JPH01249777A - 新規なカンプトテシン誘導体及びその製造法 - Google Patents
新規なカンプトテシン誘導体及びその製造法Info
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- JPH01249777A JPH01249777A JP7342788A JP7342788A JPH01249777A JP H01249777 A JPH01249777 A JP H01249777A JP 7342788 A JP7342788 A JP 7342788A JP 7342788 A JP7342788 A JP 7342788A JP H01249777 A JPH01249777 A JP H01249777A
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- Japan
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- formula
- camptothecin
- camptothecin derivative
- phenoxycarbonylcamptothecin
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は医薬もしくはその中間体として有用な２０−０
−フェノキシカルボニルカンプトテシンおよび２Ｏ−０
−（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルカンプトテ
シンならびにそれらの製造法に関するものである。
−フェノキシカルボニルカンプトテシンおよび２Ｏ−０
−（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルカンプトテ
シンならびにそれらの製造法に関するものである。
カンプトテシンは、落葉喬木喜樹（Ｃαｍｐｔｏｔｈｅ
ｃααｃｒｔｍｉｎａｔα）等から抽出、単離されるア
ルカロイドで、強力な核酸合成阻害作用を有し、その作
用は迅速かつ可逆性を示すことが特徴であシ、既存の抗
ガン剤と交叉耐性を示さないという独特な作用機作をも
つ抗腫瘍性の物質で、マウスＬ １２１０白血病、ラッ
トのウォーカー２５６肉腫などの実験移植ガンに対し強
力な制ガン効果を示すことが認められているが、毒性作
用を有するために、医薬品としての有用性がおのずから
制限されているのが現状である。
ｃααｃｒｔｍｉｎａｔα）等から抽出、単離されるア
ルカロイドで、強力な核酸合成阻害作用を有し、その作
用は迅速かつ可逆性を示すことが特徴であシ、既存の抗
ガン剤と交叉耐性を示さないという独特な作用機作をも
つ抗腫瘍性の物質で、マウスＬ １２１０白血病、ラッ
トのウォーカー２５６肉腫などの実験移植ガンに対し強
力な制ガン効果を示すことが認められているが、毒性作
用を有するために、医薬品としての有用性がおのずから
制限されているのが現状である。
そこでこのカンプトテシンをその誘導体に変えることに
より制ガン活性を保持しながら、毒性の低下を図る試み
が従来なされて来た。しかしながら、カンプトテシンの
各種有機溶剤に対する難溶性や、その構造中のへテロ環
に白米する親電子置換反応に対する抵抗性などの理由で
、誘導体に変換するにも、種々の障害があり、机上で企
画するほどに新規な誘導体を得ることは容易でないのが
実状である。
より制ガン活性を保持しながら、毒性の低下を図る試み
が従来なされて来た。しかしながら、カンプトテシンの
各種有機溶剤に対する難溶性や、その構造中のへテロ環
に白米する親電子置換反応に対する抵抗性などの理由で
、誘導体に変換するにも、種々の障害があり、机上で企
画するほどに新規な誘導体を得ることは容易でないのが
実状である。
カンプトテシンの２０位水酸基についての化学的修飾に
関しては、単純なアシル化例えば、（アセチル化、ヘキ
サノイル化など）が知られている〔例えば、Ｊ、Ａｍｅ
ｒ、 Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、 ８８．３８８８（Ｉ９６
６）、Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、 １８．１０８
５（Ｉ９７９）参照〕。
関しては、単純なアシル化例えば、（アセチル化、ヘキ
サノイル化など）が知られている〔例えば、Ｊ、Ａｍｅ
ｒ、 Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、 ８８．３８８８（Ｉ９６
６）、Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、 １８．１０８
５（Ｉ９７９）参照〕。
このようにして得られた修飾体には、制ガン活゛性は見
られない。また、種々の立体障害を有するアシル基、も
しくは、官能基を有するアシル基は、通常の反応操作で
は導入することが困難であシ、従来、この２０位水酸基
の化学的修飾による生理活性や物理的性質の改善の試み
は行うことができない状況にあった。
られない。また、種々の立体障害を有するアシル基、も
しくは、官能基を有するアシル基は、通常の反応操作で
は導入することが困難であシ、従来、この２０位水酸基
の化学的修飾による生理活性や物理的性質の改善の試み
は行うことができない状況にあった。
本発明者は、カンプトテシンを適当な塩基物質、例えば
ピリジンの存在下、フェニルクロル炭酸エステルと反応
させることにより、その２０位水酸基の化学的修飾に関
して有用な中間体である２０位フェニル炭酸エステル誘
導体を合成することに成功し、更に、この２０位フェニ
ル炭酸エステル誘導体にピペリジノピペリジノを反応さ
せることにより、２０位カルバメート誘導体を合成する
ことに成功した。
ピリジンの存在下、フェニルクロル炭酸エステルと反応
させることにより、その２０位水酸基の化学的修飾に関
して有用な中間体である２０位フェニル炭酸エステル誘
