinusite,sinusite aguda, sinusite crônica, e semelhantes) em umpaciente, cujo método compreende a administração aopaciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umasolução aquosa com potencial de oxirredução (ORP) (tambémconhecida como água superoxidada (SOW)), em que a solução éestável por pelo menos cerca de vinte e quatro horas. Deacordo com a presente invenção, a solução aquosa com ORPpode ser administrada à via aérea respiratória superior(por exemplo, o trato respiratório superior) e/ou um oumais seios cranianos no paciente, por exemplo, de modo afazer contato com um ou mais tecidos na via aérearespiratória superior ou seios cranianos com a soluçãoaquosa com ORP. Os seios cranianos podem incluir, porexemplo, os seios frontais, seios maxilares, seiosetmoidais, e seios esfenoidais. Em uma modalidade, asolução aquosa com ORP é administrada a um ou mais dopaciente1 s seios etmoidais, por exemplo, de modo a fazercontato com um ou mais tecidos que residem nos seiosetmoidais com a solução aquosa com ORP.
De acordo com a presente invenção, a solução aquosacom ORP pode ser administrada em uma quantidade eficaz parao tratamento ou a prevenção de (por exemplo, inibição dosurgimento de, inibição do agravamento de, diminuição daprobabilidade de) sinusite, incluindo sinusite aguda esinusite crônica. A sinusite tratável ou evitável de acordocom a presente invenção pode incluir sinusite que resulta,por exemplo, de contato com um estímulo nocivo, lesão,infecção, inflamação, reação autoimune, hipersensibilidade,asma, e reação alérgica, incluindo reações alérgicasassociadas à liberação de histamina celular.
Sinusite crônica tipicamente refere-se à inflamaçãodos seios que continua por pelo menos 3 semanas, mas ainflamação pode(e freqüentemente) continua por meses oumesmo anos. Alergias estão freqüentemente associadas à,sinusite crônica. Além disso, pacientes com asma têm umafreqüência particularmente elevada de sinusite crônica. Ainalação de alérgenos transportados pelo ar (substânciasque provocam uma reação alérgica) como, por exemplo,poeira, mofo e pólen, freqüentemente desencadeiam reaçõesalérgicas (por exemplo, rinite alérgica) as quais, por suavez, podem contribuir para a sinusite (particularmenterinossinusite ou rinite). As pessoas alérgicas a fungospodem desenvolver uma condição denominada "sinusitealérgica fúngica". 0 clima úmido ou os poluentes do ar e emedificações também podem afetar pessoas sujeitas à sinusite crônica.
Da mesma forma que a sinusite aguda, a sinusitecrônica é mais comum em pacientes com deficiênciaimunológica ou anormalidades da secreção ou movimentação demuco (por exemplo, deficiência imunológica, infecção porHIV, fibrose cística, síndrome de Kartagener). Além disso,alguns pacientes possuem asma grave, pólipos nasais, erespostas asmáticas graves à aspirina e medicaçõessemelhantes à aspirina (denominados fármacosantiinflamatórios não esteróides, ou NSAIDs). Esses últimospacientes possuem uma freqüência elevada de sinusitecrônica.
Um médico pode diagnosticar sinusite pela históriamédica, pelo exame físico, por raios X e, se necessário,por exames de ressonância nuclear magnética ou detomografia computadorizada. Após o diagnóstico de sinusitee da identificação de uma possível causa, o médico podeprescrever um esquema de tratamento que irá reduzir ainflamação e aliviar os sintomas. 0 tratamento de sinusiteaguda tipicamente exige o re-estabelecimento da drenagemdas passagens nasais, o controle ou a eliminação da fonteda inflamação e o alívio da dor. Os médicos geralmenterecomendam descongestionantes para reduzir a congestão,antibióticos para controlar uma infecção bacteriana, sepresente, e analgésicos para reduzir a dor. Quandotratamento com fármacos não é bem sucedido, a cirurgia podeser a única alternativa para o tratamento de sinusitecrônica, por exemplo, remoção de adenóides, remoção depólipos nasais, reparo de um desvio de septo, cirurgiasinusal endoscópica, e semelhantes. Acredita-se que asolução aquosa com ORP administrada de acordo com apresente invenção pode ser usada para o tratamento desinusite crônica como uma alternativa para evitarpotencialmente as terapias mais agressivas como, porexemplo, antibióticos e cirurgia.
Surpreendentemente, verificou-se que a solução aquosacom ORP administrada de acordo com a invenção é um inibidoraltamente eficaz da degranulação de mastócitos, uma dascascatas biológicas causadoras de inflamação primária. Asolução aquosa com ORP administrada de acordo com ainvenção inibe a degranulação de mastócitos,independentemente do fato deles serem ativados com umantigeno ou um ionóforo de cálcio. Tambémsurpreendentemente, verificou-se que a solução aquosa comORP administrada de acordo com a presente invenção inibenão seletivamente a secreção de citocinas pró-inflamatóriasem mastócitos. Por exemplo, a solução aquosa com ORP dapresente invenção pode inibir a secreção de, por exemplo,TNF-α e ΜΙΡ1-α em mastócitos. Acredita-se que a soluçãoaquosa com ORP administrada de acordo com a invenção tambémpode inibir a secreção de citocinas pró-inflamatórias emoutras células que secretam citocina. Esses achadosdemonstram que a água ORP administrada de acordo com apresente invenção deve exibir eficácia antiinflamatóriaampla.
A solução aquosa com ORP administrada de acordo com ainvenção preferivelmente inibe a degranulação de mastócitosem mais de cerca de 50% em relação aos mastócitos nãotratados, mais pref erivelmente em mais de cerca de 80% emrelação aos mastócitos não tratados com, ainda maispref erivelmente, em mais de cerca de 90% em relação aosmastócitos não tratados com, e ainda mais preferivelmente,em mais de cerca de 95% em relação aos mastócitos nãotratados com, quando colocados em contato com a soluçãoaquosa com ORP por até cerca de 3 0 minutos, maispreferivelmente, por até cerca de 15 minutos e, ainda maispreferivelmente, por até cerca de 5 minutos. De acordo como método da invenção, a secreção de histamina (por exemplo,de degranulação) pode ser terapeuticamente inibida pelaadministração da solução aquosa com ORP isoladamente ou emcombinação com um diluente (por exemplo, água ou sorofisiológico). Por exemplo, secreção de histamina pode serterapeuticamente inibida por administração de composiçõesnas quais a solução aquosa com ORP é diluída, por exemplo,por uma proporção de até cerca de 50% (vol/vol) de soluçãoaquosa com ORP/diluente, por uma proporção de até cerca de25% (vol/vol) de solução aquosa com ORP/diluente, por umaproporção de até cerca de 10% (vol/vol) de solução aquosacom ORP/diluente, por uma proporção de até cerca de 5%(vol/vol) de solução aquosa com ORP/diluente, ou mesmo poruma proporção de até cerca de 1% (vol/vol) de soluçãoaquosa com ORP/diluente.
A solução aquosa com ORP administrada de acordo com ainvenção também inibe preferivelmente a secreção de TNF-aem mais de cerca de 50%, mais pref erivelmente em mais decerca de 60%, ainda mais preferivelmente, em mais de cercade 70%, e ainda mais pref erivelmente, em mais de cerca de85%. Além disso, a solução aquosa com ORP administrada deacordo com a invenção também inibe preferivelmente asecreção de MIDI-a em mais de 25%, mais pref erivelmente emmais de cerca de 50% e, ainda mais preferivelmente, em maisde cerca de 60%. Além disso, a solução aquosa com ORPadministrada de acordo com a invenção também inibepref erivelmente a secreção de IL-6 e/ou IL-13 em mais de25%, mais preferivelmente em mais de cerca de 50% e, aindamais pref erivelmente, em mais de cerca de 60%. De acordocom o método da invenção, a secreção de citocina pode serinibida terapeuticamente pela administração da soluçãoaquosa com ORP isoladamente ou em combinação com umdiluente (por exemplo, água ou soro fisiológico) . Porexemplo, a secreção de citocina pode ser inibidaterapeuticamente por administração de composições nas quaisa solução aquosa com ORP é diluída, por exemplo, até cercade 50% (vol/vol) de solução aquosa com ORP/diluente, atécerca de 25% (vol/vol) de solução aquosa com ORP/diluente,até cerca de 10% (vol/vol) de solução aquosa comORP/diluente, até cerca de 5% (vol/vol) de solução aquosacom ORP/diluente, ou até mesmo cerca de 1% (vol/vol) desolução aquosa com ORP/diluente.
A sinusite tratável ou evitável de acordo com apresente invenção também pode incluir sinusite que resultade uma infecção. Em uma modalidade, a presente invençãofornece um método de tratamento ou prevenção de sinusite,em que a sinusite resulta de infecção causada por, porexemplo, um ou mais microorganismos selecionados do grupoque consiste em vírus, bactérias e fungos.
Conseqüentemente, a presente invenção fornece um método detratamento ou prevenção de a viral sinusite, em que asinusite está associada com infecção por um ou mais vírus,que são preferivelmente suscetíveis à solução aquosa comORP administrada ao paciente. vírus suscetíveis podemincluir, por exemplo, um ou mais vírus selecionados dogrupo que consiste em HIV, vírus coxsackie, adenovírus,rinovírus, herpes vírus, vírus influenza, e combinaçõesdestes.
A presente invenção também fornece um método detratamento ou prevenção de uma sinusite bacteriana, em quea sinusite está associada com infecção por um ou maisbactérias, que são preferivelmente suscetíveis à soluçãoaquosa com ORP administrada ao paciente. Bactériassuscetíveis pode incluir, por exemplo, uma ou maisbactérias selecionadas do grupo que consiste emestafilococos, estreptococos, corinebactéria, anaeróbios,e, particularmente, Streptococcus pneumoniae e Haemophilusinfluenzae. A presente invenção ainda fornece um método detratamento ou prevenção de uma sinusite fúngica, em que asinusite está associada com infecção por um ou mais fungos,que são preferivelmente suscetíveis à solução aquosa comORP administrada ao paciente. Fungos suscetíveis podemincluir, por exemplo, um ou mais fungos selecionados dogrupo que consiste em zigomicetos, aspergilo e cândida.
A invenção também fornece métodos para a morte debactérias em biofilmes, por exemplo, Pseudomonas aeruginosaem biofilmes. A invenção ainda fornece métodos para a mortede Moraxella catarrhalis e bactérias resistentes aantibióticos, por exemplo, Streptococcus resistente apenicilina. Os métodos aqui revelados podem ser usados deacordo com a invenção para a morte de bactérias com o usode soluções de água com ORP mais rápido do que com autilização de bacitracina.
A presente invenção também pode incluir aadministração com a solução aquosa com ORP (por exemplo,por co-administração da solução aquosa com 0RP, poradministração da solução aquosa com ORP em conjunto com, oupor combinação de uma solução aquosa com ORP) com umaquantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agenteterapêutico adicional (ou seja, um ou mais agentesterapêuticos com exceção da solução aquosa com ORPadministrada de acordo com a invenção) . 0 agenteterapêutico adicional pode incluir, por exemplo, um ou maisfármacos selecionados do grupo que consiste em anti-histaminas, descongestionantes, agentes antiinfecciosos(por exemplo, agentes antibacterianos (por exemplo,antibióticos), agentes antivirais, e antifúngicos agentes),agentes antiinflamatórios, e combinações destes
Anti-histamínicos adequados podem incluir, porexemplo, difenidramina, clorfeniramina, bromfeniramina,loratadina, clemastina, fexofenadina, derivados desses, ecombinações destes. Descongestionantes adequados podemincluir, por exemplo, fenilefrina, pseudoefedrina, outrosagonistas a- e β-adrenérgicos, derivados desses, ecombinações destes. Agentes antibacterianos adequados podemincluir, por exemplo, penicilinas, cefalosporinas ou outrasβ-lactamas, macrolideos (por exemplo, eritromicina, 6-0-metileritromicina, e azitromicina), fluorquinolonas,sulfonamidas, tetraciclinas, aminoglicosídeos,clindamicina, quinolonas, metronidazol, vancomicina,cloranfenicol, derivados eficazes antibacterianos desses, ecombinações destes. Agentes antifúngicos adequados podemincluir, por exemplo, anfotericina B, fluconazol,flucitosina, cetoconazol, miconazol, derivados desses, ecombinações destes. Agentes antivirais adequados podemincluir, por exemplo, aciclovir, amantadina, didanosina,famciclovir, fortovase, gancicolvir, valaciclovir,zanamivir, interferons, derivados desses, e combinaçõesdestes. Agentes antiinflamatórios adequados podem incluir,por exemplo, um ou mais fármacos antiinflamatórios, porexemplo, um ou mais esteróides antiinflamatórios ou um oumais fármacos antiinflamatórios não esteróides (NSAIDs).Exemplos de fármacos antiinflamatórios podem incluir, porexemplo, antagonistas de receptor de leucotrieno,ciclofilinas, proteínas de ligação FK, esteróides e NSAIDs.
De acordo com a presente invenção, a solução aquosacom ORP pode ser administrada topicamente, por exemplo,como um líquido, spray, névoa, aerossol ou vapor porqualquer processo adequado, por exemplo, por pulverização,aerossolização, nebulização, atomização, e semelhantes. Emuma modalidade, a solução aquosa com ORP é administrada àvia aérea respiratória superior e/ou um ou mais seioscranianos como um spray, névoa, ou aerossol. Quando asolução aquosa com ORP é administrada por aerossolização,nebulização ou atomização. Em uma modalidade, o método dapresente invenção inclui a administração da solução aquosacom ORP na forma de gotículas que possuem um diâmetro nafaixa de cerca de 1 mícron a cerca de 10 mícrons de modo afazer contato com um ou mais tecidos mucosos na via aérearespiratória superior ou um ou mais seios cranianos com asolução aquosa com ORP.
De acordo com a presente invenção, a solução aquosacom ORP pode ser administrada pela liberação da soluçãoaquosa com ORP isoladamente, ou por combinação (porexemplo, mistura) da solução aquosa com ORP com um ou maisveículos adequados (por exemplo, um diluente). Por exemplo,a solução aquosa com ORP pode ser misturada com um ou maisveículos adequados na câmara de um dispositivo (porexemplo, um nebulizador ou um dispositivo que podedistribuir a mistura como um spray), e a mistura resultantepode ser liberada da câmara do dispositivo, por exemplo,diretamente ã via aérea respiratória superior e/ou um oumais seios cranianos (por exemplo, por via intranasal,através da boca, ou ambos). Alternativamente, a soluçãoaquosa com ORP pode ser misturada com um ou mais veículosadequados (por exemplo, um diluente) com o uso umdispositivo de múltiplas câmaras, por exemplo, umdispositivo de câmara dupla, em que a solução aquosa comORP e veículo(s) residem em câmaras separadas e sãocombinados e/ou misturados quando eles saem das câmaras demodo que a solução aquosa com ORP e veículo(s) sãocombinados com a (por exemplo, imediatamente antes ousimultaneamente) liberação ao paciente.
Métodos e dispositivos úteis para aerossolização,15 nebulização e atomização, são bem conhecidos na técnica.Nebulizadores médicos, por exemplo, têm sido usados paraliberar uma dose metrificada de um líquido fisiologicamenteativo em um jato de gás inspiratório para inalação por umreceptor. Veja, por exemplo, Patente U.S. N0 6,598,602(aqui incorporadas por referência). Os nebulizadoresmédicos podem operar para a geração de gotículas líquidas,que formam um aerossol com o gás inspiratório. Em outrascircunstâncias, os nebulizadores médicos podem ser usadospara injetar gotículas de água em um jato de gásinspiratório para o fornecimento de gás com um teor deumidade adequado a um receptor, o que é particularmenteútil quando o jato de gás inspiratório for fornecido por umauxílio mecânico de respiração como, por exemplo, umrespirador, um ventilador ou sistema de liberação deanestésicos.Um nebulizador exemplar é descrito, por exemplo, em WO95/01137, que descreve um dispositivo manual que opera paraejetar gotículas de um líquido médico em um jato de ar emmovimento (jato de gás inspiratório), que é gerado porinalação de um receptor através de um bocal. Outro exemplopode ser encontrado na Patente U.S. N° 5.388.571 (aquiincorporada por referência) , que descreve um sistemaventilatório de pressão positiva que fornece controle eaumento da respiração para um paciente com insuficiênciarespiratória e que inclui um nebulizador para a liberaçãode partículas de medicação líquida nas vias aéreas e nosalvéolos dos pulmões de um paciente. A Patente U.S. N05.312.281 (aqui incorporada por referência) descreve umnebulizador de onda ultra-sônica, que atomiza água oulíquido em baixa temperatura e supostamente pode ajustar otamanho da névoa. Além disso, Patente U.S. N0 5,287,847(aqui incorporadas por referência) descreve a aparelhopneumático de nebulização com taxas de fluxo e volumes desaída escalonáveis para a liberação de um aerossolmedicinal a neonatos, crianças e adultos. Além disso, aPatente U.S. N0 5.063.922 (aqui incorporada por referência)descreve um atomizador ultra-sônico. A solução aquosa comORP também pode ser dispensada em forma de aerossol comoparte de um sistema de inalação para o tratamento deinfecções nos pulmões e/ou nas passagens aéreas ou para acicatrização de feridas nestas partes do corpo.
Para aplicações em maior escala, pode ser usado umdispositivo adequado para dispersar uma solução aquosa comORP no ar, incluindo, sem limitação, umidificadores,nebulizadores, pulverizadores, vaporizadores, atomizadores,sprays de água e outros dispositivos de spray. Estesdispositivos permitem a dispersão da solução aquosa com ORPde forma contínua. Pode ser empregado um ejetor que misturadiretamente a água em um bocal. Uma solução aquosa com ORPpode ser convertida em vapor, por exemplo, vapor de baixapressão, e liberada no jato de ar. Vários tipos deumidificadores podem ser usados como, por exemplo,umidificadores ultra-sônicos, umidificadores ouvaporizadores de jato e umidificadores evaporativos. Odispositivo específico usado para dispersar uma soluçãoaquosa com ORP pode ser incorporado em um sistema deventilação para fornecer a aplicação disseminada da soluçãoaquosa com ORP por toda a casa ou instalação de atendimentomédico (por exemplo, hospital, casa de repouso etc) . Asolução aquosa com ORP também pode ser administrada a umpaciente em uma câmara ou tenda, ou pode ser administradaatravés de uma máscara ou por via endoscópica.
De acordo com a invenção, como aqui indicado, umasolução aquosa com ORP pode ser administrada isoladamenteou em combinação com um ou mais veículo farmaceuticamenteaceitáveis, que podem incluir, por exemplo, veículos,adjuvantes, excipientes, diluentes, combinações destes, esemelhantes. Tais veículos são preferivelmente compatíveiscom uma ou mais das espécies químicas que existem nasolução aquosa com ORP. Aqueles habilitados na técnicapodem determinar facilmente a formulação e o métodoapropriados para a administração da solução aquosa com ORPusada de acordo com a presente invenção. Quaisquer ajustesnecessários na dose podem ser feitos rapidamente poraqueles habilitados na técnica para atender à natureza e/ougravidade da condição tratada, à luz de um ou mais fatoresclinicamente relevantes como, por exemplo, efeitoscolaterais, alterações na condição geral do paciente, esemelhantes.
Por exemplo, a solução aquosa com ORP pode serformulada por combinação ou diluição da solução aquosa comORP com até cerca de 25% (p/p ou vol/vol) de um veículoadequado, até cerca de 50% (p/p ou vol/vol) de um veículoadequado, até cerca de 75% (p/p ou vol/vol) de um veículoadequado, até cerca de 90% (p/p ou vol/vol) de um veículoadequado, até cerca de 95% (p/p ou vol/vol) de um veículoadequado, ou até mesmo cerca de 99% (p/p ou vol/vol) oumais de um veículo adequado. Veículos adequados podemincluir, por exemplo, água (por exemplo, água destilada,água estéril, por exemplo, água estéril para injeção, sorofisiológico estéril, e semelhantes). Veículos adequadostambém pode incluir um ou mais veículos descritos em Pedidode Patente U.S. N° 10/916.278 (aqui incorporado porreferência). Exemplos de formulações podem incluir soluçõesnas quais a solução aquosa com ORP é diluída com águaestéril, soro fisiológico estéril, ou uma combinaçãodestes. Por exemplo, a solução aquosa com ORP pode serdiluída por até cerca de 25% (vol/vol) , por até cerca de50% (vol/vol) , por até cerca de 75% (vol/vol) , por atécerca de 90% (vol/vol), por até cerca de 95% (vol/vol), oupor até 99% (vol/vol) ou mais com água estéril, sorofisiológico estéril, ou uma combinação destes.
Verificou-se que a solução aquosa com ORP administradade acordo com a invenção é praticamente livre de toxicidadepara tecidos normais e células mamíferas normais. A soluçãoaquosa com ORP administrada de acordo com a invenção nãocausa diminuição significativa na viabilidade de célulaseucarióticas, não causa aumento significativo da apoptose,não causa aceleração significativa do envelhecimentocelular e/ou não causa dano oxidativo significativo do DNAem células mamíferas. A não toxicidade é particularmentevantajosa e talvez até mesmo surpreendente, considerandoque o poder desinfetante da solução aquosa com ORPadministrada de acordo com a invenção é aproximadamenteequivalente àquele do peróxido de hidrogênio, embora,diferente de peróxido de hidrogênio, seja praticamente nãotóxica para tecidos normais e células mamíferas normais.
Esses achados demonstram que a solução aquosa com ORPadministrada de acordo com a presente invenção é segurapara uso, por exemplo, em mamíferos, incluindo sereshumanos.
Para a solução aquosa com ORP administrada de acordocom a invenção, a taxa de viabilidade celular é de,preferivelmente, pelo menos cerca de 65%, maispreferivelmente, pelo menos cerca de 70% e, ainda maispreferivelmente, pelo menos cerca de 75% após de cerca de 5a cerca de 3 0 minuto exposição à solução aquosa com ORP.
Adicionalmente, a solução aquosa com ORP administrada deacordo com a invenção preferivelmente faz com que até cercade 10% de células, mais pref erivelmente, apenas até cercade 5% de células e, ainda mais preferivelmente, apenas atécerca de 3% de células sejam expostas à AnexinaV em suassuperfícies celulares, quando colocadas em contato com asolução aquosa com ORP por até cerca de trinta minutos oumenos (por exemplo, após cerca de trinta minutos ou apóscerca de cinco minutos de contato com a solução aquosa comORP).
Além disso, a solução aquosa com ORP administrada deacordo com a invenção preferivelmente faz com que menos decerca de 15% de células, mais preferivelmente, menos decerca de 10% de células e, ainda mais pref erivelmente,menos de cerca de 5% de células expressem a enzima SA-β-galactosidase após exposição crônica à solução aquosa comORP. A solução aquosa com ORP administrada de acordo com ainvenção preferivelmente faz com que a fração da formaçãode aduto oxidativo de DNA causada por peróxido dehidrogênio em células tratadas sob condições equivalentes,por exemplo, menos de cerca de 20% da formação de adutooxidativo de DNA, menos de cerca de 10% da formação deaduto oxidativo de DNA, ou cerca de 5% ou menos da formaçãode aduto oxidativo de DNA normalmente causada por peróxidode hidrogênio em células tratadas sob condiçõesequivalentes.
