PL230768B1 - Chiral selenourea derivatives containing the group of dehydroabietylamine and alkaloids of cinchona tree and method for producing them - Google Patents
Chiral selenourea derivatives containing the group of dehydroabietylamine and alkaloids of cinchona tree and method for producing themInfo
- Publication number
- PL230768B1 PL230768B1 PL420738A PL42073817A PL230768B1 PL 230768 B1 PL230768 B1 PL 230768B1 PL 420738 A PL420738 A PL 420738A PL 42073817 A PL42073817 A PL 42073817A PL 230768 B1 PL230768 B1 PL 230768B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- chiral
- dehydroabietyylamine
- isopropyl
- dimethyl
- selenourea
- Prior art date
Links
- 241000157855 Cinchona Species 0.000 title claims description 18
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 title claims description 13
- IYKVLICPFCEZOF-UHFFFAOYSA-N selenourea Chemical class NC(N)=[Se] IYKVLICPFCEZOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- 235000021513 Cinchona Nutrition 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimethyl-7-propan-2-yl-2,3,4,9,10,10a-hexahydrophenanthren-1-yl]methanamine Chemical compound NC[C@]1(C)CCC[C@]2(C)C3=CC=C(C(C)C)C=C3CC[C@H]21 JVVXZOOGOGPDRZ-SLFFLAALSA-N 0.000 title 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 claims description 18
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 claims description 9
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 claims description 9
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical group 0.000 claims description 8
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 claims description 8
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- XUIPUFRLZFFYNS-PCCBWWKXSA-N CC(C)C1=CC=C([C@]2(C)[C@@H](CC3)[C@](C)(CN=C=[Se])CCC2)C3=C1 Chemical compound CC(C)C1=CC=C([C@]2(C)[C@@H](CC3)[C@](C)(CN=C=[Se])CCC2)C3=C1 XUIPUFRLZFFYNS-PCCBWWKXSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000489438 Cinchona pubescens Species 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- OAYRDESXLROGNZ-PCCBWWKXSA-N [N+](#[C-])C[C@@]1(CCC[C@@]2(C3=CC=C(C=C3CC[C@@H]12)C(C)C)C)C Chemical compound [N+](#[C-])C[C@@]1(CCC[C@@]2(C3=CC=C(C=C3CC[C@@H]12)C(C)C)C)C OAYRDESXLROGNZ-PCCBWWKXSA-N 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 238000006256 asymmetric dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- -1 bicyclic isoureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N monomethyl-formamide Natural products CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003957 organoselenium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Opis wynalazkuDescription of the invention
Przedmiotem wynalazku są chiralne pochodne selenomocznikowe zawierające ugrupowanie dehydroabietyloaminy i alkaloidów drzewa chinowca, znajdujące zastosowanie w farmakologii oraz jako organokatalizatory w syntezie asymetrycznej i chiralne dyskryminatory w technikach NMR. Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania pochodnych selenomocznikowych zawierających ugrupowanie dehydroabietyloaminy i alkaloidów drzewa chinowca.The present invention relates to chiral selenourea derivatives containing dehydroabietyylamine and cinchona alkaloids, used in pharmacology and as organocatalysts in asymmetric synthesis and chiral discriminators in NMR techniques. The invention also relates to a process for the preparation of selenourea derivatives containing dehydroabietyylamine and cinchona alkaloids.
