PL245285B1 - Koniugaty 5-fluorouracylu i dichlorooctanu 2-hydroksyetylu oraz sposób ich otrzymywania - Google Patents
Koniugaty 5-fluorouracylu i dichlorooctanu 2-hydroksyetylu oraz sposób ich otrzymywania Download PDFInfo
- Publication number
- PL245285B1 PL245285B1 PL441127A PL44112722A PL245285B1 PL 245285 B1 PL245285 B1 PL 245285B1 PL 441127 A PL441127 A PL 441127A PL 44112722 A PL44112722 A PL 44112722A PL 245285 B1 PL245285 B1 PL 245285B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- formula
- solvent
- methylene groups
- synthesis
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- YLTRHKHSEKYGFP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl 2,2-dichloroacetate Chemical compound OCCOC(=O)C(Cl)Cl YLTRHKHSEKYGFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims abstract description 10
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 9
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical group C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 7
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 claims description 5
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 abstract description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical class OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 4
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- -1 2-(2,2-dichloroacetoxy)ethyl succinate Chemical compound 0.000 description 3
- XUGJGKFEQBQOOY-UHFFFAOYSA-N 4-[(5-fluoro-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)methoxy]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OCN1C=C(F)C(=O)NC1=O XUGJGKFEQBQOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPKDPAZHNXWUMF-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-(hydroxymethyl)pyrimidine-2,4-dione Chemical compound OCN1C=C(F)C(=O)NC1=O XPKDPAZHNXWUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- WRFZOBHAZYVZRF-UHFFFAOYSA-N 6-[(5-fluoro-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)methoxy]-6-oxohexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(=O)OCN1C=C(F)C(=O)NC1=O WRFZOBHAZYVZRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQSWISNVQPOAEM-UHFFFAOYSA-N 6-oxo-6-phenylmethoxyhexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CQSWISNVQPOAEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGEREEWJJVICBM-UHFFFAOYSA-N phloretin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CCC(=O)C1=C(O)C=C(O)C=C1O VGEREEWJJVICBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- ZWTDXYUDJYDHJR-UHFFFAOYSA-N (E)-1-(2,4-dihydroxyphenyl)-3-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-propen-1-one Natural products OC1=CC(O)=CC=C1C=CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1O ZWTDXYUDJYDHJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGUBQKZSNQWWEV-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 UGUBQKZSNQWWEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- YQHMWTPYORBCMF-UHFFFAOYSA-N Naringenin chalcone Natural products C1=CC(O)=CC=C1C=CC(=O)C1=C(O)C=C(O)C=C1O YQHMWTPYORBCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- KYKFCSHPTAVNJD-UHFFFAOYSA-L sodium adipate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCCCC([O-])=O KYKFCSHPTAVNJD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/52—Two oxygen atoms
- C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
- C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/553—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with halogen atoms or nitro radicals directly attached to ring carbon atoms, e.g. fluorouracil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia są koniugaty 5-fluorouracylu i dichlorooctanu 2-hydroksyetylu o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza przynajmniej jedną grupę metylenową, korzystnie n oznacza 1-5 grup metylenowych oraz sposób ich otrzymywania, który polega na reakcji związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3 w obecności odczynnika sprzęgającego w rozpuszczalniku aprotonowym, w wyniku której otrzymuje się związek o wzorze 4, który po rozpuszczeniu w rozpuszczalniku protonowym przekształcany jest podczas katalitycznego uwodornienia w związek o wzorze 5, który po rozpuszczeniu w rozpuszczalniku aprotonowym w reakcji ze związkiem o wzorze 6 w obecności odczynnika sprzęgającego daje związek o wzorze ogólnym 1.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są koniugaty 5-fluorouracylu i dichlorooctanu 2-hydroksyetylu, związki o potencjalnym działaniu przeciwnowotworym oraz sposób ich otrzymywania.
