PL233209B1 - Bicykliczne iminy i enaminy oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents
Bicykliczne iminy i enaminy oraz sposób ich wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL233209B1 PL233209B1 PL427827A PL42782718A PL233209B1 PL 233209 B1 PL233209 B1 PL 233209B1 PL 427827 A PL427827 A PL 427827A PL 42782718 A PL42782718 A PL 42782718A PL 233209 B1 PL233209 B1 PL 233209B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- bicyclic
- general formula
- enamines
- imines
- aldehyde
- Prior art date
Links
- -1 Bicyclic imines Chemical class 0.000 title claims abstract description 36
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 title description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 13
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 7
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003934 aromatic aldehydes Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 abstract description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 abstract 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 3-methylbutanal Chemical compound CC(C)CC=O YGHRJJRRZDOVPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 238000006130 Horner-Wadsworth-Emmons olefination reaction Methods 0.000 description 2
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia są bicykliczne enaminy o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę C6-C14 arylową lub C4-C14 heteroarylową oraz bicyklicznych iminy o wzorze ogólnym 3, w którym R1 oznacza grupę C1-C10 alkilową znajdujące zastosowanie w chemii organicznej oraz chemii medycznej jako bloki budulcowe, szczególnie w procesie projektowania nowych leków. Zgłoszenie obejmuje też sposób wytwarzania bicyklicznych enamin o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę C6-C14 arylową lub C4-C14 heteroarylową bicyklicznych oraz bicyklicznych imin o wzorze ogólnym 3, w którym R1 oznacza grupę C1-C10 alkilową charakteryzuje się tym, że bicykliczny fosfonian o wzorze ogólnym 2, w którym R1 oznacza grupę C1-C10 alkilową poddaje się reakcji z aldehydem w obecności zasady po czym produkt oczyszcza się na drodze krystalizacji.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są bicykliczne iminy i enaminy. Przedmiotem wynalazku jest również wydajny i selektywny sposób ich wytwarzania. Bicykliczne iminy i enaminy, będące przedmiotem wynalazku znajdują zastosowanie w chemii organicznej oraz w chemii medycznej jako bloki budulcowe w procesie projektowania nowych związków chemicznych a także nowych leków, w szczególności w terapii przeciwnowotworowej, selektywnych inhibitorów enzymów czy antybiotyków.
Z artykułów naukowych (Bisceglia, J. A.; Orelli, L. R. Cur. Org. Chem. 2012, 16, 2206-2230 oraz Bisceglia, J. A.; Orelli, L. R. Cur. Org. Chem. 2015, 19, 744-775) wiadomo, że reakcja Hornera-Wadswortha-Emmonsa (HWE) jest znakomitym narzędziem wykorzystywanym do tworzenia nowych wiązań C = C.
Ponadto, z artykułów naukowych (Overman, L. E.; Rosen, M. D. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39, 4596-4599 oraz Jin, S.; Wessig, P.; Liebscher, J. J. Org. Chem. 2001,66, 3984-3997) wiadomo, że selektywna reakcja aldehydów z solą potasową fosfonianu diketopiperazyny jest ważnym krokiem w syntezie związków o aktywności biologicznej, w tym produktów naturalnych.
Dodatkowo, wykazano, że fenolowe pochodne bicykliczne, posiadają udowodnioną aktywność antyproliferacyjną wobec linii komórek gruczolakaoraka jelita grubego, gruczolakoraka okrężnicy opornego na doksorubicynę oraz ludzkich komórek białaczki szpikowej (J. Iwanejko E. Wojaczynska, J. Trynda, M. Maciejewska, J. Wietrzyk, A. Kochel, J. Wojaczynski, Tetrahedron, 2017, 73, 2276-2282 oraz polskie zgłoszenie patentowe nr. P416805). Pożądanej aktywności biologicznej towarzyszy selektywność względem zdrowych komórek, co zostało udowodnione w testach in vivo na mysich fibroblastach.
