PL228473B1 - Protonowe ciecze jonowe propikonazolu oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents

Description

(12)OPIS PATENTOWY ₍i₉₎PL ₍n)228473 (13) B1 (51) Int.CI.

(21) Numer zgłoszenia: 406946 C07D 405/06 (2006.01)

C07C 59/68 (2006.01) C07C 59/70 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 27.01.2014 ^{A01N 43/653} (2006.01)

A01P 3/00 (2006.01) A01P 13/00 (2006.01) (54) Protonowe ciecze jonowe propikonazolu oraz sposób ich wytwarzania (73) Uprawniony z patentu:

INSTYTUT OCHRONY ROŚLIN - PAŃSTWOWY INSTYTUT BADAWCZY, Poznań, PL (43) Zgłoszenie ogłoszono:

03.08.2015 BUP 16/15 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono:

30.04.2018 WUP 04/18 (72) Twórca(y) wynalazku:

JULIUSZ PERNAK, Poznań, PL BARTOSZ MARKIEWICZ, Poznań, PL TADEUSZ PRACZYK, Luboń, PL KATARZYNA MARCINKOWSKA, Mosina, PL ROMUALD GWIAZDOWSKI, Poznań, PL KRZYSZTOF KUBIAK, Poznań, PL (74) Pełnomocnik:

rzecz, pat. Barbara Urbańska-Łuczak co r'St co

CM

CM

Q_

PL 228 473 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są protonowe ciecze jonowe propikonazolu oraz sposób ich wytwarzania, mające zastosowanie jako skuteczne związki grzybobójcze oraz herbicydy.

Wzrost liczby ludności na przełomie ostatnich kilku wieków spowodował większe zapotrzebowanie na surowce naturalne czy żywność. Aby sprostać temu zadaniu należy efektywnie wykorzystywać planetę, aby zabezpieczyć się przed błędami popełnianymi w przeszłości. W 1845 roku kiedy zaraza ziemniaka spowodowała dramatyczne skutki w zachodniej Europie, uznano to za największą znaną człowiekowi plagę w historii ziemi. W ciągu kilku lat przez zarazę ziemniaka zmarło ponad milion osób z głodu. Tak duże straty żywności i populacji spowodowały intensywne badania nad środkami ochrony przed grzybami - fungicydami.

Od lat trzydziestych ubiegłego wieku rozpoczął się okres syntezy nowych, organicznych fungicydów do których należą: pochodne fenoli, chinonu, ditiokarbaminianu, kaptanu, chloronitrobenzenu, triazyny i chinolinolu. Od lat sześćdziesiątych dwudziestego wieku, naukowcy skupili się na otrzymaniu związków, które w swojej budowie posiadały w pierścieniu atom azotu. Do tej grupy związków należą: morfoliny, piperazyny, imidazole i triazole, przy czym triazole od lat dziewięćdziesiątych zdominowały rynek fungicydów. Jest to spowodowane nie tylko ich bardzo wysoką skutecznością, ale również niską toksycznością dla środowiska i mniejszym akumulowaniem się w glebie.

Propikonazol został otrzymany w 1979 roku. Syntezuje się go najpierw w reakcji ketonizacji 2-bromo-1-(2,4-dichlorofenylo)etanonu z pentadi-1,2-olem, a następnie substytucji nukleofilowej z 1,2,4-triazolem prowadzonej w obecności zasady, w temperaturze 433K w DMF (patent US 4911750A). Propikonazol posiada dwa centra chiralności, dlatego istnieją cztery stereoizomery, składające się z dwóch par diastereoizomerów S-izomery wykazują wyższą aktywność biologiczną niż R-izomery.

Propikonazol okazał się jednym z najlepiej działających fungicydów triazolowych, wykorzystywanych w ochronie przed chorobami upraw ryżu, orzechów, kukurydzy, owoców pestkowych i zbóż. W Polsce dostępny jest w preparacie Bumper 250 EC. Poza działaniem grzybobójczym, wykorzystuje się jego zdolność do kompleksowania metali. Obecny w propikonazolu pierścień 1,2,4-triazolu ulega protonowaniu dając kation.

