PL234216B1

PL234216B1 - Sposób otrzymywania nowych pochodnych (S)-willardyny

Info

Publication number: PL234216B1
Application number: PL423450A
Authority: PL
Inventors: Mariola Koszytkowska-Stawińska; Ewa Mironiuk-Puchalska
Original assignee: Politechnika Warszawska
Priority date: 2017-11-14
Filing date: 2017-11-14
Publication date: 2020-01-31
Also published as: PL423450A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania nowych pochodnych (S)-willardyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę hydroksylową lub aminową. Związki te są pochodnymi uracylu i podobnie jak pochodne uracylu, mogą wykazywać właściwości przeciwwirusowe i znaleźć zastosowanie w produkcji środków farmaceutycznych.

W literaturze chemicznej nie ma danych na temat syntezy pochodnych kwasu (S)-2-amino-3-(2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2/-/)-ylo)propanowego ((S)-willardyny) z podstawnikiem 1,2,3-triazolokarboksylowym lub 1,2,3-triazolokarbamoilowym w pozycji 3 pierścienia pirymidynowego. Opisane są syntezy pochodnych (S)-willardyny zawierających w tej pozycji podstawnik karboksylotiofenowy lub karboksylofuranowy (N. P. Dolman, J. C. A. Morę, A. Alt, J. L. Knauss, Η. M. Troop, D. Bleakman, G. L. Collingridge, D. E. Jane J. Med. Chem. 2006, 49, 2579-2592). Opisane syntezy są wieloetapowe. Zasadniczym półproduktem w tych syntezach jest odpowiednia pochodna uracylu zawierająca w pozycji 3 podstawnik alkoksykarbonyloheterocykliczny, tj. alkoksykarbonylotiofenowy lub alkoksykarbonylofuranowy. Zgodnie z danymi z literatury, półprodukty te otrzymuje się z 1-(tetrahydrofuran-2-ylo)uracylu w dwóch etapach polegających na: (1) wprowadzeniu ugrupowania (alkoksykarbonylo)heterocyklicznego w pozycję 3, i (2) usunięciu ugrupowania tetrahydrofuran-2-ylowego z pozycji 1 produktu otrzymanego w poprzednim etapie. Opisana metodologia może być wykorzystana do otrzymania związku o wzorze 2, półproduktu w syntezie związków o wzorze 1. Jednakże niedogodność tej metodologii polega na konieczności wydzielenia produktu otrzymanego w pierwszym etapie. W rezultacie proces otrzymywania tych związków obejmuje cztery etapy oraz jest kosztochłonny, czasochłonny i charakteryzuje się niekorzystnym bilansem masowym.

Z publikacji Luca Lipani i in. „Studies on molecularproperties prediction and histaminę H3 receptor affinities of novel ligands with uracil-based motifs”, European Journal of Medicinal Chemistry 86 (2014) 578-588 znany jest sposób otrzymywania 3-podstawionego uracylu (związek 19) lub 3-podstawionej tyminy (związek 20). Sposób jest dwuetapowy i polega na otrzymaniu Ν-3-podstawionego 1-(tert-butoksykarbonylo)uracylu (związek 12) lub Ν-3-podstawionej 1-(tert-butoksykarbonylo)tyminy (związek 13) ze związku P3 i odpowiednio 1-(tert-butoksykarbonylo)uracylu (związek 5) lub 1-(tert-butoksykarbonylo)tyminy (związek 6), które to produkty pośrednie 12 i 13 są wyodrębnione, a następnie poddane działaniu metanolowego roztworu amoniaku w temperaturze 60°C przez 4 godz. W procesie opisanym w przywołanej publikacji związki 19 i 20 są otrzymane z wydajnością odpowiednio 0.43% lub 9.62%.

Nieoczekiwanie okazało się, że nowe pochodne (S)-willardyny o wzorze 1

R co₂h

Wzór 1 gdzie R oznacza grupę -OH lub -NH2 można otrzymać poddając reakcji związek o wzorze 2

Wzór 2

PL 234 216 Β1 ze związkiem o wzorze 3

COjEt

MsO'

Ń -^N'N

Wzór 3 w obecności wodorku sodu w rozpuszczalniku polarnym aprotonowym, korzystnie w dwumetyloformamidzie. Następnie rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość rozpuszcza w chloroformie lub dichlorometanie i traktuje stężonym kwasem trifluorooctowym w temperaturze pokojowej otrzymując związek o wzorze 4.

