PL231857B1

PL231857B1 - Diastereoselektywny sposób wytwarzania kwasów alfa-aminofosfonowych

Info

Publication number: PL231857B1
Application number: PL410605A
Authority: PL
Inventors: Tomasz Olszewski; Mateusz Majewski
Original assignee: Politechnika Wroclawska
Priority date: 2014-12-22
Filing date: 2014-12-22
Publication date: 2019-04-30
Also published as: PL410605A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest diastereoselektywny sposób wytwarzania kwasów alfa-aminofosfonowych. Związki te wykazują aktywność biologiczną i znajdują zastosowanie jako inhibitory enzymów oraz mają zdolność kompleksowania jonów metali przejściowych, takich jak Cu (II). Kwasy alfa-aminofosfonowe w postaci optycznie czynnej wykazują znacząco większą aktywność biologiczną niż w postaci mieszaniny racemicznej w związku z czym asymetryczne metody syntezy tych związków są bardzo poszukiwane.

W publikacji „An overview of stereoselective synthesis of alpha-aminophosphosnic acids and derivatives opublikowanej w czasopiśmie Tetrahedron rok 2009, volumin 65, strony 17-49 podkreśla się, że najlepszą metodą syntezy kwasów alfa-aminofosfonowych jest dwuetapowa reakcja polegająca w pierwszym etapie na addycji nukleofila fosforowego do podwójnego wiązania w iminach a następnie w drugim etapie hydroliza powstałych alfa-aminofosfonowych estrów co prowadzi do otrzymania odpowiednich alfa-aminofosfonowych kwasów. Niestety metoda ta w klasycznych warunkach bez zastosowania chiralnych pomocników prowadzi do otrzymania produktów w postaci mieszaniny racemicznej.

Z artykułu C3-Symmetric Trialkyl Phosphites as Starting Compounds of Asymmetric Synthesis opublikowanego w czasopiśmie Heteroatom Chemistry rok 2000, volumin 11, strony 138-143, znany jest sposób otrzymywania kwasów alfa-aminofosfonowych bazujący na zastosowaniu w reakcji addycji do achiralnych imin chiralnego nukleofila fosforowego będącego pochodną (1 R,2S,5R)-mentolu. Niedogodnością sposobu jest fakt, że wymaga on uprzedniego przygotowania iminy a następnie jej wykorzystanie w reakcji addycji z nukleofilem fosforowym. Dodatkowo w reakcji została zastosowana benzyloamina co sprawia, że otrzymanie wolnych kwasów alfa-aminofosfonowych wymaga najpierw odblokowania grupy aminowej (zastosowanie palladu na węglu i atmosfery wodoru) a następnie hydrolizy grupy estrowej do kwasu (hydroliza w obecności kwasu mineralnego). Kolejną niedogodnością sposobu jest to, że reakcja addycji wymaga zastosowania dodatków takich jak chlorotrimetylosilan lub trifluorek boru. Ponadto reakcja ograniczona jest wyłącznie do imin powstałych z aldehydów aromatycznych. Niedogodnością jest także wysoka temperatura procesu wynosząca 80°C, co w połączeniu z długim czasem reakcji wynoszącym 12h może powodować rozpad wrażliwych imin, w przypadku zastosowania metody do pochodnych układów heteroaromatycznych. Zasadniczą wadą metody jest niska diastereoselektywność addycji nukleofila fosforowego do imin. Nadmiar diastereomeryczny (de) wynosi zaledwie 50%.

Z artykułu Asymmetric synthesis of (alpha-amino)phosphonic acid amphiphiles using chiral P-H spirophosphoranes opublikowanego w czasopiśmie Chemical Communications rok 2003, strony 1858-1859, znany jest sposób otrzymywania kwasów alfa-aminofosfonowych bazujący na zastosowaniu w reakcji addycji do achiralnych imin chiralnego nukleofila fosforowego będącego pochodną optycznie czynnego kwasu 2-hydroksy-3-metylomasłowego. Niedogodnością sposobu jest wysoki koszt optycznie czynnego kwasu 2-hydroksy-3-metylomasłowego. Ponadto, niedogodnością sposobu jest fakt, że wymaga on uprzedniego przygotowania iminy a następnie jej wykorzystanie w reakcji addycji z nukleofilem fosforowym. Dodatkowo w reakcji zostały zastosowane długołańcuchowe aminy pierwszorzędowe i nie otrzymano kwasów alfa-aminofosfonowych z wolną grupą aminową, co z punktu widzenia badań nad aktywnością biologiczną tych związków jest niekorzystne. Ponadto reakcja addycji ograniczona jest wyłącznie do imin powstałych z aldehydów aromatycznych. Niedogodnością jest także długi czas reakcji addycji wynoszący do 10 dni. Reakcja addycji zachodzi z nadmiarem diastereomerycznym (de) wynoszącym 70%.