A solução aquosa com ORP administrada de acordo com ainvenção não produz degradação de RNA significativa.Conseqüentemente, o RNA extraído de culturas de célulashumanas após cerca de 3 0 minutos de exposição à soluçãoaquosa com ORP ou após cerca de 3 horas de exposição, eanalisado por eletroforese em gel desnaturante, tipicamentenão exibirá degradação de RNA significativa e apresentarátipicamente duas bandas distintas que correspondem aos RNAsribossômicos eucarióticos (ou seja, 28S e 18S), indicandoque a solução aquosa com ORP administrada de acordo com ainvenção deixa o RNA substancialmente intacto. Da mesmaforma, o RNA extraído de culturas de células humanas apóscerca de 3 0 minutos de exposição à solução aquosa com ORPou após cerca de 3 horas de exposição, pode ser submetida ãtranscrição reversa e amplificação (RT- PCR) do geneconstitutivo da GAPDH humana (gliceraldeído-3-fosfatodesidrogenase) e resulta em uma forte banda de GAPDH naeletroforese em gel dos produtos de RT-PCR. Ao contrário,células tratadas com HP por um período similar mostramdegradação de RNA significativa e pouco, ou nenhum, produtoGAPDH por RT-PCR.
Geralmente, a solução aquosa com ORP administrada deacordo com a presente invenção pode ser administrada porvárias diferentes vias, por exemplo, parenteralmente, porvia endoscópica ou diretamente à superfície de a tecidobiológico, por exemplo, à pele e/ou a uma ou maissuperfícies mucosas. A administração parenteral podeincluir, por exemplo, a utilização da administração dasolução aquosa com ORP por via intramuscular, subcutânea,intravenosa, intra-arterial, intratecal, intravesical ou emum espaço sinovial. A administração endoscópica da soluçãoaquosa com ORP pode incluir, por exemplo, o uso denasoscopia, broncoscopia, colonoscopia, sigmoidoscopia,histeroscopia, laparoscopia, artroscopia, gastroscopia ouuma abordagem transuretral. A administração da soluçãoaquosa com ORP a uma superfície mucosa pode incluir, porexemplo, a administração a uma superfície mucosa do seio,nasal, oral, traqueal, brônquica, esofágica, gástrica,intestinal, peritoneal, uretral, vesicular, uretral,vaginal, uterina, da trompa de Falópio e sinovial. Aadministração parenteral também pode incluir aadministração da solução aquosa com ORP por viaintravenosa, subcutânea, intramuscular, ou intraperitoneal.Por exemplo, a solução aquosa com ORP pode ser administradapor via intravenosa, por exemplo, como descrito nasPatentes U.S. Nos 5,334,383 e 5,622,848 (aqui incorporadaspor referência), que descrevem métodos de tratamento demiocardite viral, esclerose múltipla, e AIDS, por meio daadministração intravenosa de soluções de água com ORP.
A quantidade terapeuticamente eficaz administrada aopaciente, por exemplo, um mamífero, particularmente um serhumano, no contexto da presente invenção deve sersuficiente para produzir uma resposta terapêutica ouprofilática no paciente ao longo de um intervalo de temporazoável. A dose pode ser facilmente determinada com autilização de métodos que são bem conhecidos na técnica.Aqueles habilitados na técnica reconhecerão que o nível dedosagem específico para qualquer paciente em particulardependerá de diversos fatores terapeuticamente relevantesem potencial. Por exemplo, a dose pode ser determinada combase na potência da solução aquosa com ORP em particularempregada, na gravidade da condição, no peso corporal dopaciente, na idade do paciente, na condição física e mentaldo paciente, saúde geral, sexo, dieta, e semelhantes. 0tamanho da dose também pode ser determinado com base naexistência, natureza, e extensão de quaisquer efeitoscolaterais adversos que possam acompanhar a administraçãoda solução aquosa com ORP em particular. É desejável,sempre que possível, manter os efeitos colaterais adversosem um mínimo
Fatores que podem considerados para uma dosagemespecífica podem incluir, por exemplo, biodisponibilidade,perfil metabólico, tempo de administração, via deadministração, taxa de excreção, a farmacodinâmicaassociada a uma solução aquosa com ORP em particular em umpaciente em particular, e semelhantes. Outros fatores podemincluir, por exemplo, a potência ou eficácia da soluçãoaquosa com ORP com relação à condição especifica a sertratada, à gravidade dos sintomas apresentados antes oudurante o curso da terapia, e semelhantes. Em alguns casos,o que constitui uma quantidade terapeuticamente eficaztambém pode ser determinado, em parte, com a utilização deum ou mais dos ensaios, por exemplo, bioensaios, que sãoindicadores clinicamente razoáveis da eficácia de umasolução aquosa com ORP em particular para o tratamento ou aprevenção de uma condição em particular.
De acordo com a presente invenção, a solução aquosacom ORP pode ser administrada isoladamente ou em combinaçãocom um ou mais agentes terapêuticos adicionais a umpaciente, por exemplo, um ser humano, para tratar umacondição existente, incluindo sinusite. A solução aquosacom ORP também pode ser administrada profilaticamente,isoladamente ou em combinação com um ou mais agentesterapêuticos adicionais, a um paciente, por exemplo, um serhumano, que foi exposto a um ou mais agentes causadoresassociados à condição. Por exemplo, a solução aquosa comORP administrada de acordo com a invenção pode seradequadamente administrada a um paciente que foi exposto aum ou mais microorganismos infecciosos (por exemplo, vírus,bactérias e/ou fungos) profilaticamente para inibir oudiminuir a probabilidade de sinusite (e/ou infecção)associada com o microorganismo em um paciente, ou diminuira gravidade de a sinusite (e/ou infecção) que pode sedesenvolver como um resultado de tal exposição.
Aqueles habilitados na técnica observarão que métodosadequados de administração da solução aquosa com ORP sãodisponíveis e, embora possa ser usada mais de uma via deadministração, é possível que uma via particular possafornecer uma reação mais imediata e mais eficaz do queoutra via. A quantidade terapeuticamente eficaz pode ser adose necessária para se obter um "nível eficaz" da soluçãoaquosa com ORP em um paciente individual. A quantidadeterapeuticamente eficaz pode ser definida, por exemplo,como a quantidade necessária que deve ser administrada a umpaciente individual para se obter um nível sangüíneo, níveltecidual (por exemplo, nível em um ou mais tecidos da viaaérea respiratória superior e/ou seio(s) craniano(s) e/ounível intracelular da solução aquosa com ORP (ou de uma oumais espécies ativas nela contida) para evitar ou tratar acondição no paciente.
Quando o nível eficaz é usado como um limite finalpreferido para a dosagem, a dose e a posologia reais podemvariar, dependendo, por exemplo, de diferenças entreindivíduos em termos de farmacocinética, distribuição,metabolismo, e semelhantes. 0 nível eficaz também podevariar quando a solução aquosa com ORP é usada emcombinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais,por exemplo, um ou mais agentes antiinfecciosos, um ou maisagentes de "moderação", "modulação" ou "agentes deneutralização", por exemplo, como descrito nas PatentesU.S. Nos 5.334.383 e 5.622.848 (aqui incorporadas porreferência), um ou mais agentes antiinflamatórios, esemelhantes.
Um indicador apropriado pode ser usado para determinare/ou monitorar o nível eficaz. Por exemplo, o nível eficazpode ser determinado por análise direta (por exemplo,química analítica) ou por análise indireta (por exemplo,com indicadores clínicos bioquímicos) de amostras adequadasde pacientes (por exemplo, sangue e/ou tecidos) . 0 níveleficaz também pode ser determinado, por exemplo, porobservações diretas ou indiretas como, por exemplo, aconcentração de metabólitos urinários, mudanças emmarcadores associados à condição (por exemplo, contagemviral no caso de uma infecção viral) , análise dahistopatologia e imunoquímica, diminuição dos sintomasassociada com o condição, e semelhantes.
Soluções de água com ORP convencionais possuem umprazo de validade extremamente limitado, normalmente apenaspoucas horas. Em conseqüência dessa vida útil curta, o usode soluções de água com ORP convencionais exige que aprodução ocorra próximo do ponto de uso. Do ponto de vistada praticidade, isso significa que a instalação predial,por exemplo, um local de atendimento médico, por exemplo,um hospital, tem que adquirir, abrigar e manter oequipamento necessário para produzir tais soluções de águacom ORP convencionais. Adicionalmente, as técnicasconvencionais de fabricação não foram capazes de produzirquantidades suficientes em escala comercial para permitir ouso disseminado, por exemplo, como um agente desinfetantegeral para instalações para atendimento médico.
Diferentemente das soluções de água com ORPconvencionais, a solução aquosa com ORP administrada deacordo com a invenção é estável por pelo menos cerca devinte e quatro após sua preparação. Além disso, a soluçãoaquosa com ORP administrada de acordo com a invenção égeralmente segura para o ambiente e, dessa forma, evita anecessidade de procedimentos de descarte dispendiosos.
Preferivelmente, a solução aquosa com ORP administrada deacordo com a invenção é estável por pelo menos cerca de umasemana (por exemplo, uma semana, duas semanas, trêssemanas, quatro semanas etc.) e, mais preferivelmente, éestável por pelo menos cerca de dois meses. Ainda maispreferivelmente, a solução aquosa com ORP administrada deacordo com a invenção é estável por pelo menos cerca deseis meses. Ainda mais preferivelmente, a solução aquosacom ORP administrada de acordo com a invenção é estável porpelo menos cerca de um ano e, principalmente, é estável pormais de cerca de um ano, por exemplo, pelo menos cerca dedois anos ou pelo menos cerca de três anos.
A estabilidade pode ser medida com base na habilidadeda solução aquosa com ORP para permanecer adequada por umou mais usos, por exemplo, para inibir a degranulação demastócitos, inibir a secreção de citocina, descontaminação,desinfecção, esterilização, limpeza antimicrobiana elimpeza de feridas, por um período de tempo especificadoapós sua preparação sob condições normais de estocagem (porexemplo, temperatura ambiente). A estabilidade da soluçãoaquosa com ORP administrada de acordo com a invenção tambémpode ser medida por estocagem sob condições aceleradas, porexemplo, de cerca de 3O0C a cerca de 60°C, nas quais umasolução aquosa com ORP preferivelmente é estável por atécerca de 90 dias e, mais preferivelmente, por até cerca de180 dias.
A estabilidade também pode ser medida com base naconcentração ao longo de tempo de uma ou mais espécies (ouprecursores destas) presentes em solução durante o prazo devalidade da solução aquosa com ORP. Preferivelmente, asconcentrações de uma ou mais espécies, por exemplo, clorolivre são mantidas a cerca de 7 0% ou mais de suaconcentração inicial por pelo menos cerca de dois mesesapós preparação da solução aquosa com ORP. Maispreferivelmente, a concentração de uma ou mais dessasespécies é mantida em cerca de 80% ou mais de suaconcentração inicial por pelo menos cerca de dois mesesapós preparação da solução aquosa com ORP. Ainda maispreferivelmente, a concentração de uma ou mais destasespécies é mantida em cerca de 90% ou mais e,principalmente, é mantida em cerca de 95% ou mais de suaconcentração inicial por pelo menos cerca de dois mesesapós preparação da solução aquosa com ORP.
A estabilidade também pode ser determinada com base naredução na quantidade de organismos presentes em umaamostra após exposição à solução aquosa com ORP. A medidada redução da concentração de organismo pode ser feita combase em qualquer organismo adequado, incluindo, porexemplo, bactérias, fungos, leveduras ou vírus. Exemplos deorganismos que podem ser usados para determinação daestabilidade podem incluir, por exemplo, Escherichia coli,Staphylococcus aureus, Candida albieans e Bacillusathrophaeus (anteriormente B. subtilis).
A estabilidade também pode ser determinada com base naredução na quantidade de endotoxinas (por exemplo,lipopolissacarídeos), fatores de crescimento, citocinas eoutras proteínas e lipídeos presentes em uma amostra apósexposição à solução aquosa com ORP.
A solução aquosa com ORP administrada de acordo com ainvenção pode funcionar como um desinfetante de nível baixocapaz de uma redução de Iog quatro (IO4) na concentração demicroorganismos vivos, e também pode funcionar como umdesinfetante de nível elevado capaz de uma redução de Iogseis (IO6) na concentração de microorganismos vivos.
Preferivelmente, a solução aquosa com ORP administrada deacordo com a invenção é capaz de gerar uma redução pelomenos cerca de Iog quatro (IO4) na concentração total deorganismo, após exposição por um minuto, quando medida pelomenos cerca de dois meses após a preparação da solução.
Mais preferivelmente, a solução aquosa com ORP é capaz deuma redução de IO4-IO6 da concentração de organismo, quandomedida pelo menos cerca de seis meses após a preparação dasolução. Ainda mais preferivelmente, a solução aquosa comORP é capaz de uma redução de IO4-IO6 da concentração deorganismo, quando medida pelo menos cerca de um ano apóspreparação da solução aquosa com ORP e, principalmente,quando medida mais de cerca de um ano, por exemplo, pelomenos cerca de dois anos ou pelo menos cerca de três anos,após preparação da solução aquosa com ORP.
Por exemplo, a solução aquosa com ORP é capaz de umaredução pelo menos cerca de Iog cinco (IO5) na concentraçãode uma amostra de microorganismo vivo selecionado do grupoque consiste em Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli,Enterococcus hirae, Aeinetobacter baumannii, espécies deAeinetobaeter, Baeteroides fragilis, Enterobaeteraerogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faeciumresistente à vancomicina (VRE, MDR), Haemophilusinfluenzae, Klebsiella oxytoea, Klebsiella pneumoniae,Micrococcus luteus, Proteus mirabilis, Serratia mareeseens,Staphyloeoeeus aureus, Staphyloeoeeus epidermidis,Staphyloeoeeus haemoIyti eus, Staphyloeoeeus hominis,Staphyloeoeeus saprophytieus, Streptoeoeeus pneumoniae,Streptoeoeeus pyogenes, Candida albieans e Candidatropiealis, em 30 segundos de exposição, quando medida pelomenos dois meses após preparação da solução aquosa com ORP.
Em uma modalidade, a solução aquosa com ORPadministrada de acordo com a invenção pode reduzir umaamostra de microorganismos vivos incluindo, sem limitação,Eseheriehia eoli, Pseudomonas aeruginosa, Staphyloeoeeusaureus e Candida albieans, a partir de uma concentraçãoinicial de cerca de 1 χ IO6 a cerca de 1 χ IO8organismos/ml até uma concentração final de cerca de zeroorganismo/ml em um intervalo de cerca de um minuto deexposição, quando medida pelo menos cerca de dois mesesapós preparação da solução aquosa com ORP. Isso correspondea de cerca de uma redução de Iog seis (IO6) a uma reduçãode cerca de Iog oito (IO8) na concentração de organismo.Preferivelmente, a solução aquosa com ORP é capaz de obteruma redução de IO6-IO8 de organismos Eseherichia eoli,Pseudomonas aeruginosa, Staphyloeoeeus aureus ou Candidaalbieans, quando medida pelo menos cerca de seis meses apóspreparação e, mais preferivelmente, quando medida pelomenos cerca de um ano após preparação.
Alternativamente, a solução aquosa com ORPadministrada de acordo com a presente invenção podeproduzir uma redução de cerca de log seis (10^6) naconcentração de uma suspensão de esporos de esporos deBacillus athrophaeus em um intervalo de até cinco minutosde exposição, quando medida pelo menos cerca de dois mesesapós preparação da solução aquosa com ORP. Preferivelmente,a solução aquosa com ORP administrada de acordo com ainvenção pode obter uma redução de cerca de 10^6 naconcentração de esporos de Bacillus athrophaeus, quandomedida pelo menos cerca de seis meses após preparação e,mais preferivelmente, quando medida pelo menos cerca de umano após preparação.
A solução aquosa com ORP administrada de acordo com ainvenção também pode produzir uma redução de cerca de Iogquatro (10^4) na concentração de uma suspensão de esporos deesporos de Bacillus athrophaeus em um intervalo de atécerca de trinta (30) .segundos de exposição, quando medidapelo menos cerca de dois meses após preparação da soluçãoaquosa com ORP. Preferivelmente, a solução aquosa com ORPpode obter essa redução na concentração de esporos deBacillus athrophaeus, quando medida pelo menos cerca deseis meses após preparação e, mais preferivelmente, quandomedida pelo menos cerca de um ano após preparação.
A solução aquosa com ORP administrada de acordo com ainvenção pode ainda produzir uma redução de cerca de Iogseis (10^6) na concentração de esporos fúngicos como, porexemplo, esporos de Aspergillis niger, em um intervalo deaté cerca de cinco a cerca de dez minutos de exposição,quando medida pelo menos cerca de dois meses apóspreparação da solução aquosa com ORP. Preferivelmente, asolução aquosa com ORP pode obter uma redução de 106 naconcentração de esporos fúngicos, quando medida pelo menoscerca de seis meses após preparação e, maispreferivelmente, quando medida pelo menos cerca de um anoapós preparação.
A solução aquosa com ORP administrada de acordo com ainvenção pode ainda produzir uma redução de mais de Iog 3(IO3) na concentração de vírus, como Vírus daImunodeficiência Humana (HIV) e adenovírus, em um intervalode até cerca de cinco a cerca de dez minutos de exposição,quando medida pelo menos cerca de dois meses apóspreparação da solução aquosa com ORP. Preferivelmente, asolução aquosa com ORP pode obter uma redução > IO3 naconcentração de vírus, quando medida pelo menos cerca deseis meses após preparação e, mais preferivelmente, quandomedida pelo menos cerca de um ano após preparação.
A solução aquosa com ORP administrada de acordo com ainvenção também pode inibir completamente o crescimento deMycobacterium bovis em um intervalo de até cinco minutos deexposição, quando medida pelo menos cerca de dois mesesapós preparação da solução aquosa com ORP. Preferivelmente,a solução aquosa com ORP pode obter a inibição total naconcentração de Mycobacteria, quando medida pelo menoscerca de seis meses após preparação e, maispreferivelmente, quando medida pelo menos cerca de um ano após preparação.
A solução aquosa com ORP administrada de acordo com ainvenção pode ser ácida, neutra ou básica e, geralmente,pode ter um pH de cerca de 1 a cerca de 14. Dentro dessafaixa de pH, a solução aquosa com ORP pode ser aplicada comsegurança em quantidades adequadas, por exemplo, àssuperfícies, sem danificar as superfícies ou prejudicarobjetos como, por exemplo, a pele humana, que entram emcontato com uma solução aquosa com ORP. Preferivelmente, opH da solução aquosa com ORP administrada de acordo com ainvenção é de cerca de 3 a cerca de 8. Maispreferivelmente, o pH da solução aquosa com ORP é de cercade 6,4 a cerca de 7,8 e, ainda mais preferivelmente, o pH éde cerca de 7,4 a cerca de 7,6.
A solução aquosa com ORP administrada de acordo com ainvenção pode ter um potencial de oxirredução de Cerca de -1.000 milivolts (mV) a cerca de +1150 milivolts (mV) . Essepotencial é uma medida da tendência (ou seja, o potencial)de uma solução para aceitar ou transferir elétrons que sãopercebidos por um eletrodo metálico, comparado com umeletrodo de referência na mesma solução. Esse potencialpode ser medido por técnicas padronizadas que incluem, porexemplo, a medida do potencial elétrico em milivolts dasolução aquosa com ORP em relação a referência-padrão como,por exemplo, um eletrodo de prata/cloreto de prata.
A solução aquosa com ORP administrada de acordo com ainvenção preferivelmente possui um potencial de cerca de —400 mV a cerca de +1.3 00 mV. Mais pref erivelmente, asolução aquosa com ORP possui um potencial de cerca de 0 mVa cerca de +1.250 mV e, ainda mais preferivelmente, decerca de +500 mV a cerca de +1.250 mV. Ainda maispreferivelmente, a solução aquosa com ORP administrada deacordo com a presente invenção possui um potencial de cercade +8 00 mV a cerca de +1.100 mV e, principalmente, de cercade +800 mV a cerca de +1.000 mV.
Várias espécies iônicas e outras espécies podem estarpresentes na solução aquosa com ORP administrada de acordocom a invenção. Por exemplo, a solução aquosa com ORP podeconter cloro (por exemplo, cloro livre). Acredita-se que apresença de uma ou mais dessas espécies contribua pelomenos para a habilidade desinfetante da solução aquosa comORP para matar diversos microorganismos, por exemplo,bactérias e fungos, além de vírus. Sem se fixar a nenhumateoria específica, acredita-se que uma ou mais destasespécies também possam contribuir para a eficácia dasolução aquosa com ORP para o tratamento ou a prevenção desinusite.
Cloro livre tipicamente inclui, sem limitação, ácidohipocloroso (HC10), íons hipoclorito (CIO") , hipoclorito desódio (NaOCl), íon cloreto (Cl"), gás cloro dissolvido(Cl2), e precursores destes. A proporção de ácidohipocloroso para íons hipoclorito depende do pH. Em um pHde 7,4, os níveis de ácido hipocloroso são tipicamente decerca de 25 ppm a cerca de 75 ppm. A temperatura tambémpode influenciar a proporção do componente de cloro livre.
Cloro pode estar presente na solução aquosa com ORPadministrada de acordo com a invenção em qualquerquantidade adequada. Os níveis desses componentes podem sermedidos por qualquer método adequado, incluindo métodosconhecidos na técnica.
Preferivelmente, o teor total de cloro, que incluitanto cloro livre quanto cloro ligado, é de cerca de 50partes por milhão (ppm) a cerca de 4 00 ppm. Maispreferivelmente, o teor total de cloro é de cerca de 8 0 ppma cerca de 15 0 ppm.
0 teor de cloro pode ser medido por métodos conhecidosna técnica como, por exemplo, o método do colorímetro deDPD (Lamotte Company, Chestertown, Maryland) ou outrosmétodos conhecidos como, por exemplo, métodos estabelecidospela "Environmental Protection Agency". No método docolorímetro de DPD, é formada uma cor amarela pela reaçãode cloro livre com N,N-dietil-p-fenilenediamina (DPD), e aintensidade é medida com a um calorimetro calibrado quefornece o resultado em partes por milhão. A adiçãoadicional de iodeto de potássio dá uma solução uma cor rosapara fornecer o valor do cloro total. A quantidade de cloroligado presente é então determinada por subtração do clorolivre do cloro total.
A quantidade total de espécies químicas oxidantespresente na solução aquosa com ORP está preferivelmente nafaixa de cerca de 2 milimolar (mM), que inclui a espécie decloro anteriormente mencionada, a espécie de águasuperoxidada e espécies adicionais, incluindo aquelas quesão de difícil medição como, por exemplo, Cl", ClO3, Cl2", eClOx.