Szkielet dehydroabietyloaminy posłużył do syntez różnorodnych pochodnych np. tiomoczników analogów selenomoczników, które stosuje się z powodzeniem w wielu syntezach asymetrycznych [Wang: Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51,2084; Org. Biomol. Chem. 2013,11,5222; Org. Lett. 2014,16, 1394 i J. Org. Chem. 2012, 77, 878 i 10228; Wu, Synthesis 2015, 47, 2063], Tiomoczniki zawierające komponent (+)-dehydroabietyloaminy wykazują silne działania przeciwnowotworowe [Wang, Bio & Med. Chem. Lett. 2013, 23, 3868 i 5283] i używane są jako enancjodyskryminatory [Gunaratne, NewJ. Chem. 2013, 37, 515], Natomiast alkaloidy drzewa chinowego, w których skład wchodzi głównie chinina i chinidyna, stosuje się od dziesięcioleci w farmakologii [WHO Model List of Essential Medicines, WHO, 2013; Yang, Am. J. Med. 2009, 122, 317] oraz jako katalizatory w wielu syntezach asymetrycznych [artykuły przeglądowe: Kacprzak, Synthesis 2001, 961; Hiemstra, Synthesis 2010, 1229 oraz Singh: Tetrahedron 2011,67, 1725; Reports in Organie Chemistry, 2016, 6, 47], Pochodne alkaloidów modyfikowane w pozycji 9 znalazły ponadto praktyczne zastosowanie w addycji Michaela [Zhong, nr US 2012 0 004 424 A1], asymetrycznej dihydroksylacji olefin [Hartung, Sharpless, nr US 526 0461 (A), 1991], reakcji Mannicha [Den, nr JP 2008 163 022 A], syntezie optycznie czynnych aminokwasów [Sogn, nr WO 2010 131 881 A2] oraz do rozdziału enancjomerów [Connon, nr WO 2011 070 028 A1 ].The dehydroabietyylamine skeleton was used for the synthesis of various derivatives, e.g. thioureas, selenurea analogues, which are successfully used in many asymmetric syntheses [Wang: Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51,2084; Org. Biomol. Chem. 2013,11,5222; Org. Lett. 2014, 16, 1394 and J. Org. Chem. 2012, 77, 878, and 10228; Wu, Synthesis 2015, 47, 2063], Thioureas containing the (+) - dehydroabietyylamine component show strong anticancer effects [Wang, Bio & Med. Chem. Lett. 2013, 23, 3868 and 5283] and are used as enantiodiscriminators [Gunaratne, NewJ. Chem. 2013, 37, 515]. On the other hand, the alkaloids of the quinine tree, which mainly include quinine and quinidine, have been used for decades in pharmacology [WHO Model List of Essential Medicines, WHO, 2013; Yang, Am. J. Med. 2009, 122, 317] and as catalysts in many asymmetric syntheses [review articles: Kacprzak, Synthesis 2001, 961; Hiemstra, Synthesis 2010, 1229 and Singh: Tetrahedron 2011, 67, 1725; Reports in Organic Chemistry, 2016, 6, 47], Derivatives of alkaloids modified in position 9 have also found practical application in the Michael addition [Zhong, No. US 2012 0 004 424 A1], asymmetric dihydroxylation of olefins [Hartung, Sharpless, No. US 526 0461 ( A), 1991], the Mannich reaction [Den, no. JP 2008 163 022 A], the synthesis of optically active amino acids [Sogn, no. WO 2010 131 881 A2] and for the resolution of enantiomers [Connon, no. WO 2011 070 028 A1].
W literaturze przedmiotu opisano zastosowania podstawionych selenomoczników w syntezach bicyklicznych izomoczników [Fernandez-Bolanos: Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4081; Tetrahedron 2009, 65, 2556], tetrazoli [Xie, Tetrahedron Lett. 2015, 56, 2533] i związków selenoorganicznych [Geisler: Synlet, 2002,12,1983, Synthesis, 2003, 8,1215, Synthesis, 2004, 6, 875 i Synthesis, 2005, 97; Proshin, Russ. J. Org. Chem. 2015, 51,453] oraz jako organokatalizatory w addycji Michaela [Bolm, Org. Lett. 2012,14, 4518] i enancjodyskryminatory chiralnych trzeciorzędowych alkoholi [Zong, Chem. Sci. 2016, 7, 932], W ostatnich latach w literaturze pojawiło się coraz więcej prac naukowych dotyczących badań farmakologicznych pochodnych selenomocznika [Mugesh, Org. Biomol. Chem. 2011,9, 7343; Zakrzewski, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21,514; Sharma, Eur. J. Med. Chem. 2016, 113, 134],The literature on the subject describes the use of substituted selenoureas in the syntheses of bicyclic isoureas [Fernandez-Bolanos: Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4081; Tetrahedron 2009, 65, 2556], tetrazoles [Xie, Tetrahedron Lett. 2015, 56, 2533] and organo-selenium compounds [Geisler: Synlet, 2002, 12, 1983, Synthesis, 2003, 8, 1215, Synthesis, 2004, 6, 875 and Synthesis, 2005, 97; Proshin, Russ. J. Org. Chem. 2015, 51,453] and as organocatalysts in the addition of Michael [Bolm, Org. Lett. 2012, 14, 4518] and enantiodiscriminators of chiral tertiary alcohols [Zong, Chem. Sci. 2016, 7, 932]. In recent years, more and more scientific works on pharmacological studies of selenourea derivatives have appeared in the literature [Mugesh, Org. Biomol. Chem. 2011.9, 7343; Zakrzewski, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21,514; Sharma, Eur. J. Med. Chem. 2016, 113, 134],
Chiralne pochodne selenomocznikowe zawierające ugrupowanie dehydroabietyloaminy i alkaloidów drzewa chinowca, będące przedmiotem wynalazku, nie zostały dotychczas opisane w literaturze naukowo-technicznej.Chiral selenourea derivatives containing dehydroabietyylamine and cinchona alkaloids, which are the subject of the invention, have not been described in the scientific and technical literature so far.