Wzór 4

W celu otrzymania związku o wzorze 5, w którym R oznacza grupę hydroksylową, związek o wzorze 4 poddaje się działaniu wodnego roztworu wodorotlenku metalu alkalicznego, korzystnie wodorotlenku litu. W celu otrzymania związku o wzorze 5, w którym R oznacza grupę aminową, związek o wzorze 4 poddaje się działaniu amoniaku w roztworze wodno-alkoholowym, korzystnie wodno-metanolowym. W trzecim etapie wydzielone związki o wzorze 5

Wzór 5 gdzie R ma podane powyżej znaczenie poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 6

Wzór 6 w obecności wodorku sodu w rozpuszczalniku polarnym aprotonowym, korzystnie w dwumetyloformamidzie w temperaturze pokojowej a z mieszaniny reakcyjnej wyodrębnia się nowe pochodne (S)-willardyny o wzorze 1

co₂h gdzie R ma podane wyżej znaczenie

Wzór 1

PL 234 216 B1

Dzięki zastosowaniu 1-(/-butoksykarbonylo)uracylu (związku o wzorze 2) zamiast 1-(tetrahydrofuran-2-ylo)uracylu do produkcji półproduktu o wzorze 5, synteza związków o wzorze 1 jest efektywniejsza, mniej czasochłonna i mniej materiałochłonna niż synteza wykorzystująca 1-(tetrahydrofuran-2-ylo)uracyl w roli substratu do produkcji półproduktu o wzorze 4.

Sposób według wynalazku został bliżej przedstawiony w przykładach stosowania.

P r z y k ł a d 1. 1-(2-((Metylosulfonylo)oksy)etylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksylan etylu o wzorze 3

Mieszaninę 1-(2-hydroksyetylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksylanu etylu (R. Huisgen, G. Szeimies, L. Moebius Chem. Ber. 1966, 99, 475-90; 1000 mg, 5.4 mmol), pirydyny (5.9 mL, 28.5 mmol) i dichlorometanu (6 mL) pozostawia się w temperaturze pokojowej na 30 minut na mieszadle magnetycznym, a następnie wkrapla chlorek metanosulfonylu (630 gL, 930 mg, 2.76 mmol). Całość miesza się przez dwa dni w temperaturze 4°C, rozcieńcza dichlorometanem (130 mL), przemywa wodą (2 x 50 mL) i suszy bezwodnym siarczanem magnezu. Środek suszący odsącza się, a z przesączu oddestylowuje lotne składniki i pozostałość poddaje się krystalizacji z octanu etylu. Produkt otrzymuje się w postaci białego osadu (1200 mg, 82%, tt 125°C). 5h (500 MHz, CDCh) 8.22 (s, 1H), 4.78 (t, 2H, ³J 5.0), 4.67 (t, 2H, ³J 5.0), 4.43 (q, 2H, ³J 7.5), 2.98 (s, 3H), 1.41 (t, 3H, ³J 7.5). 5_C (125 MHz, CDCb) 160.58, 140.78, 128.74, 66.71, 61.61, 49.89, 37.89, 14.43. HRMS m/z obliczono dla C8H14N3O5S [M+H]⁺ 264.0649; oznaczono 264.0647.

P r z y k ł a d 2. 1 -(2-(2,6-Diokso-2,3-dihydropirymidyn-1(6H)-ylo)etylo)-1 H-1,2,3-triazolo-4-karboksylan etylu o wzorze 4

