PL229169B1 - Nowe czwartorzędowe alkoksymetylowe chlorki propikonazolu, sposób ich wytwarzania oraz zastosowanie jako inhibitory wzrostu patogenów grzybowych - Google Patents

Abstract

Przedmiotem wynalazku są nowe czwartorzędowe alkoksymetylowe chlorki propikonazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik alkilowy zawierający od 3 do 18 atomów węgla, sposób ich wytwarzania oraz zastosowanie jako inhibitorów wzrostu patogenów grzybowych. Sposób otrzymywania nowych czwartorzędowych alkoksymetylowych chlorków propikonazolu polega na tym, że propikonazol poddaje się reakcji z eterem chlorometylowoalkilowym w stosunku molowym propikonazolu do eteru równym 1:1-1,5 w środowisku bezwodnego rozpuszczalnika organicznego w temperaturze od 25°C do 120° w czasie od 1 do 24 godzin, po czym powstały produkt reakcji odsącza się pod obniżonym ciśnieniem, dalej przemywa bezwodnym rozpuszczalnikiem organicznym, a następnie suszy się pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze od 40°C do 80°C, korzystnie 50°C, w czasie od 8 do 24 godzin.

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe czwartorzędowe alkoksymetylowe chlorki propikonazolu, sposób ich wytwarzania oraz zastosowanie jako inhibitory wzrostu patogenów grzybowych.

Grzyby, wraz z bakteriami, są najważniejszymi przedstawicielami reducentów zapewniających obieg materii w przyrodzie. Jednak często przychodzi się mierzyć z ich niekorzystnym działaniem - powodują korozję biologiczną materiałów, wywołują choroby zwierząt i roślin. Szczególnie daje się to we znaki w rolnictwie, gdzie występowanie patogenów grzybowych na dużych areałach powoduje znaczne obniżenie ilości i jakości uzyskiwanych plonów.

Wraz ze zwiększeniem stanu wiedzy i rozwojem nauki, opracowanych zostało wiele preparatów grzybobójczych. Pierwsze próby skutkowały syntezą skutecznych, lecz szkodliwych dla środowiska związków metali ciężkich. Wzrost świadomości ekologicznej oraz konieczność stosowania preparatów o zmaksymalizowanej skuteczności i wydajności doprowadziły do otrzymania bezpiecznych w stosowaniu fungicydów, m.in. triazoli, do których zalicza się propikonazol.

Propikonazol [(RS)-1-[2-(2,4-dichlorofenylo)-4-propylo-1,3-dioksolan-2-ilometylo]-1H-1,2,4-triazol)] jest oleistą cieczą o żółtym zabarwieniu. Jest dobrze rozpuszczalny w rozpuszczalnikach organicznych, praktycznie nierozpuszczalny w wodzie. W handlu dostępny jest w postaci preparatów do sporządzania emulsji wodnych. Charakteryzuje się wysoką skutecznością działania, choć jest uważany za potencjalnie kancerogenny (C. D. S. Tomlin, The Pesticide Manual, A World Compendium, 15 th ed., British Crop Protection Council: Alton, Hampshire, 2009). Obecność pierścienia triazolowego w strukturze propikonazolu stwarza wiele możliwości modyfikacji budowy cząsteczki (B. Markiewicz et al., Przem. Chem. 2013, 92, 9, 1636), co prowadzi do otrzymania jego czwartorzędowych soli.

Czwartorzędowe sole amoniowe to związki, których obecność w wielu dziedzinach technologii szybko nabiera na znaczeniu. Znajdują zastosowanie w przemyśle włókienniczym, co zostało przedstawione w patencie WO 201405696, w rozdzielaniu mieszanin azeotropowych, co ilustruje patent WO 02074718 oraz jako środki smarujące, co obrazuje patent WO 2014092939. Szczególnie istotną cechą czwartorzędowych soli amoniowych wydaje się być ich aktywność biologiczna, która pozwoliła na wprowadzenie ich na rynek jako środków ochrony roślin, w tym herbicydów, co zostało przedstawione w patencie EP 2730167, i deterentów pokarmowych, zilustrowanych w patencie PL 212 598.

Istotą wynalazku są nowe czwartorzędowe chlorki propikonazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik alkilowy zawierający od 3 do 18 atomów węgla, a sposób ich otrzymywania polega na tym, że propikonazol o wzorze ogólnym 2 poddaje się reakcji z eterem chlorometyloalkilowym o wzorze ogólnym 3, w którym R oznacza podstawnik alkilowy zawierający od 3 do 18 atomów węgla, w stosunku molowym propikonazolu do eteru równym 1:1-1,5, korzystnie 1,2; w środowisku bezwodnego rozpuszczalnika organicznego, korzystnie toluenu, w temperaturze od 25°C do 120°C, korzystnie 111°C, w czasie od 1 do 24 godzin, korzystnie 6 godzin, po czym powstały produkt reakcji odsącza się pod obniżonym ciśnieniem, dalej przemywa bezwodnym rozpuszczalnikiem organicznym, korzystnie toluenem, a następnie suszy się pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze od 40°C do 80°C, korzystnie 50°C, w czasie od 8 do 24 godzin, korzystnie 24 godzin.