Em uma modalidade, a solução aquosa com ORPadministrada de acordo com a invenção compreende uma oumais espécies de cloro e/ou uma ou mais espécies adicionaisde água superoxidada. Preferivelmente, uma espécie de cloropresente é uma espécie de cloro livre. A espécie de clorolivre pode incluir uma ou mais espécies selecionadas dogrupo que consiste em ácido hipocloroso (HOCl), íonshipoclorito (OCl), hipoclorito de sódio (NaOCl), íoncloreto (Cl") , gás cloro dissolvido (Cl2) , precursoresdestes e misturas destes.
A quantidade total de espécie de cloro livre épreferivelmente de cerca de 10 ppm a cerca de 400 ppm, maispreferivelmente, de cerca de 50 ppm a cerca de 200 ppm e,principalmente, de cerca de 50 ppm a cerca de 8 0 ppm. Aquantidade de ácido hipocloroso é preferivelmente de cercade 15 ppm a cerca de 35 ppm. A quantidade de hipoclorito desódio está preferivelmente na faixa de cerca de 25 ppm acerca de 50 ppm.
Em uma modalidade, a solução aquosa com ORP inclui umaou mais espécies de cloro ou uma e, opcionalmente, ou maisprecursores destes, e é estável por pelo menos cerca de 24horas, preferivelmente por pelo menos cerca de uma semana,mais preferivelmente, por cerca de pelo menos dois meses e,ainda mais preferivelmente, por pelo menos cerca de seismeses após sua preparação. Ainda mais preferivelmente, estasolução aquosa com ORP é estável por pelo menos cerca de umano e, principalmente, por mais de cerca de um ano, porexemplo, pelo menos cerca de dois anos ou pelo menos cercade três anos.
Prefere-se também que a solução aquosa com ORP, queinclui uma ou mais espécies de cloro, uma ou mais espéciesadicionais de água superoxidada (por exemplo, uma ou maisespécies de oxigênio, oxigênio dissolvido) ou um ou maisprecursores destas e possua um pH de cerca de 6 a cerca de8. Mais preferivelmente, o pH de esta solução aquosa comORP é de cerca de 6,2 a cerca de 7,8 e, principalmente, decerca de 7,4 a cerca de 7,6. Uma solução aquosa com ORPexemplar administrada de acordo com a presente invençãopode compreender, por exemplo, de cerca de 15 ppm a cercade 35 ppm de ácido hipocloroso, de cerca de 25 ppm a cercade 50 ppm de hipoclorito de sódio, com esses componentes emum pH de cerca de 6,2 a cerca de 7,8, e pode ser estávelpor pelo menos cerca de uma semana, por exemplo, pelo menoscerca de dois meses, pelo menos cerca de seis meses, pelomenos cerca de um ano, ou mais do que cerca de um ano, porexemplo, pelo menos cerca de dois anos ou pelo menos cercade três anos.
Embora sem limitar de forma alguma a presenteinvenção, acredita-se que o controle do pH e de outrasvariáveis (por exemplo, salinidade) possa fornecer soluçõesde água com ORP estáveis, que contêm uma ou mais espéciesde cloro e, opcionalmente, peróxido de hidrogênio ouprecursores destes como, por exemplo, ácido hipocloroso eíons hipoclorito.
As soluções de água com ORP administradas de acordocom a invenção preferivelmente compreende uma ou maisespécies de água oxidada que podem gerar radicais livres(como, por exemplo, radicais hidroxila) ao serem expostasao ferro. A água ORP pode opcionalmente incluir um ou maiscompostos químicos gerados durante a produção desta como,por exemplo, hidróxido de sódio (NaOH), dióxido de cloro(ClO2), peróxidos (por exemplo, peróxido de hidrogênio(H2O2), e ozônio (O3) embora tenha sido relatado quehidróxido de sódio, dióxido de cloro, peróxido dehidrogênio e ozônio possam reagir com hipocloritoresultando no seu consumo e na produção de outras espéciesquímicas.
A solução aquosa com ORP administrada de acordo com apresente invenção pode ser produzida por um processo deoxirredução, por exemplo, por um processo eletrolítico oureação redox, em que a energia elétrica é usada paraproduzir uma ou mais alterações químicas em uma soluçãoaquosa. Processos exemplares para a preparação de soluçõesde água com ORP adequadas são descritos, por exemplo, nasPublicações de Pedidos de Patentes U.S. Nos US 2005/0139808e US 2005/0142157 (aqui incorporadas por referência).
No processo eletrolítico, a energia elétrica éintroduzida e transportada através da água pela condução decarga elétrica de um ponto a outro na forma de uma correnteelétrica. Para que a corrente elétrica surja e subsista,deve haver transportadores de carga na água, e deve haveruma força que faça com que os transportadores se movam. Ostransportadores de carga podem ser elétrons, como no casode metal e semicondutores, ou podem ser íons positivos enegativos, no caso de soluções. Uma reação de reduçãoocorre no catodo, enquanto uma reação de oxidação ocorre noanodo. Pelo menos algumas das reações redutoras eoxidativas que supostamente ocorrem são descritas no PedidoInternacional WO 03/048421 Al.
Como aqui usada, água produzida em um anodo édenominada água oxidada (anode water) e água produzida emum catodo é denominada água reduzida (cathode water). Águaoxidada tipicamente contém espécies oxidadas produzidaspela reação eletrolítica, enquanto água reduzidatipicamente contém espécies reduzidas pela reação. Águaoxidada geralmente possui um pH baixo, tipicamente de cercade 1 a cerca de 6.8. A água oxidada preferivelmente contémcloro em várias formas incluindo, por exemplo, gás cloro,íons cloreto, ácido clorídrico e/ou ácido hipocloroso, ouum ou mais precursores destes. Oxigênio em várias formasestá também preferivelmente presente incluindo, porexemplo, gás oxigênio e, opcionalmente, peróxidos e/ouozônio, ou um ou mais precursores destes. Água reduzidageralmente possui um pH elevado, tipicamente de cerca de7,2 a cerca de 11. Água reduzida pode conter gáshidrogênio, radicais hidroxila e/ou íons sódio.
A solução aquosa com ORP administrada de acordo com ainvenção pode incluir uma mistura de água oxidada (porexemplo, água produzida na câmara anódica de uma célulaeletrolítica) e água reduzida (por exemplo, água produzidana câmara catódica de uma célula de eletrólise).Preferivelmente, a solução aquosa com ORP administrada deacordo com a presente invenção contém água reduzida, porexemplo, em uma quantidade de cerca de 10% por volume acerca de 90% por volume da solução. Mais preferivelmente,água reduzida está presente na solução aquosa com ORP emuma quantidade de cerca de 10% por volume a cerca de 50%por volume e, ainda mais preferivelmente, em uma quantidadede cerca de 20% por volume a cerca de 4 0% por volume dasolução, por exemplo, de cerca de 2 0% por volume a cerca de30% por volume da solução. Adicionalmente, a água oxidadapode estar presente na solução aquosa com ORP, por exemplo,em uma quantidade de cerca de 50% por volume a cerca de 90%por volume da solução. Soluções de água com ORP exemplarespodem conter de cerca de 10% por volume a cerca de 50% porvolume de água reduzida e de cerca de 50% por volume acerca de 90% por volume de água oxidada. A água oxidada e aágua reduzida podem ser produzidas com a utilização dacélula de eletrólise de três câmaras mostrada na FIG. 1.
A solução aquosa com ORP administrada de acordo com ainvenção é produzida pref erivelmente com o uso de pelomenos uma célula de eletrólise que compreende uma câmara deanódica, uma câmara catódica e uma câmara de solução salinalocalizada entre as câmaras anódica e catódica, em que pelomenos um pouco da água oxidada e de água reduzida écombinado, a fim de que a solução aquosa com ORP compreendaágua oxidada e água reduzida. Um diagrama de uma célula deeletrólise de três câmaras exemplar que pode ser usada napreparação de uma solução aquosa com ORP exemplar émostrado na FIG. 2.
A célula de eletrólise 100 possui uma câmara anódica102, uma câmara catódica 104 e uma câmara de solução salina106. A câmara de solução salina está localizada entre acâmara anódica 102 e câmara catódica 104. A câmara anódica102 possui um local de entrada 108 e um local de saída 110para permitir o fluxo de água através da câmara anódica100. A câmara catódica 104 similarmente possui um local deentrada 112 e um local de saída 114 para permitir o fluxode água através da câmara catódica 104. A câmara de soluçãosalina 106 possui um local de entrada 116 e um local desaída 118. A célula de eletrólise 100 preferivelmenteinclui uma caixa para manter todos os componentes juntos.
A câmara anódica 102 é separada da câmara de soluçãosalina por um eletrodo anódico 120 e uma membrana de trocaiônica aniônica 122. O eletrodo anódico 120 pode serposicionado adjacente à câmara anódica 102 com a membrana122 localizada entre o eletrodo anódico 120 e a câmara desolução salina 106. Alternativamente, a membrana 122 podeser posicionada adjacente à câmara anódica 102 com oeletrodo anódico 12 0 localizado entre a membrana 122 e acâmara de solução salina 106.A câmara catódica 104 é separada da câmara de soluçãosalina por um eletrodo catódico 124 e uma membrana de trocaiônica catódica 126. 0 eletrodo catódico 124 pode serposicionado adjacente à câmara catódica 104 com a membrana12 6 localizada entre o eletrodo catódico 124 e a câmara desolução salina 106. Alternativamente, a membrana 126 podeser posicionada adjacente à câmara catódica 104 com oeletrodo catódico 124 localizado entre a membrana 126 e acâmara de solução salina 106.
Os eletrodos preferivelmente são construídos de metalpara permitir que seja aplicado um potencial de voltagementre a câmara anódica e câmara de catódica. Os eletrodosmetálicos são geralmente planos e possuem dimensões e áreade superfície do corte transversal similares àquelas dasmembranas de troca iônica. Os eletrodos são configuradospara expor uma porção substancial da superfície doscomponentes de troca iônica à água em suas respectivascâmaras anódica e catódica. Isso permite a migração deespécies iônicas entre a câmara de solução salina, câmaraanódica e câmara de catódica. Preferivelmente, os eletrodospossuem diversas passagens ou aberturas espaçadasigualmente através da superfície dos eletrodos.
Uma fonte de potencial elétrico é conectada aoeletrodo anódico 120 e ao eletrodo catódico 124 de modo ainduzir uma reação de oxidação na câmara anódica 102 e umareação de redução na câmara catódica 104.
As membranas de troca iônica 122 e 126 usadas nacélula de eletrólise 100 podem ser construídas de qualquermaterial adequado para permitir a troca de íons entre acâmara de solução salina 106 e a câmara anódica 102 como,por exemplo, íons cloreto (Cl") e entre a solução salinacâmara de solução salina 106 e a câmara catódica 104 como,por exemplo, íons sódio (Na+) . A membrana de troca iônicaanódica 122 e membrana de troca iônica catódica 126 podemser feitas do mesmo material ou de um material deconstrução diferente. Preferivelmente, a membrana de trocaiônica anódica compreende um polímero fluorado. Polímerosfluorados adequados incluem, por exemplo, polímeros ecopolímeros de ácido perfluorsulfônico como, por exemplo,copolímeros de ácido perfluorsulfônico/PTFE e copolímerosde ácido perfluorsulfônico/TFE. A membrana de troca iônicapode ser construída de uma camada única de material ou demúltiplas camadas. Polímeros de membrana de troca iônicaadequados podem incluir um ou mais polímeros de membrana detroca iônica comercializados sob o nome comercial Nafion®.
A fonte da água para a câmara anódica 102 e câmaracatódica 104 da célula de eletrólise 100 pode ser qualquersuprimento de água adequado. A água pode ser de umsuprimento municipal de água ou, alternativamente, pré-tratada antes de ser utilizada na célula de eletrólise.Preferivelmente, a água é pré-tratada, e é selecionada dogrupo que consiste em água amolecida, água purificada, águadestilada e água deionizada. Mais preferivelmente, a fontede água pré-tratada é água ultrapura obtida com uso deequipamento de purificação por osmose reversa.
A solução salina aquosa para uso na câmara de águasalina 106 pode incluir qualquer solução salina aquosa quecontenha espécies iônicas adequadas para a produção dasolução aquosa com ORP. Preferivelmente, a solução salinaaquosa é uma solução salina aquosa de cloreto de sódio(NaCl), também comumente denominada soro fisiológico.Outras soluções salinas adequadas podem incluir outros saisde cloreto como, por exemplo, cloreto de potássio, cloretode amônio e cloreto de magnésio, além de outros sais dehalogênios, tais como sais de potássio e bromo. A soluçãosalina pode conter uma mistura de sais.
A solução salina pode ter qualquer concentraçãoadequada. Por exemplo, a solução salina pode ser saturadaou concentrada. Preferivelmente, a solução salina é umasolução saturada de cloreto de sódio.
A FIG. 2 ilustra o que supostamente são váriasespécies iônicas produzidas na célula de eletrólise de trêscâmaras útil em relação à invenção. A célula de eletrólisede três câmaras 200 inclui uma câmara anódica 202, umacâmara catódica 204 e uma câmara de solução salina 206.Mediante aplicação de uma corrente elétrica adequada aoanodo 208 e ao catodo 210, os íons presentes na soluçãosalina seguem através da câmara de solução salina 206,migram através da membrana de troca iônica anódica 212 e damembrana de troca iônica catódica 214 para a água que fluiatravés da câmara anódica 202 e da câmara catódica 204,respectivamente.
Os íons positivos migram da solução salina 216 queflui através da câmara de solução salina 206 para a águareduzida 218 que flui através da câmara catódica 204. Osíons negativos migram da solução salina 216 que fluiatravés da câmara de solução salina 206 para a água oxidada220 que flui através da câmara anódica 202.
Preferivelmente, a solução salina 216 é cloreto desódio aquoso (NaCl), que contém tanto íons sódio (Na+)quanto íons cloreto (Cl") íons. Os íons Na+ positivosmigram da solução salina 216 para a água reduzida 218. Osions Cl- negativos migram da solução salina 216 para a águaoxidada 220.
Os íons sódio e os íons cloreto podem passar por umareação adicional na câmara anódica 202 e na câmara catódica204. Por exemplo, os íons cloreto podem reagir com váriosíons oxigênio e outras espécies (por exemplo, radicaislivres contendo oxigênio, O2, O3) presentes na água oxidada220 para produzir ClOn- e CIO". Também podem ocorrer outrasreações na câmara anódica 2 02 incluindo a formação deradicais livres de oxigênio, íons hidrogênio (H+) , oxigênio(por exemplo, como O2) e, opcionalmente, ozônio (O3) eperóxidos. Na câmara catódica 204, gás hidrogênio (H2),íons hidróxido (OH") e outros radicais e, opcionalmente,hidróxido de sódio (NaOH) podem ser formados.
O aparelho para a produção da solução aquosa com ORPtambém pode ser construído para incluir pelo menos duascélulas de eletrólise de três câmaras. Cada uma das célulaseletrolíticas inclui uma câmara de anódica, uma câmara decatódica e uma câmara de solução salina que separa ascâmaras anódica e catódica. 0 aparelho inclui um tanque demistura para coleta da água oxidada produzida pelas célulaseletrolíticas e uma porção da água reduzida produzida poruma ou mais das células eletrolíticas. Preferivelmente, oaparelho ainda inclui um sistema de recirculação de salpara permitir a reciclagem da solução salina fornecida àscâmaras de solução salina das células eletrolíticas. Umdiagrama de um processo exemplar para a produção de umasolução aquosa com ORP com o uso de duas células deeletrólise é mostrado na FIG. 3.
O processo 300 inclui duas células eletrolíticas detrês câmaras, especificamente uma primeira célulaeletrolítica 302 e uma segunda célula eletrolitica 304. Aágua é transferida, bombeada ou de algum outro modofornecida da fonte de água 3 05 para a câmara anódica 3 06 ecâmara catódica 308 da primeira célula eletrolitica 302 epara a câmara anódica 310 e câmara catódica 312 da segundacélula eletrolitica 304. Vantajosamente, esse processo podeproduzir de cerca de 1 litro/minuto a cerca de 50litros/minuto de solução aquosa com ORP. A capacidade deprodução pode ser aumentada com a utilização de célulaseletrolíticas adicionais. Por exemplo, três, quatro, cinco,seis, sete, oito, nove, dez ou mais células eletrolíticasde três câmaras podem ser usadas para aumentar o volume dasolução aquosa com ORP administrada de acordo com ainvenção.
A água oxidada produzida na câmara anódica 306 e nacâmara anódica 310 são coletadas no tanque de mistura 314.Uma porção da água reduzida produzida na câmara catódica308 e na câmara catódica 312 é coletada no tanque demistura 314 e combinada com a água oxidada. A porçãorestante de água reduzida produzida no processo édescartada. A água reduzida pode opcionalmente sersubmetida a um separador de gás 316 e/ou separador de gás318, antes da adição ao tanque de mistura 314. Osseparadores de gás removem gases como, por exemplo, gáshidrogênio, que são formados na água reduzida durante oprocesso de produção.
O tanque de mistura 314 pode opcionalmente serconectado e uma bomba de recirculação 315 para permitir amistura homogênea da água oxidada e de uma porção da águareduzida das células de eletrólise 302 e 304. Além disso, otanque de mistura 314 pode opcionalmente incluirdispositivos adequados para o monitoramento do nível e dopH da solução aquosa com ORP. A solução aquosa com ORP podeser transferida do tanque de mistura 314 por meio da bomba317 para aplicação na desinfecção ou esterilização notanque ou próximo à localização do tanque de mistura.Alternativamente, a solução aquosa com ORP pode serliberada em um ou mais recipientes adequados para enviopara um local distante (por exemplo, depósito, hospitaletc. ) .
0 processo 3 00 ainda inclui um sistema de recirculaçãode solução salina para fornecer a solução salina à câmarade solução salina 322 da primeira célula eletrolítica 302 ea câmara de solução salina 324 da segunda célulaeletrolítica 304. A solução salina é preparada no tanque desal 320. 0 sal é transferido por meio da bomba 321 para ascâmaras de solução salina 322 e 324. Preferivelmente, asolução salina flui em série, primeiro através da câmara desolução salina 322, seguida pela câmara de solução salina324. Alternativamente, a solução salina pode ser bombeadapara ambas as câmaras de solução salina simultaneamente.
Antes de retornar ao tanque de sal 320, a soluçãosalina pode fluir através de um trocador de calor 326 notanque de mistura 314 para controlar a temperatura dasolução aquosa com ORP, como necessário.
Os íons presentes na solução salina são eliminados aolongo de tempo na primeira célula eletrolítica 3 02 e nasegunda célula eletrolítica 304. Uma fonte de íonsadicional pode ser adicionada periodicamente ao tanque demistura 320 para substituir os íons que são transferidospara a água oxidada e água reduzida. A fonte de íonsadicional pode ser usada, por exemplo, para manter um pHconstante da solução salina, que pode cair (ou seja, setornar ácido) ao longo de tempo. A fonte adicional de íonspode ser qualquer composto adequado incluindo, por exemplo,sais como, por exemplo, cloreto de sódio. Preferivelmente,hidróxido de sódio é adicionado ao tanque de mistura 320para substituir os íons sódio (Nat) que são transferidospara a água oxidada e água reduzida.
Após sua preparação, a solução aquosa com ORP pode sertransferida para um ou mais recipientes adequados, porexemplo, um recipiente lacrado para distribuição e vendapara os usuários finais como, por exemplo, instalações deassistência médica incluindo, por exemplo, hospitais, casasde repouso, consultórios médicos, centros de cirurgiaambulatorial, consultórios dentários, e semelhantes.
Recipientes adequados podem incluir, por exemplo, umrecipiente lacrado que mantém a esterilidade e estabilidadeda solução aquosa com ORP contida no recipiente. 0recipiente pode ser construído de qualquer material queseja compatível com a solução aquosa com ORP.
Preferivelmente, o recipiente é geralmente não reativo comum ou mais íons ou outras espécies presentes na soluçãoaquosa com ORP.
Preferivelmente, o recipiente é construído de plásticoou vidro. 0 plástico pode ser rígido a fim de que orecipiente seja capaz de ser armazenado em uma prateleira.Alternativamente, o recipiente pode ser flexível, porexemplo, um recipiente feito de plástico flexível como, porexemplo, uma bolsa flexível.
Plásticos adequados podem incluir, por exemplo,polipropileno, tereftalato de poliéster (PET),poliolefina, cicloolefina, policarbonato, resina ABS,polietileno, cloreto de polivinila, e misturas destes.Preferivelmente, o recipiente compreende um ou maispolietilenos selecionados do grupo que consiste empolietileno de alta densidade (HDPE), polietileno de baixadensidade (LDPE), e polietileno linear de baixa densidade(LLDPE). Mais preferivelmente, o recipiente é construído depolietileno de alta densidade.
O recipiente preferivelmente tem uma abertura parapermitir a distribuição da solução aquosa com ORP. 0abertura do recipiente pode ser lacrada por qualquer modoadequado. Por exemplo, o recipiente pode ser lacrado comuma tampa ou rolha de rosca. Opcionalmente, a abertura podeainda ser lacrada com uma camada de folha metálica.
O gás do headspace do recipiente lacrado pode ser arou qualquer outro gás adequado, que preferivelmente nãoreaja com uma ou mais espécies na solução aquosa com ORP.Gases do headspace adequados podem incluir, por exemplo,nitrogênio, oxigênio, e misturas destes.
A solução aquosa com ORP administrada de acordo com apresente invenção também pode ser usada para o tratamentoou a prevenção de inflamação mediada por célula einflamação resultante de uma reação autoimune, incluindo,sem limitação, lúpus eritematoso sistêmico, tireoiditeautoimune, sarcoidose, doença inflamatória do intestino,artrite reumatóide, e febre reumática. A solução aquosa comORP administrada de acordo com a presente invenção pode serusada para o tratamento ou a prevenção de inflamaçãoresultante de infecção, por exemplo, de uma infecção por umou mais microorganismos selecionados do grupo que consisteem vírus, bactérias e fungos, incluindo hipersensibilidadee inflamação com mediação autoimune causada por infecção.
A solução aquosa com ORP administrada de acordo com apresente invenção também pode ser usada para o tratamentoou a prevenção de inflamação associada a uma condição dotrato respiratório superior. Quando a inflamação éassociada com uma condição do trato respiratório superior,a solução aquosa com ORP é administrada preferivelmente àvia aérea superior, por exemplo, como um spray, névoa,aerossol ou vapor, de modo a colocar em contato um ou maistecidos da via aérea superior afetados pela condição.Qualquer método adequado pode ser empregado para aliberação da solução aquosa com ORP à via aérea superior,de modo a tratar ou evitar uma ou mais condições do tratorespiratório superior de acordo com a presente invenção,incluindo uma ou mais vias de administração aqui descritas.
