PL222142B1 - Sposób wytwarzania R-(-)-2-bromo-1-(4'-chlorofenylo)-etan-1-olu - Google Patents

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 222142 (13) B1 (21) Numer zgłoszenia: 407990 ^{(51) Int.Cl.}

C12P 7/22 (2006.01) C07C 33/46 (2006.01) C12R 1/645 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 24.04.2014 (54)

Sposób wytwarzania R-(-)-2-bromo-1-(4'-chlorofenylo)-etan-1-olu

	(73) Uprawniony z patentu:
(43) Zgłoszenie ogłoszono:	UNIWERSYTET PRZYRODNICZY WE WROCŁAWIU, Wrocław, PL
25.05.2015 BUP 11/15	(72) Twórca(y) wynalazku:
	TOMASZ JANECZKO, Wrocław, PL
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:	EDYTA KOSTRZEWA-SUSŁOW, Wrocław, PL
29.07.2016 WUP 07/16	(74) Pełnomocnik:
	rzecz. pat. Anna Olszewska

PL 222 142 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania R-(-)-2-bromo-1-(4'-chlorofenylo)-etan-1-olu.

Wynalazek ten może znaleźć zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym do wytwarzania ważnego półproduktu w syntezie leków aryloetanoloaminowych, takich jak (R)-denopamina czy (R)-tembamid o aktywności hipoglikemicznej (Hamada H, Miura T, Kumobayashi H, Matsuda T, Harada T, Nakamura K; 2001. Asymmetric synthesis of (R)-2-chloro-1-(m-chlorophenyl)ethanol using acetone powder of Grotrichum candidum, Biotechnology Lett. 23, 1603-1606).

Aktywność 3₂-agonistów po połączeniu z receptorem adrenergicznym wyraża się zdolnością do wywoływania narządowej odpowiedzi zależnej od właściwości leku. Pełny agonista 3₂-receptora (np. fenoterol) wykazuje dużą aktywność doprowadzając do wywołania maksymalnej odpowiedzi tkankowej (Barnes P.J. 2001. Current therapy for asthma. New drugs for asthma, allergy and COPD. Karger Publishers, Basel; Johnson M. 2006, Molecular mechanisms of 3₂-adrenergic receptor function, response, and regulation. Journal of Allergy and Clinical Immunology: 117, 1, 18-24),

Wiele badań potwierdza różnice zarówno w działaniu, jak i metabolizmie (R)- i (S)-enancjomerów leków aryloetanoloaminowych. Pomimo fizykochemicznych podobieństw, dowiedziono że za efekt rozkurczający mięśnie gładkie oskrzeli odpowiada jedynie (R)-enancjomer salbutamol (Bakale R.P. Wald S.A, Butler H.T., Gao Y., Hong Y., Nie X., Zepp C.M. 1996, Albuterol A Pharmaceutical Chemistry Review of R-, S-, and RS-albuterol. Clinical Reviews In Allergy and Immunology: 14, 7-35). Jest on 100-krotnie silniejszym beta-2 agonistą niż (S)-enancjomer (Johnson M. 2001, Beta2-adrenoceptors: mechanisms of action of beta2-agonists. Paediatric Respiratory Reviews: 2, 57-62; Johnson M. 2006. Molecular mechanisms of 3₂-adrenergic receptor function, response, and regulation. Journal of Allergy and Clinical Immunology: 117, 1, 18-24). Oprócz tego (S)-salbutamol maskuje pozytywne efekty działania (R)-saibutamolu wykazując działanie prozapalne. Istnieje hipoteza, iż (S)-salbutamol działając jako odwrotny agonista powoduje zmianę w funkcjonowaniu receptora β₂ (Baramki D., Koester J., Anderson A.J., Borish L. 2002. Modulation of T-cell function by (R)- and (S)-isomers of albuterol: Anti-inflammatory influences of (R)-isomers are negated in the presence of the (S)-isomer. Journal of Allergy and Clinical Immunology: 109, 3, 449-454) .

Znany jest proces otrzymywania R-(-)-2-bromo-1-(4'-chlorofenyIo)-etan-1-olu z wydajnością 90% i nadmiarem enancjomerycznym równym 91% z 2-bromo-4'-chIoroacetofenonu, na drodze chemicznej redukcji wodorkiem boru modyfikowanym chiralną pochodną fosforanoamidu (Basavaiah D., Reddy G.J., Chandrashekar V. A novel and effective chiral phosphoramide catalyst for the borane-mediated asymmetric reduction of prochiral α-halo ketones. Tetrahedron-^symmetr. 12 (2001) 685689). Znana jest również metoda enancjoselektywnej redukcji 2-bromo-4'-chloroacetofenonu do R-(-)-2-bromo-1-(4'-chlorofenylo)-etan-1-olu chiralnymi bis-oksazolinowymi kompleksami tytanu (Bandini M., Cozzi P.G., Negro L., Umani-Ronchi A, Enantioselective reduction of ketones with triethoxysilane catalyzed by chiral bis-oxazoline titanium complexes. Chem. Commun., 1999, 39-40). Znanych jest piętnaście sposobów mikrobiologicznej redukcji 2-bromo-4'-chloroacetofenonu do R-(-)-2-bromo-1-(4'-chlorofenylo)-etan-1-olu. Z pośród tych biokatalizatorów najwyższą konwersją substratu (89%) charakteryzuje się szczep Candida magnoliae IFO11, jednak nadmiar enancjomeryczny uzyskanego alkoholu stanowi tylko 68%. Nadmiary enancjomeryczne powyżej 95% uzyskano w kulturach siedmiu biokatalizatorów spośród których najwyższą konwersją substratu (67%) charakteryzował się szczep Rhodotorula glutinis var. dairenensis IFO415 (Kizaki N., Sawa I., Yano M., Yasohara Y., Hasegawa J. Purification and characterization of a yeast carbonyl reductase for synthesis of optically active (R)-styrene oxide derivatives Biosci. Biotechnol. Biochem., 69, (2005) 79-86).

