PL231837B1 - N,N’-Bis[(8S,9S)-6’-metoksycynchonan-9-ylo]selenomocznik oraz sposób jego wytwarzania - Google Patents
N,N’-Bis[(8S,9S)-6’-metoksycynchonan-9-ylo]selenomocznik oraz sposób jego wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL231837B1 PL231837B1 PL421086A PL42108617A PL231837B1 PL 231837 B1 PL231837 B1 PL 231837B1 PL 421086 A PL421086 A PL 421086A PL 42108617 A PL42108617 A PL 42108617A PL 231837 B1 PL231837 B1 PL 231837B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methoxycinchonan
- selenourea
- bis
- chiral
- producing
- Prior art date
Links
- IYKVLICPFCEZOF-UHFFFAOYSA-N selenourea Chemical compound NC(N)=[Se] IYKVLICPFCEZOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical class C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- -1 6'-methoxycinchonan-9-yl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002527 isonitriles Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- ZKVHZGDLQQQGRQ-FEBSWUBLSA-N COC1=CC=C2N=CC=C([C@@H]([C@H](C[C@@H]3CC4)N4C[C@@H]3C=C)NC(N)=[Se])C2=C1 Chemical compound COC1=CC=C2N=CC=C([C@@H]([C@H](C[C@@H]3CC4)N4C[C@@H]3C=C)NC(N)=[Se])C2=C1 ZKVHZGDLQQQGRQ-FEBSWUBLSA-N 0.000 claims description 4
- RIEKOKLABHBCGI-UHFFFAOYSA-N (5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl)-(6-methoxyquinolin-4-yl)methanamine Chemical compound C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(N)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 RIEKOKLABHBCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 2
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- ODIRBFFBCSTPTO-UHFFFAOYSA-N 1,3-selenazole Chemical class C1=C[se]C=N1 ODIRBFFBCSTPTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000006256 asymmetric dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229940065287 selenium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000003343 selenium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest chiralny N,N’-bis[(8S,9S)-6'-metoksycynchonan-9-ylo]selenomocznik, będący pochodną chininy, znajdujący zastosowanie w farmakologii, do rozdziału mieszanin racemicznych oraz jako organokatalizator w syntezach asymetrycznych. Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania chiralnego N,N’-bis[(8S,9S)-6’-metoksycynchonan-9-ylo]selenomocznika.
Alkaloidy drzewa chinowego, w których skład wchodzi chinina, oraz ich różnorodne pochodne, stosuje się w farmakologii [WHO Model List of Essential Medicines, WHO, 2013; Yang, Am. J Med. 2009, 122, 317] oraz w wielu syntezach stereo-selektywnych, katalizując wiele typów reakcji chemicznych [artykuły przeglądowe: Kacprzak, Synthesis 2001, 961; Hiemstra, Synthesis 2010, 1229 oraz Singh, Tetrahedron 2011, 67, 1725; Reports In Organic Chemistry, 2016, 6, 47]. Ich pochodne modyfikowane w pozycji 9 znalazły praktyczne zastosowanie w asymetrycznej dihydroksylacji olefin [Hartung, Sharpless, US 5260461 (A), 1991], addycji Michaela [Zhong, US 20120004424 A1], reakcji Mannicha [Den, JP 2008163022 A], syntezie chiralnych aminokwasów [Sogn, WO 2010131881 A2] oraz do rozdziału enancjomerów [Connon, WO 2011070028 A1]. Ponadto z artykułu przeglądowego Boratyński, Mol Divers 2015, 19, 385, znane jest wykorzystanie dimerycznych pochodnych alkaloidów drzewa chinowego, a w szczególności dimerycznych tiomocznikowych pochodnych w syntezie asymetrycznej, do rozdziału racemicznych azalaktonów oraz w badaniach ich aktywności przed wnowotworowych.
W literaturze przedmiotu opisano przykłady aplikacji podstawionych selenomoczników w syntezie bicyklicznych izomoczników [Fernandez-Bolanos: Tetrahedron Lett. 2004, 45, 4081; Tetrahedron 2009, 65, 2556], tetrazoli [Xie, Tetrahedron Lett. 2015, 56, 2533], 1,3-selenazoli i innych heterocyklicznych związków selenoorganicznych [Geisler: Synlet, 2002,12, 1983, Synthesis, 2003, 8, 1215, Synthesis, 2004, 6, 875 i Synthesis, 2005,1, 97; Proshin, Russ. J. Org. Chem. 51, 453]. Jako organokatalizatory w addycji Michaela [Bolm, Org. Lett. 2012, 14, 4518], oraz enancjodyskryminatory chiralnych trzeciorzędowych alkoholi [Zong et al. Chem. Sci. 2016, 7, 932]. Ostatnio w literaturze pojawiło się coraz więcej doniesień o zastosowaniach w badaniach farmakologicznych różnych pochodnych selenomocznika [Mugesh, Org. Biomol. Chem. 2011, 9, 7343; Zakrzewski, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011,21, 514; Sharma, Eur. J. Med. Chem. 2016, 113, 134].