Wstanie techniki znane są sposoby otrzymywania koniugatów 5-fluoro-1-(hydroksymetylo)uracylu w reakcji z różnymi związkami biologicznie czynnymi jak np.: floretyna (Chang C.-K., Chiu P.-F., Yang H.-Y., Juang Y.-P., Lai Y.-H., Lin T.-S., Hsu L.-C, Yu L.C.-H., Liang P.-H. J. Med. Chem. 2021, 64, 4450), biotyna (Das S., Thakur Η. K., Kunnumakkara A. B., Kundu L. M. ChemistrySelect 2021, 6, 3256), w tym również ze związkami o działaniu przeciwnowotworowymjaknp. cytarabina (MengerF. M., Rourk M. J. J. Org. Chem. 1997, 62, 9083) czy osoplatyna (Zhang R., Song X.-Q., Liu R.-P., Ma Z.-Y., Xu J.-Y. J. Med. Chem. 2019, 62, 4543).
W literaturze znane jest również zastosowanie pochodnych kwasu dichlorooctowego jako związków o działaniu przeciwnowotworowym (Kankotia S., Stacpoole P. W. Biochimica et Biophisica Acta 2014, 617; Bazanova D.R, Maximova N. A., Seliverstova M. Yu., Zefirova N. A., Sosonyuka S. E., Lozinskaya N. A. Russ. J. Org. Chem. 2021, 57,1834).
Do tej pory zsyntezowano kilka pochodnych kwasu dichloroocowego o potwierdzonym działaniu przeciwnowotworowym (James M. O., Jahn S. C, Smeltz M. G., Hu Z., Stacpoole P. W. Pharmacology & Therapeutics 2017,770,166). Jednakże do chwili obecnej, w literaturze chemicznej nie ma danych na temat syntezy koniugatów 5-fluorouracylu i pochodnych kwasu dichlorooctowego.
Istnieje zatem potrzeba opracowania właściwej metody syntezy koniugatów 5-fluorouracylu i pochodnych kwasu dichlorooctowego, zwłaszcza umożliwiającej syntezę selektywną tych związków, która będzie powtarzalna i przeprowadzana za pomocą standardowych odczynników chemicznych.
Nieoczekiwanie okazało się, że nowe koniugaty 5-fluorouracylu i dichlorooctanu 2-hydroksyetylu o wzorze 1, w którym n oznacza 1-5 grup metylenowych, można selektywnie, łatwo i wydajnie otrzymać w reakcji związku o wzorze 2 (Liu Z., Fullwood N., S. Rimer S., Journal of Materials Chemistry, 2010, 10, 1777), ze związkiem o wzorze 3 w obecności odczynnika sprzęgającego w rozpuszczalniku aprotonowym, w wyniku której otrzymuje się związek o wzorze 4, który po rozpuszczeniu w rozpuszczalniku protonowym przekształcany jest podczas katalitycznego uwodornienia w związek o wzorze 5, który po rozpuszczeniu w rozpuszczalniku aprotonowym w reakcji ze związkiem o wzorze 6 w obecności odczynnika sprzęgającego daje związek o wzorze ogólnym 1.
wz&Z
Przedmiotem wynalazku są więc koniugaty 5-fluorouracylu i dichlorooctanu 2-hydroksyetylu o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza 1-5 grup metylenowych
oraz sposób ich otrzymywania charakteryzujący się tym, że obejmuje kolejne etapy syntezy, gdzie: - w pierwszym etapie związek o wzorze 2
PL 245285 Β1
poddaje się reakcji w temperaturze pokojowej z związkiem o wzorze 3,
w którym n oznacza 1-5 grup metylenowych oraz w obecności odczynnika sprzęgającego w rozpuszczalniku polarnym aprotonowym, w atmosferze argonu, po czym mieszaninę reakcyjną przesącza się przez filtr na bazie krzemianu, dostępny pod nazwą handlową Celit® (w dalszej części opisu Celit), a pozostałość rozpuszczalnika oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując związek o wzorze 4, - w etapie drugim związek o wzorze 4
rozpuszcza się w rozpuszczalniku polarnym protonowym i poddaje się katalitycznemu uwodornieniu w temperaturze pokojowej, uzyskując związek o wzorze 5,
- w etapie trzecim związek o wzorze 5
rozpuszcza się w rozpuszczalniku polarnym aprotonowym i poddaje się reakcji z odczynnikiem sprzęgającym oraz związkiem o wzorze 6,
po czym mieszaninę reakcyjną przesącza się przez warstwę Celitu, a przesącz oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymany osad oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej, otrzymując związek o wzorze 1, przy czym wydajność sposobu wynosi powyżej 38%.
