PL236363B1 - 3-(trifluoromethyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazine-4(6H)-ones substituted with monochlorophenyl or dichlorophenyl, method of their preparation and medical use - Google Patents
3-(trifluoromethyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazine-4(6H)-ones substituted with monochlorophenyl or dichlorophenyl, method of their preparation and medical use Download PDFInfo
- Publication number
- PL236363B1 PL236363B1 PL429162A PL42916219A PL236363B1 PL 236363 B1 PL236363 B1 PL 236363B1 PL 429162 A PL429162 A PL 429162A PL 42916219 A PL42916219 A PL 42916219A PL 236363 B1 PL236363 B1 PL 236363B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- general formula
- dichlorophenyl
- compounds
- monochlorophenyl
- Prior art date
Links
- -1 monochlorophenyl Chemical group 0.000 title claims abstract description 19
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- SYQKWUZEGJKCLM-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)-7,8-dihydro-6H-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4-one Chemical group FC(C=1C(N2C(=NN=1)NCC2)=O)(F)F SYQKWUZEGJKCLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims abstract description 8
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 7
- KJHQVUNUOIEYSV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C(F)(F)F KJHQVUNUOIEYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229940097156 peroxyl Drugs 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- FJJJOICIRFXMDU-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-triazin-6-one Chemical class O=C1CCNN=N1 FJJJOICIRFXMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 241000252212 Danio rerio Species 0.000 abstract description 13
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 abstract description 8
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 abstract description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract 1
- 230000002587 anti-hemolytic effect Effects 0.000 abstract 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical class O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 abstract 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 8
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 8
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N Trolox Chemical compound O1C(C)(C(O)=O)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 5
- LXEKPEMOWBOYRF-QDBORUFSSA-N AAPH Chemical compound Cl.Cl.NC(=N)C(C)(C)\N=N\C(C)(C)C(N)=N LXEKPEMOWBOYRF-QDBORUFSSA-N 0.000 description 4
- 238000004483 ATR-FTIR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- SOQCCNWGQFEJQQ-UHFFFAOYSA-N O=C1C=NN=C2NCCN12 Chemical class O=C1C=NN=C2NCCN12 SOQCCNWGQFEJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 3
- 231100000028 nontoxic concentration Toxicity 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- LSKPJZZFMIUEAG-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)hydrazine Chemical compound CN1CCN=C1NN LSKPJZZFMIUEAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- PQQWSSPPWDJIIP-UHFFFAOYSA-N 8-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-6,7-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazine-3-carbohydrazide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C2=NN=C(C(=O)NN)C(=O)N2CC1 PQQWSSPPWDJIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 1
- CBTIGOMRYWBTCC-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)N1CCN2C1=NN=C(C2=O)C(F)(F)F Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)N1CCN2C1=NN=C(C2=O)C(F)(F)F CBTIGOMRYWBTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHJTKBVUVVOEQ-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)N1CCN2C1=NN=C(C2=O)C(F)(F)F Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)N1CCN2C1=NN=C(C2=O)C(F)(F)F CBHJTKBVUVVOEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUAQGXBGMBNTAR-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC=1)N1CCN2C1=NN=C(C2=O)C(F)(F)F Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)N1CCN2C1=NN=C(C2=O)C(F)(F)F MUAQGXBGMBNTAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- GZRRUXIEKNZYDB-UHFFFAOYSA-N [1-(2-chlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound N\N=C1/NCCN1C1=CC=CC=C1Cl GZRRUXIEKNZYDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWUMPJRDKFZRG-UHFFFAOYSA-N [1-(3,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound NNC1=NCCN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PVWUMPJRDKFZRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAWCPZRVJBGRTP-UHFFFAOYSA-N [1-(3-chlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound N\N=C1/NCCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 FAWCPZRVJBGRTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JETHNXWVHJHZCC-UHFFFAOYSA-N [1-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine hydroiodide Chemical compound I.NNC1=NCCN1c1ccc(Cl)cc1 JETHNXWVHJHZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- QOPCUMZEDYLUDO-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-hydroxyiminopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(=NO)C(=O)OCC QOPCUMZEDYLUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STRNXFOUBFLVIN-UHFFFAOYSA-N diethyl but-2-ynedioate Chemical compound CCOC(=O)C#CC(=O)OCC STRNXFOUBFLVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 210000003617 erythrocyte membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007653 larval development Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- XEEVLJKYYUVTRC-UHFFFAOYSA-N oxomalonic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C(O)=O XEEVLJKYYUVTRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia są 3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony podstawione monochlorofenylem lub dichlorofenylem o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza monochlorofenyl - zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, lub dichlorofenyl - zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl, wykazujące działanie przeciwnowotworowe i antyhemolityczne, a jednocześnie będące nietoksycznymi dla zarodków/larw danio pręgowanego (Danio rerio). Przedmiotem zgłoszenia jest również zastosowanie związków o wzorze ogólnym 1 w farmakoterapii nowotworów, takich jak rak piersi, rak szyjki macicy oraz rak płuc. Ponadto przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków o wzorze ogólnym 1 jako preparaty o działaniu ochronnym na erytrocyty narażone na reaktywne formy tlenu. Związki będące przedmiotem zgłoszenia otrzymuje się w wyniku kondensacji odpowiednio podstawionych halogenowodorków hydrazonów imidazolidyno-2-onów z estrem etylowym kwasu 3,3,3-trifluoropirogronowego, stosując stosunek molowy substratów 1:1, w środowisku rozpuszczalników organicznych w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór. Produkt oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny alkoholu metylowego i dimetyloformamidu.The subject of the application are 3-(trifluoromethyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(6H)-ones substituted with monochlorophenyl or dichlorophenyl of the general formula 1, where R is monochlorophenyl - especially 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, or dichlorophenyl - especially 3,4-dichlorophenyl, having anti-cancer and anti-hemolytic properties and at the same time being non-toxic to zebrafish embryos/larvae (Danio rerio). The subject of the application is also the use of compounds of general formula 1 in the pharmacotherapy of cancers, such as breast cancer, cervical cancer and lung cancer. Moreover, the subject of the invention is the use of compounds of the general formula 1 as preparations with a protective effect on erythrocytes exposed to reactive oxygen species. The compounds subject to the application are obtained as a result of condensation of appropriately substituted hydrohalide hydrazones of imidazolidin-2-ones with 3,3,3-trifluoropyruvic acid ethyl ester, using a molar ratio of substrates of 1:1, in a medium of organic solvents in the presence of basic substances that bind the released hydrogen halide. . The product is purified by crystallization from a mixture of methyl alcohol and dimethylformamide.
Description
Opis wynalazkuDescription of the invention
Przedmiotem wynalazku są 3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1- c][1,2,4]triazyn-4(6 H)-ony o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza monochlorofenyl - zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chIorofenyl, lub dichlorofenyl - zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl. Związki te wykazują istotną aktywność przeciwnowotworową i antyhemolityczną, a jednocześnie są nietoksyczne dla zarodków/larw danio pręgowanego (Danio rerio). Przedmiotem wynalazku jest również sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie medyczne.The invention relates to 3- (trifluoromethyl) -7,8-dihydroimidazo [2,1-c] [1,2,4] triazin-4 (6H) -ones of the general formula I, in which R is monochlorophenyl - especially 2 -chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl, or dichlorophenyl - especially 3,4-dichlorophenyl. These compounds show significant antitumor and antihaemolytic activity, and at the same time are non-toxic to zebrafish embryos / larvae (Danio rerio). The invention also relates to the method of their preparation and medical use.