Istotą wynalazku jest wysoce diastereoselektywny sposób wytwarzania kwasów alfa-aminofosfonowych o konfiguracji R na atomie węgla alfa i wzorze ogólnym 1, w którym R¹ stanowi grupę C1-C12 alkilową, C6-C14 arylową, która korzystnie podstawiona jest co najmniej jedną grupą C1-C6 alkilową, C1-C6 perhalogenoalkilową, C1-C6 alkoksylową lub atomem fluorowca, który polega na tym, że w pierwszym etapie chiralny nukleofil fosforowy o wzorze ogólnym 3 będący fosforową pochodną TADDOL-u poddaje się reakcji z aldehydem i benzhydryloaminą w toluenie w temperaturze 80°C, przez 4 godziny, następnie odparowuje się rozpuszczalnik, wydzielając w wyniku chromatografii kolumnowej główny diastereoizomer alfa-aminofosfonianu o wzorze ogólnym 2, w którym R¹ ma podane wyżej znaczenie, który w drugim etapie rozpuszcza się w toluenie, dodaje się 4M wodnego kwasu solnego, i ogrzewa się w temperaturze 80°C, przez 4 h. Następnie odrzuca się warstwę organiczną a z warstwy wodnej przez odparowanie rozpuszczalnika i zadanie pozostałości alkoholem etylowym wydziela się odpowiednie kwasy alfa-aminofosfonowe o konfiguracji R na atomie węgla alfa i wzorze ogólnym 1 , w którym R¹ ma podane wyżej znaczenie w postaci krystalicznej.

PL 231 857 Β1

Zaletą metody według wynalazku jest zastosowanie łatwego do otrzymania z tanich i łatwo dostępnych substratów nukleofila fosforowego pochodnej TADDOL-u o wzorze ogólnym 3. Kolejną zaletą metody jest fakt, że imina do której następuje addycja chiralnego nukleofila fosforowego nie wymaga przygotowania w wyniku osobnej reakcji lecz powstaje in situ podczas reakcji aldehydu, benzhydryloaminy i nukleofila fosforowego. Reakcja addycji nie wymaga stosowania dodatkowych reagentów. Niewątpliwą zaletą metody jest fakt, że zastosowanie benzhydryloaminy skutkuje tym, że odblokowanie grupy aminowej oraz hydroliza estru fosfonowego zachodzą w jednym etapie prowadząc do optycznie czynnych wolnych kwasów alfa-aminofosfonowych. Należy zaznaczyć, że zastosowanie w reakcji innych amin takich jak butyloamina, benzyloaminy, trifenylometyloaminy prowadziło do produktów z mniejszymi wydajnościami oraz ze znacząco mniejszym nadmiarem diastereomerycznym.

Ponadto zaletą metody jest fakt, że czas reakcji addycji chiralnego nukleofila fosforowego do iminy jest krótki i wynosi 4h. Proces addycji zachodzi korzystnie w 80°C, jednak krótki czas reakcji minimalizuje wystąpienie degradacji termicznej w przypadku zastosowania metody do otrzymywania wrażliwych układów, na przykład pochodnych heterocyklicznych. Kolejną zaletą metody jest fakt, że znakomicie sprawdza się ona zarówno w syntezie alfa-aminofosfonianów oraz kwasów alfa-aminofosfonowych pochodnych układów aromatycznych, heterocyklicznych jak i alifatycznych. Zasadniczą zaletą metody jest wysoka diastereoselektywność etapu addycji chiralnego nukleofila fosforowego do iminy, nadmiar diastereoizomerów (de) sięga do 70%. Główny diastereoizomer wydziela się łatwo na drodze chromatografii kolumnowej.

Przedmiot wynalazku przedstawiony jest bliżej w przykładach wytwarzania przedstawionych poniżej.