Istotą wynalazku są ciecze jonowe o wzorze ogólnym 1, w których kationem jest sprotonowany propikonazol, a A anionem organicznym o wzorze ogólnym 2-2-metylo-4-chlorofenoksyoctanowym, w którym R¹ = H, R² = CH3, R³ = H; albo 2-metylo-4-chlorofenoksypropionianowym, w którym R¹ = H, R² = CH3, R³ = CH3; albo 2,4-dichlorofenoksyoctanowym, w którym R¹ = Cl, R² = H, R³ = H.

Sposób ich wytwarzania polega na tym, że propikonazol o wzorze ogólnym 3 poddaje się reakcji z kwasem organicznym o wzorze ogólnym 4-2-metylo-4-chlorofenoksyoctowym, w którym R¹ = H, R² = CH3, R³ = H; albo 2-metylo-4-chlorofenoksypropionowym, w którym R¹ = H, R² = CH3, R³ = CH3; albo 2,4-dichlorofenoksyoctowym, w którym R¹ = Cl, R² = H, R³ = H; przy stosunku molowym propikonazolu do kwasu organicznego równym 1:0,8-1,5 w środowisku alkoholowym, w temperaturze od 273 do 363K, korzystnie w 298K, w czasie 1-48 h, korzystnie 8 h, po czym odparowuje się rozpuszczalnik, pozostałość przemywa się heksanem w celu usunięcia nadmiaru nieprzereagowanego kwasu, a pozostałość suszy pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 303 do 343K w czasie 4-12 godzin, korzystnie 323K w czasie 10 godzin.

Korzystnym jest, gdy alkoholem jest metanol lub izopropanol.

Dzięki zastosowaniu rozwiązania według wynalazku uzyskano następujące efekty techniczno-ekonomiczne:

- otrzymano nową grupę związków zaliczanych do protonowych soli triazolu,

- syntezowane protonowe sole zawierają anion organiczny pochodzący od fenoksykwasu,

- protonowe sole z anionem organicznym wykazują niskie temperatury topnienia są nowymi przedstawicielami protonowych cieczy jonowych,

- syntezowane protonowe sole propikonazolu rozpuszczalne są w alkoholach, słabo w chloroformie, częściowo w acetonie, toluenie, octanie etylu i są nierozpuszczalne w heksanie,

- otrzymane nowe formy propikonazolu wykazują silne działania grzybobójcze,

- syntezowane formy propikonazolu z anionem pochodzącym od fenoksykwasu niszczą grzyby i działają na chwasty. Są to skuteczne herbicydy i zarazem fungicydy.

Wynalazkiem są protonowe sole propikonazolu o wzorze ogólnym 1, a sposób ich wytwarzania ilustrują poniższe przykłady:

PL 228 473 B1

P r z y k ł a d I

2-metylo-4-chlorofenoksyoctan propikonazolu (propikonazol-MCPA)

Do kolby o pojemności 100 cm³, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne wprowadzono 0,007 mola chlorowodorku propikonazolu rozpuszczonego w 25 cm³ metanolu oraz 0,008 mola soli sodowej 2-metylo-4-chlorofenoksyoctanu rozpuszczonego w 25 cm³ metanolu. Mieszaninę reakcyjną intensywnie mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Odsączono powstałą sól nieorganiczną i usunięto rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. Następnie mieszaninę suszono przez 24 godziny pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 323K. Do osuszonej mieszaniny reakcyjnej dodano się 15 cm³ bezwodnego acetonu, sól nieorganiczną, którą stanowił NaCI, mieszaninę oddzielono przez filtrację, a z przesączu odparowano rozpuszczalnik. W końcowym etapie produkt suszono przez 24 godziny w temperaturze 313K pod obniżonym ciśnieniem.

Otrzymano 2-metylo-4-chlorofenoksyoctan propikonazolu z wydajnością 97%.

Strukturę związku potwierdzono za pomocą widma protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:

¹H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) = 0,86 (m, 3H); 1,2-1,39 (m, 4H); 2,18 (s, 3H); 3,23 (s, 1H); 3,34 (t, J = 15,9 Hz, 1H) 3,91 (m, 2H); 4,72 (m, 2H); 6,85 (d, 1H); 7,14 (m, 1H); 7,22 (m, 1H); 7,4-7,48 (m, 2H); 7,66 (m, 1H); 7,86 (d, J = 10,2 Hz, 1H); 8,41 (s, 1H); 13,07 (s, 1H).