Zastosowanie nowych czwartorzędowych alkoksymetylowych chlorków propikonazolu jako inhibitory wzrostu grzybni.

Korzystnym jest, gdy nowe czwartorzędowe alkoksymetylowe chlorki propikonazolu stosuje się w postaci czystej albo jako roztwór w alkoholu o stężeniu co najmniej 0,001%.

Korzystnym jest także, gdy alkoholem jest etanol albo 2-propanol.

Korzystnym jest również, gdy nowe czwartorzędowe alkoksymetylowe chlorki propikonazolu stosuje się jako roztwór w acetonie o stężeniu co najmniej 0,001%. Zastosowanie opisanego rozwiązania pozwoliło na osiągnięcie następujących korzyści techniczno-ekonomicznych:

- zsyntezowane zostały nowe związki należące do czwartorzędowych chlorków amoniowych,

- sole z anionem chlorkowym charakteryzowały się zakresem temperatur topnienia od 70 do 105°C, która maleje wraz ze wzrostem długości podstawnika alkilowego,

- otrzymane pochodne propikonazolu z anionem chlorkowym rozpuszczają się w metanolu, 2-propanolu, chloroformie i acetonie, są nierozpuszczalne w wodzie, heksanie i toluenie,

- otrzymane związki wykazują właściwości hamujące wzrost patogenów grzybowych.

PL 229 169 B1

Wynalazek stanowią czwartorzędowe chlorki alkiloksymetylopropikonazolu, których sposób otrzymywania ilustrują poniższe przykłady.

P r z y k ł a d I

Sposób otrzymywania chlorku propyloksymetylopropikonazolu [PC3][CI]

W kolbie wyposażonej w mieszadło magnetyczne umieszczono 50 cm³ bezwodnego toluenu i 0,01 mola propikonazolu. Układ poddano następnie intensywnemu mieszaniu i dodano stechiometryczną ilość eteru chlorometylopropylowego. Zawartość kolby mieszano w temperaturze otoczenia w czasie 6 godzin. Powstały osad odsączono na lejku Buchnera i przemyto trzykrotnie 20 cm³ toluenu. Produkt suszono pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 60°C w czasie 24 godzin. Wydajność reakcji otrzymywania chlorku propyloksymetylopropikonazolu wyniosła 94%.

Strukturę soli potwierdzono za pomocą widma protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:

¹H NMR (DMSO-de) δ ppm = 0,86 (m, 6H); 1,30 (m, 6H); 3,36 (m, 4H); 3,92 (m, 3H); 4,77 (m, 2H);

7,49 (m, 2H); 7,70 (m, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,83 (s, 1H).

¹³C NMR (DMSO-de) δ ppm: 13,8; 18,3; 28,8; 34,1; 53,7; 69,5; 76,2; 77,4; 106,2; 127,2; 130,5; 132,5; 135,3; 144,9; 149,1.

Analiza elementarna CHN dla C19H26CI3N3O3 (M = 450,79 g/mol): wartości obliczone: C = 50,62; H = 5,81; N = 9,32; wartości zmierzone: C = 51,00; H = 5,64; N = 8,99.

P r z y k ł a d II

Sposób otrzymywania chlorku butyloksymetylopropikonazolu [PC4][CI]

Do kolby wprowadzono 0,01 mola propikonazolu rozpuszczonego w 50 cm³ bezwodnego toluenu oraz stechiometryczną ilość eteru chlorometylobutylowego. Całość intensywnie mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. W kolejnym etapie odsączono powstały osad, który następnie przemyto trzykrotnie 20 cm³ bezwodnego toluenu. Sól suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C w czasie 24 godzin. Wydajność procesu wyniosła 98%.

Strukturę soli potwierdzono za pomocą widma protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:

¹H NMR (DMSO-de) δ ppm = 0,85 (m, 6H); 1,31 (m, 8H); 3,36 (m, 4H); 3,94 (m, 3H); 4,76 (m, 2H); 7,45 (m, 2H); 7,66 (m, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,87 (s, 1H).

¹³C NMR (DMSO- de) δ ppm: 13,7; 18,2; 28,7; 34,1; 53,6; 69,5; 76,1; 77,3; 106,2; 127,2; 130,5; 132,5; 135,3; 144,9; 149,1.

Analiza elementarna CHN dla C20H28Cl3N3O3 (M = 464,81 g/mol): wartości obliczone: C = 51,68; H = 6,07; N = 9,04; wartości zmierzone: C = 52,86; H = 6,35; N = 8,75.