Z artykułów naukowych (Murthy, S. N.; Madhav, B.; Nageswar, Y. V. D. Helv. Chim. Acta 2010, 93, 1216-1220 oraz Imanishi, M.; Sonoda, M.; Miyazato, H.; Sugimoto, K.; Akagawa, M.; Tanimori, S. ACS Omega 2017, 2, 1875-1885 a także Gra3le, S.; Vanderheiden, S.; Hodapp, P.; Bulat, B.; Nieger, M.; Jung, M.; Brase, S. Org. Lett. 2016, 18, 3598-3601) wiadomo, że otrzymywanie bicyklicznych imin jest procesem skomplikowanym, wieloetapowym i opartym często na zastosowaniu trudno dostępnych, kosztownych substratów. Dodatkową niedogodnością stosowanych metod jest konieczność stosowania żmudnej i czasochłonnej chromatografii kolumnowej jako metody oczyszczania finalnych imin. Poszukiwanie nowych bicykliczne imin i enamin, zwłaszcza w postaci optycznie czynnej, oraz prostych, wydajnych i selektywnych sposobów ich wytwarzania jest więc tematem bardzo aktualnym i ważnym z punktu widzenia ich potencjalnego zastosowania w chemii organicznej oraz chemii medycznej, a zwłaszcza w projektowaniu i przygotowaniu nowych i bardziej aktywnych farmaceutyków czy ich prekursorów.
Istotą wynalazku są bicykliczne i enaminy o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę C6-C14 arylową lub C4-C14 heteroarylową oraz bicykliczne iminy o wzorze ogólnym 3, w którym R1 oznacza grupę C2-C10 alkilową z wyłączeniem grupy CH(CH3)2.
Sposób wytwarzania bicyklicznych enamin o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę C6-C14 arylową lub C4-C14 heteroarylową bicyklicznych oraz bicyklicznych imin o wzorze ogólnym 3, w którym R1 oznacza grupę C2-C10 alkilową z wyłączeniem grupy CH(CH3)2 polega na tym, że bicykliczny fosfonian o wzorze ogólnym 2 w którym R1 oznacza grupę C1-C10 alkilową poddaje się reakcji z aldehydem w obecności zasady po czym produkt oczyszcza się na drodze krystalizacji.
Korzystnie, gdy w przypadku otrzymywania bicyklicznych enamin stosuje się aldehyd aromatyczny lub heteroaromatyczny.
Korzystnie, gdy w przypadku otrzymywania bicyklicznych imin stosuje się aldehyd alifatyczny.
Korzystnie, gdy reakcję prowadzi się w temperaturze 0°C (273 K) przez 1 h a następnie w temperaturze pokojowej przez 30 min stosując jako rozpuszczalnik tetrahydrofuran.
Korzystnie, gdy bicykliczny fosfonian o wzorze ogólnym 2 oraz aldehyd aromatyczny lub heteroaromatyczny lub bicykliczny fosfonian o wzorze ogólnym 2 oraz aldehyd alifatyczny stosuje się w ilościach równomolowych natomiast zasadę stosuje się w 1,2 krotnym nadmiarze.
Korzystnie jako zasadę stosuje się wodorek sodu (NaH), tert-butanolan potasu (tBuOK), butylolit (BuLi) lub metanolan sodu (MeONa).
Zaletą sposobów według wynalazku jest stosunkowo krótki czas reakcji, brak konieczności ogrzewania mieszaniny reakcyjnej, brak konieczności stosowania katalizatora reakcji oraz możliwość użycia łatwo dostępnych lub niedrogich i handlowo dostępnych reagentów.
PL 233 209 Β1
Zasadniczą zaletą sposobu otrzymywania bicyklicznych enamin oraz imin jest wysoka selektywność procesu. Reakcja z aldehydami aromatycznymi oraz heteroaromatycznymi prowadzi wyłącznie do odpowiednich enamin z bardzo dobrymi wydajnościami. Natomiast reakcja z aldehydami alifatycznymi prowadzi wyłącznie do bicyklicznych imin z dobrymi wydajnościami.