W sposobie według wynalazku jako odczynnik sprzęgający korzystnie stosuje się DCC (dicykloheksylokarbodiimid) i DMAP (dimetyloaminopirydynę) lub EDCI (chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu) i węglan potasu. Natomiast jako rozpuszczalnik do reakcji w pierwszym i trzecim etapie syntezy, korzystnie stosuje się acetonitryl. Z kolei jako rozpuszczalnik do reakcji w drugim etapie syntezy, korzystnie stosuje się metanol.
Korzystnie, sposób według wynalazku prowadzi się w obecności równomolowych ilości związków 2 do 6 lub w obecności nadmiaru molowego związku 2 do związku 3 albo związku 4 do związku 5, albo związku 5 do związku 6, przy czym nadmiary molowe każdego ze związków 2 lub 4 lub 5 nie przekraczają 30% mol., względem związków 3 lub 5 lub 6.
Wynalazek ilustruje następujący przykład wykonania.
Przykład 1
Sposób otrzymywania bursztynianu 2-(2,2-dichloroacetoksy)etylowo((5-fluoro-2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2 H )-ylo)metylowego.
Dichlorooctan 2-hydroksyetylu otrzymano w reakcji kwasu dichlorooctowego (45.00 g, 350.0 mmol) z glikolem (22.00 ml, 400.0 mmol) prowadzonej z dodatkiem kwasu siarkowego (0.1 ml) w temperaturze 80°C przez 2 godz. Z mieszaniny reakcyjnej nadmiar glikolu usunięto w destylacji azeotropowej z toluenem (200 ml), a surowy ester oczyszczono za pomocą destylacji próżniowej (Tw = 74-76°C, 1 mmHg), otrzymując dichlorooctan 2-hydroksyetylu w postaci bezbarwnej cieczy (39 g, 65%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 5h (ppm): 6.00 (1H, s), 4.39-4.37 (2H, m), 3.90-3.88 (2H, m), 3.03 (1H, bs); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) δ (ppm): 164.91,68.72, 64.22, 60.39.
Kwas 4-((5-fluoro-2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1 (2H)-ylo)metoksy)-4-oksobutanowy otrzymano w reakcji wodorolizy 4-((5-fluoro-2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2 H)-ylo)metoksy)-4-oksobutanianu benzylu (835 mg, 2.4 mmol) rozpuszczonego w metanolu (70 ml). Reakcję prowadzono przez 1 godz. w warunkach lekkiego nadciśnienia wodoru (balon) z dodatkiem 10% Pd/C (75 mg). Po przesączeniu mieszaniny reakcyjnej przez Celit i oddestylowaniu rozpuszczalnika na wyparce obrotowej otrzymano osad, który oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (chloroform-octan etylu; 95 : 5, v/v). Otrzymano związek w postaci białego osadu (498 mg, 80%, tt = 140-146°C).
1H NMR (500 MHz, DMSO) δΗ (ppm): 12.00 (1H, bs), 8.10 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.57 (2H, s), 2.56-2.51 (2H, m), 2.48-2.46 (2H, m); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ (ppm): 173.24, 171.99, 157.40 (d, J = 25 Hz), 149.21, 139.36 (d, J = 229 Hz), 129.49 (d, J = 34 Hz), 70.42, 28.54, 28.48. ESI-MS (m/z): obliczono C9H10FN2O6 [M+H]+ 261.0519, wyznaczono 261.0517.