Przykład 1

W celu otrzymania kwasu alfa-aminofosfonowego o wzorze ogólnym 1 w którym R¹ stanowi grupę C6H5, 0.41 g (3.90 mmol) aldehydu benzoesowego zadaje się 0.78 g (4.29 mmol) benzhydryloaminy oraz 2.0 g (3.90 mmol) nukleofila fosforego o wzorze ogólnym 3. Całość zadaje się toluenem (30 mL) i ogrzewa w temperaturze 80°C przez 4h. Po tym czasie odparowanuje się rozpuszczalnik i na podstawie widma ³¹P NMR surowej mieszaniny reakcyjnej oznacza się nadmiar diastereoizomerów (de) jako 62%. Główny diastereoizomer wydziela się na drodze chromatografii kolumnowej w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 104-106°C. [a]j,° -127.0 (C 1.0, CHCb).

¹H NMR (600 MHz, CDCIs): 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.42-7.07(m, 30H), 7.08-7.07 (m, 2H), 5.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 2.75 (bs, 1H), 0.93 (s, 3H), 0.45 (s, 3H). ¹³C NMR (150 MHz, CDCIs): 144.65 (d, Jpc = 7.8 Hz), 143.97, 143.65, 142.39, 139.94 (d, Jpc = 9.75 Hz), 139.83, 135.54 (d, Jpc = 2.85 Hz), 129.95, 128.87, 128.71, 128.46, 128.10, 128.08, 128.06, 128.04, 127.88, 127.61, 127.34, 127.31,127.25, 127.19, 127.18, 126.53, 113.42, 90.26 (d, Jpc = 13.35 Hz), 86.19 (d, Jpc = 8.25 Hz), 80.04, 79.35, 63.63 (d, Jpc = 15.69 Hz), 59.05 (d, Jpc = 160.7 Hz), 27.22, 26.27. ³¹P NMR (243 MHz, CDCIs): 18.24 (s). HRMS (ESI): obliczone dla C15H47NO5P 784.3192 (M+H⁺). Oznaczono 784.3187. IR, v_max (KBr): 3441.79, 3061.23, 1954.66, 1600.52, 1494.44, 1373.37, 1257.19, 1213.47, 1098.64, 1054.66, 991.00, 921.14, 744.68, 698.02, 655.30. Następnie czysty główny diastereoizomer 1.0 g (1.27 mmol) zadaje się toluenem (20 mL) oraz 4M wodnym HCI (20 mL) i ogrzewa w temperaturze 100°C przez 4 h. Po tym czasie rozdziela się fazy i warstwę wodną odparowuje. Pozostałość zadaje się etanolem absolutnym (5 mL) i umieszcza w zamrażarce do krystalizacji. Powstały osad odsącza się i otrzymuje kwas alfa-aminofosfonowego o konfiguracji R i wzorze ogólnym 1 w którym R¹ stanowi grupę C6H5 jako białe ciało stałe (0.21 g, wydajność 91%).

PL 231 857 Β1 ¹H NMR (600 MHz, D2O): 4.22 (d, Jhp = 17.0 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 5H). ³¹P NMR (243 MHz, D2O): 10.01 (s). Temperatura topnienia 281-283°C oraz [α]/° +17 (C 0.42, 1M NaOH). Wartości literaturowe dla kwasu alfa-aminofosfonowego o konfiguracji R i wzorze ogólnym 1, w którym R¹ stanowi grupę C6H5 to temperatura topnienia 282-283°C oraz [a]p⁵+17 (C 0.42, 1M NaOH) zawarte w artykule „1-(aAminobenzyl)-2-naphthol: A New Chiral Auxiliary forthe Synthesis of Enantiopure a-Aminophosphonic Acids opublikowanym w czasopiśmie ChemistryA Europen Journal rok 2009, volumin 15, strony 67186722.

Przykład 2

W celu otrzymania kwasu alfa-aminofosfonowego o wzorze ogólnym 1 w którym R¹ stanowi grupę pa/'a-F-C6H4, 0.48 g (3.90 mmol) aldehydu para-fluoro benzoesowego zadaje się 0.78 g (4.29 mmol) benzhydryloaminy oraz 2.0 g (3.90 mmol) nukleofila fosforego o wzorze ogólnym 3. Całość zadaje się toluenem (30 mL) i ogrzewa w temperaturze 80°C przez 4 h. Po tym czasie odparowanuje się rozpuszczalnik i na podstawie widma ³¹P NMR surowej mieszaniny reakcyjnej oznacza się nadmiar diastereoizomerów (de) jako 70%. Główny diastereoizomer wydziela się na drodze chromatografii kolumnowej w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 100-102°C. [a]p°-109.0 (C1, CHCb).