A solução aquosa com ORP administrada de acordo com apresente invenção também pode ser usada para prevenção outratamento de inflamação que afeta um ou mais tecidos davia aérea respiratória superior (por exemplo, nasal tecido,como aqui descrito) ou tecidos pulmonares. Estas condiçõespodem incluir, por exemplo, faringite, asma, e semelhantes,que são evitáveis ou tratáveis com a solução ORPadministrada de acordo com a invenção.
Com relação à faringite, estima-se que em todo omundo, 1 a 2% de todas as consultas a consultórios médicos,clínicas e salas de emergência sejam motivadas porfaringite. Nos Estados Unidos e no México, acredita-se quefaringite e amidalite sejam responsáveis por cerca de 15 e12 milhões de consultas por ano, respectivamente. Essescasos são tipicamente causados por várias bactérias evírus. Além disso, faringite e amidalite causadas porStreptococcus β-hemolítico do grupo A pode aumentarsignificativamente o risco de febre reumática em populaçõespobres; no entanto, acredita-se que somente 5 a 15% doscasos de faringite sejam causados por essa bactéria, e queo resto dos casos agudos seja causado por bactérias e vírusde pouca relevância epidemiológica. Esses últimos casostendem a ser autolimitados em poucos dias e não deixamseqüelas.
Verificou-se que um grande número de médicos em todo omundo prescreve antibióticos indiscriminadamente parafaringite aguda. Isso ocorre na prática diária,freqüentemente porque os pacientes tendem a solicitarantibióticos potentes. Infelizmente, é difícil estabelecerum diagnóstico preciso de faringite/amidaliteestreptocócica clinicamente e a relação custo/benefício dese tratar faringite aguda/amidalite com antibióticos équestionável. Em alguns países como México, há um gastosignificativo de fontes governamentais para cobrir o custode antibióticos, e para cobrir perdas associadas com diasde trabalho perdidos como um resultado de doença, todosesses representam uma perda significativa com relação aoorçamento nacional.
Acredita-se que uma solução aquosa com ORPadministrada de acordo com a presente invenção possafornecer uma terapia adjuvante segura e eficaz e com custocompensador para o tratamento ou prevenção de faringitee/ou amidalite aguda. O tratamento empírico defaringite/amidalite aguda pode começar com a administraçãode uma solução aquosa com ORP de acordo com a presenteinvenção e, dependendo da evolução ou do resultado do testerápido para Streptococcus, podem ser iniciados antibióticosapós 48-72 horas, somente se necessário. Dessa forma, umasolução aquosa com ORP administrada de acordo com apresente invenção permite que o uso de antibióticos sejaadiado e, ao mesmo tempo, reduz a sintomatologia dopaciente e acelera a recuperação do paciente, caso afaringite/amidalite não seja por Streptococcus do grupo A.
O uso adjuvante da solução aquosa com ORP de acordo com apresente invenção com antibióticos para o tratamento defaringite/amidalite estreptocócica também pode encurtar operíodo de resposta clínica e diminuir a incidência derecorrências.
A solução aquosa com ORP administrada de acordo com apresente invenção também pode ser usada para o tratamentoou a prevenção de inflamação associada àhipersensibilidade. Historicamente, reações dehipersensibilidade foram classificadas como um entre quatrotipos, dos quais pode surgir doença significativa. Asolução aquosa com ORP administrada de acordo com ainvenção pode ser usada para tratar e/ou evitar (e g,inibir o surgimento de, inibir a progressão de ou diminuira probabilidade de) uma ou mais destas reações. Ahipersensibilidade do Tipo I tipicamente resulta dacombinação de um antígeno com um anticorpo ligado a ummastócito ou basófilo (veja Kumar e cols., Robbins & Cotran"Pathologic Basis of Disease", 2004, pp. 193268, que é aquiincorporado por referência) . As reações do Tipo I ocorremem um intervalo de minutos de exposição ao antígeno emindivíduos que foram sensibilizados previamente aoantígeno. Em serem humanos, as reações do Tipo I sãomediadas por IgE, que possui receptores Fc de altaafinidade em mastócitos e basófilos.
0 papel dos mastócitos na hipersensibilidade do Tipo Ié especialmente importante, pois eles residem em tecidossob a superfície epitelial próximo aos vasos sangüíneos enervos. Vários sintomas clínicos observados na dermatiteatópica, rinite alérgica e asma atópica são produzidos porestimulação IgE-antígeno de mastócitos localizados emdiferentes tecidos afetados. A visão aceita atualmente dapatogênese da asma atópica é que alérgenos iniciam oprocesso pelo acionamento de mastócitos pulmonares queabrigam IgE (MCs) para a liberação de mediadores como, porexemplo, histamina, leucotrienos, prostaglandinas, cininas,fator de ativação de plaquetas (PAF) etc. na denominadafase inicial da reação (Kumar e cols., pp. 193-268). Porsua vez, esses mediadores induzem broncoconstrição eaumentam a permeabilidade vascular e a produção de muco. Deacordo com esse modelo, após a ativação de mastócitos,aquelas células secretam várias citocinas, incluindo fatorde necrose tumoral alfa (TNF-α), IL-4, IL-5 e IL-6, queparticipam no recrutamento e na ativação locais de outrascélulas inflamatórias como, por exemplo, eosinófilos,basófilos, linfócitos T, plaquetas e fagócitosmononucleares. Essas células recrutadas, por sua vez,contribuem para o desenvolvimento de uma respostainflamatória que pode então se tornar autônoma e agravar ossintomas asmáticos. Essa resposta da fase tardia constituiprocesso inflamatório de longa duração que irá induziralterações nos tecidos circundantes (veja Kumar e cols.,pp. 193-268). Clinicamente, as reações do Tipo I podem terefeitos locais como, por exemplo, rinite alérgica, ouefeitos sistêmicos como os encontrado na anafilaxia, que semanifestam com coceira, urticária, sofrimento respiratórioe colapso circulatório.
A hipersensibilidade do Tipo II é mediada poranticorpos dirigidos aos antígenos nas superfícies decélulas e no espaço extracelular. Esses anticorpos podemdirigir a Iise celular ou causar a opsonização dasmoléculas-alvo (preparação para a fagocitose por outrascélulas). Alternativamente, os anticorpos podem serdirigidos para e ativar receptores da superfície celular.As condições que resultam de reações do Tipo II incluemreações a transfusões, doença de Graves (tireotoxicose),reações a fármacos, anemia perniciosa e febre reumáticaaguda. Na febre reumática, os anticorpos são formadoscontra antígenos estreptocócicos, mas apresentam reaçãocruzada com tecidos humanos como, por exemplo, válvulascardíacas.
A hipersensibilidade do Tipo III é causada porcomplexos imunes, que são combinações de anticorpos eoutras proteínas do sistema imunológico do hospedeiro, maistipicamente proteínas do complemento, è a função normal dosanticorpos se ligar e ativar complemento. No entanto,quando os complexos imunes macromoleculares resultantes nãosão processados adequadamente, eles podem produzir danotecidual persistente. Macrófagos e PMNLs podem ser ativadospor complexos imunes e induzir a liberação de substânciasquímicas tóxicas por essas células. As reações ao complexoimune podem ser locais e podem causar condições como, porexemplo, uma reação artro, ou causar doença sistêmica como,por exemplo, doença do soro ou alguns dos aspectos do lúpuseritematoso sistêmico (LES).
A hipersensibilidade do Tipo IV é mediada por célulase é denominada algumas vezes hipersensibilidade do tiporetardada. A hipersensibilidade do Tipo IV é mediada porlinfócitos T e freqüentemente resulta na formação de umareação granulomatosa. Em uma reação granulomatosa, umaforma de macrófago denominada uma célula epitelióide tenta,mas não consegue, digerir um antígeno. A persistência doantígeno leva à liberação de citocinas que atraemlinfócitos adicionais, resultando em focos crônicos deinflamação. Os focos possuem concentrações elevadas delinfócitos T citotóxicos que liberam granzimas e perforinasque são tóxicas para as células adjacentes. Ahipersensibilidade do Tipo IV é um componente proeminentede doenças autoimunes como, por exemplo, síndrome deSjógren, sarcoidose e dermatite de contato.
Estados patológicos podem combinar diferentes tipos dereações de hipersensibilidade. Em doenças autoimunes,antígenos do hospedeiro estimulam a hipersensibilidade comconseqüências sérias para o hospedeiro. Por exemplo, nolúpus eritematoso sistêmico, antígenos do hospedeiroinduzem reações do Tipo II contra células sangüíneas,enquanto reações do Tipo III causam lesão dos vasossangüíneos e glomerular renal. Além disso, as reações dehipersensibilidade também são observadas em condiçõesiatrogênicas como, por exemplo, reações a fármacos erejeição a transplantes. A rejeição a transplantes incluicomponentes de hipersensibilidade do Tipo II e Tipo IV.
A solução aquosa com ORP administrada de acordo com ainvenção também pode ser usada para a prevenção outratamento de uma infecção, por exemplo, por um ou maispatógenos infecciosos como, por exemplo, microorganismosinfecciosos. Estes microorganismos podem incluir, porexemplo, vírus, bactérias e fungos. 0 vírus pode incluir,por exemplo, um ou mais vírus selecionados do grupo queconsiste em adenovírus, herpes vírus, coxsackie vírus, HIV,rinovírus, coronavírus e vírus da gripe. As bactérias podemincluir, por exemplo, uma ou mais bactérias selecionadas dogrupo que consiste em Escherichia coli, Pseudomonasaeruginosa, Staphylococcus aureus, e Myeobateriumtubereulosis. Os fungos podem incluir, por exemplo, um oumais fungos selecionados do grupo que consiste em Candidaalbieans, Baeillus subtilis e Baeillus athrophaeus.
A solução aquosa com ORP administrada de acordo com ainvenção também pode ser eficaz contra adenovírus. Asolução aquosa com ORP administrada de acordo com ainvenção obtém preferivelmente uma redução de Iog 10 nacarga adenoviral acima de cerca de 2, mais preferivelmente,acima de cerca de 2,5 e, ainda mais pref erivelmente, acimade cerca de 3, após exposição à solução aquosa com ORP porcerca de 20 minutos, mais preferivelmente, após exposiçãopor cerca de 15 minutos e, ainda mais preferivelmente, apósexposição por cerca de 10 minutos. A solução aquosa com ORPadministrada de acordo com a invenção também pode sereficaz para redução da carga viral de HIV-1,preferivelmente por um fator de redução de Iog acima decerca de 2, mais preferivelmente, por um fator de reduçãode Iog acima de cerca de 2,5 e, ainda mais preferivelmente,por um fator de redução de Iog acima de cerca de 3 apósexposição à solução aquosa com ORP por cerca de 15 minutos,mais pref erivelmente, após exposição por cerca de dezminutos, ainda mais preferivelmente, após exposição porcerca de cinco minutos.
De acordo com o método da presente invenção, aadministração da solução aquosa com ORP para a prevenção ouo tratamento de infecção também pode servir para evitar outratar sinusite associada com o infecção (ou os tecidosafetados), como aqui descrito.
A solução aquosa com ORP administrada de acordo com ainvenção também pode ser usada para o tratamento de tecidolesionado ou danificado, por exemplo, por contato de um oumais tecidos debilitados ou danificados com uma quantidadeterapeuticamente eficaz da solução aquosa com ORP. Qualquermétodo adequado pode ser usado para contato do tecidolesionado ou danificado, a fim de tratar o tecido lesionadoou danificado. Por exemplo, o tecido lesionado oudanificado pode ser tratado por irrigação do tecido com asolução aquosa com ORP, a fim de colocar em contato otecido lesionado ou danificado com uma quantidadeterapeuticamente eficaz da solução aquosa com ORP. Asolução aquosa com ORP pode ser administrada como um vaporou um spray, ou por aerossolização, nebulização ouatomização, como aqui descrito, a fim de colocar em contatoo tecido lesionado ou danificado com uma quantidadeterapeuticamente eficaz da solução aquosa com ORP.
A solução aquosa com ORP administrada de acordo com ainvenção pode ser usada para o tratamento de tecidos queforam lesionados ou danificados, por exemplo, por cirurgia.Por exemplo, a solução aquosa com ORP pode ser usada para otratamento de tecidos que foram lesionados ou danificadospor uma incisão. Além disso, a solução aquosa com ORP podeser usada para o tratamento de tecidos que foram lesionadosou danificados por cirurgia oral, cirurgia de enxerto,cirurgia de implante, cirurgia de transplante,cauterização, amputação, radiação, quimioterapia, ecombinações destes. A cirurgia oral pode incluir, porexemplo, dental cirurgia como, por exemplo, cirurgia decanal, extração dentária, cirurgia de gengiva, esemelhantes.
A solução aquosa com ORP administrada de acordo com ainvenção pode ser usada para o tratamento de tecidos queforam lesionados ou danificados por um ou mais dequeimaduras, cortes, abrasões, arranhões, erupçõescutâneas, úlceras, feridas puntiformes, combinações destes,e semelhantes, que não são necessariamente causadas porcirurgia. A solução aquosa com ORP administrada de acordocom a invenção pode ser usada para o tratamento de tecidolesionado ou danificado que esteja infectado, ou tecidolesionado ou danificado em conseqüência de infecção. Estainfecção pode ser causada por um ou mais patógenosinfecciosos como, por exemplo, um ou mais microorganismosselecionados do grupo que consiste em vírus, bactérias efungos, como aqui descrito.
De acordo com a presente invenção, a administração dasolução aquosa com ORP para o tratamento de tecidolesionado ou danificado também pode servir para evitar outratar sinusite associada com o deterioração ou dano (oucom o tecido lesionado ou danificado).
A solução aquosa com ORP administrada de acordo com ainvenção também pode ser usada como desinfetante para aerradicação de microorganismos, incluindo bactérias, víruse esporos, em diversos quadros, por exemplo, nos campos daassistência médica e de dispositivos médicos, para adesinfecção de superfícies e equipamentos médicos, e tambémpode ser aplicada no tratamento de feridas, esterilizaçãode dispositivos médicos, esterilização de alimentos,desinfecção das mãos do pessoal médico, hospitais, usuáriosdomésticos e antibioterrorismo. A solução aquosa com ORPpode ser usada para a desinfecção de uma superfície, porexemplo, por contato da superfície com uma quantidadeantiinfecciosa da solução aquosa com ORP. A superfície podeser colocada em contato com o uso de qualquer métodoadequado. Por exemplo, a superfície pode ser colocada emcontato por irrigação da superfície com a solução aquosacom 0RP, a fim de desinfetar a superfície.
Adicionalmente, a superfície pode ser colocada emcontato por aplicação da solução aquosa com ORP àsuperfície como um vapor ou um spray, ou poraerossolização, nebulização ou atomização, como aquidescrito, a fim de desinfetar a superfície. Além disso, asolução aquosa com ORP pode ser aplicada à superfície comum lenço de limpeza, como aqui descrito. Por desinfecção deuma superfície, a superfície pode ser limpa demicroorganismos infecciosos. Alternativamente (ouadicionalmente), a solução aquosa com ORP administrada deacordo com a presente invenção pode ser aplicada àsuperfície para fornecer uma barreira à infecção para,dessa forma, desinfetar a superfície.
A superfície(s) pode incluir uma ou mais superfíciesbiológicas, uma ou mais superfícies inanimadas, ecombinações destas Superfícies biológicas podem incluir,por exemplo, tecidos em uma ou mais cavidades corpóreascomo, por exemplo, a cavidade oral, a cavidade sinusal, acavidade craniana, a cavidade abdominal, e a cavidadetorácica. Tecidos dentro da cavidade oral incluem, porexemplo, tecido da boca, tecido da gengiva, tecido dalíngua e tecido da garganta. 0 tecido biológico também podeincluir tecido muscular, tecido ósseo, tecido de órgãos,tecido mucoso, tecido vascular, tecido neurológico, ecombinações destes Superfícies inanimadas incluem, porexemplo, dispositivos implantáveis cirurgicamente,dispositivos prostéticos, e dispositivos médicos. De acordocom o método da presente invenção, as superfícies de órgãosinternos, vísceras, músculo e semelhantes, que podem serexpostas durante cirurgias, podem ser desinfetadas, porexemplo, para manter a esterilidade do ambiente cirúrgico.
A solução aquosa com ORP também pode ser aplicada aseres humanos e/ou animais para o tratamento de váriascondições, incluindo inflamação, associada com um ou maisdos seguintes: agente de limpeza de feridasabertas/cirúrgicas; desinfecção de patógeno cutâneo (porexemplo, para bactérias, micoplasmas, vírus, fungos,príons); desinfecção de feridas de guerra; promoção dacicatrização de feridas; promoção da cicatrização dequeimaduras; tratamento de úlceras gástricas; irrigação deferidas; fungos cutâneos; psoríase; pé de atleta; olhovermelho e outras infecções oculares; infecções do ouvido(por exemplo, ouvido do nadador); infecçõespulmonares/nasais/sinusais; e outras aplicações médicas nocorpo de um ser humano ou de um animal. 0 uso de soluçõesde água com ORP como promotor do crescimento celulartecidual é ainda descrito na Publicação do Pedido dePatente U.S. 2002/0160053 (aqui incorporado porreferência).
Organismos que podem ser controlados, reduzidos,mortos ou erradicados por tratamento com a solução aquosacom ORP usada de acordo com a invenção incluem, porexemplo, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli,Enterococcus hirae, Aeinetobaeter baumannii, espécies deAeinetobaeter, Baeteroides fragilis, Enterobaeteraerogenes, Enteroeoeeus faeealis, Enteroeoeeus faeeiumresistente à vancomicina (VRE, MDR), Eseheriehia coliresistente à vancomicina, Haemophilus influenzae,Klebsiella oxytoea, Klebsiella pneumoniae, Mierococeusluteus, Proteus mirabilis, Serratia mareeseens,Staphyloeoeeus aureus, Staphyloeoeeus epidermidis,Staphyloeoeeus haemolytieus, Staphyloeoeeus hominis,Staphyloeoeeus saprophytieus, Streptoeoeeus pneumoniae,Streptoeoeeus pyogenes, Salmonella eholeraesuis, Shigelladysenteriae, e outras bactérias suscetíveis, além deleveduras, por exemplo, Triehophyton mentagrophytes,Candida albieans e Candida tropiealis. A solução aquosa comORP também pode ser usada de acordo com a invenção paracontrolar, reduzir, matar ou erradicar vírus incluindo, porexemplo, adenovlrus, vírus da imunodeficiência humana(HIV), rinovírus, influenza (por exemplo, influenza A),hepatite (por exemplo, hepatite A) , coronavírus(responsável pela Síndrome Respiratória Aguda Grave(SARS)), rotavírus, vírus respiratório sincicial, vírus doherpes simples, vírus varicela zoster, vírus da rubéola eoutros vírus suscetíveis.
A solução aquosa com ORP usada de acordo com ainvenção também pode ser usada no controle da atividade dealérgenos presentes no ambiente. Nesse contexto, alérgenostipicamente incluem qualquer substância com exceção debactérias, fungos, leveduras ou vírus que podem ativar umaresposta imune adversa, ou alergia, em pessoas ou animaissuscetíveis. Asma pe uma resposta fisiológica comum apósexposição a um ou mais de tais alérgenos. Alérgenos podemser viáveis (ou seja, de organismos vivos ou mortos) ou nãoviáveis (por exemplo, não vivos como tecidos), e podemestar presentes no ambiente, por exemplo, em residênciase/ou ambientes de trabalho.
Alérgenos domésticos com base em proteína que podemser tratados com a solução aquosa com ORP pode incluir, porexemplo, pelos, pele, e fezes de animais, poeira doméstica,ervas, gramas, árvores, carrapatos, e polens. Alérgenosanimais podem incluir, por exemplo, epitélio do gato,epitélio do cão, caspa de cavalo, caspa de vaca, caspa decão, epitélio de porquinho-da-índia, plumas de ganso,epitélio de camundongo, urina de camundongo, epitélio derato e urina de rato.Alérgenos ocupacionais podem incluir, por exemplo,agentes de alto peso molecular, como proteínas naturaisgeralmente derivadas de proteínas de planta ou animais, esubstâncias químicas de baixo peso molecular, comodiisocianatos, e outro material encontrado em algunstecidos. Outros alérgenos químicos que podem estarpresentes no ambiente de trabalho podem incluir, porexemplo, anidridos, antibióticos, poeira de madeira ecorantes. Numerosas proteínas podem ser alérgenosocupacionais incluindo gomas vegetais, enzimas, proteínasanimais, insetos, proteínas de planta, e legumes.
Alérgenos adicionais que podem ser tratados pelasolução aquosa com ORP são descritos em Korenblat e Wedner,"Allergy Theory and Practice" (1992) e Middleton, Jr.,"Allergy Principies and Practice" (1993).
A solução aquosa com ORP pode ser aplicada paradesinfetar e esterilizar de qualquer modo adequado. Porexemplo, para desinfetar e esterilizar equipamento médicoou dentário, o equipamento pode ser mantido em contato coma solução aquosa com ORP por um período de tempo suficientepara reduzir o nível de organismos presentes no equipamentoaté um nível desejado.
Para desinfecção e esterilização de superfícies duras,a solução aquosa com ORP pode ser aplicada à superfíciedura diretamente de um recipiente no qual a solução aquosacom ORP é armazenada. Por exemplo, a solução aquosa com ORPpode ser derramada, pulverizada ou de algum outro modoaplicada diretamente à superfície dura. A solução aquosacom ORP pode então ser distribuída sobre a superfície duracom o uso de um substrato adequado como, por exemplo, pano,tecido ou toalha de papel. Em aplicações hospitalares, osubstrato é preferivelmente estéril. Alternativamente, asolução aquosa com ORP pode primeiro ser aplicada a umsubstrato como, por exemplo, pano, tecido ou toalha depapel. O substrato umedecido pode então ser colocado emcontato com a superfície dura. Alternativamente, a soluçãoaquosa com ORP pode ser aplicada às superfícies duras pordispersão da solução no ar, como aqui descrito. A soluçãoaquosa com ORP pode ser aplicada de forma similar a sereshumanos e animais.
A solução aquosa com ORP também pode ser aplicada comum lenço de limpeza que compreende um substrato nãohidrossolúvel e a solução aquosa com ORP, como aquidescrita, em que a solução aquosa com ORP é distribuídasobre o substrato. A solução aquosa com ORP pode serimpregnada, revestida, coberta ou de algum outro modoaplicada ao substrato. Preferivelmente, o substrato é pré-tratado com a solução aquosa com ORP, antes da distribuiçãodos lenços de limpeza aos usuários finais.
0 substrato para o lenço de limpeza pode ser qualquermaterial absorvente não hidrossolúvel ou adsorventeadequado. Uma ampla variedade de materiais pode ser usadacomo substrato. Ele deve ter resistência à umidade,abrasividade, maciez e porosidade suficientes. Além disso,o substrato não deve afetar de forma adversa a estabilidadeda solução aquosa com ORP. Exemplos incluem substratos nãoentrelaçados, substratos entrelaçados, substratos hidro-entrelaçados e esponjas.