Z piśmiennictwa znane są 7,8-dihydroimidazo[2,1- c][1,2,4]triazyn-4(6 H)-ony, które nie posiadają podstawnika arylowego na N-8, a zostały zsyntetyzowane w reakcji hydrazonu imidazolidyno-2-onu oraz hydrazonu 1-metyloimidazolidyno-2-onu z 2-ketokwasami lub 2-ketoestrami (Bruger M., Korte F.: Liebigs Arm. Chem. 764, 112, 1972; Le Count D.J., Taylor P.J.: Tetrahedron 31, 433, 1975). Natomiast inne pochodne tego układu, które posiadają podstawnik arylowy na N-8 zostały zsyntetyzowane w reakcji wyjściowych 1-arylo-2-hydrazynoimidazolin z różnymi α-oksokwasami/estrami, z estrem dimetylowym kwasu acetylenodikarboksylowego, z estrem dietylowym kwasu acetylenodikarboksylowego, z estrem dietylowym kwasu 2-oksomalonowego lub z estrem dietylowym kwasu 2-(hydroksyimino)malonowego (Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.; Arab. J. Chem. 2017 http://dx.doi.org/10.1016Zj.arabjc.2016.12.024; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Arab. J. Chem. 2016 http://dx.doi.org/10.1016/j-arabjc.2016.04.002; Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009; Sztanke K.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 59, 235, 2002; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 71, 1997; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 223, 1997; Sztanke K., Tuzimski T., Sztanke M., Rzymowska J., Pasternak K.: Bioorg. Med. Chem. 19, 5103, 2011; Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 21,7465, 2013; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 147, 1997; Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 23, 3448, 2015; Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I., Kozioł A.: Eur. J. Med. Chem. 41,539, 2006). Żadne z powyższych związków nie wykazywały natomiast działania ochronnego na erytrocyty poddane działaniu reaktywnych form tlenu oraz nie były nietoksyczne dla zarodków/larw danio pręgowanego (Danio rerio).7,8-dihydroimidazo [2,1- c] [1,2,4] triazin-4 (6H) -ones are known from the literature, which do not have an aryl substituent on N-8, but were synthesized by the reaction of imidazolidine hydrazone -2-one and 1-methylimidazolidin-2-one hydrazone with 2-keto acids or 2-ketoesters (Bruger M., Korte F .: Liebigs Arm. Chem. 764, 112, 1972; Le Count DJ, Taylor PJ: Tetrahedron 31 , 433, 1975). On the other hand, other derivatives of this system that have an aryl substituent on N-8 were synthesized by reacting the starting 1-aryl-2-hydrazinimidazolines with various α-oxoacids / esters, with acetylene dicarboxylic acid dimethyl ester, with acetylene dicarboxylic acid diethyl ester, with diethyl acid ester 2-oxomalonic acid or with 2- (hydroxyimino) malonic acid diethyl ester (Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K .; Arab. J. Chem. 2017 http://dx.doi.org/10.1016Zj .arabjc.2016.12.024; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K .: Arab. J. Chem. 2016 http://dx.doi.org/10.1016/j-arabjc.2016.04.002; Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A., Dybała I .: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009; Sztanke K .: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 59, 235, 2002 ; Sztanke K., Tkaczyński T .: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 71, 1997; Sztanke K., Tkaczyński T .: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 223, 1997; Sztanke K. , Tuzimski T., Sztanke M., Rzymowska J., Pasternak K .: Bioorg Med. Ch em. 19, 5103, 2011; Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K .: Bioorg. Med. Chem. 21.7465, 2013; Sztanke K., Tkaczyński T .: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 147, 1997; Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K .: Bioorg. Med. Chem. 23, 3448, 2015; Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I., Kozioł A .: Eur. J. Med. Chem. 41,539, 2006). However, none of the above compounds showed a protective effect on erythrocytes exposed to reactive oxygen species and were non-toxic to zebrafish embryos / larvae (Danio rerio).