¹H NMR (600 MHz, CDCb): 7.60-7.57 (m, 2H), 7.50-7.10 (m, 30H), 6.80-6.77 (m, 2H), 5.46 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.12-4.09 (m, 1H), 2.50 (bs, 1H), 0.85 (s, 3H), 0.41 (s, 3H). ¹³C NMR (150 MHz, CDCb): 163.02 (d, Jcf= 209 Hz), 144.51 (d, Jpc = 7.8 Hz), 142.17, 139.83 (d, Jpc = 9.6 Hz), 139.59, 130.19, 129.95, 128.87, 129.87, 128.74, 128.52, 128.45, 128.11, 128.07, 127.94, 127.69, 127.58, 127.22, 127.20, 126.79, 126.51, 115.75 (d, Jcf = 21.75 Hz), 115.19 (d, Jcf = 21.3 Hz), 113.55, 90.57 (d, Jpc = 13.5 Hz), 86.29 (d, Jpc = 8.25 Hz), 79.72, 79.22, 63.61 (d, Jpc = 15.3 Hz), 58.95 (d, Jpc = 159.3 Hz), 27.13, 26.26. ³¹P NMR (243 MHz, CDCb): 17.76 (d, Jpf = 5.34 Hz). HRMS (ESI): obliczone dla C51H46FNO5P 802.3098 (M+H⁺). Oznaczono 802.3104. IR, vmax (KBr): 3339.45, 3060.87, 1955.39, 1601.56, 1494.84, 1373.12, 1256.25, 1223.43, 1089.15, 1054.47, 988.98, 920.53, 744.25, 698.89, 574.56. Następnie czysty główny diastereoizomer 1 g (1.25 mmol) zadaje się toluenem (20 mL) oraz 4M wodnym HCI (20 mL) i ogrzewa w temperaturze 100°C przez 4 h. Po tym czasie rozdziela się fazy i warstwę wodną odparowuje. Pozostałość zadaje się tlenkiem propylenu (5 mL), etanolem absolutnym (5 mL) i umieszcza w zamrażarce do krystalizacji. Powstały osad odsącza się i otrzymuje wolny kwas alfa-aminofosfonowego o wzorze ogólnym 1 w którym R¹ stanowi grupę para-F-C6H4 jako białe ciało stałe (0.23 g, wydajność 93%). ¹H NMR (600 MHz, D2O): 4.35 (d, Jhp = 16.4 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 4H). ³¹P NMR (243 MHz, D2O): 10.69 (s). Temperatura topnienia 283-285°C. [αβ° +19.0 (C 0.54, 1M NaOH). Wartości literaturowe dla kwasu alfa-aminofosfonowego o konfiguracji przeciwnej czyli S i wzorze ogólnym 1, w którym R¹ stanowi grupę para-F-C6H4 to temperatura topnienia 284-287°C oraz [cr]/° -19.3 (C 0.54,1M NaOH) zawarte w artykule „A new efficient procedurę for asymmetricsynthesis of α-aminophosphonic acids via addition of lithiated bis(diethylamino)phosphine borane complexto enantiopure sulfinimines opublikowanym w czasopiśmie Tetrahedron Asymmetry rok 2002, volumin 13, strony 2571-2576.

Przykład 3

HO'

PL 231 857 Β1

W celu otrzymania kwasu alfa-aminofosfonowego o wzorze ogólnym 1 w którym R¹ stanowi grupę (CHs)₂CH, 0.28 g (3.90 mmol) izobutyroaldehydu zadaje się 0.78 g (4.29 mmol) benzhydryloaminy oraz 2.0 g (3.90 mmol) nukleofila fosforego o wzorze ogólnym 3. Całość zadaje się toluenem (30 mL) i ogrzewa w temperaturze 80°C przez 4 h. Po tym czasie odparowanuje się rozpuszczalnik i na podstawie widma ³¹P NMR surowej mieszaniny reakcyjnej oznacza się nadmiar diastereoizomerów (de) jako 54%. Główny diastereoizomer wydziela się na drodze chromatografii kolumnowej w postaci białego ciała stałego.