¹³C NMR (DMSO-d6) δ (ppm) = 13,82; 15,73; 18,45; 34,36; 53,48; 64,92; 69,48; 76,23; 77,27; 124,23; 126,25; 128,40; 130,44; 132,45; 135,51; 145,65; 150,72; 154,71; 170,05.

Analiza elementarna dla C24H26CI3N3O5 (M = 542,84 g/mol): wartości obliczone (%): C = 53,10; H = 4,83; N = 7,74; wartości zmierzone: C = 53,21; H = 4,78; N = 7,68.

P r z y k ł a d II

2-metylo-4-chlorofenoksypropionian propikonazolu (propikonazol-MCPP)

Do kolby okrągłodennej wprowadzono 0,015 mola propikonazolu rozpuszczonego w 10 cm³ metanolu. Następnie przy ciągłym mieszaniu dodawano 0,016 mola kwasu 2-etylo-4-chlorofenoksypropionowego rozpuszczonego w 25 cm³ metanolu. Reakcję prowadzono przez 14 godzin w temperaturze 300K. Z mieszaniny reakcyjnej odparowano metanol na wyparce rotacyjnej a następnie dodano 15 cm³ heksanu w celu usunięcia pozostałości nieprzereagowanego fenoksykwasu. Produkt suszono przez 24 godziny w temperaturze 313K pod obniżonym ciśnieniem.

Otrzymano 2-etylo-4-chlorofenoksypropionian propikonazolu z wydajnością 99%.

Strukturę związku potwierdzono za pomocą widma protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:

¹H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) = 0,85 (m, 3H); 1,2-1,39 (m, 4H); 1,52 (d, 3H); 2,17 (s, 3H); 3,23 (s, 1H); 3,34 (t, J = 15,9 Hz, 1H) 3,91 (m, 2H); 4,73 (m, 2H); 4,83 (t, 2H); 6,78 (d, 1H); 7,12 (m, 1H); 7,30 (m, 1H); 7,4-7,48 (m, 2H); 7,63 (m, 1H); 7,87 (d, J = 10,2 Hz, 1H); 8,41 (s, 1H); 13,11 (s, 1H).

¹³C NMR (DMSO-d6) δ (ppm) = 13,82; 15,75; 18,41; 34,33; 53,48; 64,95; 69,46; 76,24; 77,25; 106,49; 124,24; 126,22; 128,41; 130,43; 132,44; 135,56; 145,65; 150,78; 154,74; 170,01.

Analiza elementarna dla C24H28CI3N3O5 (M = 556,87 g/mol): wartości obliczone (%): C = 53,92; H = 5,07; N = 7,55; wartości zmierzone: C = 53,81; H = 5,18; N = 7,68.

P r z y k ł a d III

2,4-dichlorofenoksyoctan propikonazolu (propikonazolu 2,4 D)

W reaktorze zaopatrzonym w mieszadło magnetyczne rozpuszczono 0,006 mola propikonazolu w izopropanolu, po czym przy ciągłym mieszaniu dodawano 0,006 mola kwasu 2.4-dichlorofenoksyoctowego rozpuszczonego w 25 cm³ izopropanolu. Reakcję prowadzono przez 2 godziny w temperaturze 303K. Po zakończeniu procesu odparowano rozpuszczalnik i suszono produkt w temperaturze 323K przez 48 godziny pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 2,4-dichlorofenoksyoctan propikonazolu z wydajnością 99%.

Strukturę związku potwierdzono za pomocą widma protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:

¹H NMR (DMSO-d6) δ (ppm) = 0,86 (m, 3H); 1,27-1,36 (m, 4H); 3,24 (s, 1H); 3,36 (t, J = 16,1 Hz, 1H); 3,71 (s, 1H); 3,91 (m, 2H); 4,74 (m, 2H); 4,85 (t, 2H); 7,09 (m, 1H); 7,33 (m, 1H); 7,4-7,48 (m, 2H); 7,57 (d, 1H); 7,65 (m, 1H); 7,88 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 13,11 (s, 1H).