Wzmiankowane w piśmiennictwie niektóre pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6 H)-onu (Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I., Kozioł A.: Eur. J. Med. Chem. 41,539, 2006; Sztanke K., Pasternak K., Rzymowska J., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M.: Eur. J. Med. Chem. 43, 1085, 2008; Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009; Sztanke K., Tuzimski T., Sztanke M., Rzymowska J., Pasternak, K.: Bioorg. Med. Chem. 19, 5103, 2011; Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 23, 3448, 2015; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Arab. J. Chem. 2016 http://dx.doi.org/10.1016/j.arabjc.2016.04.002; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Arab. J. Chem. 2017 http://dx.doi.org/10.1016/j.arabjc.2016.12.024) odznaczały się w badaniach in vitro nie tylko aktywnością antyproliferacyjną wobec komórek nowotworowych, ale także brakiem toksyczności lub niską toksycznością wobec komórek linii prawidłowych. Ponadto wśród opublikowanych pochodnych tego układu niektóre odznaczały się w badaniach biologicznych właściwościami antymetastatycznymi (Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009), antyoksydacyjnymi (Sztanke M., Sztanke K.: Redox Rep. 22, 572, 2017) lub przeciwbólowymi (Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 71, 1997; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 147, 1997; Tkaczyński T., Sztanke K.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 52, 123, 1995; Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I., Kozioł A.: Eur. J. Med. Chem. 41, 539, 2006; Sztanke K., Pasternak K., Rzymowska J., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M.: Eur. J. Med. Chem. 43, 1085, 2008). Zaś hydrazyd kwasu 8-(4-metoksyfenylo)-4-okso-4,6,7,8-tetrahydroimidazo[2,1- c][1,2,4]triazyno-3-mrówkowego jako nieselektywny antagonista receptorów adenozynowych typu A2A, odznaczał się silnym działaniem przeciwzapalnym i przeciw włóknieniu wątroby (Szuster-Ciesielska A., Kandefer-Szerszeń M., Sztanke K.: Chem. Biol. Interact. 195, 18, 2012), toteż jego nowe zastosowanie medyczne zastrzeżono patentem (Kandefer-Szerszeń M., Szuster-Ciesielska A., Sztanke K., Pasternak K.: PL 216264, 2014). Natomiast pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1- c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu, które posiadały ugrupowanie estrowe na C-3, a nie posiadały podstawnika arylowego na N-8, zostały zastrzeżone patentem jako selektywne środki chwastobójcze (Franke W., Klose W., Arndt F.: DE 3302413, 1984).Some 7,8-dihydroimidazo [2,1-c] [1,2,4] triazin-4 (6H) -one derivatives mentioned in the literature (Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I., Kozioł A .: Eur. J. Med. Chem. 41,539, 2006; Sztanke K., Pasternak K., Rzymowska J., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M .: Eur. J. Med. Chem. 43, 1085, 2008; Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A., Dybała I .: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009; Sztanke K., Tuzimski T., Sztanke M., Rzymowska J., Pasternak, K .: Bioorg. Med. Chem. 19, 5103, 2011; Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K .: Bioorg. Med. Chem. 23, 3448, 2015; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K .: Arab. J. Chem. 2016 http://dx.doi.org/10.1016/j.arabjc.2016.04.002; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K .: Arab. J. Chem. 2017 http://dx.doi.org/10.1016/j.arabjc.2016.12.024) were characterized in in vitro tests not only by antiproliferative activity against neoplastic cells, but also by also no or low toxicity wob ec cells of normal lines. Moreover, among the published derivatives of this system, some showed antimetastatic properties in biological research (Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A., Dybała I .: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19 , 5095, 2009), antioxidants (Sztanke M., Sztanke K .: Redox Rep. 22, 572, 2017) or analgesics (Sztanke K., Tkaczyński T .: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 71, 1997 ; Sztanke K., Tkaczyński T .: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 147, 1997; Tkaczyński T., Sztanke K .: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 52, 123, 1995; Sztanke K. , Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I., Kozioł A .: Eur. J. Med. Chem. 41, 539, 2006; Sztanke K., Pasternak K., Rzymowska J., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M .: Eur. J. Med. Chem. 43, 1085, 2008). Whereas 8- (4-methoxyphenyl) -4-oxo-4,6,7,8-tetrahydroimidazo [2,1- c] [1,2,4] triazine-3-formic acid hydrazide as a non-selective A2A adenosine receptor antagonist , had a strong anti-inflammatory and anti-fibrotic effect (Szuster-Ciesielska A., Kandefer-Szerszeń M., Sztanke K .: Chem. Biol. Interact. 195, 18, 2012), so its new medical use was patented (Kandefer- Szerszeń M., Szuster-Ciesielska A., Sztanke K., Pasternak K .: PL 216264, 2014). On the other hand, the 7,8-dihydroimidazo [2,1- c] [1,2,4] triazin-4 (6H) -one derivatives, which had an ester group on C-3, and did not have an aryl substituent on N-8, were patented as selective herbicides (Franke W., Klose W., Arndt F .: DE 3302413, 1984).