P r z y k ł a d III

Sposób otrzymywania chlorku pentyloksymetylopropikonazolu [PC5][CI]

W reaktorze z mieszadłem magnetycznym umieszczono 0,01 mola propikonazolu rozpuszczonego w 50 cm³ bezwodnego toluenu a następnie dodano stechiometryczną ilość eteru chlorometylopentylowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano następnie przez 24 godziny w temperaturze otoczenia. Po zakończeniu reakcji powstały osad odsączono na lejku Buchnera i przemyto trzema porcjami 20 cm³ bezwodnego toluenu. W końcowym etapie produkt suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C w czasie 24 godzin. Wydajność procesu otrzymywania chlorku pentyloksymetylotebukonazolu wyniosła 98%. Strukturę soli potwierdzono za pomocą widma protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:

¹H NMR (DMSO-de) δ ppm = 0,86 (m, 6H); 1,29 (m, 10H); 3,35 (m, 4H); 3,94 (m, 3H); 4,76 (m, 2H);

7,49 (m, 2H); 7,72 (m, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,85 (s, 1H).

¹³C NMR (DMSO- de) δ ppm: 13,8; 18,2; 28,7; 34,1; 53,7; 69,4; 76,2; 77,4; 106,2; 127,3; 130,5; 132,5; 135,2; 144,9; 149,1.

Analiza elementarna CHN dla C21H30CI3N3O3 (M = 478,84 g/mol): wartości obliczone: C = 52,67; H = 6,31; N = 8,78; wartości zmierzone: C = 53,01; H = 6,33; N = 8,58.

P r z y k ł a d IV

Sposób otrzymywania chlorku heksyloksymetylopropikonazolu [PC6][CI]

Do kolby wprowadzono 0,01 mola propikonazolu rozpuszczonego w 50 cm³ bezwodnego toluenu oraz stechiometryczną ilość eteru chlorometyloheksylowego. Całość intensywnie mieszano w temperaturze wrzenia układu pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny. Zawartość kolby ochłodzono do tempe4

PL 229 169 B1 ratury otoczenia, a w kolejnym etapie odsączono powstały osad, który następnie przemyto trzykrotnie 20 cm³ bezwodnego toluenu. Sól suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C w czasie 24 godzin. Wydajność procesu wyniosła 97%.

Strukturę soli potwierdzono za pomocą widma protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:

¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm = 0,86 (m, 6H); 1,31 (m, 12H); 3,35 (m, 4H); 3,94 (m, 3H); 4,78 (m, 2H);

7.49 (m, 2H); 7,69 (m, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,85 (s, 1H).

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 13,6; 18,3; 28,8; 34,0; 53,7; 69,5; 76,4; 77,4; 106,2; 127,1; 130,6; 132,5; 135,4; 144,9; 149,0.

Analiza elementarna CHN dla C22H32CI3N3O3 (M = 492,87 g/mol): wartości obliczone: C = 53,61; H = 6,54; N = 8,53; wartości zmierzone: C = 53,99; H = 6,83; N = 8,85.

P r z y k ł a d V

Sposób otrzymywania chlorku heptyloksymetylopropikonazolu [PC7][CI]

W kolbie zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne umieszczono 0,01 mola propikonazolu rozpuszczonego w 50 cm³ bezwodnego toluenu i stechiometryczną ilość eteru chlorometyloheptylowego. Zawartość kolby poddano intensywnemu mieszaniu w temperaturze wrzenia układu w czasie 24 godzin. W kolejnym etapie osad chlorku heptyloksymetylopropikonazolu odsączono i przemyto trzykrotnie 20 cm³ toluenu. Powstały produkt suszono następnie pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C w czasie 24 godzin. Chlorek heptyloksymetylopropikonazolu otrzymano z wydajnością 95%.

Strukturę soli potwierdzono za pomocą widma protonowego i węglowego mag netycznego rezonansu jądrowego:

¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm = 0,85 (m, 6H); 1,32 (m, 14H); 3,35 (m, 4H); 3,90 (m, 3H); 4,77 (m, 2H);

7.50 (m, 2H); 7,70 (m, 1H); 8,18 (s, 1H); 8,86 (s, 1H).

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 13,7; 18,3; 28,8; 34,0; 53,7; 69,4; 76,2; 77,4; 106,0; 127,1; 130,5; 132,4; 135,3; 144,8; 149,1.

Analiza elementarna CHN dla C23H34CI3N3O3 (M = 506,89 g/mol): wartości obliczone: C = 54,50; H = 6,76; N = 8,29; wartości zmierzone: C = 54,88; H = 6,43; N = 8,56.

P r z y k ł a d VI

Sposób otrzymywania chlorku oktyloksymetylopropikonazolu [PC8][CI]

Do kolby wyposażonej w mieszadło magnetyczne wprowadzono 0,01 mola propikonazolu, cm³ bezwodnego toluenu i stechiometryczną ilość eteru chlorometylooktylowego. Zawartość kolby intensywnie mieszano pod chłodnicą zwrotną w temperaturze wrzenia układu przez 24 godziny. Po tym czasie mieszaninę poreakcyjną doprowadzono do temperatury otoczenia i odsączono wytrącony osad, który przemyto następnie 60 cm³ bezwodnego toluenu w trzech porcjach. W końcowym etapie sól suszono w suszarce próżniowej w temperaturze 60°C w czasie 24 godzin. Wydajność procesu wyniosła 98%. Strukturę soli potwierdzono za pomocą widma protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:

¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm = 0,86 (m, 6H); 1,31 (m, 16H); 3,36 (m, 4H); 3,90 (m, 3H); 4,77 (m, 2H); 7,47 (m, 2H); 7,70 (m, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,83 (s, 1H).