¹³C NMR (DMSO-d6) δ (ppm) = 13,81; 18,42; 34,31; 53,44; 65,17; 69,49; 76,21; 77,28; 114,88; 124,2; 127,3; 129,4; 130,51; 132,39; 135,52; 145,35; 150,78; 152,35; 169,55.

PL 228 473 B1

Analiza elementarna dla C23H23CI4N3O5 (M = 563,26 g/mol): wartości obliczone (%): C = 49,04; H = 4,12; N = 7,46; wartości zmierzone: C = 49,15; H = 4,18; N = 7,58.

Przykłady zastosowania:

P r z y k ł a d 1

Oznaczenie biologicznej aktywności wobec grzybów patogenicznych

Otrzymane protonowe ciecze jonowe propikonazolu testowano wobec gatunków grzybów: Botrytis cinerea, Fusarium culmorum ATCC 44417, Sclerotinia sclerotiorum i Microdochium Nivale (z kolekcji IOR-PIB).

Nowe formy triazoli rozpuszczano w 4 cm³ czystego metanolu, a następnie dodawano do sterylnego podłoża/pożywki (PDA - Potato Dextrose Agar, Difco™), podgrzanego do 323K. Stężenie triazoli w podłożu ustalono na 10, 100 i 1000 ppm. Płynne podłoże z związkami wylano na płytki Petriego (0 50 mm). Krążki badanego grzyba o średnicy 4 mm wykładano na środek płytki. Na płytkach kontrolnych, grzyby rosły na pożywce z dodatkiem wody i na pożywce z dodatkiem czystego metanolu. Badane preparaty porównywano do fungicydu Tebu 250 EW zawierającego tebukonazol jako substancję aktywną. Płytki inkubowano w temperaturze pokojowej, aż grzybnia w kontroli osiągnęła brzeg płytki. Następnie mierzono średnicę grzybni odejmując od pomiaru początkową średnicę krążka z grzybem (4 mm). Dla każdego obiektu wykonano 4 powtórzenia. Rezultaty poddano analizie Student-Newman-Keuls wyznaczając istotną różnicę pomiędzy kontrolą, a próbami z dodatkiem preparatów.

Hamowanie wzrostu grzybni Botrytis cinerea, Fusarium culmorum, Sclerotinia sclerotiorum i Microdochium Nivale zestawiono w tabeli 1.

P r z y k ł a d 2

Oznaczenie biologicznej aktywności wobec roślin (działanie herbicydowe)

Badania wykonano w warunkach szklarniowych. Roślinami testowymi były gorczyca biała (Sinapis album L.) oraz komosa biała (Chenopodium album L).

Nasiona wysiewano do doniczek napełnionych glebą na równą głębokość 1 cm i umieszczono w szklarni w celu zapewnienia optymalnych warunków dla wzrostu roślin. Po wytworzeniu liścieni dokonano przerywki, pozostawiając po 4 rośliny w każdej doniczce. Po wytworzeniu czwartego liścia rośliny opryskiwano cieczą zawierającą badane związki za pomocą opryskiwacza wyposażonego w rozpylacz Tee Jet 1102, przemieszczający się nad roślinami ze stałą prędkością 3,1 m/s. Odległość rozpylacza od wierzchołków roślin wynosiła 40 cm, ciśnienie cieczy w rozpylaczu wynosiło 0,2 MPa, a wydatek cieczy w przeliczeniu na 1 ha wynosił 200 litrów.

Badane związki rozpuszczono w roztworze woda + etanol (1:1) w ilości odpowiadającej 170 g MCPA, 2,4-D lub MCPP w przeliczeniu na 1 ha. Jako środki porównawcze zastosowano zarejestrowane w Polsce herbicydy zawierające MCPA (Chwastox Extra 300 SL) lub 2,4-D (Aminopielik Standard 600 SL).

Po wykonaniu zabiegu opryskiwania doniczki z roślinami ponownie umieszczono w szklarni, w temperaturze 293K (± 2K) i wilgotności powietrza 60%. Czas oświetlania wynosił 16 godz. na dobę.

Po upływie 2 tygodni rośliny ścięto tuż nad glebą i określono ich masę z dokładnością do 0,01 g, oddzielnie dla każdej doniczki. Badanie wykonano w 4 powtórzeniach w układzie całkowicie zrandomizowanym. Na podstawie uzyskanych pomiarów obliczono redukcję świeżej masy roślin w porównaniu do kontroli (rośliny nieopryskiwane badanymi związkami). Uzyskane wyniki przedstawiono jako skuteczność działania środka w procentach w tabeli 2.