4-((5-Fluoro-2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1 (2 H)-ylo)metoksy-4-oksobutanian benzylu otrzymano w reakcji 5-fluoro-1-(hydroksymetylo)pirymidyn-2,4(1 H ,3 H)-dionu (1.20 g, 7.5 mmol) z monobursztynianem benzylu (2.18 g, 10.5 mmol), DCC (2.16 g, 10.5 mmol) oraz DMAP (59 mg, 0.49 mmol) prowadzonej w bezwodnym acetonitrylu (22 ml) w atmosferze argonu przez noc. Po przesączeniu mieszaniny reakcyjnej przez Celit i oddestylowaniu rozpuszczalnika na wyparce obrotowej suchą pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (heksan-aceton (2 : 1, v/v)), otrzymując biały osad (1.6 g, 60%, tt = 123-124°C).
1H NMR (500 MHz, CDCI3) δΗ (ppm): 9.04 (1H, bs), 7.62 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.95 (1H, s), 5.64 (2H, s), 4.27 (2H, t, J = 7.0 Hz ), 2.40 (2H, t, J = 7.0 Hz ), 3.38-2.40 (4H, m), 1.38-1.50 (2H, m); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) δ (ppm): 173.59, 164.67, 157.21 (d, J = 26 Hz), 149.57, 140.30 (d, J = 239 Hz), 128.65 (d, J = 34), 69.87, 67.28, 64.41,33.62, 27.97, 25.17, 24.04.
Do roztworu kwasu 4-((5-fluoro-2,4-diokso-3,4-dihydropirymidin-1(2 H)-ylo)metoksy)-4-oksobutanowego (260 mg, 1.00 mmol) w bezwodnym acetonitrylu (5 ml) dodano dichlorooctan 2-hydroksyetylu (0.14 ml, 1.20 mmol), DCC (250 mg, 1.20 mmol) oraz DMAP (90 mg, 0.70 mmol). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Wytrącony dicykloheksylomocznik (DCU) odsączono przez warstwę Celitu, z przesączu oddestylowano rozpuszczalnik na wyparce obrotowej, a otrzymaną oleistą pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (heksan-aceton; 4 : 1,3 : 1, 1 : 1, v/v). Otrzymano związek (bursztynianu 2-(2,2-dichloroacetoksy)etylowo((5-fluoro-2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2 H) -ylo)metylowy) w postaci białego ciała amorficznego (166 mg, 40%).
1H NMR (500 MHz, DMSO) δΗ (ppm): 11.98 (1H, bs), 8.09 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.89 (1H, s); 5.57 (2H, s), 4.46-4.44 (2H, m), 4.29-4.27 (2H, m), 2.62-2.52 (2H, m); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ (ppm): 171.63, 171.61, 164.50, 157.42 (d, J =26 Hz), 149.23, 139.39 (d, J =230 Hz), 129.78 (d, J =34 Hz), 70.59, 64.99, 64.81,61.66, 28.36, 28.27; ESI-MS (m/z): obliczono dla C13H14CI2FN2O8 [M+H]+ 415.0105; wyznaczono 415.0106.
Przykład 2
Sposób otrzymywania adypinianu 2-(2,2-dichloroacetoksy)etylowo-6-((5-fluoro-2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2 H )-ylo)metylowego.
Kwas 6-((5-fluoro-2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1 (2 H)-ylo)metoksy)-6-oksoheksanowy otrzymano w reakcji wodorolizy 6-((5-fluoro-2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1 (2 H)-ylo)metoksy)-6-oksoheksanianu benzylu (2.44 g, 6.4 mmol). Reakcję prowadzono w metanolu (150 ml) w warunkach lekkiego nadciśnienia wodoru (balon) z dodatkiem 10% Pd/C (250 mg) przez 45 min. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit, oddestylowano rozpuszczalnik na wyparce obrotowej do objętości 1/3 i wytrącono produkt, dodając octan etylu. Strącony osad odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto octanem etylu i otrzymano produkt w postaci białego osadu (1,82 g, 98%).
1H NMR (500 MHz, DMSO) 5h (ppm): 11.99 (1H, bs), 8.12 (1H, d, J = 6.5 Hz), 5.56 (2H, s), 2.35 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.20 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.56-1.46 (4H, m); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ (ppm): 174.25, 172.45, 157.41 (d, J = 26 Hz), 149.25, 139.44 (d, J = 228 Hz), 129.42 (d, J = 35 Hz), 70.50, 33.26, 32.84, 23.78, 23.64; ESI-MS (m/z): obliczono C11H14FN2O6 [M+H]+ 289.0830, wyznaczono 289.0830.