Chiralne dimeryczne selenomocznikowe pochodne alkaloidów cynchonowych, nie są znane z literatury naukowej ani technicznej.
Istotę wynalazku stanowi N,N’-bis[(8S,9S)-metoksycynchonan-9-ylo]selenomocznik, będący pochodną chininy o wzorze ogólnym 1 zawierający w pozycjach N i N’ grupę 6'-metoksycynchonan-9-ylową.
Sposób otrzymywania chiralnego, N,N’-bis[(8S,9S)-6’-metoksycynehonan-9-ylo]seleno mocznika, będącego pochodną chininy o wzorze ogólnym 1, zawierającego w pozycjach N i N’ grupę 6'-metoksycynchonan-9-ylową, według wynalazku polega na tym, że w pierwszym etapie 9S-amino-9deoksychininę częściowo przekształca się w odpowiedni izonitryl, a następnie otrzymaną surową mieszaninę izonitrylu i nieprzereagowanej aminy poddaje się reakcji z selenem w środowisku rozpuszczalnika organicznego.
Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się bezwodny chlorek metylenu.
Sposób według wynalazku umożliwia wytworzenie z satysfakcjonującą wydajnością i czystością dimeryczną selenomocznikową pochodną chininy o określonej konfiguracji na wszystkich centrach stereogenicznych.
Przedmiot wynalazku przedstawiony jest bliżej w przykładach wytwarzania.
P r z y k ł a d 1
W celu wytworzenia N,N’-bis[(8S,9S)-6’-metoksycynchonan-9-ylo]selenomocznika, będącego pochodną chininy przedstawionego wzorem numer 1, do roztworu 1 mmola (0,323 g) 9S-amino-9deoksychininy otrzymanej z chininy metodą znaną z publikacji Brunner: Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, str. 1699, w 6 ml dichlorometanu, dodaje się wodny 25% roztwór wodorotlenku sodu (3 ml), chlorek trójetylo benzyloamoniowy (TEBAC) (0.3 mmol, 68,5 mg) oraz chloroform (2 mmol, 0,239 g) i miesza w temperaturze 293K przez około 24 godziny. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę (10 ml) i ekstrahuje trzykrotnie chlorkiem metylenu (3 x 15 ml). Połączone fazy organiczne suszy się nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje do sucha na wyparce. Otrzymany surowy produkt, będący mieszaniną izonitrylu oraz nieprzereagowanej aminy, rozpuszcza się następnie w chlorku metylenu (10 ml), dodaje selen (2 mmol, 0,158 g) i miesza w ciemności przez następne 15 godzin.
PL 231 837 B1
Rozpuszczalnik usuwa się na wyparce a surowy produkt oczyszcza chromatograficznie na silikażelu w ciemności, stosując mieszaninę dichlorometanu i metanolu (10:1,4:1, 1:1 a na końcu sam metanol). Uzyskuje się 0,136 g (37%) N,N’-bis[(8S,9S)-6’ metoksycynchonan-9-ylo]selenomocznika w postaci lekko żółtego zestalającego się oleju, którego tożsamość potwierdzają analizy spektroskopowe. 1H NMR (600 MHz, CDCIa): δ = 8,78 (br s, 1H), 8,67 (br s, 1H), 8,12 (br s, 1H), 7,97 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7,49 (br s, 1H), 7,40-7,32 (m, 1H), 6,48 (br s, 1H), 5,58 (br s, 1H), 4,90 (br s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,18 (br s, 1H), 2,90 (br s, 2H), 2,41 (s, 1H), 2,31 (s, 1H), 2,17 (s, 1H), 1,76 (s, 1H), 1,51 (br m, 2H), 1,38 (s, 1H), 0,73 ppm (s, 1H). IR(KBr): 3250, 2931, 1867, 1621, 1590, 1508, 1473, 1449, 1316, 1261, 1227, 1029, 917, 850, 758, 693, 494 cm-1. HRMS (ESI) wartość teoretyczna dla [C41H48N6O2Se+H]+: 737,3087, wartość doświadczalna: 737,3089.
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Chiralny N,N’-bis[(8S,9S)-6’-metoksycynchonan-9-ylo]selenomocznik, będący pochodną chininy o wzorze ogólnym 1 zawierający w pozycjach N i N’ grupę 6'-metoksycynchonan-9-ylową.