Mieszaninę 1-(f-butoksykarbonylo)uracylu o wzorze 2 (777 mg, 3.66 mmol), wodorku sodu (60% zawiesina w oleju mineralnym 154 mg, 3.85 mmol) i dwumetyloformamidu (7 mL) pozostawia się w temperaturze pokojowej na 30 minut w atmosferze argonu. Następnie dodaje się 1-(2-((metylosulfonylo)oksy)etylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksylan etylu o wzorze 3 (1.06 g, 4.06 mmol). Całość miesza się w temperaturze pokojowej przez 24 godziny i oddestylowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się chloroform (10 mL) i kwas trifluorooctowy (0.5 mL). Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na 2 godziny i oddestylowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii kolumnowej (chloroform/metanol, 95/5, v/v). Produkt otrzymuje się w postaci białego ciała stałego (770 mg, 75%, tt 182-186°C). 5h (500 MHz, DMSO-Ó6) 11.10 (1H, bs), 8.79 (1H, s), 7.41 (1H, d, ³J 7.5), 5.53 (1H, d, ³J 7.5), 4.65 (2H, t(dd), ³J 5.5), 4.29 (2H, q, ³J 7.5), 2.20 (2H, t(dd), ³J 5.5), 1.30 (3H, t, ³J 7.5). 5c (125 MHz, DMSO-cfe) 162.90, 160.35, 151.28, 140.96, 138.69, 129.67, 99.58, 60.47, 47.53, 39.42, 14.16. HRMS m/z obliczono dla C11H14N5O4 [M+H]⁺ 280.1040; oznaczono 280.1039.

P r z y k ł a d 3. Kwas 1-(2-(2,6-diokso-2,3-dihydropirymidyn-1(6H)-ylo)etylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksylowy o wzorze 5, R=OH

Mieszaninę 1 -(2-(2,6-diokso-2,3-dihydropirymidyn-1(6H)-ylo)etylo)-1 H-1,2,3-triazolo-4-karboksylanu etylu o wzorze 4 (590 mg, 2.10 mmol), tetrahydrofuranu (22 mL), wody (22 mL) i wodorotlenku litu (130 mg, 5.25 mmol) pozostawia się w temperaturze pokojowej na 40 minut i dodaje żywicę jonowymienną Dowex 50WX2 (200 mesh, 3.3 g). Całość wytrząsa się przez 1 godzinę i odsącza żywicę jonowymienną. Lotne składniki oddestylowuje się z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddaje liofilizacji. Produkt otrzymuje się w postaci białego ciała stałego (520 mg, 98%, tt 183-192°C). 5h (500 MHz, DMSO-cfe) 13.00 (1H, bs), 11.10 (1H, d, ³J 4.5), 8.67 (1H, s), 7.41 (1H, dd, ³J 7.5, ³J 4.5), 5.53 (1H, d, ³J 7.5), 4.65 (2H, t(dd), ³J 5.5), 4.20 (2H, t(dd), ³J 5.5). 5c (125 MHz, DMSO-cfe) 162.94, 161.77, 151.31, 140.98, 139.59, 129.49, 99.62, 47.43, 39.47. HRMS m/z obliczono dla C9H10N5O4 [M+H]⁺ 252.0727; oznaczono 252.0728.

P r z y k ł a d 4. 1 -(2-(2,6-Diokso-2,3-dihydropirymidyn-1(6H)-ylo)etylo)-1 H-1,2,3-triazolo-4-karboksamid o wzorze 5, R=NH2

Mieszaninę 1 -(2-(2,6-diokso-2,3-dihydropirymidyn-1(6H)-ylo)etylo)-1 H-1,2,3-triazolo-4-karboksylanu etylu o wzorze 4 (222 mg, 0.79 mmol), metanolu (10 mL) i wody amoniakalnej (25%, 5 mL) ogrzewa się w temperaturze 65°C przez 1 dzień. Wydzielony osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i krystalizuje się z mieszaniny metanolu i wody (5/1, v/v). Produkt otrzymuje się w postaci białego ciała stałego (190 mg, 96%, tt 264-275°C). 5h (500 MHz, DMSO-cfe) 8.50 (1H, s), 7.78 (1H, bs), 7.41 (1H, d, ³J 7.5), 5.53 (1H, d, ³J 7.5), 4.64 (2H, t(dd), ³J 5.5), 4.20 (2H, t(dd), ³J 5.5). 5c (125 MHz, DMSO-cfe) 162.94, 161.62, 151.33, 142.80, 140.98, 127.10, 99.63, 47.37, 39.78. HRMS m/z obliczono dla

C9H11N6O3 [M+H]⁺ 251.0887; oznaczono 251.0885.