6-((5-Fluoro-2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1 (2H)-ylo)metoksy-6-oksoheksanian benzylu otrzymano w reakcji 5-fluoro-1-(hydroksymetylo)pirymidyn-2,4(1 H ,3 H)-dionu (2.13 g, 13.3 mmol) z adypinianem benzylu (3.45 g, 14.0 mmol), EDCI (2.80 g, 14.6 mmol), węglanem potasu (2.01 g, 14.5 mmol) oraz NHS (1.68 g, 14.0 mmol) prowadzonej w bezwodnym DMF (26 ml) w atmosferze argonu przez noc. Po przesączeniu mieszaniny reakcyjnej przez Celit i oddestylowaniu rozpuszczalnika na wyparce obrotowej suchą pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (150 ml) i przemyto wodą (50 ml), 1% HCI (50 ml) oraz solanką (50 ml). Po wysuszeniu frakcji organicznej siarczanem sodu i oddestylowaniu rozpuszczalnika na wyparce obrotowej suchą pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (heksan-aceton (3 : 1, v/v)), otrzymując biały osad (1.8 g, 60%).
1H NMR (500 MHz, DMSO) δΗ (ppm): 11.98 (1H, bs), 8.12 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.38-7.34 (5H, m), 5.56 (2H, s), 5.08 (2H, s), 2.38-2.34 (4H, m), 1.59-1.52 (4H, m); 13C NMR (125 MHz, DMSO) δ (ppm): 172.59, 172.59, 172.45, 157.43 (d, J = 26 Hz), 149.26, 139.46 (d, J = 229 Hz), 136.27, 129.46 (d, J = 35 Hz), 128.44 (2xC), 127.99, 127.95 (2XC), 70.51,65.38, 33.06, 32.76, 23.72, 23.55.
Adypinian benzylu otrzymano w reakcji monoadypinianu sodu z bromkiem benzylu. Kwas adypiniowy (12.23 g, 83.71 mmol) rozpuszczono w ługu sodowym (NaOH: 4.69 g, 83.71 mmnol; H2O: 42 ml) i mieszano przez 1 godzinę. Następnie oddestylowano rozpuszczalnik na wyparce obrotowej, a do suchej pozostałości dodano toluen (40 ml). Całość mieszano przez 2 min i ponownie oddestylowano rozpuszczalnik na wyparce obrotowej. Czynność powtórzono trzykrotnie. Do otrzymanego białego osadu dodano ponownie toluen (250 ml), bromek tetrabutyloamoniowy (2.5 g) oraz bromek benzylu (19.25 ml, 83.71 mmol). Całość ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 6 godz., a następnie oddestylowano rozpuszczalnik na wyparce obrotowej. Otrzymaną pozostałość ostrożnie rozpuszczono w nasyconym roztworze wodorowęglanu sodu (200 ml) i frakcję wodną przemyto eterem dietylowym (2x50 ml), a następnie zakwaszono stężonym kwasem solnym do pH 3 i ekstrahowano octanem etylu (3x50 ml). Frakcje organiczne wysuszono siarczanem magnezu, oddestylowano rozpuszczalnik i otrzymano bezbarwny olej, który krzepnie w biały osad (6.9 g, 35%).
1H NMR (500 MHz, DMSO) δΗ (ppm): 7.45-7.27 (5H, m), 5.12 (2H, s), 2.41-2.36 (4H, m), 1.75-1.64 (4H, m); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) δ (ppm): 179.29, 173.27, 136.08, 128.71 (2xC), 128.36 (2xC), 66.41,34.01,33.69, 24.40, 24.18.