Istotę wynalazku stanowią chiralne pochodne selenomocznikowe zawierające ugrupowanie dehydroabietyloaminy i alkaloidów drzewa chinowca o wzorze ogólnym 1, zawierające w pozycji N grupę dehydroabietylową [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimetylo-7-izopropylo-1,2,3,4,4a, 9,10,1 Oa-oktahydrofenantrenylo-1-metylową], natomiast w pozycji N’ zawierające szkielet alkaloidowy stanowiący układ chininy lub chinidyny.The essence of the invention are chiral selenourea derivatives containing dehydroabietyylamine and cinchona alkaloids of general formula 1, containing in the N position a dehydroabietyl group [(1R, 4aS, 10aR) -1,4a-dimethyl-7-isopropyl-1,2,3,4 , 4a, 9,10,1 Oa-octahydrophenanthrenyl-1-methyl], while in the N 'position they contain an alkaloid skeleton constituting a quinine or quinidine system.
Sposób wytwarzania chiralnych pochodnych selenomocznikowych zawierających ugrupowanie dehydroabietyloaminy i alkaloidów drzewa chinowca o wzorze ogólnym 1, zawierających w pozycji N grupę dehydroabietylową dehydroabietylową [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimetylo-7-izopropylo-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydrofenantrenylo-1-metylową], natomiast w pozycji N’ zawierających szkielet alkaloidowy stanowiący układ chininy lub chinidyny, polega na tym, że w pierwszym etapie dehydroabietyloaminę poddaje się reakcji formylowania, a otrzymaną M-formylodehydroabietyloaminę przekształca się w izonitryl, który następnie poddaje się reakcji z selenem, po czym w końcowym etapie otrzymany izoselenonitryl (1 R,4aS,10aR)-1,4a-dimetylo-7-izopropylo-1-izoselenocyjanometylo-1,2,3,4,4a,9,10,1 Oaoktahydrofenantren o wzorze 2 poddaje się reakcji z 9-amino-(9-deoksy)pochodną alkaloidu o wzorze 3 w temperaturze od 273K do 295K, w środowisku rozpuszczalnika organicznego, korzystnie w bezwodnym chlorku metylenu.Method for the preparation of chiral selenourea derivatives containing dehydroabietyylamine and cinchona alkaloids of general formula 1, containing in the N position a dehydroabietyl dehydroabietyl group [(1R, 4aS, 10aR) -1,4a-dimethyl-7-isopropyl-1,2,3,4 , 4a, 9,10,10a-octahydrophenanthrenyl-1-methyl], while in the N 'position containing an alkaloid skeleton constituting a quinine or quinidine system, in the first step, dehydroabietyylamine is formylated and the obtained M-formyldehydroabietyylamine is converted isonitrile, which is then reacted with selenium, then in the final stage the obtained isoselenonitrile (1 R, 4aS, 10aR) -1,4a-dimethyl-7-isopropyl-1-isoselenocyanomethyl-1,2,3,4, 4a, 9, 10.1 The α-octahydrophenanthrene of the formula 2 is reacted with the 9-amino- (9-deoxy) derivative of the alkaloid of the formula 3 at a temperature of 273K to 295K in an organic solvent medium, preferably in anhydrous methylene chloride.
Sposób według wynalazku umożliwia wytworzenie z wysoką wydajnością i czystością chiralnych pochodnych selenomocznikowych zawierających ugrupowanie dehydroabietyloaminy i alkaloidów drzewa chinowca o określonej konfiguracji na wszystkich centrach stereogenicznych.The process according to the invention enables the preparation of chiral selenourea derivatives containing dehydroabietyylamine and cinchona alkaloids of a specific configuration at all stereogenic centers with high yield and purity.
Przedmiot wynalazku przedstawiony jest bliżej w przykładach wytwarzania.The subject of the invention is presented in more detail in the production examples.