PL 228 473 Β1

Tabela 1

Hamowanie wzrostu grzybni

Nazwa obiektu

Wzrost P. culmorum [cm]

Wzrost M. π ί ναιe [cm]

Wzrost 5. cinerec [cm]

Wzrost 5. sclerotiorum [cm]

10 ppm

100 ppm

1000 ppm

10 ppm

100 ppm

1000 ppm

10 ppm

100 ppm

1000 ppm

10 ppm

100 ppm

1000 ppm

Kontrola

4,6 a

4,6 a

4,6 a

4,6 a

4,6 a

4,6 a

4,6 a

4,6 a

4,6 a

4,6 a

4,6 A

4,6 a

propikonozol- MCPA

0,4 c

0,0 c

0,0 c

0,1 c

0,0 c

0,0 c

0,0 d

0,0 c

0,0 c

1,3 c

0,0 C

0,0 c

propikonazol- MCPP

0,3 c

0,0 c

0,0 c

0,1 c

0,0 c

0,0 c

0,0 d

0,0 c

0,0 c

0,9 c

0,0 C

0,0 c

propikonazol- 2,4-D

0,4 c

0,0 c

0,0 o

0,0 c

0,0 c

0,0 c

0,1 d

0,0 c

0,0 c

1,3 c

0,0 C

0,0 c

Bumper 250 EC

0,4 o

0,0 o

0,0 c

0,1 c

0,0 c

0,0 o

0,8 c

0,1 c

0,0 c

0,8 c

0,0 C

0,0 c

NIR (P=0,05)

0,39

0,29

0,05

0,53

0,15

0,03

0,18

0,50

-

0,85

0,05

-

Wartości średnie mające za sobą tę samą literę istotnie się nie różnią (P=0,05, Student-Newman-Keuls)

Tabela 2

Skuteczność działania protonowych cieczy jonowych propikonazolu

Nazwa środka	Skuteczność działania w %
Gorczyca biała	Komosa biała
propikonazol-MCPA	41	31
propikonazol-MCPP	13	24
propikonozoP-2,4-D	34	16
Chwastcw Extra 300 SL	25	16
AminDpielik Standard 600 SL	40	0

Zastrzeżenia patentowe

Claims (3)

1. Ciecze jonowe o wzorze ogólnym 1, w których kationem jest sprotonowany propikonazol, a A anionem organicznym o wzorze ogólnym 2-2-metylo-4-chlorofenoksyoctanowym, w którym R¹ = H, R² = CH3, R³ = H; albo 2-metylo-4-chlorofenoksypropionianowym, w którym R¹ = H, R² = CH3, R³ = CH3; albo 2,4-dichlorofenoksyoctanowym, w którym R¹ = Cl, R² = H, R³ = H.

2. Sposób wytwarzania protonowych cieczy jonowych propikonazolu określonych zastrzeżeniem 1, znamienny tym, że propikonazol o wzorze ogólnym 3 poddaje się reakcji z kwasem organicznym o wzorze ogólnym 4-2-metylo-4-chlorofenoksyoctowym, w którym R¹ = H, R² = CH3, R³ = H; albo 2-metylo-4-chlorofenoksypropionowym, w którym R¹ = H, R² = CH3, R³ = CH3; albo 2,4-dichlorofenoksyoctowym, w którym R¹ = Cl, R² = H, R³ = H; przy stosunku molowym propikonazolu do kwasu organicznego równym 1:0,8-1,5 w środowisku alkoholowym, w temperaturze od 273 do 363K, korzystnie w 298K, w czasie 1-48 h, korzystnie 8 h, po czym odparowuje się rozpuszczalnik, pozostałość przemywa się heksanem w celu usunięcia nadmiaru nieprzereagowanego kwasu, a pozostałość suszy pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 303 do 343Kw czasie 4-12 godzin, korzystnie 323K w czasie 10 godzin.

3. Sposób wytwarzania protonowych soli propikonazolu według zastrz. 2, znamienny tym, że alkoholem jest metanol lub izopropanol.