PL 236 363 B1PL 236 363 B1
Przedmiotem wynalazku są 3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1- c][1,2,4]triazyn-4(6 H)-ony (o wzorze ogólnym 1) podstawione na N-8 2-chlorofenylem, 3-chlorofenylem, 4-chlorofenylem oraz 3,4-dichlorofenylem, które stanowią grupę nowych - zarówno pod względem struktury, aktywności biologicznej, jak i zastosowania medycznego - związków dotychczas nieopisanych w literaturze źródłowej.The present invention relates to 3- (trifluoromethyl) -7,8-dihydroimidazo [2,1-c] [1,2,4] triazin-4 (6H) -ones (of general formula 1) substituted on N-8 2- chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4-chlorophenyl and 3,4-dichlorophenyl, which constitute a group of new - both in terms of structure, biological activity and medical application - compounds not described so far in the source literature.
Otrzymane według wynalazku związki o wzorze ogólnym 1 są krystalicznymi substancjami stałymi o ostrych punktach topnienia i rozpuszczają się w rozpuszczalnikach organicznych, takich jak dimetyloformamid czy dimetylosulfotlenek. Związki te posiadają znaczącą aktywność przeciwnowotworową i antyhemolityczną, a jednocześnie są nietoksyczne dla zarodków/larw danio pręgowanego (Danio rerio). Dlatego też mogą być stosowane w leczeniu chorób nowotworowych, a także jako preparaty o działaniu ochronnym na erytrocyty narażone na reaktywne formy tlenu.The compounds of general formula I obtained according to the invention are crystalline solids with sharp melting points and dissolve in organic solvents such as dimethylformamide or dimethylsulfoxide. These compounds have significant antitumor and antihaemolytic activity, and at the same time are non-toxic to zebrafish embryos / larvae (Danio rerio). Therefore, they can be used in the treatment of neoplastic diseases, as well as preparations with a protective effect on erythrocytes exposed to reactive oxygen species.
Związki o wzorze ogólnym 1, według wynalazku otrzymuje się przez kondensację odpowiednio podstawionego na N-1 halogenowodorku hydrazonu imidazolidyno-2-onu, to jest związku o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza monochlorofenyl zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, lub dichlorofenyl zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl, a X oznacza halogen, korzystnie jod, brom lub chlor, z estrem etylowym kwasu 3,3,3-trifluoropirogronowego, to jest związkiem o wzorze ogólnym 3, stosując proporcje molowe substratów 1 : 1. Kondensację prowadzi się w środowisku rozpuszczalników organicznych, korzystnie 1-butanolu, 2-butanolu, izopropanolu, 1-propanolu w temperaturze wrzenia przez okres 1-4 godzin, w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór, korzystnie w obecności trietyloaminy, pirydyny, alkoholanów metali alkalicznych, węglanu potasu lub sodu. Po zakończeniu reakcji wydzielony osad po oddzieleniu od rozpuszczalników przemywa się wodą i zimnym alkoholem w celu usunięcia soli zawierających chemicznie związany halogenowodór. Następni e usuwa się rozpuszczalniki, a surowy produkt oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny alkoholu metylowego i dimetyloformamidu w stosunku objętościowym od 1 : 1 do 4 : 3.The compounds of general formula I according to the invention are obtained by condensation of an appropriately N-1 substituted imidazolidin-2-one hydrazone hydrazone, i.e. a compound of general formula II in which R is monochlorophenyl, especially 2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl, 4- chlorophenyl or dichlorophenyl, especially 3,4-dichlorophenyl, and X is halogen, preferably iodine, bromine or chlorine, with 3,3,3-trifluoropyruvic acid ethyl ester, i.e. a compound of general formula 3, using a molar ratio of the starting materials of 1: 1 The condensation is carried out in the medium of organic solvents, preferably 1-butanol, 2-butanol, isopropanol, 1-propanol at boiling temperature for a period of 1-4 hours, in the presence of basic substances which bind the evolved hydrogen halide, preferably in the presence of triethylamine, pyridine, alcoholates. alkali metals, potassium or sodium carbonate. After completion of the reaction, the precipitate separated from the solvents is washed with water and cold alcohol to remove salts containing chemically bound hydrogen halide. The solvents are then removed and the crude product is purified by crystallization from a mixture of methyl alcohol and dimethylformamide in a volume ratio of 1: 1 to 4: 3.