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 13,8; 18,3; 28,7; 34,1; 53,7; 69,6; 76,2; 77,4; 106,1; 127,1; 130,6; 132,6; 135,4; 144,9; 149,2.

Analiza elementarna CHN dla C24H36CI3N3O3 (M = 520,92 g/mol): wartości obliczone: C = 55,34; H = 6,97; N = 8,07; wartości zmierzone: C = 55,02; H = 6,66; N = 8,27.

P r z y k ł a d VII

Sposób otrzymywania chlorku nonyloksymetylopropikonazolu [PC9][CI]

W kolbie zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne umieszczono 0,01 mola propikonazolu rozpuszczonego w 50 cm³ bezwodnego toluenu i stechiometryczną ilość eteru chlorometylononylowego. Zawartość kolby poddano intensywnemu mieszaniu w temperaturze wrzenia mieszaniny w czasie 24 godzin. Po tym czasie mieszaninę poreakcyjną doprowadzono do temperatury otoczenia. W kolejnym etapie osad chlorku nonyloksymetylotebukonazolu odsączono i przemyto trzykrotnie 20 cm³ toluenu. Powstały produkt suszono następnie pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C w czasie 24 godzin. Chlorek nonyloksymetylopropikonazolu otrzymano z wydajnością 95%.

PL 229 169 B1

Strukturę soli potwierdzono za pomocą widma protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:

¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm = 0,85 (m, 6H); 1,31 (m, 18H); 3,36 (m, 4H); 3,90 (m, 3H); 4,78 (m, 2H);

7,49 (m, 2H); 7,71 (m, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,86 (s, 1H).

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 13,7; 18,3; 28,8; 34,2; 53,7; 69,5; 76,2; 77,2; 106,2; 127,2; 130,2; 132,5; 135,3; 150,0; 149,1.

Analiza elementarna CHN dla C25H38CI3N3O3 (M = 534,95 g/mol): wartości obliczone: C = 56,13; H = 7,16; N = 7,86; wartości zmierzone: C = 55,89; H = 7,41; N = 7,50.

P r z y k ł a d VIII

Sposób otrzymywania chlorku decyloksymetylopropikonazolu [PC10][CI]

W reaktorze o pojemności 100 cm³ zaopatrzonego w mieszadło magnetyczne umieszczono 0,01 mola propikonazolu, 50 cm³ bezwodnego toluenu i stechiometryczną ilość eteru chlorometylodecylowego. Zawartość reaktora poddano intensywnemu mieszaniu i podgrzano do temperatury wrzenia układu. Proces prowadzono w czasie 24 godzin. Po zakończeniu reakcji mieszaninę ochłodzono do temperatury otoczenia i odsączono osad czwartorzędowej soli, który następnie przemyto trzykrotnie 20 cm³ bezwodnego toluenu. Produkt suszono w suszarce próżniowej w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Wydajność reakcji otrzymywania chlorku decyloksymetylopropikonazolu wyniosła 97%.

Strukturę soli potwierdzono za pomocą widma protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:

¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm = 0,86 (m, 6H); 1,28 (m, 20H); 3,35 (m, 4H); 3,93 (m, 3H); 4,77 (m, 2H);

7,51 (m, 2H); 7,70 (m, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,83 (s, 1H).

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 13,7; 18,3; 28,8; 33,9; 53,7; 69,5; 76,2; 77,4; 106,1; 127,2; 130,5; 132,6; 135,3; 144,9; 149,1.

Analiza elementarna CHN dla C26H40CI3N3O3 (M = 548,97 g/mol): wartości obliczone: C = 56,88; H = 7,34; N = 7,65; wartości zmierzone: C = 57,15; H = 7,63; N = 7,41.

P r z y k ł a d IX

Sposób otrzymywania chlorku undecyloksymetylopropikonazolu [PC11][Cl]

W kolbie umieszczono 0,01 mola propikonazolu rozpuszczonego w 50 cm³ bezwodnego toluenu oraz stechiometryczną ilość eteru chlorometyloundecylowego. Mieszaninę reakcyjną poddano intensywnemu mieszaniu w temperaturze wrzenia przez 24 godziny. Zawartość kolby doprowadzono następnie do temperatury otoczenia i przesączono pod zmniejszonym ciśnieniem powstały osad, który w kolejnym etapie przemytu trzema porcjami bezwodnego toluenu po 20 cm³. Produkt suszono w suszarce próżniowej w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Wydajność procesu wyniosła 98%.

Strukturę soli potwierdzono za pomocą widma protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:

¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm = 0,86 (m, 6H); 1,27 (m, 22H); 3,35 (m, 4H); 3,93 (m, 3H); 4,77 (m, 2H);

7,51 (m, 2H); 7,70 (m, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,83 (s, 1H).

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 13,7; 18,4; 28,7; 33,9; 53,7; 69,5; 76,1; 77,4; 106,1; 127,1; 130,5; 132,7; 135,4; 144,9; 149,1.