PL 230 768 Β1PL 230 768 Β1
Przykład 1Example 1
W celu wytworzenia N-{[(1 R,4aS,10aR)-1,4a-dimetylo-7-izopropylo-1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahydrofenantren-1-ylo]metylo}-/V’-[(8S,9S)-6’-metoksycynchonan-9-ylo]selenomocznika, przedstawionego wzorem numer 1, zawierającego w pozycji Λ/ grupę dehydroabietylową [(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimetylo-7-izopropylo-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydrofenantrenylo-1-metylową], natomiast w pozycji N’ znajduje się znajduje się szkielet alkaloidowy stanowiący układ chininy, dehydroabietyloaminę (3,0 mmoi, 0,656 g) poddaje się reakcji formylowania przy pomocy mrówczanu metylu (97 mmoi, 5,825 g, 6,005 ml) w temperaturze 313-325K przez 48 godzin. Mieszaninę odparowuje się do sucha na wyparce próżniowej i otrzymuje się ilościowo 1R,4aS,10aR)-1,4a-dimetylo-7-izopropylo-1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahydrofenantrenylo-1-metyloformamid (0,940 g, 100%), w postaci bezbarwnego oleju, którego identyczność potwierdzają analizy spektroskopowe:To make N - {[(1R, 4aS, 10aR) -1,4a-dimethyl-7-isopropyl-1,2,3,4,4a, 9,10,1 Oa-octahydrophenanthrene-1-yl] methyl } - / V '- [(8S, 9S) -6'-methoxycinchonan-9-yl] selenourea, represented by the formula No. 1, containing in the Λ-position a dehydroabietyl group [(1R, 4aS, 10aR) -1,4a-dimethyl -7-isopropyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydrophenanthrenyl-1-methyl], while in the N 'position there is an alkaloid skeleton constituting the quinine system, dehydroabietyylamine (3.0mmol, 0.656 g) is formylated with methyl formate (97 mmol, 5.825 g, 6.005 ml) at 313-325K for 48 hours. The mixture is evaporated to dryness in a vacuum evaporator and yields quantitatively 1R, 4aS, 10aR) -1,4a-dimethyl-7-isopropyl-1,2,3,4,4a, 9,10,1 Oa-octahydrophenanthrenyl-1- methylformamide (0.940 g, 100%), in the form of a colorless oil, the identity of which is confirmed by spectroscopic analyzes:
1H NMR (600 MHz, CDCb): δ = 1H NMR (600 MHz, CDCb) δ = 0,95 (s, 3H), 1,22-1,29 (m, 10H), 1,35-1,44 (m, 3H), 1,66-1,78 (m, 3H), 1,87-1,90 (m, 1H), 2,30 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,80-2,87 (m, 2H), 2,90-2,94 (m, 1H), 3,13 (dd, J = 6,6, 13,8 Hz, 1H), 3,29 (dd, J= 13,7, 6,7 Hz, 1H), 5,55 ( brs, 1H), 6,89 (dd, J= 1,0, 7,2 Hz, 1H), 6,99 (dd, J= 1,6, 8,1 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 2,5, 8,2 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H). 1 H NMR (600 MHz, CDCl): δ = 1 H NMR (600 MHz, CDCl) δ = 0.95 (s, 3H), 1.22-1.29 (m, 10H), 1,35-1 , 44 (m, 3H), 1.66-1.78 (m, 3H), 1.87-1.90 (m, 1H), 2.30 (d, J = 12.8Hz, 1H), 2.80-2.87 (m, 2H), 2.90-2.94 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 6.6, 13.8 Hz, 1H), 3.29 ( dd, J = 13.7, 6.7 Hz, 1H), 5.55 (brs, 1H), 6.89 (dd, J = 1.0, 7.2 Hz, 1H), 6.99 (dd , J = 1.6, 8.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.5, 8.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H).
IR (KBr): 3297, 3057, 2921, 1680, 1541,1457, 1384, 1232, 1058, 883, 822, 737, 630 cm·1.IR (KBr): 3297, 3057, 2921, 1680, 1541, 1457, 1384, 1232, 1058, 883, 822, 737, 630 cm 1 .
HRMS (ESI) wartości teoretyczne dla [C2iH3iNO+Na]+: 336,2303, wartości doświadczalne: 336,2324.HRMS (ESI) theoretical values for [C 21 H 31 NO + Na] + : 336.2303, experimental values: 336.2324.