Przedmiotem wynalazku są również związki o wzorze ogólnym 1 do zastosowania w leczeniu nowotworów zwłaszcza takich jak rak piersi, rak szyjki macicy oraz rak płuc.The invention also relates to compounds of general formula I for use in the treatment of tumors, especially breast cancer, cervical cancer and lung cancer.
Otrzymane według wynalazku nowe związki wykazują znaczące działanie przeciwnowotworowe. Działanie to potwierdzono w badaniach in vitro na następujących liniach komórkowych:The new compounds obtained according to the invention show a significant anti-tumor activity. This effect has been confirmed by in vitro tests on the following cell lines:
1. A549 (ECACC 86012804) - komórki ludzkiego raka płuc (referencyjna linia nowotworowa),1. A549 (ECACC 86012804) - human lung cancer cells (reference tumor line),
2. HeLa (ECACC 93021013) - komórki ludzkiego raka szyjki macicy (referencyjna linia nowotworowa),2. HeLa (ECACC 93021013) - human cervical cancer cells (reference cancer line),
3. T47D (ECACC 85102201) - komórki ludzkiego raka piersi (referencyjna linia nowotworowa).3. T47D (ECACC 85102201) - human breast cancer cells (reference tumor line).
Aktywność przeciwnowotworową badanych związków określono immunocytochemiczną metodą interkorporacyjną z 5-bromo-2’-deoksyurydyną po 24, 48 i 72 godzinach inkubacji. Uzyskane wyniki wyrażono jako procent hamowania wzrostu komórek prawidłowych i nowotworowych i przedstawiono w Tabeli 1.The antitumor activity of the tested compounds was determined by the immunocytochemical method of intercorporation with 5-bromo-2'-deoxyuridine after 24, 48 and 72 hours of incubation. The results obtained are expressed as the percentage of inhibition of the growth of normal and neoplastic cells and are presented in Table 1.
Wszystkie nowo zsyntetyzowane związki wykazały znaczącą, zależną od czasu inkubacji, cytotoksyczność wobec komórek użytych linii nowotworowych. Największe zahamowanie wzrostu komórek zaobserwowano w linii T47D po wszystkich czasach inkubacji oraz w liniach HeLa i A549 szczególnie po 48 i 72 h inkubacji. Ponadto pochodna 2-chlorofenylowa okazała się być wyraźnie mniej cytotoksyczna wobec komórek prawidłowych linii Vero niż wobec komórek linii nowotworowych. Jednocześnie większość z badanych związków w stężeniu 50 μg/ml posiadała wyższą aktywność przeciwnowotworową niż powszechnie stosowany antymetabolit - pemetreksed w stężeniu 75 μg/ml.All the newly synthesized compounds showed significant, depending on the incubation time, cytotoxicity against the cells of the tumor lines used. The greatest inhibition of cell growth was observed in the T47D line after all incubation times and in the HeLa and A549 lines, especially after 48 and 72 h of incubation. Moreover, the 2-chlorophenyl derivative turned out to be clearly less cytotoxic against normal Vero cells than against neoplastic cells. At the same time, most of the tested compounds at the concentration of 50 μg / ml had a higher antitumor activity than the commonly used antimetabolite - pemetrexed at the concentration of 75 μg / ml.
Związki o wzorze ogólnym 1 do wytwarzania preparatów ochronnych na erytrocyty narażone na reaktywne formy tlenu, zwłaszcza rodniki peroksylowe i nadtlenek wodoru.Compounds of the formula I for the preparation of protective preparations for erythrocytes exposed to reactive oxygen species, in particular peroxyl radicals and hydrogen peroxide.