Analiza elementarna CHN dla C27H42CI3N3O3 (M = 563,00 g/mol): wartości obliczone: C = 57,60; H = 7,52; N = 7,46; wartości zmierzone: C = 57,93; H = 7,81; N = 7,33.

P r z y k ł a d X

Sposób otrzymywania chlorku dodecyloksymetylopropikonazolu [PC12][CI]

Do kolby wprowadzono 0,01 mola propikonazolu i 50 cm³ bezwodnego toluenu. Po rozpuszczeniu substratu, dodano stechiometryczną ilość eteru chlorometylododecylowego. Zawartość kolby poddano intensywnemu mieszaniu za pomocą mieszadła magnetycznego w temperaturze wrzenia przez 24 godziny. Po ochłodzeniu zawartości kolby do temperatury otoczenia powstały osad odsączono i przemyto trzema 20 cm³ porcjami toluenu. W końcowym etapie otrzymaną sól suszono w temperaturze 60°C pod obniżonym ciśnieniem w czasie 24 godzin. Chlorek dodecyloksymetylopropikonazolu otrzymano z wydajnością 98%.

Strukturę soli potwierdzono za pomocą widma protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:

¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm = 0,85 (m, 6H); 1,30 (m, 24H); 3,37 (m, 4H); 3,92 (m, 3H); 4,76 (m, 2H);

7,51 (m, 2H); 7,70 (m, 1H); 8,18 (s, 1H); 8,86 (s, 1H).

PL 229 169 B1 ¹³C NMR (DMSO-cfe) δ ppm: 13,7; 18,3; 28,7; 34,1; 53,7; 69,5; 76,1; 77,4; 106,2; 127,1; 130,5; 132,4; 135,3; 144,8; 149,1.

Analiza elementarna CHN dla C28H44CI3N3O3 (M = 577,03 g/mol): wartości obliczone: C = 58,28; H = 7,69; N = 7,28; wartości zmierzone: C = 58,54; H = 7,38; N = 7,39.

P r z y k ł a d XI

Sposób otrzymywania chlorku tridecyloksymetylopropikonazolu [PC13][CI]

Do kolby wprowadzono 0,01 mola propikonazolu rozpuszczonego w 50 cm³ bezwodnego toluenu i stechiometryczną ilość eteru chlorometylotridecylowego. Mieszaninę reakcyjną poddano intensywnemu mieszaniu w temperaturze wrzenia w czasie 24 godzin. Następnie zawartość kolby doprowadzono do temperatury otoczenia i odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem powstały osad, który przemyto w kolejnym etapie trzema 20 cm³ porcjami bezwodnego toluenu. Produkt suszono w suszarce próżniowej w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Osiągnięto wydajność 96%.

Strukturę soli potwierdzono za pomocą widma protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:

¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm = 0,85 (m, 6H); 1,29 (m, 26H); 3,37 (m, 4H); 3,92 (m, 3H); 4,76 (m, 2H);

7,51 (m, 2H); 7,70 (m, 1H); 8,18 (s, 1H); 8,86 (s, 1H).

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 13,6; 18,3; 28,8; 34,1; 53,7; 69,5; 76,1; 77,4; 106,3; 127,2; 130,5; 132,4; 135,2; 144,8; 149,0.

Analiza elementarna CHN dla C29H46CI3N3O3 (M = 591,05 g/mol): wartości obliczone: C = 58,93; H = 7,84; N = 7,11; wartości zmierzone: C = 59,28; H = 8,01; N = 7,20.

P r z y k ł a d XII

Sposób otrzymywania chlorku tetradecyloksymetylopropikonazolu [PC14][CI]

W kolbie umieszczono 0,01 mola propikonazolu rozpuszczonego w 50 cm³ bezwodnego toluenu oraz stechiometryczną ilość eteru chlorometylotetradecylowego. Układ poddano intensywnemu mieszaniu za pomocą mieszadła magnetycznego i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 24 godzin. Po zakończeniu reakcji i ochłodzeniu mieszaniny, wytrącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto trzykrotnie 20 cm³ bezwodnego toluenu a następnie suszono w suszarce próżniowej w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Chlorek tetradecyloksymetylopropikonazolu otrzymano z wydajnością 98%.

Strukturę soli potwierdzono za pomocą widma protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:

¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm = 0,85 (m, 6H); 1,30 (m, 28H); 3,35 (m, 4H); 3,92 (m, 3H); 4,78 (m, 2H);

7,49 (m, 2H); 7,72 (m, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,85 (s, 1H).

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 13,9; 18,3; 28,8; 34,2; 53,7; 69,4; 76,2; 77,4; 106,4; 127,2; 130,5; 132,4; 135,3; 150,1; 149,1.

Analiza elementarna CHN dla C30H48CI3N3O3 (M = 605,08 g/mol): wartości obliczone: C = 59,55; H = 8,00; N = 6,94; wartości zmierzone: C = 59,96; H = 8,27; N = 6,67.