0 substrato pode ter uma ou mais camadas. Cada camadapode ter texturas e abrasividade iguais ou diferentes.Texturas diferentes podem causadas pelo uso de diferentescombinações de materiais ou pelo uso de diferentesprocessos de manufatura ou uma combinação destes. 0substrato não deve se dissolver ou se degradar na água. 0substrato pode, desse modo, fornecer um veículo para aliberação da solução aquosa com ORP à superfície a sertratada.
O substrato pode ser uma única folha não entrelaçadaou múltiplas folhas não entrelaçadas. A folha nãoentrelaçada pode ser feita de polpa de madeira, fibrassintéticas, fibras naturais, e misturas destas. Fibrassintéticas adequadas para uso no substrato podem incluir,sem limitação, poliéster, viscose, náilon, polipropileno,polietileno, outros polímeros de celulose, e misturasdestas fibras. Os não entrelaçados podem incluir materiaisnão entrelaçados fibrosos de folha que incluem fundidos asopro, co-formados, air-laid, ligados por fiação, colocadosa úmido, materiais de trama bonded-carded, hidro-entrelaçados (também conhecida como spunlaced) materiais, ecombinações destes. Esses materiais podem compreenderfibras sintéticas ou naturais, ou combinações destas Umligante pode opcionalmente estar presente no substrato.
Exemplos de substratos não entrelaçados e nãohidrossolúveis adequados incluem celulose 100% Wadding deGrau 1804 de Little Rapids Corporation, material depolipropileno 100% perfurado NB 701-2.8-W/R de AmericanNon-wovens Corporation, uma mistura de fibras celulósicas esintéticas Hydraspun 8579 de Ahlstrom Fibre Composites eViscose 70%/PES 30% Código 9881 de PGI Nonwovens PolymerCorp. Exemplos adicionais de substratos não entrelaçadosadequados para uso nos lenços de limpeza são descritos nasPatentes U.S. Nos 4.781.974, 4.615.937, 4.666.621 e5.908.707 e nas Publicações de Pedido de PatenteInternacional WO 98/03713, WO 97/40814, e WO 96/14835 (quesão aqui incorporadas por referência).
0 substrato também pode ser feito de materiaisentrelaçados, tais como fibras de algodão, misturas dealgodão/náilon ou outros têxteis. Celulose regenerada,espumas de poliuretano, e semelhantes, que são usadas naprodução de esponjas, também são adequadas para uso.
A capacidade de carga líquida do substrato deve ser depelo menos cerca de 50%-1.000% do peso seco deste,principalmente pelo menos cerca de 200%-800%. Isso éexpresso como carga de 1/2 a 10 vezes o peso do substrato.0 peso do substrato varia sem limitação de cerca de 0,01 acerca de 1.000 gramas por metro quadrado, principalmente 25a 120 gramas/m2 (denominado "peso-base"), e tipicamente éproduzido como uma folha ou trama que é cortada, cortadasob pressão, ou de algum outro modo dimensionada no formatoe tamanho apropriados. Os lenços de limpeza terãopreferivelmente certa resistência tênsil úmida que é, semlimitação, de cerca de 25 a cerca de 250 Newtons/m, maispreferivelmente, de cerca de 75-170 Newtons/m.
A solução aquosa com ORP pode ser distribuída,impregnada, revestida, coberta ou de algum outro modoaplicada ao substrato por qualquer método adequado. Porexemplo, porções individuais de substrato podem sertratadas com uma quantidade distinta da solução aquosa comORP. Preferivelmente, um tratamento de massa de uma tramacontínua de material de substrato com a solução aquosa comORP é realizado. Toda a trama de material de substrato podeser embebida na solução aquosa com ORP. Alternativamente, àmedida que a trama de substrato é rebobinada, ou até mesmodurante a criação de um substrato não entrelaçado, asolução aquosa com ORP pode ser pulverizada ou metrificadasobre a trama. Uma pilha de porções de substrato cortadas edimensionadas individualmente pode ser impregnada ourevestida com a solução aquosa com ORP em seu recipientepelo fabricante.
Os lenços de limpeza opcionalmente podem contercomponentes adicionais para aprimorar as propriedades doslenços. Por exemplo, os lenços de limpeza podem aindacompreender polímeros, tensoativos, polissacarideos,policarboxilatos, alcoóis polivinílicos, solventes, agentesquelantes, tampões, espessantes, pigmentos, corantes,fragrâncias, e misturas destes para aprimorar aspropriedades dos lenços. Esses componentes opcionais nãodevem afetar de forma adversa a estabilidade da soluçãoaquosa com ORP. Exemplos de vários componentes que podemopcionalmente ser incluídos nos lenços de limpeza sãodescritos nas Patentes U.S. 6.340.663, 6.649.584 e6.624.135 (que são aqui incorporadas por referência).
Os lenços de limpeza podem ser lacradosindividualmente com uma capa termoplástica lacrada comcalor ou com cola (por exemplo, polietileno, Mylar, esemelhantes). Os lenços também podem ser embalados comovárias folhas individuais para uma distribuição maiseconômica. Os lenços de limpeza podem ser preparadoscolocando-se inicialmente várias folhas do substrato em umdispensador, e a seguir colocando-se em contato as folhasde substrato com a solução aquosa com ORP administrada deacordo com a invenção. Alternativamente, os lenços delimpeza podem ser formados como uma trama contínuaaplicando-se a solução aquosa com ORP ao substrato duranteo processo de manufatura, e depois colocando-se o substratoumedecido em um dispensador.
0 dispensador inclui, sem limitação, uma lata com umfechamento ou um tubo com fechamento. 0 fechamento nodispensador pode ser empregado para selar os lenços úmidosdo ambiente externo e para prevenir volatilização prematurados ingredientes líquidos.
0 dispensador pode ser feito de qualquer materialadequado que seja compatível tanto com o substrato quantocom a solução aquosa com ORP. Por exemplo, o dispensadorpode ser feito de plástico como, por exemplo, polietilenode alta densidade, polipropileno, policarbonato,polietileno tereftalato (PET), cloreto de polivinila (PVC),ou outros plásticos rígidos.
A trama contínua de lenços pode ser passada através deuma abertura fina no topo do dispensador, principalmente,através do fechamento. Pode então ser necessário um meiopara dimensionar o comprimento ou o tamanho desejado dolenço da trama. Pode ser fornecida uma lâmina cortante, umaborda serrilhada ou outro meio de corte da trama no tamanhodesejado no topo do dispensador, para exemplo nãolimitante, com a abertura fina na verdade se desdobrando emuso como uma borda cortante. Alternativamente, a tramacontínua de lenços pode ser marcada, dobrada, segmentada,perfurada ou parcialmente cortadas em tamanhos oucomprimentos uniformes ou não uniformes, o que entãoevitaria a necessidade de uma borda cortante afiada. Alémdisso, os lenços podem ser interfoliados, a fim de que aremoção de um lenço avance o lenço seguinte.
A solução aquosa com ORP administrada de acordo com ainvenção alternativamente pode ser dispersa no ambienteatravés de um meio gasoso como, por exemplo, ar. A soluçãoaquosa com ORP pode ser dispersa no ar por qualquer meioadequado. Por exemplo, a solução aquosa com ORP pode serformada em goticulas de qualquer tamanho adequado edispersa em uma sala.
Para aplicações em pequena escala, a solução aquosacom ORP pode ser dispensada por meio de um atomizador queinclui uma coluna e bomba. Alternativamente, a soluçãoaquosa com ORP pode ser embalada em recipientes deaerossol. Os recipientes de aerossol podem incluir oproduto a ser dispensado, um propelente, um recipiente euma válvula. A válvula pode incluir um ativador e um tubode imersão. O conteúdo do recipiente pode ser dispensadopressionando-se o ativador. Os vários componentes dorecipiente de aerossol devem ser compatíveis com a soluçãoaquosa com ORP. Propelentes adequados podem incluir umhalocarbono liqüefeito, hidrocarboneto, ou misturahalocarbono-hidrocarboneto, ou um gás comprimido como, porexemplo, dióxido de carbono, nitrogênio ou oxido nitroso.
Sistemas em aerossol preferivelmente geral goticulas quepossuem um tamanho que varia de cerca de 0,15 pm a cerca de5 pm.
Para algumas aplicações, a solução aquosa com ORP podeopcionalmente conter um agente alvejante. O agentealvejante pode incluir, por exemplo, qualquer compostoadequado que clareie ou embranqueça um substrato. A soluçãoaquosa com ORP que contém um agente alve jante pode serusada na lavagem de roupa doméstica para desinfetar eesterilizar bactérias e germes, além de clarear roupas.
Agentes alvejantes adequados incluem, sem limitação,agentes alvejantes que contêm cloro e, opcionalmente,agentes alvejantes que contêm peróxido. Também podem seradicionadas misturas de agentes alvejantes à solução aquosacom ORP. Preferivelmente, o agente alvejante é adicionadona forma de uma solução aquosa à solução aquosa com ORP.
Agentes alvejantes que contêm cloro adequados podemincluir, por exemplo, cloro, hipocloritos, compostos de N-cloro e, opcionalmente, dióxido de cloro. Preferivelmente,o agente alvejante que contém cloro adicionado à soluçãoaquosa com ORP é hipoclorito de sódio ou ácido hipocloroso.
Outros agentes alvejantes que contêm cloro adequadosincluem, por exemplo, cloro, hipoclorito de cálcio, soluçãoalvejante (por exemplo, solução aquosa de hipoclorito decálcio e cloreto de cálcio), pó alvejante (por exemplo,mistura de hipoclorito de cálcio, hidróxido de cálcio,cloreto de cálcio, e hidratos destes), hipoclorito dibásicode magnésio, hipoclorito de litio, fosfato trissódicoclorado, e misturas destes.
A adição de um agente alvejante à solução aquosa comORP pode ser feita de qualquer modo adequado.
Preferivelmente, inicialmente é preparada uma soluçãoaquosa que contém o agente alvejante. Uma solução aquosaque contém o agente alvejante pode ser preparada com o usode alvejante doméstico (por exemplo, alvejante Clorox®) ououtra fonte adequada de agente alvejante que contém cloroou outro agente alvejante. O solução do agente alvejantepode então ser combinada com a solução aquosa com ORP.
O agente alvejante pode ser adicionado ã soluçãoaquosa com ORP em qualquer quantidade adequada.
Preferivelmente, a solução aquosa com ORP que contém umagente alve jante não é irritante para a pele humana ouanimal. Preferivelmente, o teor total de ions cloreto dasolução aquosa com ORP que contém um agente alvejante quecontém cloro é de cerca de 1.000 ppm a cerca de 5.000 ppme, preferivelmente, de cerca de 1.000 ppm a cerca de 3.000ppm. O pH da solução aquosa com ORP que contém um agentealvejante que contém cloro é preferivelmente de cerca de 8a cerca de 10, e o potencial de oxirredução épref erivelmente de cerca de +700 mV a cerca de +800 mV.
Os exemplos a seguir ilustram ainda mais a invenção,mas, evidentemente, não devem ser considerados de formaalguma como limitantes de seu escopo.
EXEMPLOS 1-3
Esses exemplos demonstram as características únicas dasolução aquosa com ORP usada de acordo com a invenção. Asamostras da solução aquosa com ORP nos Exemplos 1-3 foramanalisadas de acordo com os métodos aqui descritos paradeterminar as propriedades físicas e os níveis de espéciesiônicas e de outras espécies químicas presentes em cadaamostra. Os resultados obtidos para dióxido de cloro,ozônio e peróxido de hidrogênio se baseiam em testes-padrãousados para medir estas espécies, mas podem ser indicativosde espécies diferentes, o que também pode gerar resultadospositivos do teste. Além disso, foi relatado que dióxido decloro, ozônio e peróxido de hidrogênio reagem comhipoclorito, resultando no seu consumo e na produção deoutros compostos (por exemplo, HCl e O2) . 0 pH, o potencialde oxirredução (ORP) e as espécies iônicas presentes sãoapresentados na Tabela 1 para cada amostra da soluçãoaquosa com ORP.
Tabela 1: Características físicas e espécies iônicaspresentes para as amostras de solução aquosa com ORP
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A solução aquosa com ORP tem características físicasadequadas para uso, por exemplo, na desinfecção,esterilização, limpeza e/ou na prevenção e/ou no tratamentode inflamação, sinusite, peritonite ou infecção.
EXEMPLOS 4-10
Esses exemplos demonstram a adição de um agentealvejante à solução aquosa com ORP de acordo com a invençãoem várias quantidades. Em particular, esses exemplosdemonstram a atividade antimicrobiana e capacidade debranqueamento de tecidos das composições.
Uma solução alvejante 10% Clorox® foi preparada com ouso de água destilada. As soluções seguintes foram entãopreparadas com a utilização da solução alvejante 10%:solução aquosa com ORP 80%/alvejante 20% (Exemplo 4);solução aquosa com ORP 60%/alvejante 4 0% (Exemplo 5);solução aquosa com ORP 40%/alvejante 60% (Exemplo 6);solução aquosa com ORP 20%/alvejante 80% (Exemplo 7); esolução aquosa com ORP 0%/alvejante 100% (Exemplo 8).Também foram usadas soluções de controle para comparação,incluindo solução aquosa com ORP 100%/alvejante 0% (Exemplo9) e uma solução aquosa com ORP com detergente Tween 200,01% (Exemplo 10). As características físicas dessasamostras foram determinadas, especificamente pH, potencialde oxirredução (ORP), cloro total (C1-) teor, e ácidohipocloroso (HClO) teor, e foram testadas quanto ao teor dedióxido de cloro e teor de peróxido, cujos resultados sãoapresentados na Tabela 2.
Tabela 2: Características físicas das composições desolução aquosa com ORP/alvejante
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0 grande bolo de íons cloro adicionado como parte doagente alvejante impediu a medida precisa dos níveis dedióxido de cloro e peróxido, como indicado pelasdesignações n.d. Além disso, os resultados obtidos paradióxido de cloro e peróxido se baseiam em testes-padrãousados para medir estas espécies, mas podem ser indicativosde espécies diferentes, o que também pode gerar resultadospositivos do teste. Além disso, foi relatado que dióxido decloro, ozônio e peróxido de hidrogênio reagem comhipoclorito, resultando no seu consumo e na produção deoutros compostos (por exemplo, HCl e O2) . Como essesexemplos demonstram, os níveis de ácido hipocloroso dasolução aquosa com ORP, com e sem a adição de um agentealvejante, são similares.
As amostras dos Exemplos 4-10 foram submetidas a umteste de contagem de esporos superiores com a utilização deesporos de Bacillus subtilis var. niger (ATCC N°: 9.372obtido de "SPS Medicai of Rush", Nova York). As suspensõesde esporos foram concentradas (por evaporação em uma coifaestéril) até 4 χ 10^6 esporos por 100 microlitros. Umaamostra de 100 microlitros da suspensão de esporos foimisturada com 900 microlitros de cada uma das amostras nosExemplos 4-10. As amostras foram incubadas em temperaturaambiente por períodos de 1 a 5 minutos, como mostrado naTabela 3. Nos momentos indicados, 100 microlitros dasamostras incubadas foram plaqueados em placas de TSAindividuais e incubados por 24 horas a 35°C ± 2°C, e apósesse tempo o número de colônias resultantes em cada placafoi determinado. As placas de controle demonstraram que asconcentrações de esporos de partida eram > 1 χ IO6esporos/100 microlitros. A concentração de esporos deBacillus para as várias amostras nos vários períodos deincubação (como a média de duas determinações) éapresentada na Tabela 3.
Tabela 3: Concentrações de esporos de Bacillus
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Como esses resultados demonstram, à medida que a
concentração de alvejante (como solução alvejante aquosa10%) aumenta, a quantidade de esporos de Bacillus morta éreduzida para as amostras incubadas por 2-3 minutos. No5 entanto, para amostras incubadas por 5 minutos, aconcentração de alvejante não interfere com a morte deesporos de Bacillus. Além disso, os resultados demonstramque a adição de detergente 0,01% à solução aquosa com ORPnão reduz a morte de esporos.
As amostras dos Exemplos 4-10 foram submetidas a umteste de branqueamento de tecidos. 0 tecido sobre os quaisas amostras foram testadas eram camisetas de crianças com100% de viscose com manchas de corante azul escuro. Pedaçosde 12,903 centímetros quadrados de tecido tingido foramcolocados em tubos plásticos de 50 ml. Cada pedaço detecido foi coberto por uma amostra da solução nos Exemplos4-10. 0 tempo decorrido até o branqueamento completo serobtido, como determinado pelo branqueamento do tecido, éapresentado na Tabela 4.
Tabela 4: Tempo até o branqueamento completo da amostra detecido
Exemplo Tempo
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Como demonstrado por esses exemplos, à medida que aconcentração da solução aquosa com ORP aumenta nacomposição, o tempo até o branqueamento completo ser obtidoaumenta.
EXEMPLO 11
A finalidade desse estudo foi avaliar a segurança doteste de uma solução aquosa com ORP exemplar, Microcynfquando administrada como gotas na cavidade nasal decoelhos. Trinta e três coelhos foram distribuídosaleatoriamente em dois grupos, Grupos I e II. 0 Grupo I (18animais) serviu como o grupo de controle, e o Grupo II (15animais) foi dosado com o artigo de teste. No 1° Dia ou noDia, os pesos corporais foram registrados e amostras desangue foram coletadas para análise de parâmetrosselecionados. No Dia 0, 500 μΐ de soro fisiológico estérilforam administrados aos animais do Grupo I, e 500 μΐ doartigo de teste (em uma concentração de 50%) foramadministrados aos animais do Grupo II. Tanto o artigo decontrole quanto o artigo de teste foram administrados duasvezes diariamente como gotas na narina direita. Os animaisforam dosados da mesma forma nos l°-6° Dias. Os animaisforam observados diariamente quanto aos sinais de efeitosfarmacológicos e/ou toxicológicos, com atenção especial aonariz. Os pesos corporais foram registrados semanalmenteaté o término do estudo. No 7o Dia, um terço dos animais decada grupo foram selecionados para coleta de sangue,sacrifício e necropsia. Os animais restantes continuaram aser dosados até o 14° Dia, quando metade dos animais decada grupo dói selecionada para coleta de sangue,sacrifício e necropsia. No 21° Dia, após um período derecuperação de 7 dias, os animais restantes tiveram osangue coletado, e foram sacrificados e submetidos ànecropsia. Amostras da mucosa nasal de ambas as narinasforam coletadas de cada animal para análisehistopatológica.
A necropsia consistiu em observações macroscópicas dotrato respiratório. Toda a passagem nasal e os ossosassociados foram coletados e fixados em formalinatamponada. Amostras de quaisquer anormalidades visíveis notrato respiratório também foram coletadas parahistopatologia. Três amostras de biópsia (cavidade nasalanterior, média e posterior) por narina (direita tratada eesquerda não tratada) foram examinadas. A histopatologiamicroscópica da mucosa nasal incluiu: integridade doepitélio, presença ou ausência de cílios epiteliais,infiltração de células inflamatórias, edema, presença decélulas caliciformes, hiperplasia de glândulas, alteraçõesno número ou nas características de vasos sangüíneos equaisquer outras alterações ou observações.
Os resultados (observações em vida, incluindoobservações nasais, pesos corporais, análise sangüínea,resultados da necropsia macroscópica e da histopatologia)do grupo de teste foram comparados com o grupo de controle.O grupo de teste não era significativamente diferente dosanimais tratados com soro fisiológico em termos deirritação leve.
EXEMPLO 12
Esse exemplo ilustra um estudo clínico que pode serusado para determinar a eficácia de uma solução aquosa comORP exemplar para o tratamento de faringite.
Um tal solução aquosa com ORP para uso nesse estudo éconhecida como "Microcyn 60", recentemente introduzida nomercado mexicano como um anti-séptico. Microcyn 60 é umasolução superoxidada de pH neutro com atividade germicida,esterilizante e anti-séptica de ferimentos de acordo comcertificações obtidas da "Secretariat of Health of México".Microcyn 60 é preparada a partir de água pura e sal (NaCl),tem uma pequena concentração de sódio (<55 ppm) e cloro(<80 ppm), um pH na faixa de 7,2 a 7,8, e potencial deoxirredução na faixa de 840 mV a 960 mV. Microcyn 60 éproduzido em uma concentração apenas, e não precisa serativado ou diluído.
Essa solução é produzida a partir de água obtida porosmose reversa, que é então submetida a um gradienteeletroquímico gerado por alta voltagem e cloreto de sódio.Desse modo, as espécies reativas que se formam nasmúltiplas câmaras em que o gradiente eletroquímico é geradosão selecionadas em uma maneira controlada para criarMicrocyn 60. O resultado é uma solução com um teorcontrolado de radicais livres que conferem um altopotencial de oxirredução ( + 84 0 mV a +960 mV) econseqüentemente alta atividade antimicrobiana.
Acredita-se que ácido hipocloroso e hipoclorito desódio estão entre os elementos mais abundantes contidos emMicrocyn 60, com outros em menores concentrações como, porexemplo, íons cloreto entre outros. Embora os requerentesnão desejem estar atados por uma teoria particular,acredita-se que o efeito desinfetante não dependanecessariamente e exclusivamente da quantidade de cloro,mas também pode depender das espécies reativas de oxigênioe/ou oxigênio ou um ou mais precursores destes. Além disso,e em contraste a outras soluções superoxidadas que foramrelatadas na literatura, Microcyn 60 tem um pH neutro (6,4-7,8), não é corrosiva e é estável em estocagem por até 2anos. Todas essas características tornaram possívelproduzir uma solução superoxidada que eficaz como umdesinfetante de nível elevado e compatível para uso tantoem superfícies inanimadas quanto em superfícies biológicas(por exemplo, tecidos).
Testes de estabilidade acelerada demonstraram queMicrocyn 60 pode ser estocado em condições de temperaturacom ampla variação, de 4 a 65°C, sem perder sua atividadedesinfetante por um período de 2 anos. Microcyn 60 pode serestocado e distribuído mesmo sob condições relativamenteadversas sem perder sua atividade antimicrobiana. Aocontrário, devido à ausência de estabilidade, tiveram queser produzidas soluções convencionais por equipamentoespecializado e dispendioso próximo ou no ponto de uso, porexemplo, o hospital, para usar as soluções para o objetivopretendido.
Pelo fato de Microcyn 60 ser produzido em penas umaconcentração, a dose de Microcyn 60 pode ser modificadaapenas por mudanças no volume aplicado por área da pele.Nos estudos toxicológicos, as doses de Microcyn 60aplicadas topicamente à pele intacta variaram de cerca de0,05 a cerca de 0,07 ml/cm2; no estudo de toxicidadedermatológica aguda e na investigação de irritação cutânea,Microcyn 60 pode ser aplicado em doses de até 8,0 ml/cm2, enaqueles que investigaram sua aplicação em feridasprofundas aplicaram Microcyn 60 em uma dose de cerca de0,09 ml/cm2.
Foram realizados estudos toxicológicos em que Microcyn60 foi aplicado topicamente à pele intacta, com o uso deuma única aplicação com exposição de 4 a 24 h. Múltiplasaplicações de Microcyn 60, uma ou duas vezes ao dia,durante um período de 7 dias foram avaliadas para feridasprofundas em ratos.