Do roztworu kwasu 6-((5-fluoro-2,4-diokso-3,4-dihydropirymidin-1(2 H)-ylo)metoksy)-6-oksoheksanowego (440 mg, 1.71 mmol) w mieszaninie bezwodnego acetonitrylu (17 ml) i DMF (5 ml) dodano dichlorooctan 2-hydroksyetylu (0.26 ml, 2.22 mmol), DCC (577 mg, 2.22 mmol) oraz DMAP (18 mg, 0.15 mmol). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Wytrącony dicykloheksylomocznik (DCU) odsączono przez warstwę Celitu, z przesączu oddestylowano rozpuszczalnik na wyparce obrotowej, a otrzymaną oleistą pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej (heksan-aceton; 4 : 1, 3 : 1, 1 : 1, v/v). Otrzymano związek (adypinianu 2-(2,2-dichloroacetoksy)etylowo-6-((5-fluoro-2,4-diokso-3,4-dihydropirymidyn-1(2 H)-ylo)metylu) w postaci białego ciała amorficznego (270 mg, 38%). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δΗ (ppm): 9.04 (1H, bs), 7.62 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.99 (1H, s); 5.64 (2H, s), 4.49-4.47 (2H, m), 4.36-4.34 (2H, m), 2.42 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.65-1.70 (4H, m); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) δ (ppm): 173.48, 172.90, 164.57, 156.78 (d, J = 26 Hz), 149.18, 140.33 (d, J = 230 Hz), 128.63 (d, J = 32 Hz), 69.82, 65.07, 64.16, 61.58, 33.53, 24.09, 24.02; ESI-MS (m/z): obliczono dla C15H18CI2FN2O8 [M+H]+ 443.0420; wyznaczono 443.0419.
Claims (6)
1. Koniugaty 5-fluorouracylu i dichlorooctanu 2-hydroksyetylu o wzorze 1, w którym n oznacza 1-5 grup metylenowych
PL 245285 Β1
2. Sposób otrzymywania koniugatów 5-fluorouracylu i dichlorooctanu 2-hydroksyetylu o wzorze 1, w którym n oznacza 1-5 grup metylenowych
znamienny tym, że obejmuje kolejne etapy syntezy, gdzie: - w etapie pierwszym związek o wzorze 2
poddaje się reakcji w temperaturze pokojowej z związkiem o wzorze 3,
Wzór 3 w którym n oznacza 1-5 grup metylenowych, przy czym reakcję prowadzi się w obecności odczynnika sprzęgającego i w rozpuszczalniku polarnym aprotonowym w atmosferze argonu, po czym mieszaninę reakcyjną przesącza się przez Celit, a pozostałość rozpuszczalnika oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując związek o wzorze 4,
- w etapie drugim związek o wzorze 4
w którym n oznacza 1-5 grup metylenowych, rozpuszcza się w rozpuszczalniku polarnym protonowym i poddaje się katalitycznemu uwodornieniu w temperaturze pokojowej, uzyskując związek o wzorze 5,
PL 245285 Β1
- w etapie trzecim związek o wzorze 5
Wzór 5 w którym n oznacza 1-5 grup metylenowych, rozpuszcza się w rozpuszczalniku polarnym aprotonowym i poddaje się reakcji z odczynnikiem sprzęgającym oraz związkiem o wzorze 6
po czym mieszaninę reakcyjną przesącza się przez warstwę celitu, a przesącz oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując osad, który oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej, otrzymując związek o wzorze 1, przy czym wydajność sposobu wynosi powyżej 38%.
3. Sposób według zastrzeżenia 2, znamienny tym, że odczynnikiem sprzęgającym jest DCC (dicykloheksylokarbodiimid) i DMAP (dimetyloaminopirydyna) lub EDCI (chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimid) i węglan potasu.
4. Sposób według zastrzeżenia 2, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem polarnym aprotonowym w pierwszym i trzecim etapie syntezy jest acetonitryl.
5. Sposób według zastrzeżenia 2, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem polarnym protonowym w drugim etapie syntezy jest metanol.