P r z y k ł a d XIII

Sposób otrzymywania chlorku pentadecyloksymetylopropikonazolu [PC15][CI]

Do kolby zawierającej 0,01 mola propikonazolu rozpuszczonego w 50 cm³ bezwodnego toluenu wprowadzono stechiometryczną ilość eteru chlorometylopentadecylowego a całość mieszaniny reakcyjnej poddano następnie mieszaniu w temperaturze wrzenia w czasie 24 godzin. Po zakończeniu prowadzenia reakcji zawartość kolby ochłodzono do temperatury otoczenia. Wytrącony osad, który odsączono na lejku Buchnera i przemyto trzykrotnie 20 cm³ porcjami bezwodnego toluenu, suszono następnie pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 60°C w czasie 24 godzin. Reakcja przebiegła z 97% wydajnością.

Strukturę soli potwierdzono za pomocą widma protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:

¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm = 0,85 (m, 6H); 1,31 (m, 30H); 3,35 (m, 4H); 3,92 (m, 3H); 4,78 (m, 2H);

7,49 (m, 2H); 7,72 (m, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,85 (s, 1H).

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 13,9; 18,3; 28,8; 34,1; 53,7; 69,4; 76,2; 77,3; 106,4; 127,2; 130,5; 132,4; 135,3; 150,0; 149,1.

Analiza elementarna CHN dla C31H50CI3N3O3 (M = 619,11 g/mol): wartości obliczone: C = 60,14; H = 8,14; N = 6,79; wartości zmierzone: C = 60,50; H = 8,49; N = 6,65.

PL 229 169 B1

P r z y k ł a d XIV

Sposób otrzymywania chlorku heksadecyloksymetylopropikonazolu [PC16][CI]

W kolbie z mieszadłem magnetycznym umieszczono 0,01 mola propikonazolu rozpuszczonego w 50 cm³ bezwodnego toluenu. Następnie dodano stechiometryczną ilość eteru chlorome tyloheksadecylowego, a zawartość kolby poddano intensywnemu mieszaniu w temperaturze wrzenia układu w czasie 24 godzin. Mieszaninę schłodzono do temperatury otoczenia, po czym powstały osad odsączono na lejku Buchnera i przemyto trzema 20 cm³ porcjami bezwodnego toluenu. Otrzymaną sól suszono następnie pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Wydajność reakcji wyniosła 97%.

Strukturę soli potwierdzono za pomocą widma protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:

¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm = 0,85 (m, 6H); 1,32 (m, 32H); 3,36 (m, 4H); 3,92(m, 3H); 4,79 (m, 2H);

7,49 (m, 2H); 7,69 (m, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,85 (s, 1H).

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 13,7; 18,3; 28,8; 34,3; 53,7; 69,5; 76,2; 77,4; 106,0; 127,2; 130,5; 132,5; 135,4; 144,9; 149,1.

Analiza elementarna CHN dla C32H52CI3N3O3 (M = 633,13 g/mol): wartości obliczone: C = 60,70; H = 8,28; N = 6,64; wartości zmierzone: C = 61,05; H = 8,59; N = 6,84.

P r z y k ł a d XV

Sposób otrzymywania chlorku heptadecyloksymetylopropikonazolu [PC17][CI]

W reaktorze umieszczono 0,01 mola propikonazolu, 50 cm³ bezwodnego toluenu i stechiometryczną ilość eteru chlorometyloheptadecylowego. Mieszaninę reakcyjną poddano intensywnemu mieszaniu w temperaturze wrzenia układu w czasie 24 godzin. Po zakończeniu reakcji zawartość kolby doprowadzono do temperatury otoczenia a następnie odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem powstały osad produktu, który następnie przemyto trzema 20 cm³ porcjami bezwodnego toluenu. Chlorek heptadecyloksymetylotebukonazolu suszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez 24 godziny w czasie 24 godzin. Wydajność procesu otrzymywania chlorku heptadecyloksymetylopropikonazolu wyniosła 96%.

Strukturę soli potwierdzono za pomocą widma protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:

¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm = 0,85 (m, 6H); 1,29 (m, 34H); 3,36 (m, 4H); 3,92 (m, 3H); 4,79 (m, 2H);

7,49 (m, 2H); 7,69 (m, 1H); 8,16 (s, 1H); 8,85 (s, 1H).

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 13,7; 18,2; 28,8; 34,3; 53,7; 69,6; 76,2; 77,4; 106,0; 127,2; 130,5; 132,5; 135,3; 144,9; 149,1.

Analiza elementarna CHN dla C33H54CI3N3O3 (M = 647,16 g/mol): wartości obliczone: C = 61,25; H = 8,41; N = 6,49; wartości zmierzone: C = 60,97; H = 8,15; N = 6,72.