Dois estudos foram realizados na pele intacta decoelhos para aval iar o efeito de Microcyn 60 para irritaçaoaguda e toxicidade dérmica. Nenhum sinal clínico, irritaçãodérmica, ou anormalidades na pele na autópsia foramencontrados em qualquer um dos animais expostos ao Microcyn 60.
A caracterização da toxicidade local e sistêmica deMicrocyn 60 aplicada topicamente em uma ferida profunda foiavaliada em ratos. Não foram observadas anormalidades oudiferenças significativas nos parâmetros da bioquímica dosangue ou na citologia hematológica, nem anormalidades nasautópsias. As gradações da irritação cutânea e ahistopatologia das feridas e dos tecidos em torno do localde aplicação não revelaram qualquer diferença entre asferidas tratadas com Microcyn 60 e aquelas do grupo decontrole tratado com soro fisiológico.
A toxicidade sistêmica de Microcyn 6 0 também foiavaliada por meio de uma injeção intraperitoneal emcamundongos. Para isso, cinco camundongos foram injetadoscom uma dose única (50 ml/kg) de Microcyn 60 pela viaintraperitoneal. Da mesma forma, cinco camundongos decontrole foram injetados com uma dose única (50 ml/kg) desoro fisiológico (cloreto de sódio a 0,9%). Nessainvestigação, não foram observadas mortalidade nem qualquerevidência de toxicidade sistêmica em qualquer um dosanimais que receberam a dose intraperitoneal única deMicrocyn 60, indicando que a LD50 é acima 50 ml/kg.
Microcyn 60 foi administrada pela via oral em ratospara permitir sua absorção e para caracterizar qualquerefeito tóxico inerente ao produto. Nesse estudo, uma doseúnica (4,98 ml/kg) foi administrada por um tubo esofágico atrês ratos albinos da cepa Sprague-Dawley. Não houvemortalidade, nem havia sinais clínicos ou anormalidades nasautópsias de qualquer um dos animais expostos à dose oralúnica de Microcyn 60.
O potencial de Microcyn 60 aplicada topicamente parairritação ocular também foi avaliado em coelhos. Não foiobservada irritação ocular ou qualquer outro sinal clínicoem qualquer animal exposto à Microcyn 60 por administraçãotópica por meio da via ocular.
Microcyn 60 foi aplicada pela via inalatória em ratospara determinar a toxicidade aguda potencial por inalação.
Todos os animais mostraram uma redução muito discreta oudiscreta da atividade e piloereção após a exposição, mastodos estavam assintomáticos no dia seguinte. Não foiobservada mortalidade ou anormalidades na autópsia dosanimais expostos à Microcyn 60 por inalação.
A avaliação do potencial para sensibilização da pelecom Microcyn 60 foi realizada em porquinhos-da-índia usandoum a método de oclusão com curativo modificado (Buehler).Não foi observada irritação nos animais do grupo decontrole após um ataque de tratamento simples, nem nosanimais avaliados (tratados por indução) após ataque com otratamento. Esses estudos demonstram que Microcyn 60 nãoprovoca uma reação de sensibilização.
Dessa forma, quando foi aplicada à pele intacta, aferidas dérmicas abertas profundas, no saco conjuntival,por vias oral e de inalação ou por meio de injeçãointraperitoneal, Microcyn 60 não mostrou efeitos adversosrelacionados ao produto. Também há experiência notratamento de mais de milhares de pacientes com feridas denatureza muito diversa na pele e nas mucosas, comexcelentes resultados anti-sépticos e cosméticos.
Conseqüentemente, Microcyn 6 0 aplicada topicamente deve sereficaz e bem tolerada nesse experimento clínico.
Microcyn 60 é embalada em garrafas PET transparenteslacradas de 24 0 ml. Esse produto é estocado em temperaturaambiente e permanece estável por até 2 anos nestasgarrafas. A partir de seu perfil de alta segurançabiológica, Microcyn 60 pode ser descartada com segurança,por exemplo, por esvaziamento na pia, sem risco decontaminação ou corrosão.
Foram feitos vários experimentos microbianos comMicrocyn 60, tanto nos Estados Unidos quanto no México. Aerradicação de mais de 90% das bactérias ocorre nosprimeiros segundos de exposição. A atividade antibacterianae antimicótica que Microcyn 60 exibe de acordo com essepadrão é resumida na Tabela 5.
Tabela 5. Tempos de morte.
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O experimento de atividade esporicida foi realizado deacordo com o protocolo da OPAS [Organização Pan-Americanade Saúde]/OMS (Organização Mundial de Saúde).
A atividade viricida de Microcyn 60 foi recentementeconfirmada, em estudos realizados nos Estados Unidos contraHIV, e sua atividade contra Listeria monocytogenes, MRSA eMycobacterium tuberculosis também foi demonstrada. Dessaforma, foi demonstrado que Microcyn 60, quando administradacomo recomendado, pode erradicar bactérias, fungos, vírus eesporos com um a quinze minutos de exposição.
Nesse estudo, são recrutados 4 0 pacientes comfaringite/amidalite aguda causada por Streptococcus β-hemolítico do grupo A e que não receberam tratamento. Oscritérios de inclusão são os seguintes: idade de 12 a 40anos e dos ou mais dos seguintes sintomas: queimaçãoorofaríngea; dor à deglutição; eritema faríngeo ou dasamídalas (com ou sem exsudato); Iinfadenopatia cervical; eimunoensaio positivo para antígeno do Streptococcus dogrupo A Teste (StrepA - Abbott Labs) . Os critérios deexclusão são os seguintes: febre > 38°C; broncospasmo(excluído pela clínica); tosse grave; sinusite-rinite(excluída pela clínica); refluxo esofágico (excluído pelaclínica); uso de antibióticos nas duas semanas anterioresao estudo; pacientes que participaram de outro estudoclínico nas últimas 8 semanas; febre reumática;glomerulonefrite pós-estreptocócica; cardiopatia crônica5 grave; insuficiências renal, hepática ou pulmonar graves; egravidez ou lactação.
No começo desse estudo, os pacientes podem usarmedicamentos concomitantes como antipiréticos eanalgésicos, incluindo paracetamol e acetilsalicílicos, masnão podem utilizar antiinflamatórios como as ibuprofeno,Mesulid, inibidores da COX-2 ou esteróides. Deve ser obtidauma autorização informada por escrito, antes do paciente sesubmeter a qualquer procedimento específico do estudo.
Os pacientes são avaliados em três visitas. Naprimeira visita, o paciente apresenta clinicamentefaringite/amidalite aguda, e é colhida a história clínica eé feito um exame médico, é realizado um imunoensaio rápidopara Streptococcus e coletado um exsudato faríngeo. Apósser declarado elegível e após ter assinado o termo deautorização informada, o paciente recebe a prescrição deduas lavagens faríngeas de 3 0 segundos e 5 ml de Microcyn60 cada. Esses enxágües são feitos a cada 3 horas, por umtotal de quatro vezes ao dia por 3 dias.
A segunda visita é feita 72 horas após ter sidotratado com Microcyn 60. Na segunda visita, a evoluçãoclínica e os efeitos colaterais de Microcyn 60 sãoavaliados, è coletado um novo exsudato faríngeo, e serádecidido, de acordo com a evolução clínica, se acontinuação do tratamento será com antibióticos ou com umpaliativo. Uma terceira visita é feita após 10 dias paraalta do paciente.
Para ser elegível e clinicamente avaliado nesseestudo, cada paciente deve apresentar Streptococcus β-hemolítico A confirmado por cultura. Todos os pacientesdevem fazer 18 enxágües de 3 0 segundos e 5 ml de Microcyn60 cada, ou um máximo de 24 enxágües no espaço de 72 horas.
0 parâmetro primário de eficácia é uma redução de 3ordens de magnitude da carga bacteriana da cultura inicial,comparada com a cultura coletada após a administração deMicrocyn 60. A avaliação bacteriológica é realizada 72horas após tratamento com Microcyn 60. Os parâmetrossecundários de eficácia são a melhora relatadaclinicamente, com ênfase específica na redução de dorfaringea e disfagia. Os sintomas clínicos são registradosnas visitas 1, 2 e 3.
A tolerância é avaliada por registros de eventosadversos. Um evento adverso é definido como qualquerdeclaração sintomática do paciente que se submete aotratamento com Microcyn 60, relacionado ou não ao anti-séptico, que apareça no curso do tratamento.
Os resultados da eficácia bacteriológica (o principalcritério de eficácia) são emitidos por um bacteriologista,independentemente dos sintomas clínicos. Os testes para oantígeno de Streptococcus do grupo A e para a culturainicial do exsudato faríngeo são feitos na visita (Visita1) , de acordo com o Esquema de Avaliações, e antes daadministração de Microcyn 60. A segunda coleta e cultura deexsudato são feitas 72 horas após a administração deMicrocyn 6 0 (Visita 2). É feito um antibiograma em todas asculturas para determinar a resistência bacteriana àpenicilina, eritromicina, claritromicina e lincomicina pormeio de um teste-padrão de disco de difusão. A eficáciabacteriológica é definida como a redução por três ordens demagnitude da contagem bacteriana entre a cultura inicial ea cultura coletada 72 horas após a administração deMicrocyn 60.
O fracasso bacteriológico é indicado por uma reduçãode menos de três ordens de magnitude da contagem bacterianana cultura em 72 horas pós-tratamento. Respostasindeterminadas são documentadas naqueles casos nos quais otransporte da amostra foi retardado por mais de 48 horas,naqueles nos quais o raspado não foi imerso no meio detransporte, ou naqueles nos quais a amostra foi perdida.Esses casos estão fora da análise do estudo e sãosubstituídos por novos casos, até que aqueles dos 4 0pacientes elegíveis fossem completados.
A fase de acompanhamento e de relatório começa quandoo paciente termina a administração de Microcyn 60, e apartir da segunda visita. Nessa avaliação, de acordo com aevolução clínica e com a presença de possíveis efeitosadversos, os pacientes são categorizados da seguinte forma:
Fracassos terapêuticos, caso seus sinais e sintomasiniciais não tenham sido eliminados, ou caso haja piora desua condição geral com sintomas sistêmicos. Nesses casos, éprescrito um antibiótico oral como, por exemplo, penicilinaprocaína, claritromicina ou azitromicina, na dose e pelotempo que o médico assistente indicar, e eles são avaliadosem uma semana.
Clinicamente curados, caso os sintomas e sinais queestavam presentes na Visita 1 tenham sido eliminados.Nesses casos em que o processo agudo é resolvido, opaciente recebe alta e é registrado como clinicamentecurado. Em qualquer caso, pede-se que o paciente retornepara uma terceira visita de verificação em uma semana.
Evolução indeterminada. A evolução de qualquerpaciente que não pode ser avaliado clinicamente porqualquer bom motivo; por exemplo, uma co-infecção, ou casoa avaliação tenha sido feita muito tarde, além de 72 horas.Nesses casos, os pacientes ainda podem ser incluídos naanálise do estudo, desde que seja possível documentar oresultado do exsudato faríngeo e da cultura em 72 horas.
A análise estatística usada nesse estudo clínico levaem conta todos os pacientes que receberam pelo menos 18enxágües de Microcyn 60 de 3 0 segundos cada, em um períodode 72 horas. Esse mesmo critério é considerado para incluirqualquer paciente na análise de tolerância. 0 critérioprincipal para análise da eficácia é a redução da contagembacteriana de Streptococcus β-hemolítico por três ordens demagnitude na cultura realizada em 72 horas pós-tratamentocom Microcyn 60. A análise estatística é realizada por meiode um teste pareado de amostras Wilcoxon. A análiseestatística das variáveis clínicas é realizada com o uso doteste ANOVA para variáveis quantitativas. 0 númeroavaliável mínimo de pacientes é de 30 pacientes.
Um evento adverso é qualquer ocorrência médica em umpaciente ou indivíduo sob investigação clínica ao qual umproduto farmacêutico é administrado, e que não possuinecessariamente um relacionamento causai com aquelemedicamento. Um evento adverso pode, portanto, ser qualquersinal desfavorável e indesejado (incluindo um achadolaboratorial anormal), sintoma ou doença temporariamenteassociados ao uso de um produto médico, seja eleconsiderado como relacionado a esse uso ou não. Condiçõespreexistentes que se deterioram durante um estudo sãoregistradas como eventos adversos.
0 tratamento é suspenso em qualquer momento durante as72 horas de duração em caso de eventos adversos que possuemintensidade moderada a grave. 0 tratamento subseqüente édeterminado pelo médico assistente. Dessa forma, de acordocom esse exemplo, é demonstrada a eficácia de uma soluçãoaquosa com ORP da presente invenção para o tratamento desinusite.
EXEMPLO 13
Esse exemplo demonstra a atividade viricida de umasolução aquosa com ORP exemplar contra Adenovírussorotipo 5. Para esse exemplo, foram usados vetoresadenovirais (Ad) baseados no adenovírus humano do tipo 5,que são Ela-, parcialmente El-b, e parcialmente E3eliminados. Um plasmídeo shuttle que contém o gene repórterda Proteína Verde Fluorescente (GFP) sob o controle detranscrição de pCMV foi preparado (pAd-Track). Arecombinação homóloga desse plasmídeo pShuttle complasmídeo AdEasy 1 foi realizada em bactériaseletrocompetentes. Os clones que tinham inserções foramtestados por digestões por endonuclease de restrição. Apósconfirmado, o plasmídeo DMA supercoiled foi transformado emcélulas DHlOB para amplificação em maior escala.Subseqüentemente, 293 células (ATCC 1573) foram cultivadasem meio sem soro (OptiMEM-GIBCO) e transfectadas complasmídeo recombinante digerido com Pad. As célulasinfectadas foram monitoradas quanto ao efeito citopático,coletadas e lisadas com três ciclos de congelamento edescongelamento. Os vírus resultantes (AdGFP) forampurificados com colunas AdenoPure (BD Clontech) de acordocom as instruções do fabricante. Os vírus foramquantificados por OD 260/280. O rendimento final foi de1,52 X 10^11 pfu/ml.
A eficácia da solução aquosa com ORP para inativaçãode adenovírus que codifica o gene da proteína verdefluorescente (AdGFP) foi avaliada com a utilização de umteste baseado na detecção de emissão de fluorescência porcélulas HeLa infectadas com vírus AdGFP de controle ou comAdGFP tratado com solução aquosa com ORP, usando citometriade fluxo ativada por fluorescência. A infecção de célulasHeLa foi sempre feita com 7,5 X 10^7 pfu/ml (ou seja, 150m.o.i.). Em todas as condições de teste, as célulaspareciam normais sob microscopia óptica. A fluorescência defundo medida em células HeLa de controle foi de 0,06%. Apósinfecção com AdGFP de controle, 88,51% das células HeLaexpressavam GFP. Após exposição à solução aquosa com ORP, ainfectividade do adenovírus diminuiu de forma inversamenteproporcional ao período de exposição. Conseqüentemente, ovírus tratado com solução aquosa com ORP por 1, 5 e 10minutos só podia expressar GFP em 2,8%, 0,13% e 0,09% deculturas de células HeLa, respectivamente. Considerando aautofluorescência e a carga viral inicial para todas ascondições testadas (ou seja, 7,5 X 10^7 pfu), a titulaçãoinfecciosa foi de 6,6 X 10^7 pfu no grupo AdGFP-HeLa decontrole. Nos grupos em que o vírus foi tratado com asolução aquosa com ORP, as titulações infecciosas foram de2,0 X IO6, 5,2 X IO4 e 2,2 X IO4 em um, cinco e dez minutosde exposição do vírus à solução aquosa com ORP,respectivamente. Portanto, o fator de redução de Iog 10 foide 1,5, 3,1 e 3,5 em um, cinco e dez minutos de exposiçãoviral ã solução aquosa com ORP. Considerados em conjunto,esses resultados demonstram que a exposição do vírus àsolução aquosa com ORP por 5 minutos obtém uma redução deIog 10 na carga viral > 3.
EXEMPLO 14
Esse exemplo demonstra a eficácia viricida de umasolução aquosa com ORP exemplar contra HIV com o uso doprotocolo da "United States Environmental ProtectionAgency" para desinfecção de superfícies ambientaisinanimadas.
A cepa SF33 de HIV-I foi usada para esse estudo.
Células mononucleares do sangue periférico de doadoressaudáveis foram ativadas com PHA (3 μg/ml, Sigma) e IL-2humana (20 U/ml, Roche) em meios HUT por três dias. Ascélulas foram lavadas e infectadas com a cepa com SF33. 0sobrenadante foi coletado nos 4 o e 6° dias, e testadoquanto ao antígeno de HIV-I p24 por ELISA (BeckmanCoulter). 0 sobrenadante foi centrifugado para removercélulas e restos a 3.000 RPM por 20 minutos em temperaturaambiente. 0 sobrenadante foi removido, dividido emalíquotas, e o vírus foi estocado a -80°C até o dia de suautilização.
As alíquotas congeladas foram descongeladas a 370C pordois minutos, imediatamente antes de sua utilização. Foramusadas diluições logarítmicas seriais (-1 a -5) em meioHUT. As películas de vírus foram preparadas espalhando-se0,2 ml de inoculo de vírus uniformemente sobre os fundos deplacas de Petri de poliestireno estéreis de 55 cm2. Aspelículas de vírus foram secas ao ar em temperaturaambiente (21°C) em um gabinete de segurança biológica, atéque parecessem visivelmente secas (20 minutos) (paraassegurar que a cepa do vírus (SF33) era capaz de replicare causar efeitos citopáticos, o procedimento foi repetidocom uma suspensão viral que havia permanecido em meio HUTsem ser seca).
A película de controle foi exposta a 2 ml de meios HUTpor cinco minutos. O vírus foi raspado e diluído. Películassecas separadas foram expostas a 2 ml cada da soluçãoaquosa com ORP por cinco minutos em temperatura ambiente.Após o tempo de exposição, as placas foram raspadas e seuconteúdo foi ressuspensos. A mistura de vírus-soluçãoaquosa com ORP foi imediatamente diluída (10:1) em meioHUT. Diluições Iog seriais da suspensão resultante foramtestadas quanto à infectividade (para controlar um possívelefeito citotóxico direto da solução aquosa com ORP sobrecélulas MT-2, uma alíquota de 2 ml da solução aquosa comORP foi diluída serialmente (10:1 até 10:5) em meio, einoculada em culturas de células MT-2).
A linhagem de células MT-2 foi usada como a linhagemcelular indicadora nos ensaios de infectividade. Essalinhagem mostra um efeito citopático que consiste naformação de sincícios quando infectada com HIV-I. Quatromicropoços foram inoculados com 0,2 ml de cada diluição dasuspensão reconstituída de vírus dos grupos de teste(reconstituídos em água com ORP) e de controle(reconstituídos com meio de controle) . Os controles decélulas não infectadas célula foram inoculados somente commeio de teste. As culturas foram incubadas a 370C e CO2 5%.
As culturas foram pontuadas periodicamente a cada doisdias quanto à presença ou ausência de efeito citopático,bem como quanto à presença de antigeno p24-HIV-I por ELISA.
A infecção experimental com HIV-I de controle exerceu umefeito citopático e liberação de proteína Ag p24 nosobrenadante em culturas de MT-2 infectadas. Em contraste,o tratamento de HIV-I com a solução aquosa com ORP porcinco minutos, obteve um fator de redução de Iog > 3 nacarga viral medida em culturas de MT-2 por ambos osensaios. Dessa forma, esses resultados demonstram que onível de eficácia está de em conformidade com as exigênciasda EPA para atividade viricida de HIV-I sobre superfíciesinanimadas.
EXEMPLO 15
Esse exemplo demonstra o efeito de uma solução aquosacom ORP exemplar versus peróxido de hidrogênio (HP) sobre aviabilidade de fibroblastos diplóides humanos (HDFs). Paraestudar essa toxicidade potencial, os HDFs foram expostosin vitro à solução aquosa com ORP e ao peróxido dehidrogênio (HP). 0 HP é conhecido por ser tóxico para ascélulas eucarióticas, aumentando a apoptose e a necrose ereduzindo a celular viabilidade. Nesse exemplo, viabilidadecelular, a apoptose e necrose a foram medidas em HDFsexpostos à solução aquosa com ORP pura e a 880 mM de HP(uma concentração empregada para usos anti-sépticos de HP)por 5 e 30 minutos.
As culturas de HDF foram obtidas de três diferentesprepúcios, que foram reunidos em pool e crio-preservadosjuntos para serem utilizados nesse estudo. Só foram usadascélulas diplóides para todos os experimentos. Na análise dociclo celular, a diploidia do DNA foi definida como apresença de um único pico GO-Gl com uma CV </= 7%, e umpico G2/M correspondente coletado de pelo menos 20.000eventos totais. As FIG. 4A-4C apresentam os resultados, emque os tempos de exposição de 5 e 30 minutos são mostradosem barras brancas e pretas, respectivamente. A análisesimultânea desses parâmetros foi realizada nas mesmaspopulações de células por citometria de fluxo usando: A) 7-aminoactinomicina D (7AAD); B) Anexina V-FITC; e C) Iodetode propídio. As FIG. 4A-4C mostram os valores percentuaisexpressos como média ± DP (n=3).
A viabilidade celular foi de 75% e 55% após umaexposição de 5 minutos à solução aquosa com ORP e ao HP,respectivamente (FIG. 4A) . Caso a exposição fosseprolongada até 3 0 minutos, a viabilidade celular diminuíaainda mais até 60% e 5%, respectivamente. Aparentemente, asolução aquosa com ORP induziu morte celular por meio denecrose, pois 15% das células incorporarão iodeto depropídio na análise por citometria de fluxo em ambos ostempos (FIG. 4C) . A apoptose não parece ser o mecanismopelo qual a solução aquosa com ORP induz morte celular,pois somente 3% das células tratadas com solução aquosa comORP expuseram Anexina-V na superfície celular (um marcadorde apoptose) (FIG. 4B) . Essa percentagem foi, na verdade,similar àquela medida no grupo de controle. Por outro lado,HP induziu necrose em 20% e 75% das células tratadas eapoptose em 15% e 20% após 5 e 3 0 minutos de exposição,respectivamente. Em conjunto esses resultados mostram que asolução aquosa com ORP (não diluída) é bem menos tóxicapara HDFs do que uma concentração anti-séptica de HP.
EXEMPLO 16
Esse exemplo demonstra o efeito de uma solução aquosacom ORP exemplar em relação ao peróxido de hidrogênio (HP)sobre o dano oxidativo do DNA e a formação do aduto de DNA8-hidróxi-2'-desoxiguanosina (8-OHdG) em HDFs. Sabe-se quea produção de adutos de 8-OHdG em uma célula é um marcadorde dano oxidativo em resíduos específicos de DNA. Alémdisso, níveis celulares elevados desse aduto estãocorrelacionados à mutagênese, carcinogênese eenvelhecimento celular.