W drugim etapie N-formylodehydroabietyloaminę (3,0 mmoi, 0,940 g) poddaje się reakcji odwadniania przy użyciu tlenochlorku fosforu metodą znaną z opisu patentowego nr PL 214 106 B1 i otrzymuje z wydajnością 95% (0,842 g) surowy izonitryl: (1R,4aS,10aR)-1,4a-dimetylo-1-izocyjanometylo-7-izopropylo-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydrofenantren w postaci gęstego oleju. Następnie, do roztworu 2,5 mmola (0,739 g) surowego izonitrylu w 3 ml bezwodnego dichlorometanu w atmosferze argonu dodaje się czarny selen (5,0 mmoi, 3,948 g) i reakcję prowadzi się w ciemności w temperaturze 313-323K przez 1 dobę, a następnie w temperaturze 293K przez następną dobę. Mieszaninę poreakcyjną przesącza się na lejku z warstwą celitu w celu usunięcia nieprzereagowanego selenu. Rozpuszczalnik usuwa się na wyparce i otrzymuje się 0,356 g (95%) izoselenonitrylu: (1R,4aS,10aR)-1,4a-dimetylo-7izopropylo-1-izoselenocyjanometylo-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydrofenantren w postaci gęstego oleju, którego tożsamość potwierdzają analizy spektroskopowe:In the second step, N-formyl-dehydroabietyylamine (3.0 mmol, 0.940 g) is dehydrated with phosphorus oxychloride according to the method known from patent specification No. PL 214 106 B1 and yields 95% (0.842 g) crude isonitrile: (1R, 4aS , 10aR) -1,4a-dimethyl-1-isocyanomethyl-7-isopropyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydrophenanthrene as a thick oil. Then, black selenium (5.0 mmol, 3.948 g) was added to a solution of 2.5 mmol (0.739 g) of crude isonitrile in 3 ml of anhydrous dichloromethane under argon and the reaction was carried out in the dark at 313-323K for 1 day. and then at 293K for the next day. The reaction mixture is filtered on a funnel with a pad of celite to remove unreacted selenium. The solvent is removed on an evaporator to give 0.356 g (95%) of isoselenenitrile: (1R, 4aS, 10aR) -1,4a-dimethyl-7-isopropyl-1-isoselenocyanomethyl-1,2,3,4,4a, 9.10, 10a-octahydrophenanthrene in the form of a thick oil, the identity of which is confirmed by spectroscopic analyzes:
1H NMR (600 MHz, CDCb): δ 0,99 (s, 3H), 1,22-1,23 (m, 9H), 1,44-1,46 (m, 3H), 1,56 (td, J = 10,3, 2,2Hz, 2H), 1,65-1,68 (m, 1H), 1,72-1,80 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,83 (hept. J = 6,9 Hz, 1H), 2,892,92 (m, 1H), 3,09-3,1 (m, 1H), 3,40 (d, J= 14,4 Hz, 1H), 3,51 (d, J= 14,4 Hz, 1H), 6,89 (dd, J= 1,1 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J= 8,2 Hz, 1H). 1 H NMR (600 MHz, CDCl): δ 0.99 (s, 3H), 1.22-1.23 (m, 9H), 1,44-1,46 (m, 3H), 1.56 ( td, J = 10.3, 2.2Hz, 2H), 1.65-1.68 (m, 1H), 1.72-1.80 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.83 (hept. J = 6.9Hz, 1H), 2.892.92 (m, 1H), 3.09-3.1 (m, 1H), 3.40 (d, J = 14.4Hz , 1H), 3.51 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 1.1 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.1, 1, 8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
HRMS (ESI) wartości teoretyczne dla [C2iH29NSe+H]+: 376,1544; wartości doświadczalne: 376,1541.HRMS (ESI) theoretical values for [C2iH29NSe + H] + : 376.1544; experimental values: 376.1541.
W ostatnim etapie do roztworu 1,0 mmola (0,323 g) 9S-amino-(9-deoksy)chininy otrzymanej z chininy metodą znaną z publikacji Brunner: Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, str. 1699, w 3 ml bezwodnego dichlorometanu, w atmosferze gazu obojętnego w postaci argonu wkrapla się izoselenonitryl dehydroabietyloaminy (1,0 mmola, 0,374 g) rozpuszczony w 2 ml dichlorometanu przez ponad 5 minut, i miesza się w ciemności w temperaturze 293K przez 48 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się na wyparce a surowy produkt oczyszcza chromatograficznie na silikażelu w ciemności, stosując mieszaninę dichlorometanu i metanolu (10:1). Uzyskuje się 0,642 g (92%) /V-{[(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimetylo-7-izopropylo1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydrofenantren-1-ylo]metylo}-/V-[(8S,9S)-6’-metoksycynchonan-9-ylo]selenomocznika, w postaci lekko żółtego ciała stałego, którego tożsamość potwierdzają analizy spektroskopowe.In the last step to a solution of 1.0 mmol (0.323 g) of 9S-amino- (9-deoxy) quinine obtained from quinine by the method known from Brunner: Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, p. 1699, in 3 ml of anhydrous dichloromethane, in dehydroabietyylamine isoselenonitrile (1.0 mmol, 0.374 g) dissolved in 2 ml of dichloromethane over 5 minutes is added dropwise under an inert gas atmosphere of argon, and stirred in the dark at 293K for 48 hours. The solvent is removed in an evaporator and the crude product is purified by chromatography on silica gel in the dark using a mixture of dichloromethane and methanol (10: 1). The yield is 0.642 g (92%) of V - {[(1R, 4aS, 10aR) -1,4a-dimethyl-7-isopropyl 1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydrophenanthrene-1-yl ] methyl} - / V - [(8S, 9S) -6'-methoxycinchonan-9-yl] selenourea, in the form of a slightly yellow solid, the identity of which is confirmed by spectroscopic analyzes.