導体を合成することに成功し、更に、この２０位フェニ
ル炭酸エステル誘導体にピペリジノピペリジノを反応さ
せることにより、２０位カルバメート誘導体を合成する
ことに成功した。
すなわち、本発明は、新規な化学物質として、構造式（
Ｉ） で示されるカンプトテシン誘導体および構造式（ＩＩ） で示されるカンプトテシン誘導体を提供するものであり
、さらに、これら新規物質の製造法を提供するものであ
る。
Ｉ） で示されるカンプトテシン誘導体および構造式（ＩＩ） で示されるカンプトテシン誘導体を提供するものであり
、さらに、これら新規物質の製造法を提供するものであ
る。
本発明に係る前記式（Ｉ）であられされる２０−０τフ
エノキシカルボニルカンプトテシンは、その２０位水酸
基の化学的修飾のための中間体として有用である。
エノキシカルボニルカンプトテシンは、その２０位水酸
基の化学的修飾のための中間体として有用である。
また、本発明に係る前記式（Ｉｔ）であられされる２Ｏ
−Ｏ−（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルカンプ
トテシンは水に対する溶解性の改善された誘導体である
。２０位水酸基は、カンプトテシンの基本骨格の一部で
あり、この部分を・効率的に化学的に修飾する方法を確
立した本発明は、多くの有望な既存の誘導体にも適用が
可能である。
−Ｏ−（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルカンプ
トテシンは水に対する溶解性の改善された誘導体である
。２０位水酸基は、カンプトテシンの基本骨格の一部で
あり、この部分を・効率的に化学的に修飾する方法を確
立した本発明は、多くの有望な既存の誘導体にも適用が
可能である。
以下に実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本
発明は、かかる実施例に特定されるものではない。
発明は、かかる実施例に特定されるものではない。
実施例１ ２０−０−フェノキシカルボニルカンプトテ
シン カンプトテシン（Ｉｍ−ｒＩＬｏｔ）のジクロルメタン
溶液（２０ｍ／）にピリジン（８ｍｍｏｔ ）とフェニ
ルクロル炭酸エステル（８ｍｍｏｌ ）を０℃で刃口え
、その後室温で５時間攪拌する。反応混合物を飽和食塩
水で洗い、乾燥した後、減圧下に乾固する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ｒＬ＝ヘキサン−
塩化メチレン、に１）で精製することにより、標記化合
物の粉末を収率９６％で得る。ｍ、ｐ、 ２４０℃ ’ ＮＭＲ（２００Ｍｚ、 ＣＤＣｉ３） ：δ１．０
５ （３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝０．５Ｈｚ） 、 ２．３ （
２Ｈ，ｍ）、５．２８ （２Ｈ，ｓ ）、５．４ ＆
５．６８ （２Ｈ。
シン カンプトテシン（Ｉｍ−ｒＩＬｏｔ）のジクロルメタン
溶液（２０ｍ／）にピリジン（８ｍｍｏｔ ）とフェニ
ルクロル炭酸エステル（８ｍｍｏｌ ）を０℃で刃口え
、その後室温で５時間攪拌する。反応混合物を飽和食塩
水で洗い、乾燥した後、減圧下に乾固する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ｒＬ＝ヘキサン−
塩化メチレン、に１）で精製することにより、標記化合
物の粉末を収率９６％で得る。ｍ、ｐ、 ２４０℃ ’ ＮＭＲ（２００Ｍｚ、 ＣＤＣｉ３） ：δ１．０
５ （３Ｈ，ｔ、 Ｊ＝０．５Ｈｚ） 、 ２．３ （
２Ｈ，ｍ）、５．２８ （２Ｈ，ｓ ）、５．４ ＆
５．６８ （２Ｈ。
ｔｗｏ ｄｏｕｂｌｅｔｓ、 Ｊ：０．５Ｈｚ）、７．
１５ （３Ｈ，ｍ）、７．５（３Ｈ。
１５ （３Ｈ，ｍ）、７．５（３Ｈ。
ｍ）、７．６８ （ＩＨ，ｔ、 Ｊ＝０．５Ｈｚ）、７
．８５ （Ｉ Ｈ，ｔ 、 Ｊ＝、１５Ｈ２）、７．９
５ （Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ＝０．５Ｈ２）、δ２５ （Ｉ
Ｈ，ｄ、 Ｊ＝０．５Ｈｚ）、８．４（ＩＨ，ｓ）。
．８５ （Ｉ Ｈ，ｔ 、 Ｊ＝、１５Ｈ２）、７．９
５ （Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ＝０．５Ｈ２）、δ２５ （Ｉ
Ｈ，ｄ、 Ｊ＝０．５Ｈｚ）、８．４（ＩＨ，ｓ）。
ＩＲ（ＣＨＣｌｘ 、 Ｃｍ−’） ： １７６０．１
６８５．１６２０Ｍ５ ： ４６８ （Ｍ 、 Ｃｚｔ
Ｈ２ｏＯｓＮｚ ）。
６８５．１６２０Ｍ５ ： ４６８ （Ｍ 、 Ｃｚｔ
Ｈ２ｏＯｓＮｚ ）。
実施例２２０−０−（４−ピペリジノ）ピペリジノカル
ボニルカンプトテシン 実施例１で得た２０−０−フェノキシカルボニルカンプ
トテシン（ａ７？７Ｌ動りとピペリジノビペリジ：ｙ
（０，０１、、ｍｏｌ ）を塩化メチＬ／７中（２２ｍ
／）、室温で２４時間攪拌する。反応混合物を飽和食塩
水で洗い、乾燥した後、減圧下に乾固し、残留物をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタ
ノール、４．５：０．５）で精製スることにより標記化
合物を固体として収率６８％で得る。ｍ、ｐ、 １０５
℃ ’ ＮＭＲ（２００ＭＺ 、 ＣＤＣｌ３ ） ：α９
（３Ｈ，ｔ 、 Ｊ＝０．５Ｈ２）、１．５ （６Ｈ
，ｕｎｒｅｓｏｌｕｅｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、１．
７５（５Ｈ，ｕｎｒｅ８０１ｖｅｄｍｕｌｔｉｐｌｅｔ
）、２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．７ （８Ｈ，ｕｎｒ
ｅｓｏｌｖｅｄ ｍｕｌ−１ｉｐｌｅｔ ）、５．２５
（２Ｈ，ｔｎ ）、５．３５ ＆ ５．６５ （２Ｈ
，ｔｗｏ ｄｏｌＬｂｌｅｔ。
ボニルカンプトテシン 実施例１で得た２０−０−フェノキシカルボニルカンプ