Przedmiot wynalazku przedstawiony jest bliżej w przykładach wykonania nie ograniczając jego zakresu oraz na załączonych wzorach.
Przykład 1
o
W kolbie okrągłodennej o pojemności 50 mL umieszcza się wodorek sodu (60% zawiesina w oleju mineralnym, 1.2 mmol, 48 mg, 1.2 ekwiwalenta) i dodaje bezwodny THF (10 ml) w atmosferze argonu. Powstałą mieszaninę ochładza się do 0°C (273 K) stosując łaźnię lodową a następnie dodaje bicykliczny fosfonian o wzorze ogólnym 2 w którym R1 oznacza grupę metylową (1.0 mmol, 262 mg, 1.0 ekwiwalent). Powstałą mieszaninę reakcyjną miesza się przez 30 min w 0°C (273 K) a następnie dodaje aldehyd benzylowy (1.0 mmol, 100 mg, 1.0 ekwiwalent) i kontynuuje mieszanie przez 30 min w tej temperaturze. W dalszej kolejności mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza przed dodatkowe 30 minut. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną zadaje się Et2O (20 ml) a następnie dodaje wodny nasycony roztwór NaHCCh (20 ml). Rozdziela się warstwy i warstwę organiczną osusza dodając bezwodny Na2SC>4 (10 g). Następnie odsącza się środek suszący, odparowuje się przesącz a powstały osad krystalizuje z Et2O. Bicykliczną enaminę o wzorze ogólnym 1 w którym R1 = Ph otrzymuje się z wydajnością = 98% jako żółte ciało stałe (238 mg) i jako mieszaninę izomerów E/Z w stosunku 1:1; 1H NMR (400 MHz, CDCh): δ 7.16-7.40 (m, 10H), 6.63 (br. s, 1H), 6.55 (br. s, 1H), 6.45 (br. s, 1H), 4.49 (br. s, 1H), 4.11 (dd, J = 13.45, 1.83 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 13.45 Hz, 1H), 3.22-3.29 (m, 1H), 3.03-3.09 (m, 2H), 2.83-2.90 (m, 1H), 1.75-1.90 (m, 8H), 1.27-1.47 (m, 8H); 13C NMR (100 MHz, CDCh): δ 164.5, 163.6, 158.3 (2C), 136.7, 136.3, 135.4, 129.4, 128.9 (2C), 128.5 (2C), 128.3 (2C), 126.6, 126.5, 107.5 (2C), 68.0, 56.5, 56.1, 54.3, 40.2, 31.8, 31.0, 30.3, 25.3, 23.9, 23.7, 23.6; HRMS (ESI-TOF) obliczono dla C15H18N20 [M+H]+ m/z: 243.1497, oznaczono: 243.1494.