¹H NMR (600 MHz, CDCIs): 7.42-7.07 (m, 30H), 5.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.0 (bs, 1H), 2.50-2.46 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.45 (s, 3H). ¹³C NMR (150 MHz, CDCIs): 135.54 (d, Jpc = 2.85 Hz), 129.95, 128.87, 128.71, 128.46, 128.10, 128.08, 128.06, 128.04, 127.88, 127.61, 127.34, 127.31, 127.25, 127.19, 127.18, 126.53, 113.42, 90.30 (d, Jpc = 13.0 Hz), 86.09 (d, Jpc = 8.4 Hz), 81.0, 79.40, 64.02 (d, Jpc = 15.7 Hz), 58.75 (d, Jpc = 161.0 Hz), 30.97 (d, Jpc =7.0 Hz), 27.19, 26.20, 19.7, 19.5. ³¹P NMR (243 MHz, CDCIs): 25.24 (s). HRMS (ESI): obliczone dla C48H49NO5P 750.3348 (M+H⁺). Oznaczono 750.3350. IR, vmax (KBr): 3337.65, 1955.26, 1607.4,8 1490.80, 1370.10, 1250.23, 1228.53, 1079.23, 1049.52, 989.87, 692.81,570.49. Temperatura topnienia 75-77°C; [αβ° -98.0 (C 1.0, CHCIs). Następnie czysty główny diastereoizomer 1 g (1.33 mmol) zadaje się toluenem (20 mL) oraz 4 M wodnym HCI (20 mL) i ogrzewa w temperaturze 100°C przez 4 h. Po tym czasie rozdziela się fazy i warstwę wodną odparowuje. Pozostałość zadaje się tlenkiem propylenu (5 mL), etanolem absolutnym (3 mL) i umieszcza w zamrażarce do krystalizacji. Powstały osad odsącza się i otrzymuje wolny kwas alfa-aminofosfonowego o wzorze ogólnym 1 w którym R¹ stanowi grupę (CH3)CH jako białe ciało stałe (0.18 g, wydajność 90%).

¹H NMR (600 MHz, D2O): 1.0 (dd, Jhp = 7.0 Hz, 6H), 2.20 (m, 1H), 3.50 (dd, Jhp = 14.0 Hz, J = 6.0 Hz, 1H).³¹P NMR (243 MHz, D2O): 9.97 (s). Temperatura topnienia 261-263°C. [αβ° +1.0 (C 1.0, 2M NaOH). Wartości literaturowe dla kwasu alfa-aminofosfonowego o konfiguracji R i wzorze ogólnym 1, w którym R¹ stanowi grupę (CH₃)2CH to temperatura topnienia 262-264°C oraz [α]^° +1.0 (C 1.0, 2M NaOH) zawarte w artykule „A Highly conveniente route to optically pure α-aminophosphonic acids opublikowanym w czasopiśmie Tetrahedron Letters rok 1995, volumin 36, strony 4451-4454.

Przykład 4

W celu otrzymania kwasu alfa-aminofosfonowego o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ stanowi grupę tiofen-2, 0.44 g (3.90 mmol) aldehydu tiofenowego-2 zadaje się 0.78 g (4.29 mmol) benzhydryloaminy oraz 2.0 g (3.90 mmol) nukleofila fosforego o wzorze ogólnym 3. Całość zadaje się toluenem (30 mL) i ogrzewa w temperaturze 80°C przez 4 h. Po tym czasie odparowanuje się rozpuszczalnik i na podstawie widma ³¹P NMR surowej mieszaniny reakcyjnej oznacza się nadmiar diastereoizomerów (de) jako 70%. Główny diastereoizomer wydziela się na drodze chromatografii kolumnowej w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 80-83°C. [α]^° -93.0 (C1, CHCI₃).