P r z y k ł a d XVI

Sposób otrzymywania chlorku oktadecyloksymetylopropikonazolu [PC18][CI]

Do kolby z umieszczonym mieszadłem magnetycznym wprowadzono 0,01 mola propikonazolu, cm³ bezwodnego toluenu oraz stechiometryczną ilość eteru chlorometylooktadecylowego. Całość ogrzano do temperatury wrzenia i intensywnie mieszano pod chłodnicą zwrotną w czasie 24 godzin. Następnie mieszaninę poreakcyjną ochłodzono do temperatury otoczenia a powstały osad odsączono, przemywając trzykrotnie 20 cm³ bezwodnego toluenu. Oczyszczony produkt suszono pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze 60°C przez 24 godziny. Wydajność reakcji otrzymywania chlorku oktadecyloksymetylopropikonazolu wyniosła 98%.

Strukturę soli potwierdzono za pomocą widma protonowego i węglowego magnetycznego rezonansu jądrowego:

¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm = 0,87 (m, 6H); 1,32 (m, 36H); 3,35 (m, 4H); 3,92 (m, 3H); 4,78 (m, 2H);

7,49 (m, 2H); 7,70 (m, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,86 (s, 1H).

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 13,7; 18,3; 28,8; 34,1; 53,7; 69,4; 76,2; 77,4; 106,1; 127,3; 130,5; 132,5; 135,4; 144,9; 149,0.

Analiza elementarna CHN dla C34H56CI3N3O3 (M = 661,19 g/mol): wartości obliczone: C = 61,76; H = 8,54; N = 6,36; wartości zmierzone: C = 62,04; H = 8,32; N = 6,59.

PL229 169 Β1

Wydajności otrzymywania opisywanych związków i wyniki analizy elementarnej przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Rezultaty przeprowadzonych syntez

Przykład	-R	Wydajność [%]	Analiza elementarna
Wart. Obliczone [%]	Wart. Zmierzone [%}
C	H	N	C	H	N
1	C3H7	94	50,62	5,81	9,32	51,00	5,64	8,99
II	C4H9	98	51,68	6,07	9,04	52,86	6,35	8,75
III	C5H11	98	52,67	6,31	8,78	53,01	6,33	8,58
IV	C6Hl3	97	53,61	6,54	8,53	53,99	6,83	8,85
V	C7Hl5	95	54,50	6,76	8,29	54,88	6,43	8,56
VI	CsHl7	98	55,34	6,97	8,07	55,02	6,66	8,27
VII	C9H19	95	56,13	7,16	7,86	55,89	7,41	7,50
VIII	C10H21	97	56,88	7,34	7,65	57,15	7,63	7,41
IX	C11H23	98	57,60	7,52	7,46	57,93	7,81	7,33
X	C12H25	98	58,28	7,69	7,28	58,54	7,38	7,39
XI	C13H27	96	58,93	7,84	7,11	59,28	8,01	7,20
XII	C14H29	98	59,55	8,00	6,94	59,96	8,27	6,67
XIII	C15H31	97	60,14	8,14	6,79	60,50	8,49	6,65
XIV	C1GH33	97	60,70	8,28	6,64	61,05	8,59	6,84
XV	C17H35	96	61,25	8,41	6,49	60,97	8,15	6,72
XVI	ClgH37	98	61,76	8,54	6,36	62,04	8,32	6,59

Przykład zastosowania oraz oznaczenie biologicznej aktywności wobec grzybów patogenicznych

Preparaty rozpuszczano w 4 ml 96% alkoholu etylowego, a następnie dodawano do sterylnego podłoża (PDA - Potato Dextrose Agar, Difco™), podgrzanego do 50°C. Stężenie preparatów w podłożu ustalono na 10,100 i 1000 ppm (kationu - odpowiedzialnego za działanie fungistatyczne oraz substancji aktywnej zawartej w środkach porównawczych Tebu 250 EW i Bumper 250 EC). Płynne podłoże z preparatami wylano na płytki Petriego (0 50 mm). Krążki badanego grzyba o średnicy 4 mm wykładano na środek płytki. Na płytkach kontrolnych, grzyby rosły na pożywce z dodatkiem alkoholu etylowego. Badane preparaty porównywano do fungicydu Tebu 250 EW zawierającego tebukonazol jako substancję aktywną oraz Bumper 250 EW (s.a. propikonazol). Płytki inkubowano w temperaturze pokojowej (około 21 °C), aż grzybnia w kontroli osiągnęła brzeg płytki. Następnie mierzono średnicę grzybni odejmując od pomiaru początkową średnicę krążka z grzybem (4 mm). Dla każdego obiektu wykonano 3 powtórzenia. Rezultaty poddano analizie Student-Newman-Keuls wyznaczając istotną różnicę pomiędzy kontrolą, a próbami z dodatkiem preparatów.

PL229 169 Β1

W tabeli 1 i 2 zestawiono wyniki przedstawiające wpływ badanych soli propikonazolu na wzrost grzybów patogenicznych; Botrytis cinerea, Sclerotinia sclerotiorum, Fusarium culmorum i Microdochium nivale.