Przykład 2
O
W kolbie okrągłodennej o pojemności 50 mL umieszcza się wodorek sodu (60% zawiesina w oleju mineralnym, 1.2 mmol, 48 mg, 1.2 ekwiwalenta) i dodaje bezwodny THF (10 ml) w atmosferze argonu. Powstałą mieszaninę ochładza się do 0°C (273 K) stosując łaźnię lodową a następnie dodaje bicykliczny fosfonian o wzorze ogólnym 2 w którym R1 oznacza grupę metylową (1.0 mmol, 262 mg, 1.0 ekwiwalent). Powstałą mieszaninę reakcyjną miesza się przez 30 min w 0°C (273 K) a następnie dodaje aldehyd 3-pirydylowy (1.0 mmol, 110 mg, 1.0 ekwiwalent) i kontynuuje mieszanie przez 30 min w tej temperaturze. W dalszej kolejności mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza przed dodatkowe 30 minut. Po tym czasie mieszanię reakcyjną zadaje się Et2O (20 ml) a następnie dodaje wodny nasycony roztwór NaHCCh (20 ml). Rozdziela się warstwy i warstwę organiczną osusza dodając bezwodny Na2SC>4 (10 g). Następnie odsącza się środek suszący, odparowuje się przesącz a powstały osad krystalizuje z Et2O. Bicykliczną enaminę o wzorze ogólnym 1 w którym R1 = 3-pirydyna otrzymuje się z wydajnością = 97% jako żółte ciało stałe (237 mg) i jako mieszaninę izomerów E/Z w stosunku 1:1 ; 1H NMR (400 MHz, CDCh: δ 8.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 4.7, 1.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 8.0, 4.9, 0.6 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.0, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 6.60 (br. s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.50 (br. s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.03 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 14.1 Hz, 1H),
PL 233 209 Β1
3.23- 3.30 (m, 1H), 3.02-3.08 (m, 2H), 2.89-2.95 (m, 1H), 2.29-2.31 (m, 1H), 1.74-1.91 (m, 7H),
1.24- 1.44 (m, 8H); 13C NMR (100MHz, CDCb): δ 163.5, 163.0, 158.0, 150.5, 149.1, 147.7, 146.8,
137.3, 136.9, 135.3, 132.6, 132.5, 123.7, 123.6, 123.5, 102.9, 62.9, 56.4, 55.9, 54.4, 37.4, 31.7, 31.0,
30.3, 25.2, 23.9, 23.7, 23.6; HRMS (ESI-TOF) obliczono dla Ci4Hi8N3O [M+H]+ m/z: 244.1450, oznaczono: 244.1449.
Przykład 3
H π OMe O
W kolbie okrągłodennej o pojemności 50 mL umieszcza się wodorek sodu (60% zawiesina w oleju mineralnym, 1.2 mmol, 48 mg, 1.2 ekwiwalenta) i dodaje bezwodny THF (10 ml) w atmosferze argonu. Powstałą mieszaninę ochładza się do 0°C (273 K) stosując łaźnię lodową a następnie dodaje bicykliczny fosfonian o wzorze ogólnym 2 w którym R1 oznacza grupę metylową (1.0 mmol, 262 mg, 1.0 ekwiwalent). Powstałą mieszaninę reakcyjną miesza się przez 30 min w 0°C (273 K) a następnie dodaje się aldehyd propionowy (1.0 mmol, 60 mg, 1.0 ekwiwalent) i kontynuuje mieszanie przez 30 min w tej temperaturze. W dalszej kolejności mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza przed dodatkowe 30 minut. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną zadaje się EtaO (20 ml) a następnie dodaje wodny nasycony roztwór NaHCCb (20 ml). Rozdziela się warstwy i warstwę organiczną osusza dodając bezwodny NaaSCM (10 g). Następnie odsącza się środek suszący, odparowuje się przesącz a powstały osad krystalizuje z EtaO. Bicykliczną iminę o wzorze ogólnym 3 w którym R1 = n-propyl otrzymuje się z wydajnością = 75% jako żółte ciało stałe (146 mg), t. top. 108-109°C; [oc]d20 -168 (c 0.22, CH2CI2); IR (KBr): 1085, 1362, 1456, 1652, 1683, 2859, 2925, 3208 cm1; 1H NMR (400MHz, CDCb): δ 6.39 (br. s, 1H), 2.95-3.15 (m, 2H), 2.58-2.66 (m, 1H), 2.41-2.48 (m, 1H), 2.27-2.31 (m, 1H), 1.75-1.87 (m, 3H), 1.54-1.73 (m, 2H), 1.22-1.41 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 13C NMR (100MHz, CDCb): δ 165.9, 158.7, 62.5, 54.4, 35.7, 31.9, 31.1, 25.3, 23.8, 20.3, 13.9; HRMS (ESI-TOF) obliczono dla C11H19N2O [M+H]+ m/z: 195.1497, oznaczono: 195.1505.