トテシン（ａ７？７Ｌ動りとピペリジノビペリジ：ｙ
（０，０１、、ｍｏｌ ）を塩化メチＬ／７中（２２ｍ
／）、室温で２４時間攪拌する。反応混合物を飽和食塩
水で洗い、乾燥した後、減圧下に乾固し、残留物をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタ
ノール、４．５：０．５）で精製スることにより標記化
合物を固体として収率６８％で得る。ｍ、ｐ、 １０５
℃ ’ ＮＭＲ（２００ＭＺ 、 ＣＤＣｌ３ ） ：α９
（３Ｈ，ｔ 、 Ｊ＝０．５Ｈ２）、１．５ （６Ｈ
，ｕｎｒｅｓｏｌｕｅｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、１．
７５（５Ｈ，ｕｎｒｅ８０１ｖｅｄｍｕｌｔｉｐｌｅｔ
）、２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．７ （８Ｈ，ｕｎｒ
ｅｓｏｌｖｅｄ ｍｕｌ−１ｉｐｌｅｔ ）、５．２５
（２Ｈ，ｔｎ ）、５．３５ ＆ ５．６５ （２Ｈ
，ｔｗｏ ｄｏｌＬｂｌｅｔ。
Ｊ＝ＩＨｚ）、７．２５（２Ｈ，ｓ）、７．６５ （Ｉ
Ｈ，ｔ、 Ｊ＝０．５Ｈｚ）、７．８（ＩＨ，ｔ、 Ｊ
＝［１５Ｈｚ）、７．９ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝０．５Ｈ
２）、δ１５（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝０．５Ｈ２）、δ３８
（ＩＨ，ｓ）。
Ｈ，ｔ、 Ｊ＝０．５Ｈｚ）、７．８（ＩＨ，ｔ、 Ｊ
＝［１５Ｈｚ）、７．９ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝０．５Ｈ
２）、δ１５（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝０．５Ｈ２）、δ３８
（ＩＨ，ｓ）。
ＩＲ（ＣＨＣｈ 、 Ｃｍ−’） ： １７６０．１７
１０．１６２０Ｍ５ ： ５４２（Ｍ 、 ＣｘｔＨ３
４０ｓＮ４）。
１０．１６２０Ｍ５ ： ５４２（Ｍ 、 ＣｘｔＨ３
４０ｓＮ４）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）構造式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で示されるカンプトテシン誘導体。 ２）カンプトテシンをフェニルクロル炭酸エステルで処
理することを特徴とする構造式（ I ）▲数式、化学式
、表等があります▼（ I ） で示されるカンプトテシン誘導体の製造法。 ３）構造式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示されるカンプトテシン誘導体。 ４）２０−Ｏ−フエノキシカルボニルカンプトテシンを
ピペリジノピペリジンで処理することを特徴とする構造
式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示されるカンプトテシン誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63073427A JP2524804B2 (ja) | 1988-03-29 | 1988-03-29 | 新規なカンプトテシン誘導体及びその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63073427A JP2524804B2 (ja) | 1988-03-29 | 1988-03-29 | 新規なカンプトテシン誘導体及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01249777A true JPH01249777A (ja) | 1989-10-05 |
| JP2524804B2 JP2524804B2 (ja) | 1996-08-14 |
Family
ID=13517933
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63073427A Expired - Lifetime JP2524804B2 (ja) | 1988-03-29 | 1988-03-29 | 新規なカンプトテシン誘導体及びその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2524804B2 (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997028165A1 (en) * | 1996-01-30 | 1997-08-07 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Derivatives of camptothecin for use in treating cancer |
| WO2002056885A1 (en) * | 2001-01-18 | 2002-07-25 | California Pacific Medical Center | Camptothecin derivatives |
| US6486320B2 (en) | 2000-09-15 | 2002-11-26 | Aventis Pharma S.A. | Preparation of camptothecin and of its derivatives |
| US6562834B2 (en) | 2000-10-27 | 2003-05-13 | Aventis Pharma S. A. | Combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer |
| US6664242B2 (en) | 2000-02-28 | 2003-12-16 | Aventis Pharma S.A. | Composition and method comprising CPT-11 and a pyrimidine derivative for the treatment of cancer |
| WO2005070936A1 (en) * | 2004-01-09 | 2005-08-04 | Institute Of Mataria Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences | 20-esterized camptothecin derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions and the use |
| US6960596B2 (en) | 2000-03-17 | 2005-11-01 | Aventis Pharma S.A. | Composition comprising camptothecin or a comptothecin derivative and a platin derivative for the treatment of cancer |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6933302B2 (en) * | 2002-06-03 | 2005-08-23 | California Pacific Medical Center | Nitrogen-based homo-camptothecin derivatives |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0226455A (ja) * | 1988-07-15 | 1990-01-29 | Nec Corp | 自動発信分配方式 |
| JPH0591194A (ja) * | 1991-09-30 | 1993-04-09 | Omron Corp | 電話の自動発信制御システム |
-
1988
- 1988-03-29 JP JP63073427A patent/JP2524804B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0226455A (ja) * | 1988-07-15 | 1990-01-29 | Nec Corp | 自動発信分配方式 |
| JPH0591194A (ja) * | 1991-09-30 | 1993-04-09 | Omron Corp | 電話の自動発信制御システム |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997028165A1 (en) * | 1996-01-30 | 1997-08-07 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Derivatives of camptothecin for use in treating cancer |
| EP1829880A3 (en) * | 1996-01-30 | 2008-03-26 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Derivatives of camptothecin for use in treating cancer |
| US6664242B2 (en) | 2000-02-28 | 2003-12-16 | Aventis Pharma S.A. | Composition and method comprising CPT-11 and a pyrimidine derivative for the treatment of cancer |
| US6960596B2 (en) | 2000-03-17 | 2005-11-01 | Aventis Pharma S.A. | Composition comprising camptothecin or a comptothecin derivative and a platin derivative for the treatment of cancer |
| US6486320B2 (en) | 2000-09-15 | 2002-11-26 | Aventis Pharma S.A. | Preparation of camptothecin and of its derivatives |
| US6562834B2 (en) | 2000-10-27 | 2003-05-13 | Aventis Pharma S. A. | Combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer |
| WO2002056885A1 (en) * | 2001-01-18 | 2002-07-25 | California Pacific Medical Center | Camptothecin derivatives |
| WO2005070936A1 (en) * | 2004-01-09 | 2005-08-04 | Institute Of Mataria Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences | 20-esterized camptothecin derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions and the use |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2524804B2 (ja) | 1996-08-14 |
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