6. Sposób według któregokolwiek z zastrzeżeń 2-5, znamienny tym, że syntezę prowadzi się w obecności równomolowych ilości związków 2 do 6 lub w obecności nadmiaru molowego związku 2 do związku 3 albo związku 4 do związku 5, albo związku 5 do związku 6, przy czym nadmiary molowe każdego ze związków 2 lub 4 lub 5 nie przekraczają 30% mol., względem związków 3 lub 5 lub 6.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL441127A PL245285B1 (pl) | 2022-05-09 | 2022-05-09 | Koniugaty 5-fluorouracylu i dichlorooctanu 2-hydroksyetylu oraz sposób ich otrzymywania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL441127A PL245285B1 (pl) | 2022-05-09 | 2022-05-09 | Koniugaty 5-fluorouracylu i dichlorooctanu 2-hydroksyetylu oraz sposób ich otrzymywania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL441127A1 PL441127A1 (pl) | 2023-11-13 |
| PL245285B1 true PL245285B1 (pl) | 2024-06-17 |
Family
ID=88789774
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL441127A PL245285B1 (pl) | 2022-05-09 | 2022-05-09 | Koniugaty 5-fluorouracylu i dichlorooctanu 2-hydroksyetylu oraz sposób ich otrzymywania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL245285B1 (pl) |
-
2022
- 2022-05-09 PL PL441127A patent/PL245285B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL441127A1 (pl) | 2023-11-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5144670B2 (ja) | ２−フェニル−６−アミノカルボニル−ピリミジン誘導体及びｐ２ｙ１２受容体拮抗剤としてのそれらの使用 | |
| JP2013539462A (ja) | Ｎｅｐ阻害剤を製造するための中間体の調製方法 | |
| US8198442B2 (en) | Method for preparation of optionally 2-substituted 1,6-dihydro-6-oxo-4-pyrimidinecarboxylic acids | |
| WO2002060880A1 (fr) | Derives d'acyclonucleosides pyrimidiniques, leur procede de preparation et leur utilisation | |
| HU177482B (en) | Process for preparing new uracyl derivatives | |
| PL245285B1 (pl) | Koniugaty 5-fluorouracylu i dichlorooctanu 2-hydroksyetylu oraz sposób ich otrzymywania | |
| JP5289331B2 (ja) | ４−アミノ−ピリミジンの合成 | |
| US20090171084A1 (en) | Production method of aminopyrimidine compound | |
| JP5785622B2 (ja) | その構造内にグルタミン酸部分を有する葉酸拮抗薬の新規な製造方法 | |
| CN101475536A (zh) | 多取代s-daco类衍生物及其合成方法及用途 | |
| CA2727911C (fr) | Phenyl-alkyl-piperazines ayant une activite modulatrice du tnf | |
| WO2006083012A1 (ja) | ピリミジン化合物の製造方法 | |
| JP3511788B2 (ja) | ７−アミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ピリド ［２，３−ｄ］ ピリミジン及びその製造法 | |
| JP2891572B2 (ja) | 光学活性シクロブチルアミン類の製造方法 | |
| PL245284B1 (pl) | Koniugaty 5-fluorouracylu i kwasu dichloroctowego oraz sposób ich otrzymywania | |
| JP3527255B2 (ja) | ６−ｎ−置換アミノピコリン酸誘導体及びその製造法 | |
| JP2002155059A (ja) | ４−アミノ−５−シアノイミダゾール誘導体及びその中間体の製造方法 | |
| JPH083143A (ja) | ６−アラルキル置換ピリミジン誘導体の製造方法 | |
| EP0269841B1 (fr) | 1-Hydroxyalkylxanthines, leurs procédés de préparation et médicament les contenant | |
| JPS6053039B2 (ja) | Ｎ−アセチル／イラミン酸誘導体およびその製造方法 | |
| JPH10168068A (ja) | アシクロヌクレオシドの製造方法 | |
| WO2016016446A1 (en) | Process for preparing 2-fluoropropionaldehyde | |
| CN120112512A (zh) | 制备(z)-3-(2-(5-溴-1h-吲哚-3-基)-2-氰基乙烯基)-4-甲氧基苯甲腈的方法 | |
| JPH10130245A (ja) | アシクロヌクレオシドの製造方法 | |
| JPH07116213B2 (ja) | 新規なｎ▲上６▼，２′―ｏ―ジ置換―アデノシン―３′，５′―環状リン酸及びその製法 |