Przykład 4
H FL
THF
W kolbie okrągłodennej o pojemności 50 mL umieszcza się wodorek sodu (60% zawiesina w oleju mineralnym, 1.2 mmol, 48 mg, 1.2 ekwiwalenta) i dodaje bezwodny THF (10 ml) w atmosferze argonu. Powstałą mieszaninę ochładza się do 0°C (273 K) stosując łaźnię lodową a następnie dodaje bicykliczny fosfonian o wzorze ogólnym 2 w którym R1 oznacza grupę metylową (1.0 mmol, 262 mg, 1.0 ekwiwalent). Powstałą mieszaninę reakcyjną miesza się przez 30 min w 0°C (273 K) a następnie dodaje aldehyd izomasłowy (1.0 mmol, 70 mg, 1.0 ekwiwalent) i kontynuuje mieszanie przez 30 min w tej temperaturze. W dalszej kolejności mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza przed dodatkowe 30 minut. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną zadaje się EtaO (20 ml) a następnie dodaje wodny nasycony roztwór NaHCCb ; (20 ml). Rozdziela się warstwy i warstwę organiczną osusza dodając bezwodny NaaSCM (10 g). Następnie odsącza się środek suszący, odparowuje się przesącz a powstały osad krystalizuje z EtaO. Bicykliczną iminę o wzorze ogólnym 3 w którym R1 = CH2CH(CH3)2 otrzymuje się z wydajnością = 99% jako żółte ciało stałe (207 mg), t. top. 97-99 °C; [oc]d20 -134 (c 0.32, CH2CI2); IR (KBr): 1063, 1363, 1455, 1652, 1683, 2859, 2924, 3209 cm1; 1H NMR (400 MHz, CDCb): δ 6.47 (br. s, 1H), 3.03-3.10 (m, 2H), 2.67 (ddd, J = 13.4, 7.0, 1.8 Hz, 1H), 2.30-2.32 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 13.3, 8.0 Hz, 1H), 2.03 (dq, J = 6.7, E12 Hz, 1H), 1.33-1.44 (m, 3H), 1.27-1.44 (m, 4H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 13C NMR (100MHz, CDCb): δ
PL 233 209 B1
165.6, 158.9, 62.5, 54.5, 42.3, 31.9, 31.1,26.7, 25.3, 23.7, 22.8, 22.3; HRMS (ESI-TOF) obliczono dla C12H21N2O [M+H]+ m/z: 209.1654, oznaczono: 209.1662.
P r z y k ł a d 5
W kolbie okrągłodennej o pojemności 50 mL umieszcza się wodorek sodu (60% zawiesina w oleju mineralnym, 1.2 mmol, 48 mg, 1.2 ekwiwalenta) i dodaje bezwodny THF (10 ml) w atmosferze argonu. Powstałą mieszaninę ochładza się do 0°C (273 K) stosując łaźnię lodową a następnie dodaje bicykliczny fosfonian o wzorze ogólnym 2 w którym R1 oznacza grupę metylową (1.0 mmol, 262 mg, 1.0 ekwiwalent). Powstałą mieszaninę reakcyjną miesza się przez 30 min w 0°C (273 K) a następnie dodaje aldehyd izowalerianowy (1.0 mmol, 90 mg, 1.0 ekwiwalent) i kontynuuje mieszanie przez 30 min w tej temperaturze. W dalszej kolejności mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza przed dodatkowe 30 minut. Po tym czasie mieszaninę reakcyjną zadaje się Et2O (20 ml) a następnie dodaje wodny nasycony roztwór NaHCO3 (20 ml). Rozdziela się warstwy i warstwę organiczną osusza dodając bezwodny Na2SO4 (10 g). Następnie odsącza się środek suszący, odparowuje się przesącz a powstały osad krystalizuje z Et2O. Bicykliczną iminę o wzorze ogólnym 3 w którym R1 = (CH2)2CH(CH3)2 otrzymuje się z wydajnością = 94% jako żółte ciało stałe (210 mg); t. top. 98-101°C; [a]D20 -36 (c 0.22, CH2Cb); IR (nujol): 1093, 1367, 1456, 1652, 1683, 2924, 3208 cm-1 1H NMR (400MHz, CDCI3): δ 6.00 (br. s, 1H), 3.04-3.08 (m, 2H), 2.59-2.65 (m, 1H), 2.45-2.53 (m, 1H), 2.27-2.31 (m, 1H), 1.75-1.89 (m, 3H), 1.59 (sept., J = 6.72, 1H), 1.20-1.47 (m, 6H), 0.89 (d, J = 6.72, 6H),13C NMR (100MHz, CDCI3): δ 166.3, 158.9, 62.4, 54.3, 35.7, 31.8, 31.0, 29.7, 28.2,