Związki będące przedmiotem wynalazku posiadają bardzo silne właściwości ochronne na erytrocyty poddane działaniu reaktywnych form tlenu (RFT), zwłaszcza rodników peroksyl owych lub nadtlenku wodoru. Narażenie czerwonych krwinek na RFT powoduje utlenianie hemoglobiny oraz białek i lipidów błony erytrocytarnej, a to prowadzi do lizy czerwonych krwinek. Nieoczekiwanie okazało się, że preinkubacja erytrocytów ze związkami o wzorze ogólnym 1 w stężeniu 0,2 mM przed ich ekspozycją na RTF zapobiega hemolizie w stopniu większym lub podobnym niż powszechnie uznane antyoksydanty, takie jak kwas askorbinowy (AA) czy Troloks (kwas 6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylochromano-2-karboksylowy). Działanie to potwierdzono w badaniach ex vivo na szczurzych erytrocytach poddanych działaniu utleniaczy, takich jak AAPH - dihydrochlorek 2,2’-azobis(2-metylopropionamidyny) lub H2O2. Okazało się, że działanie antyhemolityczne wszystkich nowych związków było lepsze lub porównywalne z działaniem kwasu askorbinowego (przy narażeniu na AAPH) lub Troloksu (przy narażeniuThe compounds according to the invention have very strong protective properties against erythrocytes exposed to reactive oxygen species (ROS), especially peroxyl radicals or hydrogen peroxide. Exposure of red blood cells to ROS causes oxidation of hemoglobin, proteins and lipids of the erythrocyte membrane, which leads to the lysis of red blood cells. Unexpectedly, it turned out that preincubation of erythrocytes with compounds of general formula 1 at a concentration of 0.2 mM before their exposure to RTF prevents hemolysis to a greater or similar degree than commonly accepted antioxidants such as ascorbic acid (AA) or Trolox (6-hydroxy acid). -2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid). This effect was confirmed in ex vivo studies on rat erythrocytes treated with oxidants such as AAPH - 2,2'-azobis (2-methylpropionamidine) dihydro chloride or H2O2. It turned out that the anthemolytic activity of all new compounds was better or comparable to that of ascorbic acid (when exposed to AAPH) or Trolox (when exposed to
PL 236 363 B1 na H2O2). Uzyskane wyniki (w odniesieniu do pozytywnych kontroli, czyli kwasu askorbinowego lub Troloksu) przedstawiono w Tabeli 2.PL 236 363 B1 to H2O2). The results obtained (with respect to positive controls, i.e. ascorbic acid or Trolox) are presented in Table 2.
Dodatkowo związki o wzorze ogólnym 1 nieoczekiwanie odznaczają się brakiem toksyczności wobec embrionów/larw danio pręgowanego (Danio rerio) w stężeniach do 32 μM w przypadku pochodnych: 2-chlorofenylowej i 3-chlorofenylowej, do 16 μM w przypadku pochodnej 4-chlorofenylowej oraz do 8 μM w przypadku pochodnej 3,4-dichlorofenylowej. Pięciodniowa ekspozycja zarodków na związki w powyższych stężeniach nie wpływała na żywotność oraz nie zaburzała rozwoju embrionalnego/larwalnego ryb. Jednocześnie okazało się, że pochodne: 2-chlorofenylowa i 3-chlorofenylowa są bezpieczniejsze dla embrionów/larw danio pręgowanego niż powszechnie stosowany lek przeciwnowotworowy pemetreksed, którego maksymalne nietoksyczne stężenie wynosi 16 μM. Maksymalne nietoksyczne stężenia dla związków będących przedmiotem wynalazku przedstawiono w Tabeli 3.In addition, compounds of general formula I unexpectedly show no toxicity to zebrafish embryos / larvae (Danio rerio) at concentrations up to 32 μM for the 2-chlorophenyl and 3-chlorophenyl derivatives, up to 16 μM for the 4-chlorophenyl derivative and up to 8 μM for the 3,4-dichlorophenyl derivative. The five-day exposure of the embryos to the compounds in the above concentrations did not affect the viability and did not interfere with the embryonic / larval development of the fish. At the same time, it turned out that the 2-chlorophenyl and 3-chlorophenyl derivatives are safer for zebrafish embryos / larvae than the commonly used anticancer drug pemetrexed, whose maximum non-toxic concentration is 16 μM. The maximum non-toxic concentrations for the compounds of the invention are shown in Table 3.