Istota wynalazku polega na tym, że redukcję grupy karbonylowej substratu, którym jest 2-bromo-4'-chloroacetofenon, do R-(-)-2-bromo-1-(4'-chlorofenylo)-etan-1-olu, prowadzi się przy zastosowaniu wodnej kultury szczepu Rhodotorula rubra KCh 82, przy ciągłym mieszaniu reagentów. Produkt ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym niemieszającym się z wodą i oczyszcza chromatograficznie. Otrzymuje się R-(-)-2-bromo-1-(4'-chlorofenylo)-etan-1-ol z wydajnością 79% (konwersja według GC = 85%).

Korzystne jest, gdy proces prowadzi się w temperaturze od 20 do 35°C.

Korzystnie również jest, gdy rozpuszczalnikiem organicznym jest chloroform.

Zasadniczą zaletą wynalazku jest otrzymanie R-(-)-2-bromo-1-(4'-chlorofenylo)-etan-1-olu z nadmiarem enancjomerycznym równym >99% jako jedynego produktu reakcji, z wydajnością 79%, w temperaturze pokojowej i pH naturalnym dla szczepu.

PL 222 142 B1

P r z y k ł a d.

Do kolby Erlenmajera o pojemności 2000 cm³, w której znajduje się 500 cm³ sterylnej pożywki zawierającej 5 g aminobaku i 15 g glukozy, wprowadza się szczep Rhodotorula rubra KCh 82. Po godzinach jego wzrostu dodaje się 100 mg 2-bromo-4'-chloroacetofenonu, o wzorze 1, rozpusz₃ czonego w 1 cm³ acetonu. Transformację prowadzi się w 25 stopniach Celsjusza przy ciągłym wstrząsaniu przez 24 godziny. Następnie mieszaninę poreakcyjną ekstrahuje się trzykrotnie chloroformem, osusza bezwodnym siarczanem magnezu, po czym odparowuje się rozpuszczalnik. Otrzymany ekstrakt oczyszcza się chromatograficznie, używając jako eluentu mieszaniny acetonu i heksanu w stosunku 3:1.

Na tej drodze otrzymuje się 79 mg R-(-)-2-bromo-1-(4'-chlorofenylo)-etan-1-olu (wydajność 79%). Uzyskany produkt charakteryzuje się następującymi danymi spektralnymi: [α] l⁵ = -36,5° (c =

3,94 CHCl3) (98% e.e.), (lit. Basavaiah D., Reddy G.J., Chandrashekar V. A new chiral catalytic source with an N-P₂O structural framework containing a proximal hydroxyl group for the borane-mediated asymmetric reduction of prochiral ketones. Tetrahedron-Asymmetr., 15, (2004) 47-52; [α] l⁵ = +39,0°, 89% e.e.); ¹H NMR (CDCI3) δ 2,80 (s, 1H, -OH); 3,52 (dd, 1H, J = 10,53; 8,84 Hz, jeden z -CH2-); 3,61 (dd, 1H, J = 10,53; 3,36 Hz, jeden z -CH₂-); 4,92 (dd, 1H, J = 8,84; 3,36 Hz, -CHOH-); 7,36-7,48 (m, 4H, H-Ar).

Claims (3)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania R-(-)-2-bromo-1-(4'-chlorofenylo)-etan-1-olu o wzorze 2, znamienny tym, że do kultury szczepu Rhodotorula rubra KCh 82 dodaje się 2-bromo-4'-chloroacetofenon o wzorze 1, w ilości 100 mg na 500 ml pożywki, w wyniku czego, przy udziale systemu enzymatycznego szczepu, następuje redukcja grupy karbonylowej substratu, po czym produkt, którym jest R-(-)-2-bromo-1-(4'-chlorofenylo)-etan-1-ol o wzorze 2, ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym niemieszającym się z wodą i oczyszcza chromatograficznie.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces redukcji ketonu do alkoholu prowadzi się w temperaturze od 20 do 35°C.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem organicznym jest chloroform.