25.3, 23.8, 22.6, 22.4; HRMS (ESI-TOF) obliczono dla C13H23N2O [M+H]+ m/z: 223.1810, oznaczono: 223.1805.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Bicykliczne enaminy o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę C6-C14 arylową lub C4-C14 heteroarylową oraz bicykliczne iminy o wzorze ogólnym 3, w którym R1 oznacza grupę C2-C10 alkilową z wyłączeniem grupy CH(CH3)2
- 2. Sposób wytwarzania bicyklicznych enamin o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza grupę C6-C14 arylową lub C4-C14 heteroarylową bicyklicznych oraz bicyklicznych imin o wzorze ogólnym 3, w którym R1 oznacza grupę C2-C10 alkilową z wyłączeniem grupy CH(CH3)2 znamienny tym, że bicykliczny fosfonian o wzorze ogólnym 2 w którym R1 oznacza grupę C1-C10 alkilową poddaje się reakcji z aldehydem w obecności zasady, po czym produkt oczyszcza się na drodze krystalizacji.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku otrzymywania bicyklicznych enamin stosuje się aldehyd aromatyczny lub heteroaromatyczny.
- 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku otrzymywania bicyklicznych imin stosuje się aldehyd alifatyczny.
- 5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze 0°C (273 K) przez 1 h a następnie w temperaturze pokojowej przez 30 min stosując jako rozpuszczalnik tetrahydrofuran.
- 6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że bicykliczny fosfonian o wzorze ogólnym 2 oraz aldehyd aromatyczny, heteroaromatyczny lub bicykliczny fosfonian o wzorze ogólnym 2 oraz aldehyd alifatyczny stosuje się w ilościach równomolowych natomiast zasadę stosuje się w 1,2 krotnym nadmiarze.
- 7. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako zasadę stosuje się wodorek sodu (NaH), tert-butanolan potasu (tBuOK), butylolit (BuLi) lub metanolan sodu (MeONa).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL427827A PL233209B1 (pl) | 2018-11-21 | 2018-11-21 | Bicykliczne iminy i enaminy oraz sposób ich wytwarzania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL427827A PL233209B1 (pl) | 2018-11-21 | 2018-11-21 | Bicykliczne iminy i enaminy oraz sposób ich wytwarzania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL427827A1 PL427827A1 (pl) | 2019-05-20 |
| PL233209B1 true PL233209B1 (pl) | 2019-09-30 |
Family
ID=66519073
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL427827A PL233209B1 (pl) | 2018-11-21 | 2018-11-21 | Bicykliczne iminy i enaminy oraz sposób ich wytwarzania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL233209B1 (pl) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL424708A1 (pl) * | 2018-02-28 | 2018-07-30 | Politechnika Wrocławska | Chiralne iminy bicykliczne oparte na trans-1,2-diaminocykloheksanie i sposób ich wytwarzania |
-
2018
- 2018-11-21 PL PL427827A patent/PL233209B1/pl unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL424708A1 (pl) * | 2018-02-28 | 2018-07-30 | Politechnika Wrocławska | Chiralne iminy bicykliczne oparte na trans-1,2-diaminocykloheksanie i sposób ich wytwarzania |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MAKI MINAKAWA, HAI-MING GUO, FUJIE TANAKA: "2008", LMINES THAT REACT WITH PHENOLS IN WATER OVER A WIDE PH RANGE * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL427827A1 (pl) | 2019-05-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Blond et al. | Recent contributions to hetero Diels-Alder reactions | |