A FIG. 5 mostra os níveis de adutos de 8-OHdGpresentes em amostras de DNA de HDFs após tratamentos decontrole, tratamentos com solução aquosa com ORP etratamentos com HP por 3 0 minutos. 0 DNA foi extraído logoapós a exposição (TO, barras brancas) ou três horas após operíodo de ataque (T3, barras pretas). 0 DNA foi digerido eos adutos de 8-OHdG foram medidos pelo kit de ELISA deacordo com as instruções do fabricante. Os valores sãomostrados (ng/ml) como média ± DP (n = 3) . A exposição àsolução aquosa com ORP por 3 0 minutos não aumentou aformação de adutos nas células tratadas em comparação comcélulas de controle após incubação por 3 0 minutos. Emcontraste, o tratamento com 500 μΜ de HP por 3 0 minutosaumentou o número de adutos de 8-OHdG em cerca de 25 vezesem relação às células tratadas de controle ou às célulastratadas com solução aquosa com ORP.
As células tratadas com solução aquosa com ORP foramcapazes de diminuir os níveis de adutos de 8-OHdG sedeixadas em DMEM suplementado por 3 horas após exposição àsolução aquosa com ORP. Apesar de ter sido permitido omesmo período de recuperação de 3 horas, as célulastratadas com HP ainda apresentavam cerca de 5 vezes maisadutos do que as células tratadas de controle ou que ascélulas tratadas com solução aquosa com ORP. Em conjunto,esses resultados demonstram que a exposição aguda à soluçãoaquosa com ORP não induz dano oxidativo do DNAsignificativo. Esses resultados também indicam que asolução aquosa com ORP provavelmente não induzirámutagênese ou carcinogênese in vitro ou in vivo.
EXEMPLO 17
Esse exemplo demonstra os efeitos sobre os HDFs daexposição crônica a concentrações baixas de uma soluçãoaquosa com ORP exemplar versus HP. Sabe-se que o estresseoxidativo crônico induz envelhecimento prematuro dascélulas. A fim de simular um estresse oxidativo prolongado,culturas primárias de HDF foram expostas cronicamente aconcentrações baixas da solução aquosa com ORP (10%) ou HP(5 μΜ) durante 20 duplicações da população. A expressão e aatividade da enzima SA-β-galactosidase foram associadaspreviamente ao processo de envelhecimento in vivo e invitro. Nesse exemplo, a expressão da enzima SA-β-galactosidase foi analisada após um mês de exposiçãocontínua de HDF à solução aquosa com ORP ou HP. Osresultados são apresentados na FIG. 6. A expressão daenzima SA-β-galactosidase foi analisada por contagem donúmero de células azuis em 20 campos microscópicos (para umexemplo do padrão de coloração, veja o Painel A) . O PainelB mostra que apenas o tratamento com HP acelerou oenvelhecimento das células, como indicado pelo número decélulas que superexpressam SA-p-galactosidase (n = 3) . 0tratamento crônico com uma dose baixa de HP aumentou aexpressão de SA-P-Gal em 86% das células, enquanto otratamento com a solução aquosa com ORP não induziu asuperexpressão dessa proteína. Pode-se concluir a partirdesse exemplo que a solução aquosa com ORP não é um indutorde envelhecimento celular prematuro.
EXEMPLO 18
Esse exemplo demonstra a eficácia de uma soluçãoaquosa com ORP exemplar (Microcyn) na inibição dadegranulação de mastócitos. Mastócitos foram reconhecidoscomo os principais participantes em distúrbios dahipersensibilidade do tipo I. Vários sintomas clínicosobservados na dermatite atópica, rinite alérgica e asmaatópica são produzidos por estimulação de IgE-antígeno demastócitos localizados em distintos tecidos afetados. Avisão aceita atualmente da patogênese da asma atópica é quealérgenos iniciam o processo pelo acionamento de mastócitospulmonares que abrigam IgE (MCs) para a liberação demediadores como, por exemplo, histamina, leucotrienos,prostaglandinas, cininas, fator de ativação de plaquetas(PAF) etc. na denominada fase inicial da reação. Por suavez, esses mediadores induzem broncoconstrição e aumentam apermeabilidade vascular e a produção de muco. De acordo comesse modelo, após a ativação de mastócitos, aquelas célulassecretam várias citocinas pró-inflamatórias em uma fasetardia, incluindo fator de necrose tumoral alfa (TNF-α),IL-4, IL-5 e IL-6, que participam no recrutamento e naativação locais de outras células inflamatórias como, porexemplo, eosinófilos, basófilos, linfócitos T, plaquetas efagócitos mononucleares. Essas células recrutadas, por suavez, contribuem para o desenvolvimento de uma respostainflamatória que pode então se tornar autônoma e agravar ossintomas asmáticos. Essa resposta da fase tardia constituium processo de inflamação de longo prazo, que pode induziralterações plásticas nos tecidos circundantes (veja Kumar ecols., pp. 193-268).
A estimulação antigênica de mastócitos ocorre por meioda ativação do receptor de alta afinidade por IgE (oreceptor FceRI), que é uma proteína multimérica que se ligaa IgE e subseqüentemente pode ser agregada pela interaçãoda IgE ligada ao receptor com um antígeno específico. Suaestrutura compreende quatro polipeptídeos, uma cadeia α deligação de IgE, uma cadeia β que serve para amplificar suacapacidade de sinalização e duas cadeias γ ligadas pordissulfeto, que são os principais condutores de sinalatravés do motivo de ativação de baseado no imunorreceptorbaseado em tirosina (ITAM) codificado. As vias desinalização ativadas pelo entrecruzamento desse receptorforam caracterizadas com o uso de mastócitos derivados damedula óssea (BMMC), da linhagem de células de leucemia deratos RBL 2H3, mastócitos peritoneais de camundongos eratos e de outras linhagens de mastócitos como, porexemplo, MC-9. Em todas elas, a presença de antígeno ligadoa IgE causa degranulação de mastócitos, mobilização decálcio, rearranjos citoesqueléticos e ativação dediferentes fatores de transcrição (NFAT, NFkB, AP-1, PU.l,SPl, Ets etc.) que ativam a transcrição do gene decitocina, que culminam com a produção de citocina.Mastócitos murídeos maduros derivados da medula óssea(BMMC) foram carregados com uma IgE monoclonal anti-dinitrofenol (300 ng/milhão de células) durante 4 horas a37°C. O meio de cultura foi removido e as células foram re-suspensas em tampão fisiológico (tampão de Tyrode/BSA). Ascélulas foram então tratadas por 15 minutos a 37°C comconcentrações distintas da solução aquosa com ORP (em suamodalidade Microcyn). O tampão foi removido e as célulasre-suspensas em tampão de Tyrode/BSA fresco, e estimuladascom diferentes concentrações de antígeno (albumina humanaacoplada a dinitrofenol) durante uma incubação de 30minutos a 37°C. A degranulação foi medida por determinaçãoda atividade de β-hexosaminidase em sobrenadantes e péletesdas células estimuladas, usando uma reação colorimétricabaseada na capacidade dessa enzima para hidrolisardistintos carboidratos (foi demonstrado que a β-hexosaminidase está localizada nos mesmos grânulos quecontêm histamina em mastócitos.)· Os resultados (FIG. 7)demonstram que a degranulação é significativamente reduzidacom concentrações crescentes da solução aquosa com ORP.
Surpreendentemente, o efeito inibidor da soluçãoaquosa com ORP (Microcyn) sobre a degranulação demastócitos é pelo menos similar àquele observado com o"estabilizador de mastócitos" clinicamente eficaz e ocomposto antialérgico estabelecido cromoglicato de sódio(Intel™) . A degranulação foi novamente medida poratividade enzimática de β-hexosaminidase no pélete e nosobrenadante de células estimuladas, com o uso de umareação colorimétrico baseado na capacidade dessa enzimapara hidrolisar distintos carboidratos. Células carregadascom IgE monoclonal anti-DNP foram estimuladas com ou semuma pré-incubação de 15 minutos com cromoglicato de sódio(Intel™) . 0 cromoglicato não foi mais eficaz do que asolução aquosa com ORP na redução de degranulações (comparea FIG.7 com a FIG. 8; ambos obtendo pelo menos cerca de 50%de redução da degranulação).
EXEMPLO 19
Esse exemplo demonstra a atividade inibidora de umasolução aquosa com ORP exemplar sobre a ativação demastócitos por um ionóforo de cálcio.
Os mastócitos podem ser estimulados por meio daativação de fluxos de cálcio induzidos por um ionóforo decálcio. As vias de sinalização ativadas por ionóforos decálcio foram caracterizadas com o uso de mastócitosderivados da medula óssea (BMMC), da linhagem de células deleucemia de ratos RBL 2H3, de mastócitos peritoneais decamundongos e ratos e de outras linhagens de mastócitocomo, por exemplo, MC-9. Em todos esses sistemas, amobilização de cálcio causa a degranulação de mastócitos(por exemplo, liberação de histamina), rearranjoscitoesqueléticos e ativação de diferentes fatores detranscrição (por exemplo, NFAT, NFkB, AP-1, PU.l, SPl,Ets.), que ativam a transcrição do gene de citocina, queculminam com a produção e secreção de citocina.
BMMC murídeos maduros foram carregados com uma IgEmonoclonal anti-dinitrofenol (300 ng/milhão de células)durante 4 horas a 37°C. 0 meio de cultura foi removido e ascélulas foram re-suspensas em tampão fisiológico (tampão deTyrode/BSA). As células foram então tratadas por 15 minutos37°C com concentrações distintas da solução aquosa comORP (em sua modalidade Microcyn). 0 tampão foi removido eas células re-suspensas em tampão de Tyrode/BSA fresco, eestimuladas com ionóforo de cálcio (100 mM A23187) duranteuma incubação de 3 0 minutos a 37°C. A degranulação foimedida por determinação da atividade de β-hexosaminidase emsobrenadantes e péletes das células estimuladas, usando umareação colorimétrica baseada na capacidade dessa enzimapara hidrolisar distintos carboidratos (foi demonstrado quea β-hexosaminidase está localizada nos mesmos grânulos quecontêm histamina em mastócitos). Os resultados (FIG. 9)demonstram que a degranulação é significativamente reduzidacom concentrações crescentes da solução aquosa com ORP.
Esses resultados sugerem que a solução aquosa com ORPé um inibidor não especifico da liberação de histamina.
Dessa forma, a solução aquosa com ORP - mesmo em diferentesconcentrações - inibirá a degranulação de mastócitos,independentemente do estímulo (por exemplo, antigeno ouionóforo). Sem se prender a nenhuma teoria em particular, asolução aquosa com ORP provavelmente modifica o sistema davia secretora no nível da membrana plasmática e/ou docitoesqueleto. Como o mecanismo de ação da solução aquosacom ORP supostamente é inespecífico, acredita-se que asolução aquosa com ORP possa ter amplas aplicações clínicaspotenciais.
EXEMPLO 20
Esse exemplo demonstra o efeito de uma solução aquosacom ORP exemplar sobre a ativação de transcrição do gene decitocina de mastócitos.
As FIGS. IOA e IOB são ensaios de proteção de RNAasede mastócitos tratados com solução aquosa com ORP emdiferentes concentrações por 15 minutos, e aindaestimulados por antígeno, como descrito no Exemplo 20. Apósestimulação, o mRNA foi extraído com o uso de colunas decromatografia por afinidade (kit RNAeasy, Qiagene) e Oensaio de proteção de RNAse foi realizado com o uso dascondições-padrão do kit (Clontech, Becton & Dickinson), afim de detectar a produção de mRNA de distintas citocinasapós ataque com antígeno. As citocinas incluíam TNF-α, LIF,IL13, M-CSF, IL6, MIF e L32.
As FIGS. IOA e IOB mostram que a solução aquosa comORP (Microcyn) não modificou os níveis de mRNA de citocinaapós ataque com antígeno em mastócitos, independentementedas concentrações de solução aquosa com ORP ou de antígenousadas para o experimento.
Nesse estudo, o nível de transcritos (ou seja, o teorde RNA de mastócitos estimulados) de genes pró-inflamatórios não foi alterado em mastócitos tratados comsolução aquosa com ORP após serem estimulados com váriasconcentrações de antígeno. Dessa forma, a solução aquosacom ORP inibiu a via secretora dessas citocinas, sem afetarsua transcrição.
EXEMPLO 21
Esse exemplo demonstra a atividade inibidora de umasolução aquosa com ORP exemplar sobre a secreção de TNF-apor mastócitos.
Os mastócitos foram tratados com diferentesconcentrações de solução aquosa com ORP por 15 minutos, eainda estimuladas por antígeno, como descrito no Exemplo20. A seguir, o meio de cultura de tecido foi substituído,e as amostras do meio fresco foram coletadas em váriosperíodos de tempo (2-8 horas) para medida dos níveis deTNF-α. As amostras foram congeladas e posteriormenteanalisadas com um kit ELISA comercial (Biosource) de acordocom as instruções do fabricante.
A FIG. 11 mostra que o nível de TNF-a secretada nomeio por células tratadas com solução aquosa com ORP apósestimulação com antígeno é significativamente diminuído, emcomparação com as células não tratadas.
Dessa forma, a solução aquosa com ORP inibiu asecreção de TNF-α por mastócitos estimulados antígeno.
Esses resultados então de acordo com observações clínicasde que o uso de soluções de água com ORP pode diminuir areação inflamatória em várias feridas após procedimentoscirúrgicos.
EXEMPLO 22
Esse exemplo demonstra a atividade inibidora de umasolução aquosa com ORP exemplar sobre a secreção de MIPl-apor mastócitos.
Os mastócitos foram tratados com diferentesconcentrações de uma solução aquosa com ORP exemplar(Microcyn) por 15 minutos, e ainda estimulados porantígeno, como descrito no Exemplo 20. A seguir, o meio decultura do tecido foi substituído, e as amostras do meiofresco foram coletadas em vários períodos de tempo (2-8horas) para medida dos níveis de ΜΙΡ1-α. As amostras foramcongeladas e posteriormente analisadas com um kit ELISAcomercial (Biosource) de acordo com as instruções dofabricante.
A FIG. 12 mostra que o nível de MIPl-a secretado nomeio por células tratadas com solução aquosa com ORP apósantígeno estimulação foi significativamente diminuído, emcomparação com as células não tratadas.
Dessa forma, a solução aquosa com ORP inibiu asecreção de ΜΙΡ1-α por mastócitos estimulados por antígeno.
Esses resultados estão de acordo com observações clínicasde que o uso de soluções de água com ORP pode diminuir areação inflamatória em várias feridas após procedimentoscirúrgicos.
Os resultados de estudos análogos que medem a IL-6 eTT,13 secreção são apresentados nas FIGS. 13 e 14.
Os Exemplos 19-21 e esse exemplo também demonstram quea solução aquosa com ORP é capaz de inibir respostasalérgicas da fase inicial e tardia iniciadas peloentrecruzamento do receptor de IgE.
EXEMPLO 22
Esse exemplo demonstra a segurança de uma soluçãoaquosa com ORP exemplar (Microcyn) quando pulverizada nacavidade nasal de coelhos.
Quarenta e dois coelhos foram distribuídosaleatoriamente em quatro grupos; Grupos I, Η, III e IV(Tabela 6). Os coelhos foram tratados da seguinte forma: noDia 0, foi administrado soro fisiológico estéril aoscoelhos do Grupo I e cloreto benzalcônio foi administradoaos coelhos do Grupo II. Também no Dia 0, Microcyn foiadministrada aos Grupos III e IV a 40 ppm e 80 ppm,respectivamente. Todos os artigos foram dosados por spraynasal na narina direita. No 7° Dia, após a 8 a dose, umterço dos coelhos de cada grupo foi sacrificado e submetidos necropsia. Os animais restantes foram dosados diariamenteaté o 14° Dia, quando metade dos animais restantes de cadagrupo foi sacrificada e submetida a necropsia. No 21° Dia,após sete dias sem dosagem, os coelhos restantes foramsacrificados e submetidos a necropsia.
Tabela 6.
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Foram coletadas amostras da mucosa nasal de ambas asnarinas de cada coelho, e preservadas em formalina paraanálise histopatológica. Os tecidos preservados emformalina foram raspados, embebidos em parafina, cortados ecorados com hematoxilina e eosina. Um patologistaveterinário qualificado examinou todos os tecidos listadosacima. A cavidade nasal foi seccionada em três níveischamados níveis I, II e III da cavidade nasal, e os ladosesquerdo e direito foram avaliados. O Nível I era a secçãomais anterior, com algumas secções, mas nem todas,incluindo epitélio contendo folículo piloso. A maior partedesta região é forrada por epitélio escamoso estratifiçado.O Nível II é aproximadamente 1/3 posterior às narinas, einclui o órgão vômero-nasal e grandes porções do turbinado.O Nível III é aproximadamente 2/3 posterior às narinas, efreqüentemente inclui pequenas porções do turbinado. Emcada nível, a cavidade nasal foi avaliada quanto àintegridade epitelial, cílios epiteliais, célulasinflamatórias, edema, células caliciformes, hiperplasiaglandular e vasos sangüíneos. Os cortes foram classificadosda seguinte forma: "mínima" representa a quantidade mínimade mudança, e normalmente exige uma pesquisa cuidadosa paraser identificado; "leve" é uma lesão pequena, masfacilmente identificável; "moderada" são lesõesdisseminadas ou grandes que não ocupam a porção principaldo tecido; e "acentuada" é uma lesão grave que é grande efreqüentemente ocupa uma porção importante do tecido.
As alterações patológicas nos tecidos nasais foramgeralmente limitadas aos níveis II e III e não foramobservadas até o 14° Dia, com exceção e um único coelho noGrupo IV no 7° Dia. No 14° Dia, ocorreram aumentos nãorelacionados à dose tanto na incidência quanto na gravidadede necrose epitelial focai mínima a leve, hiperplasia e/ouatrofia epitelial ciliar em alguns coelhos dos Grupos III eGrupo IV, quando comparadas com as observadas em coelhosdos Grupos I ou II. Acompanhando as lesões epiteliais haviainfiltrados focais de células inflamatórias Iinfocíticas,cuja presença persistiu até o 21° Dia. No 21° Dia, aslesões epiteliais de necrose ou atrofia ciliar não erammais observadas nos coelhos tratados. A hiperplasiaepitelial focai mínima observada em dois cortes no momento
é considerada como sendo uma alteração derenovação/recuperação, na medida em que era durante a fasede tratamento do estudo. Alguns coelhos tratados comMicrocyn tiveram hipocelularidade de células caliciformesou hiperplasia de células caliciformes no período de 21dias, mas essas alterações não eram diferentes daquelasencontradas em controles. Infiltrados inflamatórioslinfocíticos constituíram o achado principal ao final doperíodo de teste de 21 dias. Um único coelho de controleteve necrose epitelial focai mínima no 21° Dia que foiconsiderada como sendo um achado incidental.
Não houve um efeito relacionado à dose nítidorelacionado à incidência ou gravidade das lesões mínimas aleves. Os infiltrados linfocíticos leves e a hiperplasiaepitelial focai foram considerados como sendo normais ealterações esperadas associadas à cicatrização/recuperação.Embora Microcyn tenha sido administrada na narina direitade todos os coelhos, não houve diferença substantiva nopadrão de lesão/incidência entre os lados.
Esse exemplo demonstra que a administração intranasaldiária de 40 ou 80 ppm de Microcyn aos coelhos causoulesões mínimas a leves de necrose epitelial nasal focai,hiperplasia e/ou atrofia cílios epitelial ciliar por 14(mas não 7) dias de tratamento.
EXEMPLO 24
Esse estudo demonstra a ausência de toxicidade de umasolução aquosa com ORP exemplar, Dermacyn.
Esse estudo demonstra a ausência de toxicidade de umasolução aquosa com ORP exemplar, Dermacyn.
Esse estudo foi feito de acordo com o padrão ISO10993-5:1999 para determinar o potencial de uma soluçãoaquosa com ORP exemplar, Dermacyn, para causarcitotoxicidade. Um disco de filtro com 0,1 ml de Dermacynfoi colocado sobre uma superfície de agarose, cobrindodiretamente uma monocamada de células fibroblásticas decamundongos (L-929). As amostras preparadas foramobservadas quanto ao dano citotóxico após 24 horas deincubação a 37°C, na presença de CO2 5%. As observaçõesforam comparadas com amostras de controle positivo enegativo. As amostras que contêm Dermacyn não revelaramqualquer evidência de lise celular ou de toxicidade,enquanto o controle positivo e negativo tiveram odesempenho que era antecipado.
Com base nesse estudo, concluiu-se que Dermacyn nãogera efeitos citotóxicos sobre fibroblastos murídeos.
EXEMPLO 25
Esse estudo foi realizado com 16 ratos para avaliar atolerabilidade local de uma solução aquosa com ORPexemplar, Dermacyn, e seus efeitos sobre a histopatologiade leitos de feridas em um modelo de cicatrização de feridade espessura total. As feridas foram feitas em ambos oslados do rato em questão. Durante o processo decicatrização, foram retirados cortes de pele do ladoesquerdo ou direito (por exemplo, tratado com Dermacyn etratado com soro fisiológico, respectivamente).
Os cortes corados com tricromo de Masson e os cortescorados com Colágeno do Tipo II dos locais de feridascirúrgicas tratados com Dermacyn e com soro fisiológicoforam avaliados por um patologista veterinário credenciado.Os cortes foram testados quanto à quantidade de expressãoColágeno do Tipo 2 como uma manifestação de proliferação detecido conjuntivo, morfologia de fibroblastos e formação decolágeno, presença de neoepiderme no corte transversal,inflamação e extensão de ulceração dérmica.
Os achados indicam que Dermacyn foi bem tolerada emratos, não houve lesões histopatológicas relacionadas aotratamento nos cortes de pele das feridas de ambos os lados(tratadas com Dermacyn e tratadas com soro fisiológico,respectivamente). Não houve diferenças histopatológicasrelevantes entre os locais de feridas tratados com sorofisiológico e os com Dermacyn, indicando que o tratamentocom Dermacyn foi bem tolerado. Não houve diferençassignificativas entre a expressão de Colágeno do Tipo 2entre os locais de ferida tratados com soro fisiológico eos tratados com Dermacyn, indicando que Dermacyn não possuium efeito adverso sobre fibroblastos ou sobre a elaboraçãode colágeno durante o processo de cicatrização de feridas.
EXEMPLO 26
Esse exemplo demonstra o uso de uma água com potencialde oxirredução exemplar, Microcyn, de acordo com ainvenção, como uma solução antimicrobiana eficaz.
Foi realizada uma avaliação Time-Kill in vitro com ouso da água com potencial de oxirredução Microcyn. Microcynfoi avaliada versus suspensões de ataque de cinqüenta cepasde microorganismos diferentes - vinte e cinco cepas da"American Type Culture Collection" (ATCC) e vinte e cincoisolados clínicos daquelas mesmas espécies - como descritona "Tentative Final Monograph, Federal Register", 17 dejunho de 1994, vol. 59: 116, pg. 31.444. As reduçõespercentuais e as reduções LoglO da população inicial decada cepa de ataque foram determinadas após exposições àMicrocyn por trinta (30) segundos, um (1) minuto, três (3)minutos, cinco (5) minutos, sete (7) minutos, nove (9)minutos, onze (11) minutos, treze (13) minutos, quinze (15)minutos e vinte (20) minutos. Todo o plaqueamento em ágarfoi feito em duplicata, e a Microcyn foi avaliada em umaconcentração de 9 9% (v/v). Todos os testes foram realizadosde acordo com "Good Laboratory Practices", comoespecificado em 21 C.F.R. Parte 58.