1H NMR (600 MHz, CDCb): δ 0,73 (s, 4H), 0,96-1,04 (m, 6H), 1,20-1,37 (m, 10H), 1,52 (s, 2H), 1,67-1,84 (m, 5H), 2,03-2,07 (m, 1H), 2,35 (s, 1H), 2,49-2,54 (m, 1H), 2,73-2,87 (m, 5H), 3,17-3,27 (m, 3H), 3,90-3,98 (m, 4H), 4,96-4,99 (m, 2H), 5,59-5,64 (m, 1H), 6,40 (brs, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,35-7,37 (m, 2H), 7,56-7,58 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,50 (m, 1H). 1 H NMR (600 MHz, CDCl 2): δ 0.73 (s, 4H), 0.96-1.04 (m, 6H), 1.20-1.37 (m, 10H), 1.52 ( s, 2H), 1.67-1.84 (m, 5H), 2.03-2.07 (m, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.49-2.54 (m, 1H), 2.73-2.87 (m, 5H), 3.17-3.27 (m, 3H), 3.90-3.98 (m, 4H), 4.96-4.99 ( m, 2H), 5.59-5.64 (m, 1H), 6.40 (br s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.99 (d, J = 7.9Hz, 1H ), 7.05 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 2H), 7.56-7.58 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 8.50 ( m, 1H).
13C NMR (151 MHz, CDCb) δ 18,4 (2C), 18,7, 19,1 (2C), 24,0, 24,1 (2C), 25,4, 27,2, 29,7, 30,0 (2C), 33,5 (3C), 36,2, 37,2, 37,5, 37,6, 55,2, 55,9, 59,2, 100,8, 115,6, 122,3, 123,7 (2C), 124,1 (2C), 126,9, 127,1, 132,2, 134,6, 140,0, 145,0, 145,2, 146,8, 147,6, 158,4, 180,5. 13 C NMR (151 MHz, CDCb) δ 18.4 (2C), 18.7, 19.1 (2C), 24.0, 24.1 (2C), 25.4, 27.2, 29.7 , 30.0 (2C), 33.5 (3C), 36.2, 37.2, 37.5, 37.6, 55.2, 55.9, 59.2, 100.8, 115.6 , 122.3, 123.7 (2C), 124.1 (2C), 126.9, 127.1, 132.2, 134.6, 140.0, 145.0, 145.2, 146.8 , 147.6, 158.4, 180.5.
HRMS (ESI): wartości teoretyczne dla [C4iHs4N4OSe+H]+: 699,3541; wartość doświadczalna: 699,3556.HRMS (ESI): theoretical values for [C4iHs4N4OSe + H] + : 699.3541; experimental value: 699.3556.