| Bálint et al. | Synthesis, absolute configuration and intermediates of 9-fluoro-6, 7-dihydro-5-methyl-1-oxo-1H, 5H-benzo [i, j] quinolizine-2-carboxylic acid (flumequine) | |
| Zhang et al. | Iron-catalyzed four-member multicomponent reaction for assembly of (E)-6-arylvinyl-3, 4-dihydropyrimidin-2 (1H)-ones | |
| EP0873325B1 (en) | Process for producing guanidine derivatives, intermediates therefor and their production | |
| CA2756152A1 (fr) | Derives d'azacarbolines 9h-pyrrolo[2,3-b:5,4-c']dipyridine, leur preparation et leur utilisation therapeutique | |
| Jung et al. | Pd complexes with trans-chelating ligands composed of two pyridyl groups and rigid π-conjugated backbone | |
| Huang et al. | Visible light-induced radical cascade acylmethylation/cyclization of 2-(allyloxy) arylaldehydes with α-bromo ketones: access to cyclic 1, 5-dicarbonyl-containing chroman-4-one skeletons | |
| Ram et al. | A facile access to the synthesis of functionalised unsymmetrical biaryls from 2 H-pyran-2-ones through carbanion induced C–C bond formation | |
| Katritzky et al. | Stereospecific synthesis of oxazolo [3, 4-b] tetrahydroisoquinolin-3-ones, analogs of podophyllotoxin, via benzotriazole methodology | |
| Narender et al. | Baylis–Hillman adducts between pyridine carboxaldehyde derivatives and cyclic enones | |
| CN113979850B (zh) | 一种二萜衍生物及其制备方法、药物组合物和应用 | |
| Bouet et al. | Preparation of new axially chiral bridged 2, 2′-bipyridines and pyridyl monooxazolines (pymox). Evaluation in copper (i)-catalyzed enantioselective cyclopropanation | |
| Forcher et al. | A stereoselective access to a ferrocene-based planar chiral triazolium salt | |
| PL233209B1 (pl) | Bicykliczne iminy i enaminy oraz sposób ich wytwarzania | |
| PL231881B1 (pl) | Chiralne iminy bicykliczne oparte na trans-1,2-diaminocykloheksanie i sposób ich wytwarzania | |
| Raju et al. | Stereo-and regioselective synthesis of novel β-lactam tethered spiropyrrolizidine/pyrrolothiazole heterocyclic hybrids | |
| JPH10120666A (ja) | グアニジン誘導体の製造方法 | |
| Pandey et al. | KOH-mediated intramolecular amidation and sulfenylation: A direct approach to access 3-(arylthio) imidazo [1, 2-a] pyridin-2-ols | |
| WO2020258971A1 (zh) | 腙酰胺类衍生物及其在制备抗骨质疏松药物中的应用 | |
| CN104892499B (zh) | 一种2‑吡啶酮类衍生物的合成方法 | |
| Messaoudi et al. | Stepwise synthesis of 2, 6-difunctionalized ethyl pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine-3-carboxylate via site-selective cross-coupling reactions: experimental and computational studies | |
| Bhasin et al. | Design, synthesis and characterization of picoline based organoselenium compounds, 1, 2-bis (pyridine-2/3/4-yl) methyl diselanes: X-ray crystal structure of 1, 2-bis (pyridine-3-yl) methyldiselane | |
| Razus et al. | Azulene‐substituted pyridines and pyridinium salts. Synthesis and structure. 1. Azulene‐substituted pyridines | |
| Vigante et al. | An efficient synthesis of multisubstituted 4-nitrobuta-1, 3-dien-1-amines and application in cyclisation reactions | |
| Heravi et al. | Synthesis of new 4, 6-diaryl-2-(arylthio) nicotinonitriles in Triton X-100 aqueous micellar media |