A tabela a seguir resume os resultados da avaliaçãoTime-Kill in vitro mencionada acima na marca da exposiçãode trinta segundos para todas as populações testadas, queforam reduzidas em mais de 5,0 Logi0:
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Embora suas reduções raicrobianas tenham sido medidasem menos de 5,0 Logi0), Microcyn também demonstrouatividade antimicrobiana contra as três espécies restantesnão incluídas na Tabela 8. Mais especificamente, umaexposição de trinta segundos à Microcyn reduziu a populaçãode Streptococcus pneumoniae (Isolado clínico; BSLI#072605Spnl) em mais de 4,5 Logi0, que era o limite dedetecção versus essa espécie. Além disso, quando atacadocom Candida tropicalis (ATCC N°: 750), Microcyn demonstrouuma redução microbiana em mais de 3,0 Logi0 após umaexposição de trinta segundos. Adicionalmente, quandoatacada com Candida tropicalis (BSLI #042905Ct), Microcyndemonstrou uma redução microbiana em mais de 3,0 Logi0 apósuma exposição de vinte minutos.
Os resultados exemplares dessa avaliação Time-Kill invitro demonstram que a água com potencial de oxirreduçãoMicrocyn exibe atividade antimicrobiana rápida (ou seja,menos de 30 segundos na maioria dos casos) versus um amploespectro de microorganismos de ataque. As populaçõesmicrobianas de quarenta e sete de cinqüenta espécies Gram-positivas, Gram-negativas e de leveduras avaliadas foramreduzidas em mais de 5,0 Logi0 em um intervalo de atétrinta segundos de exposição ao produto.
EXEMPLO 2 7
Esse exemplo demonstra uma comparação da atividadeantimicrobiana de uma água com potencial de oxirreduçãoexemplar, Microcyn, usada de acordo com a invenção, versussolução de gluconato de clorexidina 4,0% (p/v) HIBICLENS® eirrigação de cloreto de sódio 0,9% (USP).
Foi realizada uma avaliação Time-Kill in vitro, comodescrito no Exemplo 26, com a utilização de solução degluconato de clorexidina 4,0% (p/v) HIBICLENS® e umasolução de irrigação estéril de cloreto de sódio 0,9% (USP)como produtos de referência. Cada produto de referência foiavaliado versus suspensões das dez cepas da "American TypeCulture Collection" (ATCC) especificamente citadas na"Tentative Final Monograph". Os dados coletados foram entãoanalisados contra a atividade de redução microbianaMicrocyn registrada no Exemplo 26.
A água com potencial de oxirredução Microcyn reduziuas populações microbianas de cinco das cepas de ataque a umnível comparável àquele observado para a solução degluconato de clorexidina HIBICLENS®. Tanto Microcyn quantoHIBICLENS® geraram uma redução microbiana de mais de 5,0Logi0 após uma exposição de trinta segundos às seguintesespécies: Escherichia coli (ATCC N°: 11.229 e ATCC N° :25.922), Pseudomonas aeruginosa (ATCC N°: 15.442 e ATCC N°:27.853) e Serratia marcescens (ATCC N°: 14.756). Alémdisso, como mostrado acima na Tabela 7, Microcyn demonstrouexcelente atividade antimicrobiana contra Micrococcusluteus (ATCC N°: 7.468) ao gerar uma redução de 5,8420Logio após uma exposição de trinta segundos. No entanto,uma comparação direta da atividade de Micrococcus luteus(ATCC N°: 7468) com HIBICLENS® não foi possível porque,após uma exposição de trinta segundos, HIBICLENS® reduziu apopulação pelo limite de detecção do teste (nesse casoespecífico, em mais de 4,8 Logi0) . Observa-se que a soluçãode irrigação estéril de cloreto de sódio 0,9% reduziu aspopulações microbianas de cada uma das seis cepas de ataquediscutidas acima por menos de 0,3 Logi0 após uma exposiçãocompleta de vinte minutos.
A água com potencial de oxirredução Microcyn forneceuuma atividade antimicrobiana maior do que HIBICLENS® e doque a irrigação com cloreto de sódio para quatro das cepasde ataque testadas: Enteroeoeeus faeealis (ATCC N0 :29.212), Staphyloeoeeus aureus (ATCC N°: 6.538 e ATCC N°:29.213) e Staphyloeoeeus epidermidis (ATCC N°: 12.228). Atabela a seguir resume os resultados da redução microbianada avaliação Time-Kil1 in vitro para essas quatro espécies:
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Os resultados dessa avaliação Time-Kill in vitrocomparativa demonstram que a água com potencial deoxirredução Microcyn não apenas exibe atividadeantimicrobiana comparável com HIBICLENS® contra Escherichia5 COli (ATCC N°: 11.229 e ATCC N°: 25.922), Pseudomonasaeruginosa (ATCC N°: 15.442 e ATCC N°: 27.853), Serratiamarcescens (ATCC N°: 14.756) e Micrococcus luteus (ATCC N°:7.468), mas fornece um tratamento mais eficaz contraEnterococcus faeealis (ATCC N°: 29.212), Staphyloeoeeus10 aureus (ATCC N°: 6.538 e ATCC N°: 29.213) e Staphyloeoeeusepidermidis (ATCC N°: 12.228). Como mostrado na Tabela 8,Microcyn exemplifica uma resposta antimicrobiana maisrápidas (ou seja, menos de 30 segundos) em algumasespécies. Além disso, a exposição à Microcyn resulta em umaredução microbiana global maior em todas as espécieslistadas na Tabela 8.
EXEMPLO 28
Esse exemplo demonstra a eficácia de uma soluçãoaquosa com ORP contra Streptococcus pneumoniae resistente àpenicilina (ATCC 51.915).
Uma cultura de Streptococcus pneumoniae foi preparadacom o uso de uma cultura congelada para inocular múltiplasplacas BAP, e incubação por 2-3 dias a 35-37°C com CO2.Após a incubação, 3-7 ml de diluente/meio estéril foramtransferidos para cada placa de ágar e raspadas parasuspender o organismo. As suspensões de todas as placasforam coletadas e transferidas para um tubo estéril ecomparadas com um Padrão de McFarland 4.0. A suspensão foifiltrada através de uma gaze estéril, e misturada porturbilhonamento antes do uso no procedimento de teste.
Um inóculo de 0,1 ml da suspensão do organismo foiadicionado a 49,9 ml da Microcyn ou da substância decontrole. Em cada período de exposição, a mistura de testefoi misturada por agitação. A mistura de teste foi expostapor 15 segundos, 3 0 segundos, 60 segundos, 12 0 segundos, 5minutos e 15 minutos a 25,0°C.
Uma amostra de 1,0 ml foi removida da mistura de testee adicionada a 9,0 ml de neutralizante, representando umadiluição de 100 da mistura de teste inoculada neutralizada.Uma alíquota de 5 ml da mistura de teste inoculadaneutralizada 100 foi transferida para um aparelho de filtrode 0,45 microlitro pré-umedecido com 10 ml de tampão deButterfield. 0 filtro foi enxaguado com aproximadamente 50ml de tampão de Butterfield, removido assepticamente doaparelho, e transferido para uma placa BAP. Forampreparadas diluições seriais adicionais 1:10, e alíquotasde um (1,0) ml das diluições 10-3- 10-4 da mistura de testeneutralizada inoculada foram plaqueadas em duplicata em BAP.
As placas de subcultura bacteriana foram incubadas por48 ±4 horas a 35-37°C em CO2. As placas de subculturaforam refrigeradas por dois a 2-8 °C, antes de seremexaminadas. Após incubação e estocagem, as placas de ágarforam observadas visualmente quanto à presença decrescimento. As unidades formadoras de colônia foramenumeradas, e o número de sobreviventes em cada tempo deexposição foi determinado. Sub-culturas representativas quedemonstram crescimento foram examinadas adequadamente paraconfirmação dos organismos de teste.
A solução aquosa com ORP exemplar, Microcyn,demonstrou uma redução >99,93197279% de Streptococcuspneumoniae resistente à penicilina (ATCC 51.915) apóstempos de contato de 15 segundos, 3 0 segundos, 60 segundos,120 segundos, 5 minutos e 15 minutos a 25,0°C.
EXEMPLO 29
0 objetivo desse Exemplo é determinar a atividademicrobiana de uma solução aquosa com ORP exemplar(Dermacyn) versus bacitracina com a utilização de um ensaiosuspensão bacteriana.
Dermacyn é um produto pronto para uso e, portanto, arealização de diluições durante o teste não foi necessária.
A bacitracina é uma solução re-hidratada concentrada quenecessita de uma diluição até 33 Unidades/ml.Uma suspensão de esporos de B. atropheus a 2,5 χ IO7/ml adquirida foi usada para o teste. Além disso,suspensões frescas de Pseudomonas aeruginosa eStaphylococcus aureus foram preparadas e medidas com o usode um espectrofotômetro para assegurar que a titulação eraaceitável.
Nove microlitros da substância de teste foramadicionados a 100 μΐ de suspensão de micróbios. A misturade teste foi mantida a 200C pelos tempos de contato de 20segundos, 5 minutos e 2 0 minutos. Um ml da mistura de teste(toda a mistura) foi adicionado a 9,0 ml de neutralizantepor 20 minutos (esse é o tubo de neutralização original ouONT) . Um ml da mistura de teste neutralizada foi plaqueadoem ágar tríptico de soja em duplicata pelos tempos decontato de 5 minutos e 20 minutos. Foram usadas diluições eplacas cobertas adicionais para o ponto de 20 segundos,para se obter placas contáveis.
Todas as placas foram incubadas a 30°C-35°C por umtotal de 3 dias e foram avaliadas após cada dia deincubação. Para determinar o número de micróbios expostos àDermacyn e Bacitracina durante os testes, foram feitasquatro diluições de 10 vezes das suspensões, e 1,0 ml das 2diluições finais foi plaqueado em duplicata, quandoaplicável.
Dermacyn, quando atacada com os organismos de teste,mostrou erradicação total (redução >4 log) das bactériasvegetativas em todos os pontos de tempo e, para esporos,nos pontos de tempo de 5 e 2 0 minutos. Bacitracina sóproduziu uma redução de aproximadamente 1 log. Microcyn noponto de tempo de 2 0 segundos mostrou alguma redução deesporos. Bacitracina não apresentou evidências de reduçãodas populações bacterianas ou de esporos ao longo dosperíodos de tempo testados.
EXEMPLO 30
Esse exemplo demonstra a eficácia de duas soluções deágua com ORP exemplares (Ml e M2) contra bactérias embiofilmes.
A cepa parente para todos os estudos é P. aeruginosaPAOl. Todas as cepas planctônicas cresceram aerobicamenteem meio mínimo (2,56 g de Na2HPO4, 2,08 g de KH2PO4, 1,0 gde NH4Cl, 0,04 g de CaCl2 ·2 H2O, 0,5 g de MgSO4 · 7H20, 0,1de mg CuSO4 · 5H20, 0,1 mg de ZnSO4 · H2O, 0,1 mg de FeSO4 ·7H20 e 0,004 mg de MnCl2 · 4H20 por litro, pH 7,2) a 22°C emfrascos em agitação a 220 rpm. Os biofilmes cresceram comodescrito abaixo a 22°C em meio mínimo. Glutamato (130mg/litro) foi usado como a única fonte de carbono.
Os biofilmes cresceram como descrito previamente(Sauer e cols., J. Bacteriol. 184: 1.140-1.154 (2002), queé aqui incorporado por referência). Resumidamente, assuperfícies interiores de tubos de silicone de um sistemade reator com tubo de fluxo contínuo once-through foramusadas para o cultivo de biofilmes a 22°C. Os biofilmesforam coletados após 3 dias (estágio de maturação-I), 6dias (estágio de maturação-2) e 9 dias (estágio dedispersão) de crescimento sob condições de fluxo. Ascélulas do biofilme foram coletadas da superfície interiorpinçando-se o tubo ao longo de todo o ser comprimento,produzindo uma extrusão do material celular do lúmen. Apasta de células resultante foi coletada em gelo. Antes daamostragem, o volume líquido foi expurgado do tubo paraevitar interferência de células planctônicas destacadas.
O tamanho da população de células planctônicas e dobiofilme foi determinado pelo número de CFU com o uso decontagens de placa de diluição serial. Para isso, osbiofilmes foram coletados da superfície interior apósvários períodos de tempo de exposição até SOSs. As imagensdos biofilmes desenvolvidos em células de fluxo once-through foram visualizadas por luz transmitida com ummicroscópio Olympus BX60 (Olympus, Melville, NY) e umalente objetiva com ampliação de 100 AlOOPL. As imagensforam capturadas com o uso de uma câmera Magnafireresfriada carregada com três chips (Optronics Inc., Galena,CA) e uma exposição de 30 ms. Além disso, foi realizadamicroscopia a laser com varredura confocal com ummicroscópio invertido LSM 510 Meta (Zeiss, Heidelberg,Alemanha). As imagens foram obtidas com uma lente LD-Apochrome 40/0.6 e com o software LSM 510 Meta (Zeiss).
Foi observada uma redução de 2-Iog para os biofilmestratados com Ml em 60 mm de tratamento. 0 achado indica quecada 10,8 min (+/- 2,8 min), o tratamento com Ml resulta emuma redução de 50% da viabilidade do biofilme.
Tabela 9. Morte por Ml.
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No entanto, de forma geral, M2 foi um pouco maiseficaz na morte de biofilmes do que Ml, pois os resultadosindicaram que a cada 4,0 min (+/- 1,2 min) o tratamento comM2 resulta em uma redução de 50% na viabilidade dobiofilme.
Tabela 10. Morte por M2.
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Dessa forma, a água com ORP é eficaz contra bactériasem biofilmes.
Todas as referências aqui citadas, incluindopublicações, pedidos de patentes e patentes, são aquiincorporadas por referência na mesma extensão como se cadareferência fosse individual e especificamente indicada paraser incorporada por referência e fosse aqui apresentada emsua totalidade.
O uso dos termos "um", "uma", "a" e "o" e referentessimilares no contexto da descrição da invenção(especialmente no contexto das reivindicações a seguir)devem ser considerados como englobando tanto as formas nosingular quanto no plural, a menos que aqui indicado deoutra forma ou claramente contradito pelo contexto. Ostermos "que compreende", "que possui", "que inclui" e "quecontém" devem ser considerados como termos em aberto (ouseja, significando "incluindo, sem limitação"), a menos queobservado de forma diferente. A citação de intervalos devalores nessa especificação vira meramente servir como ummétodo abreviado de se referir individualmente a cada valorseparado incluído no intervalo, a menos que aqui indicadode forma diferente, e cada valor separado é incorporado naespecificação como se fosse individualmente aqui citado.
Todos os métodos aqui descritos podem ser realizados emqualquer ordem adequada, a menos que aqui indicado de formadiferente ou de algum outro modo claramente contradito pelocontexto. O uso de qualquer um e de todos os exemplos, oulinguagem exemplar (por exemplo, "tais como") aquifornecidos, visa simplesmente melhor ilustrar a invenção, enão impõe uma limitação ao escopo da invenção, a menos quereivindicado de forma diferente. Nenhuma linguagem naespecificação deve ser considerada como indicativa dequalquer elemento não reivindicado como essencial à práticada invenção.
São aqui descritas modalidades preferidas dessainvenção, incluindo o melhor modo conhecido pelosinventores para realizar a invenção. Variações destasmodalidades preferidas podem ser evidentes àqueleshabilitados na técnica mediante a leitura da descriçãoprecedente. Os inventores esperam que aqueles habilitadosna técnica empreguem estas variações da forma adequada, eos inventores têm a intenção de que a invenção sejapraticada de uma forma diferente em relação àquela aquidescrita especificamente. Conseqüentemente, essa invençãoinclui todas as modificações e equivalentes da matéria emquestão citadas nas reivindicações em anexo, da formapermitida pela lei aplicável. Além disso, qualquercombinação dos elementos descritos acima em todas asvariações possíveis deste, é englobada pela invenção, amenos que aqui indicado de forma diferente ou de algumoutro modo claramente contradito pelo contexto.

Claims (48)

1. Método de tratamento ou prevenção de sinusite em umpaciente caracterizado pelo fato de compreender aterapeuticamente eficaz de uma solução aquosa com potencialde oxirredução, em que a solução é estável por pelo menoscerca de vinte e quatro horas e possui um pH de cerca de-6,4 a cerca de 7,8.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de compreender a administração dasolução aquosa com potencial de oxirredução na via aérearespiratória superior.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de compreender o contato de um oumais tecidos na via aérea respiratória superior com asolução aquosa com potencial de oxirredução.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de compreender o contato do tecidoem um ou mais seios cranianos com a solução aquosa compotencial de oxirredução.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que um ou mais seios cranianossão selecionados do grupo que consiste em seios frontais,seios maxilares, seios etmóides e seios esfenóides, ecombinações destes.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de compreender a administração dasolução aquosa com potencial de oxirredução a um ou maisseios etmóides.
7. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de compreender o contato de um oumais tecidos nos seios etmóides com a solução aguosa compotencial de oxirredução.
8. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de compreender a administraçãointranasal da solução aquosa com potencial de oxirredução.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de compreender a administração dasolução aquosa com potencial de oxirredução através de umou mais orifícios da boca ou do nariz.
10. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de compreender a liberação dasolução aquosa com potencial de oxirredução na forma de umliquido, spray, névoa, aerossol ou vapor.
11. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a solução aquosa depotencial de oxirredução é administrada por aerossolização,nebulização ou atomização.
12. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a solução aquosa compotencial de oxirredução é administrada na forma degotículas que possuem um diâmetro na faixa de cerca de 0,1mícron a cerca de 100 mícrons.
13. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a sinusite é sinusite aguda.
14. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a sinusite é sinusitecrônica.
15. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a sinusite resulta de umareação alérgica.
16. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a sinusite resulta de asma.
17. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a sinusite resulta de umainfecção.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que a infecção é por um ou maismicroorganismos selecionados do grupo que consiste emvírus, bactérias e fungos.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18,caracterizado pelo fato de que a infecção é por um ou maisvírus selecionados do grupo que consiste em víruscoxsackie, adenovírus, rinovírus e vírus influenza.
20. Método, de acordo com a reivindicação 18,caracterizado pelo fato de que a infecção é por uma ou maisbactérias selecionadas do grupo de Streptococcuspneumoniae, Haemophilus influenzae, estafilococos,estreptococos não pneumocócicos, corinebactéria eanaeróbicas.
21. Método, de acordo com a reivindicação 18,caracterizado pelo fato de que a infecção é por um ou maisfungos selecionados do grupo de zigomicetos, aspergilo ecândida.
22. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a solução aquosa compotencial de oxirredução é administrada em combinação comaté cerca de 25% de um ou mais veículos.
23. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a solução aquosa compotencial de oxirredução é administrada em combinação comaté cerca de 50% de um ou mais veículos.
24. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a solução aquosa compotencial de oxirredução é administrada em combinação comaté cerca de 75% de um ou mais veículos.
25. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a solução aquosa compotencial de oxirredução é administrada em combinação comaté cerca de 90% de um ou mais veículos.
26. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a solução aquosa compotencial de oxirredução é administrada em combinação comaté cerca de 95% de um ou mais veículos.
27. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a solução aquosa compotencial de oxirredução é administrada em combinação comaté cerca de 99% de um ou mais veículos.
28. Método, de acordo com a reivindicação 22,caracterizado pelo fato de que um ou mais veículos sãoselecionados do grupo que consiste em água estéril, soluçãosalina e combinações destes.
29. Método, de acordo com a reivindicação 23,caracterizado pelo fato de que um ou mais veículos sãoselecionados do grupo que consiste em água estéril, soluçãosalina e combinações destes.
30. Método, de acordo com a reivindicação 24,caracterizado pelo fato de que um ou mais veículos sãoselecionados do grupo que consiste em água estéril, soluçãosalina e combinações destes.
31. Método, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de que um ou mais veículos sãoselecionados do grupo que consiste em água estéril, soluçãosalina e combinações destes.
32. Método, de acordo com a reivindicação 26,caracterizado pelo fato de que um ou mais veículos sãoselecionados do grupo que consiste em água estéril, soluçãosalina e combinações destes.
33. Método, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que um ou mais veículos sãoselecionados do grupo que consiste em água estéril, soluçãosalina e combinações destes.
34. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o pH da solução aquosa compotencial de oxirredução é de cerca de 7,4 a cerca de 7,6.
35. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a solução aquosa compotencial de oxirredução é estável por pelo menos cerca deduas semanas.
36. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a solução aquosa compotencial de oxirredução é estável por pelo menos cerca dedois meses.
37. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a solução aquosa compotencial de oxirredução é estável por pelo menos cerca deseis meses.
38. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a solução aquosa compotencial de oxirredução é estável por pelo menos cerca deum ano.
39. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a solução aquosa compotencial de oxirredução compreende água reduzida em umaquantidade de cerca de 10% a cerca de 50% por volume dasolução.
40. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a solução aquosa compotencial de oxirredução compreende água reduzida em umaquantidade de cerca de 20% a cerca de 40% por volume dasolução.
41. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a solução aquosa compotencial de oxirredução compreende água oxidada em umaquantidade de cerca de 50% a cerca de 90% por volume dasolução.
42. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a solução aquosa compotencial de oxirredução compreende de cerca de 10% porvolume a cerca de 50% por volume de água reduzida e decerca de 50% por volume a cerca de 90% por volume de águaoxidada.
43. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a solução aquosa compotencial de oxirredução compreende pelo menos uma espéciede cloro livre selecionada do grupo que consiste em ácidohipocloroso, íons hipoclorito, hipoclorito de sódio, íonsclorito, e combinações destes.
44. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a solução aquosa compotencial de oxirredução compreende de cerca de 15 ppm acerca de 3 5 ppm de ácido hipocloroso.
45. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a solução aquosa compotencial de oxirredução compreende de cerca de 25 ppm acerca de 50 ppm de hipoclorito de sódio.
46. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a solução aquosa compotencial de oxirredução compreende de cerca de 15 ppm acerca de 35 ppm de ácido hipocloroso, de cerca de 25 ppm acerca de 50 ppm de hipoclorito de sódio, um pH de cerca de-6,2 a cerca de 7,8, e a solução é estável por pelo menoscerca de uma semana.
47. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a solução aquosa compotencial de oxirredução possui um potencial de cerca de —-400 mV a cerca de +1.3 00 mV.
48. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de compreender ainda aadministração de pelo menos um agente terapêutico adicionaldo grupo que consiste em anti-histaminicos,descongestionantes, agentes antiinfecciosos, agentesantiinflamatórios, e combinações destes.
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