¹H NMR (600 MHz, CDCIs): 7.36-7.27 (m, 30H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.90-6.88 (m, 1H), 6.75-6.72 (m, 1H), 5.56 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.48-4.44 (m, 1H),2.55 (bs, 1H), 0.89 (s,3H), 0.51 (s, 3H). ¹³C NMR (150 MHz, CDCIs): 144.11 (d, Jpc = 7.53 Hz), 143.79, 143.40, 139.75 (d, Jpc = 10.05 Hz), 129.92, 129.87, 128.47, 128.65, 128.50, 128.43, 128.15, 128.11, 127.92, 127.79, 127.53, 127.33, 127.26, 1127.19, 126.79, 126.51, 115.75 (d, Jcf = 21.75 Hz), 115.19 (d, Jcf = 21.3 Hz), 125.12, 113.66, 90.67 (d, Jpc= 22.11 Hz), 86.46 (d, Jpc = 13.12 Hz), 79.99, 79.15, 63.90 (d, Jpc = 23.32 Hz), 57.85 (d, Jpc = 155.9 Hz), 27.14, 26.36. ³¹P NMR (243 MHz, CDCIs): 16.19 (s). HRMS (ESI): obliczone dla C49H45FNO5PS 790.2756 (M+H⁺). Oznaczono 790.2758. IR, v_max (KBr): 3435.02, 3060.64, 2926.34, 1955.30, 1630.28, 1493.99, 1448.56, 1373.05, 1256.28, 1216.55, 1089.72, 1054.10, 1019.37, 990.47, 921.19, 744.04, 699.01,640.72. Następnie czysty główny diastereoizomer 1 g (1.27 mmol) zadaje się toluenem (20 mL) oraz 4M wodnym HCI (20 mL) i ogrzewa w temperaturze 100°C przez 4h. Po

PL 231 857 B1 tym czasie rozdziela się fazy i warstwę wodną odparowuje. Pozostałość zadaje się tlenkiem propylenu (5 mL), etanolem absolutnym (5 mL) i umieszcza w zamrażarce do krystalizacji. Powstały osad odsącza się i otrzymuje wolny kwas alfa-aminofosfonowego o wzorze ogólnym 1, w którym R¹ stanowi grupę tiofen-2 jako białe ciało stałe (0.22 g, wydajność 95%).

¹H NMR (600 MHz, D2O): 4.50 (d, Jhp = 18.0 Hz, 1H), 7.07-7.15 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H). ³¹P NMR (243 MHz, D2O): 10.0 (s). Temperatura topnienia 256-258°C. [α]*⁰ +5.0 (C 0.5, 1M NaOH). Wartości literaturowe dla kwasu alfa-aminofosfonowego o konfiguracji R i wzorze ogólnym 1, w którym R¹ stanowi grupę tiofen-2 to temperatura topnienia 257-259°C oraz [a^+4.8 (C 0.35, 1M NaOH) zawarte w artykule „A new efficient procedure for asymmetric synthesis of α-aminophosphonic acids via addition of lithiated bis(diethylamino)phosphine borane complex to enantiopure sulfinimines opublikowanym w czasopiśmie Tetrahedron Asymmetry rok 2002, volumin 13, strony 2571-2576.

Claims

Zastrzeżenie patentowe

1. Diastereoselektywny sposób wytwarzania kwasów alfa-aminofosfonowych o konfiguracji R na atomie węgla alfa i wzorze ogólnym 1, w którym R¹ stanowi grupę C1-C12 alkilową, C6-C14 arylową, która korzystnie podstawiona jest co najmniej jedną grupą C1-C6 alkilową, C1-C6 perhalogenoalkilową, C1-C6 alkoksylową lub atomem fluorowca, znamienny tym, że w pierwszym etapie chiralny nukleofil fosforowy o wzorze ogólnym 3 będący fosforową pochodną TADDOL-u poddaje się reakcji z aldehydem i benzhydryloaminą w stosunku molowym 1:1:1.1 w toluenie w temperaturze 80°C, przez 4 godziny, następnie odparowuje się rozpuszczalnik, wydzielając w wyniku chromatografii kolumnowej główny diastereoizomer alfa-aminofosfonianu o wzorze ogólnym 2, w którym R¹ ma podane wyżej znaczenie, który w drugim etapie rozpuszcza się w toluenie, dodaje się 4 M wodnego kwasu solnego, w stosunku 1 do 10 i ogrzewa się w temperaturze 80°C, przez 4 h, następnie odrzuca się warstwę organiczną a z warstwy wodnej przez odparowanie rozpuszczalnika i zadanie pozostałości alkoholem etylowym wydziela się odpowiednie kwasy alfa-aminofosfonowe o konfiguracji R na atomie węgla alfa i wzorze ogólnym 1 w którym R¹ ma podane wyżej znaczenie, w postaci krystalicznej.