PL 230 768 Β1PL 230 768 Β1
Przykład 2Example 2
W celu wytworzenia Λ/-{[(1 R,4aS,10aR)-1,4a-dimetylo-7-izopropylo-1,2,3,4,4a,9,10,1 Oa-oktahydrofenantren-1-ylo]metylo}-/V’-[(8S,9S)-6’-metoksycynchonan-9-ylo]selenomocznika, przedstawionego wzorem numer 1, zawierającego w pozycji Λ/ grupę dehydroabietylową [(1R,4aS,10aR)-1,4-dimetylo-7-izopropylo-1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydrofenantrenylo-1-metylową], natomiast w pozycji N’ znajduje się szkielet alkaloidowy stanowiący układ chinidyny, postępuje się jak w przykładzie 1, z tą różnicą, że w ostatnim etapie zamiast 9S-amino-(9-deoksy)chininy stosuje się 9R-amino-(9-deoksy)chinidynę (0,323 g, 1,0 mmola) otrzymaną z chinidyny metodą znaną z publikacji Brunner: Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, str. 1699, uzyskując w wyniku czysty /V-{[(1R,4aS,10aR)-1,4a-dimetylo-7-izopropylo1,2,3,4,4a,9,10,10a-oktahydrofenantren-1-ylo]metylo}-/V-[(8R,9R)-6’-metoksycynchonan-9-ylo]selenomocznik (0,656 g, 94%) w postaci lekko żółtego ciała stałego, którego tożsamość potwierdzają analizy spektroskopowe.To make Λ / - {[(1R, 4aS, 10aR) -1,4a-dimethyl-7-isopropyl-1,2,3,4,4a, 9,10,1 Oa-octahydrophenanthrene-1-yl] methyl} - / V '- [(8S, 9S) -6'-methoxycinchonan-9-yl] selenourea, represented by the formula number 1, containing in the Λ-position a dehydroabietyl group [(1R, 4aS, 10aR) -1.4- dimethyl-7-isopropyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydrophenanthrenyl-1-methyl], while in the N 'position there is an alkaloid skeleton constituting a quinidine system, proceed as in example 1, with with the difference that in the last step, instead of 9S-amino- (9-deoxy) quinine, 9R-amino- (9-deoxy) quinidine (0.323 g, 1.0 mmol) was used, obtained from quinidine by the method known from Brunner: Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, p. 1699, yielding pure / V - {[(1R, 4aS, 10aR) -1,4a-dimethyl-7-isopropyl 1,2,3,4,4a, 9,10,10a octahydrophenanthrene-1-yl] methyl} - / V - [(8R, 9R) -6'-methoxycinchonan-9-yl] selenourea (0.656 g, 94%) as a slightly yellow solid, the identity of which is confirmed by spectroscopic analysis.
1H NMR (600 MHz, CDCh): δ 0,56 (s, 4H), 0,90-1,13 (m, 6H), 1,14-1,36 (m, 10H), 1,35-1,47 (m, 1H), 1,53-1,63 (m, 3H), 1,73 (s, 3H), 2,03-2,15 (m, 1H), 2,37 (s, 1H), 2,67 (s, 1H), 2,79-2,85 (m, 3H), 3,00-3,39 (m, 5H), 3,40-3,59 (m, 1H), 3,73-4,05 (m, 3H), 5,12-5,16 (m, 2H), 5,83-5,86 (m, 1H), 6,37 (br s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,46-7,57 (m, 1H), 8,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,19 (brs, 1H), 8,77 (brs, 1H). 1 H NMR (600 MHz, CDCl 3): δ 0.56 (s, 4H), 0.90-1.13 (m, 6H), 1.14-1.36 (m, 10H), 1.35- 1.47 (m, 1H), 1.53-1.63 (m, 3H), 1.73 (s, 3H), 2.03-2.15 (m, 1H), 2.37 (s, 1H), 2.67 (s, 1H), 2.79-2.85 (m, 3H), 3.00-3.39 (m, 5H), 3.40-3.59 (m, 1H) , 3.73-4.05 (m, 3H), 5.12-5.16 (m, 2H), 5.83-5.86 (m, 1H), 6.37 (br s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7.46-7.57 (m, 1H), 8.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.19 (brs, 1H), 8.77 (brs , 1H).
13C NMR (151 MHz, CDCh) δ 18,1, 18,3, 19,0 (2C), 24,0 (3C), 25,2, 25,8, 27,2, 30,2, 33,5 (2C), 36,1, 37,4, 37,9, 46,1, 46,2, 46,8, 49,1 (2C), 55,8, 59,8, 100,5, 115,4, 122,9, 123,9 (2C), 124,2 (2C), 126,8 (2C), 132,3, 134,5,139,5, 145,0, 145,3,146,9, 147,9, 158,6, 181,0. 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 18.1, 18.3, 19.0 (2C), 24.0 (3C), 25.2, 25.8, 27.2, 30.2, 33, 5 (2C), 36.1, 37.4, 37.9, 46.1, 46.2, 46.8, 49.1 (2C), 55.8, 59.8, 100.5, 115, 4, 122.9, 123.9 (2C), 124.2 (2C), 126.8 (2C), 132.3, 134.5,139.5, 145.0, 145.3,146.9, 147.9 , 158.6, 181.0.