P r z y k ł a d 5. Kwas (S)-1-(2-(3-(2-amino-2-karboksyetylo)-2,6-diokso-2,3-dihydropirymidyn-1(6H)-ylo)etylo)-1H-1,2,3-triazolo-4-karboksylowy o wzorze 1, R=OH

PL 234 216 Β1

Mieszaninę kwasu 1 -(2-(2,6-diokso-2,3-dihydropirymidyn-1 (6/7)-ylo)etylo)-1 /7-1,2,3-triazolo-4-karboksylowego o wzorze 5 (R=OH, 200 mg, 0.80 mmol), dwumetyloformamidu (5 mL) i wodorku sodu (60% zawiesina w oleju mineralnym, 63 mg, 1.58 mmol) miesza się w temperaturze pokojowej przez dobę, w atmosferze argonu. Do mieszaniny dodaje się związek o wzorze 6 (179 mg, 0.96 mmol) i całość miesza w temperaturze pokojowej przez jedną dobę. Następnie, oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się wodę (2 mL), etanol (2 mL) i kwas solny (2%, 2 mL). Całość miesza się w temperaturze pokojowej przez jedną dobę i oddestylowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się wodę (5 mL) i żywicę jonowymienną Dowex50WX-8-200 (10 g). Całość wytrząsa się przez 40 min i nanosi na kolumnę chromatograficzną wypełnioną żywicą jonowymienną Dowex50WX-8-200 (10 g). Kolumnę przemywa się kolejno wodą, mieszaniną woda-etanol (1:1 v/v), mieszaniną woda-tetrahydrofuran (1:1 v/v) oraz 2M wodnym roztworem pirydyny. Postęp wymywania produktu monitoruje się metodą chromatografii cienkowarstwowej. Frakcje dające pozytywny wynik testu z użyciem ninhydryny łączy się i oddestylowuje lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w mieszaninie woda-etanol (1:10, v/v, 7 mL) i dodaje się eter dietylowy (3 mL). Otrzymuje się produkt w postaci białego amorficznego ciała stałego (50 mg, 20%). δ_Η (500 MHz, DCI/D2O, TPN) 8.96 (1H, s), 7.71 (1H, d, ³J 8.0), 5.90 (1H, d, ³J 8.0), 4.94-4.93 (2H, m), 4.66-4.60 (1H, m), 4.52 (1H, dd, ²J 15.0,³J 5.0), 4.50-4.45 (2H, m), 4.41 (1H, dd, ²J 15.0,³J 10.0). 5c (125 MHz, DCI/D2O, TPN) 170.64, 167.39, 162.45, 155.00, 148.11, 139.44, 133.53, 104.19, 54.58, 52.42, 51.65, 43.59. HRMS m/z obliczono dla C12H15N6O6 [M+H]⁺ 339.1048; oznaczono 339.1046.

Przykład 6. Kwas (S)-2-amino-3-(3-(2-(4-karbamoilo-1 /7-1,2,3-triazol-1 -i lo) ety lo)-2,4-d i o kso-3,4-dihydropirymidyn-1(2/7)-ylo)propanowy o wzorze 1, R=NH2

Mieszaninę 1-(2-(2,6-diokso-2,3-dihydropirymidyn-1(6/7)-ylo)etylo)-1/7-1,2,3-triazolo-4-karboksamidu o wzorze 5 (R=NH2, 166 mg, 0.72 mmol), dwumetyloformamidu (5 mL) i wodorku sodu (60% zawiesina w oleju mineralnym, 30 mg, 0.75 mmol) w temperaturze pokojowej przez dobę, w atmosferze argonu. Do mieszaniny dodaje się związek o wzorze 6 i całość miesza w temperaturze pokojowej przez jedną dobę. Następnie, oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się obróbce jak w przykładzie 6. Otrzymuje się produkt w postaci białego amorficznego ciała stałego (49 mg, 20%). δ_Η (500 MHz, DCI/D2O, TPN) 8.33 (1H, s), 7.43 (1H, d, ³J 8.0), 5.66 (1H, d, ³J8.0), 4.45-4.85 (5H, m), 4.27-4.24 (1H, m), 4.25-4.10 (1H, m). δο (125 MHz, DCI/D2O, TPN) 164.65, 164.01, 152.57, 145.29, 141.65, 127.90, 101.28, 52.53, 49.25, 48.08, 41.07. HRMS m/z obliczono dla C12H16N7O5 [M+H]⁺ 338.1207; oznaczono 338.1203.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób otrzymywania nowych pochodnych (S)-willardyny o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupę hydroksylową lub aminową o

CO₂H