Tabela 2

Hamowanie wzrostu grzybni Botrytis cinerea i Sclerotinia sclerotiorum chlorkami alkoksymetylopropikonazolu

Nr	Nazwa obiektu	Wzrost B. cinerea [cm]	Wzrost 5. sclerotiorum [cm]
		10 ppm	100 ppm	1000 ppm	10 PPm	100 PPm	1000 PPm
1	Kontrola	4,6 a	4,6 a	4,6 a	4,6 a	4,6 a	4,6 a
2	[PC5][CL]	0,0 d	0,0 b	0,0 b	0,0 d	0,0 b	0,0 b
3	[PC6][CL]	1,4 b	0,0 b	0,0 b	4,6 a	0,0 b	0,0 b
4	[PC7][CL]	0,7 c	0,0 b	0,0 b	3,1 b	0,0 b	0,0 b
5	BUMPER 250 EC	0,0 d	0,0 a	4,6 a	0,0 d	0,0 b	0,0 b
	NIR (P=0,05)	0,21	0,00	0,00	0,31	0,00	0,00

Wartości średnie mające za sobą tę samą literę istotnie się nie różnią (P = 0,05, Student-Newman-Keuls) Tabela 3

Hamowanie wzrostu grzybni Fusarium culmorum i Microdochium niva\e przez chlorki alkoksymetylopropikonazolu

Nr	Nazwa obiektu	Wzrost F. culmorum [cm]	Wzrost M. nivale [cm]
		10 ppm	100 PPm	1000 PPm	10 PPm	100 PPm	1000 Ppm
1	Kontrola	4,6 a	4,6 a	4,6 a	4,6 a	4,6 a	4,6 a
2	[PC5][CL]	0,0 e	0,0 b	0,0 b	0,0 d	0,0 b	0,0 b
3	[PC6][CL]	2,4 b	0,0 b	0,0 b	2,4 b	0,0 b	0,0 b
4	[PC7][CLj	1,5 c	0,0 b	0,0 b	1,2 c	0,0 b	0,0 b
5	BUMPER 250 EC	0,3 d	0,0 b	0,0 b	0,0 d	0,0 b	0,0 b
	NIR (P=0,05)	0,17	0,00	0,00	0,61	0,00	0,00

Wartości średnie mające za sobą tę samą literę istotnie się nie różnią (P = 0,05, Student-Newman-Keuls)

Stopień zahamowania wzrostu grzybni zależał od zastosowanego preparatu, jego stężenia, jak również od gatunku grzyba. Badane substancje wykazały 100% skuteczność fungistatyczną w stężeniach 100 i 1000 ppm. Związkiem najbardziej aktywnym jest chlorek pentyloksymetylopropikonazolu, który zahamował rozwój wszystkich gatunków grzybni w stężeniu 10 ppm, co sprawia, że okazał się być skuteczniejszym od komercyjnego preparatu zawierającego propikonazol. Związkiem o najniższej skuteczności jest chlorek heksyloksymetylopropikonazolu, który skutecznie hamował rozwój grzybni dopiero w stężeniu 100 ppm. Patogenem grzybowym najbardziej wrażliwym na działanie badanych pochodnych propikonazolu jest Botrytis cinerea. Najwyższą odporność wykazał patogen z gatunku Sclerotinia sclerotiorum.

Claims (8)

1. Nowe czwartorzędowe chlorki propikonazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik alkilowy zawierający od 3 do 18 atomów węgla.

2. Sposób otrzymywania nowych czwartorzędowych alkoksymetylowych chlorków propikonazolu określonych zastrzeżeniem 1, znamienny tym, że propikonazol, o wzorze ogólnym 2

PL 229 169 B1 poddaje się reakcji z eterem chlorometylowoalkilowym o wzorze ogólnym 3, w którym R oznacza podstawnik alkilowy zawierający od 3 do 18 atomów węgla, w stosunku molowym propikonazolu do eteru równym 1:1-1,5, korzystnie 1,2; w środowisku bezwodnego rozpuszczalnika organicznego, korzystnie toluenu, w temperaturze od 25°C do 120°C, korzystnie 111°C, w czasie od 1 do 24 godzin, korzystnie 6 godzin, po czym powstały produkt reakcji odsącza się pod obniżonym ciśnieniem, dalej przemywa bezwodnym rozpuszczalnikiem organicznym, korzystnie toluenem, a następnie suszy się pod obniżonym ciśnieniem w temperaturze od 40°C do 80°C, korzystnie 50°C, w czasie od 8 do 24 godzin, korzystnie 24 godzin.

3. Zastosowanie nowych czwartorzędowych alkoksymetylowych chlorków propikonazolu określonych zastrzeżeniem 1 jako inhibitory wzrostu grzybni.

4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że nowe czwartorzędowe alkoksymetylowe chlorki propikonazolu stosuje się w postaci czystej.

5. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że nowe czwartorzędowe alkoksymetylowe chlorki propikonazolu stosuje się jako roztwór w alkoholu o stężeniu co najmniej 0,001%.

6. Zastosowanie według zastrz. 3 i 5, znamienne tym, że alkoholem jest etanol.

7. Zastosowanie według zastrz. 3 i 5, znamienne tym, że alkoholem jest 2-propanol.

8. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że nowe czwartorzędowe alkoksymetylowe chlorki propikonazolu stosuje się jako roztwór w acetonie o stężeniu co najmniej 0,001%.