- 2. Sposób otrzymywania chiralnego N,N’-bis[(8S,9S)-6’,-metoksycynchonan-9-ylo]selenomocznika, będącego pochodną chininy, o wzorze ogólnym 1, zawierającego w pozycjach N i N’ grupę 6'-metoksycynchonan-9-ylową, znamienny tym, że w pierwszym etapie 9S-amino-9-deoksychininę częściowo przekształca się w izonitryl, a następnie otrzymaną surową mieszaninę izonitrylu i nieprzereagowanej aminy poddaje się reakcji z selenem w środowisku rozpuszczalnika organicznego.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się bezwodny chlorek metylenu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL421086A PL231837B1 (pl) | 2017-04-03 | 2017-04-03 | N,N’-Bis[(8S,9S)-6’-metoksycynchonan-9-ylo]selenomocznik oraz sposób jego wytwarzania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL421086A PL231837B1 (pl) | 2017-04-03 | 2017-04-03 | N,N’-Bis[(8S,9S)-6’-metoksycynchonan-9-ylo]selenomocznik oraz sposób jego wytwarzania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL421086A1 PL421086A1 (pl) | 2018-02-12 |
| PL231837B1 true PL231837B1 (pl) | 2019-04-30 |
Family
ID=61148630
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL421086A PL231837B1 (pl) | 2017-04-03 | 2017-04-03 | N,N’-Bis[(8S,9S)-6’-metoksycynchonan-9-ylo]selenomocznik oraz sposób jego wytwarzania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL231837B1 (pl) |
-
2017
- 2017-04-03 PL PL421086A patent/PL231837B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL421086A1 (pl) | 2018-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2020510630A (ja) | Ｗｅｅ１阻害剤としての１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン誘導体 | |
| US8686145B2 (en) | Process for the preparation of α-acyloxy β-formamido amides | |
| CN102127003B (zh) | 抗流感药物达菲的中间体化合物及其合成方法和用途 | |
| US20170022200A1 (en) | Polymorphic forms of 4,5-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-f]quinoline-2,7,9-tricarboxylic acid and its disodium salt, process for their preparation and their use | |
| RS62515B1 (sr) | Prekursor leka – derivat aminokiselina | |
| Kostenko et al. | Asymmetric Michael addition between kojic acid derivatives and unsaturated ketoesters promoted by C 2-symmetric organocatalysts | |
| WO2014068333A2 (en) | New process | |
| Incze et al. | New routes to clavine-type ergot alkaloids. Part 2: Synthesis of the last, so far not yet synthesized member of the clavine alkaloid family,(±)-cycloclavine | |
| Pei et al. | Novel imidazolination reaction of alkenes provides an easy access to new α, β-differentiated 1, 2-vicinal diamines | |
| Reddy et al. | A quick and efficient route to substituted quinolines by electrophilic cyclization of 1-(2-aminoaryl)-2-yn-1-ols | |
| PL231837B1 (pl) | N,N’-Bis[(8S,9S)-6’-metoksycynchonan-9-ylo]selenomocznik oraz sposób jego wytwarzania | |
| Ho et al. | Concise Synthesis of Yashabushidiol A and (±)‐Diospongin A | |
| Baranov et al. | Ring-expanding rearrangement of 2-acyl-5-arylidene-3, 5-dihydro-4H-imidazol-4-ones in synthesis of flutimide analogs | |
| Li et al. | Efficient and structurally controlled synthesis of novel polyhydroxylated indolizidine derivatives with an amino group | |
| CA2445766A1 (en) | Improved process for preparing zolpidem | |
| RU2799639C1 (ru) | 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-10-изоникотинил-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекан в качестве анальгетического средства и способ его получения | |
| KR101446017B1 (ko) | 고 입체순도를 갖는 4-알킬-5-아릴 5-원고리 설파미데이트의 제조방법 | |
| RU2802003C1 (ru) | Производные 4-(3,4-дибромтиофенкарбонил)-2,6,8,12-тетраацетил-2,4,6,8,10,12-гексаазатетрацикло[5,5,0,03,11,05,9]додекана с салициловыми кислотами в качестве анальгетических средств и способ их получения | |
| JP6507976B2 (ja) | イミダゾール−２−カルボン酸エステル誘導体又はその塩の製造方法 | |
| ITMI20080285A1 (it) | Procedimento per la preparazione di esteri di acidi tetraidro-1h-betacarbolin-3-carbossilici | |
| WO2013109866A1 (en) | Flindersia alkaloids, derivatives and analogs: compositions and methods for producing the same | |
| JP7220466B2 (ja) | 光学活性ベンズアザボロール誘導体およびその製造方法 | |
| Maklakova et al. | Synthesis of ethynyl-3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acids | |
| PL230768B1 (pl) | Chiralne pochodne selenomocznikowe zawierające ugrupowanie dehydroabietyloaminy i alkaloidów drzewa chinowca oraz sposób ich wytwarzania | |
| RU2575174C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5,6-ДИГИДРОПИРРОЛО[2,1-a]ИЗОХИНОЛИНОВ, СОДЕРЖАЩИХ В ПОЛОЖЕНИИ 2 ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ ГРУППУ |