HRMS (ESI): wartości teoretyczne dla [C4iHs4N4OSe+H]+: 699,3541; wartość doświadczalna: 699,3564.HRMS (ESI): theoretical values for [C 4 and H 8 N 4 OSe + H] + : 699.3541; experimental value: 699.3564.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL420738A PL230768B1 (en) | 2017-03-06 | 2017-03-06 | Chiral selenourea derivatives containing the group of dehydroabietylamine and alkaloids of cinchona tree and method for producing them |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL420738A PL230768B1 (en) | 2017-03-06 | 2017-03-06 | Chiral selenourea derivatives containing the group of dehydroabietylamine and alkaloids of cinchona tree and method for producing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL420738A1 PL420738A1 (en) | 2018-01-15 |
| PL230768B1 true PL230768B1 (en) | 2018-12-31 |
Family
ID=60937405
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL420738A PL230768B1 (en) | 2017-03-06 | 2017-03-06 | Chiral selenourea derivatives containing the group of dehydroabietylamine and alkaloids of cinchona tree and method for producing them |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL230768B1 (en) |
-
2017
- 2017-03-06 PL PL420738A patent/PL230768B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL420738A1 (en) | 2018-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2020510630A (en) | 1,2-Dihydro-3H-pyrazolo [3,4-d] pyrimidin-3-one derivatives as Wee1 inhibitors | |
| Companyo et al. | Catalytic asymmetric one-pot synthesis of α-methylene-γ-lactams | |
| CA2903797A1 (en) | Processes for the preparation of an apoptosis-inducing agent | |
| Wang et al. | Silver-promoted Friedel–Crafts reaction: concise total synthesis of (−)-ardeemin,(−)-acetylardeemin and (−)-formylardeemin | |
| Santos et al. | Antiproliferative activity of arborescidine alkaloids and derivatives | |
| Su et al. | An enantioselective strategy for the total synthesis of (S)-tylophorine via catalytic asymmetric allylation and a one-pot DMAP-promoted isocyanate formation/Lewis acid catalyzed cyclization sequence | |
| Ren et al. | Synthesis of iminoisoindolinones via a cascade of the three-component Ugi reaction, palladium catalyzed isocyanide insertion, hydroxylation and an unexpected rearrangement reaction | |
| CA2889650C (en) | Process and intermediates for preparing lacosamide | |
| PL230768B1 (en) | Chiral selenourea derivatives containing the group of dehydroabietylamine and alkaloids of cinchona tree and method for producing them | |
| Meshram et al. | Boric acid promoted an efficient and practical synthesis of fused pyrimidines in aqueous media | |
| Narita et al. | A novel approach to oxazole-containing diterpenoid synthesis from plant roots: salviamines E and F | |
| Kobayashi et al. | Synthesis of the proposed structure of phaeosphaeride A | |
| Koldobskii et al. | Synthesis of polyfunctional trifluoromethylated pyridones fused with the strained carbocyclic cores | |
| Miyagawa et al. | Synthesis of jaspine B regioisomers through palladium-catalyzed stereoselective tetrahydrofuran formation: Insight into the ligand recognition of sphingosine kinases | |
| Shitre et al. | CHEMISTRY & BIOLOGY INTERFACE | |
| Ho et al. | Concise Synthesis of Yashabushidiol A and (±)‐Diospongin A | |
| Kwon et al. | Concise Asymmetric Formal Synthesis of Pyrrolopiperazinone Natural Products by Tandem Cross Metathesis/Intramolecular Aza-Conjugate Addition | |
| PL231837B1 (en) | N,N'-Bis[(8S,9S)-6'-methoxycinchonan-9-yl]selenourea and method for producing it | |
| CN109180775B (en) | C-28 imine substituted betulin isomer derivative and preparation method and application thereof | |
| Otero et al. | Studies on the Michael addition of naphthoquinones to sugar nitro olefins: first synthesis of polyhydroxylated hexahydro-11H-benzo [a] carbazole-5, 6-diones and hexahydro-11bH-benzo [b] carbazole-6, 11-diones | |
| Mohammadizadeh et al. | Efficient and Chemoselective Methods for the Synthesis of Some Isobenzofuran and Spiro [isobenzofuran‐1, 2′‐pyrrole] Derivatives | |
| CN101906089B (en) | Lactone compound | |
| PL223568B1 (en) | Tetrazolosulfanilic derivatives of cinchona tree alkaloids and method of their production | |
| PL237600B1 (en) | Tetrazole derivatives of cinchona tree alkaloids and method for producing them | |
| Klein et al. | Design and synthesis of a tetracyclic tripeptide mimetic frozen in a polyproline type II (PP2) helix conformation |