Przykład 1Example 1
Do zawiesiny 0,02 mola (6,77 g) jodowodorku hydrazonu 1-(2-chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu w 5 ml 1-butanolu dodano 0,02 mola (3,40 g) estru etylowego kwasu 3,3,3-trifluoropirogronowego oraz 2,9 ml trietyloaminy. Reakcja była egzotermiczna i doprowadziła do wytrącenia się osadu. W celu całkowitego rozpuszczenia osadu dodano jeszcze 10 ml 1-butanolu i całość doprowadzono do wrzenia. Po uzyskaniu klarownego roztworu reakcję prowadzono w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika jeszcze przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono do połowy objętości pod zmniejszonym ciśnieniem i oziębiono. Wydzielony osad odsączono, a następnie przemyto na sączku wodą (10 ml) oraz zimnym metanolem (5 ml). Po wysuszeniu osad przekrystalizowano z mieszaniny alkoholu metylowego i dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 4 : 3. Otrzymano 8-(2-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1- c][1,2,4]triazyn-4(6 H)-on o temperaturze topnienia 193-194°C z 72% wydajnością teoretyczną.To a suspension of 0.02 mol (6.77 g) of 1- (2-chlorophenyl) imidazolidin-2-one hydrazone hydrazone iodide in 5 ml of 1-butanol was added 0.02 mol (3.40 g) of 3.3 acid ethyl ester, 3-trifluoropyruvic acid and 2.9 ml of triethylamine. The reaction was exothermic and led to the formation of a precipitate. To completely dissolve the precipitate, another 10 ml of 1-butanol was added and the mixture was brought to the boil. After a clear solution was obtained, the reaction was carried out at the reflux temperature of the solvent for another 5 hours. The reaction mixture was concentrated to half its volume under reduced pressure and cooled. The separated precipitate was filtered off and then washed on the filter with water (10 ml) and cold methanol (5 ml). After drying, the precipitate was recrystallized from a mixture of methyl alcohol and dimethylformamide in a 4: 3 ratio by volume. 8- (2-chlorophenyl) -3- (trifluoromethyl) -7,8-dihydroimidazo [2,1-c] [1,2,4 ] triazin-4 (6H) -one, mp 193-194 ° C in 72% theoretical.
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz): 1 H NMR spectrum (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
4,09-4,35 (m, 4H, 2CH2), 7,45-7,70 (m, 4H, aromatyczne-H).4.09-4.35 (m, 4H, 2CH2), 7.45-7.70 (m, 4H, aromatic-H).
Widmo IR (ATR-FTIR) (v, cm-1):IR spectrum (ATR-FTIR) (v, cm -1 ):
3094, 3067, 3029 (aromatyczne C-H), 2904, 2838 (metylenowe C-H), 1709 (C=0), 1591, 1493, 1455 (szkielet aromatyczny), 1561 (C=N), 1472 (metylenowe C-H), 1109 (aromatyczne C-Cl), 1311, 1288, 1267, 1209, 1172, 1159, 1150, 1121 (CF3), 781 (1,2-dipodstawiony pierścień benzenu).3094, 3067, 3029 (aromatic CH), 2904, 2838 (methylene CH), 1709 (C = 0), 1591, 1493, 1455 (aromatic backbone), 1561 (C = N), 1472 (methylene CH), 1109 ( aromatic C-Cl), 1311, 1288, 1267, 1209, 1172, 1159, 1150, 1121 (CF3), 781 (1,2-disubstituted benzene ring).
UV (MeOH): Xmax (e): 230 run (9400), X’max (e): 313 nm (7500).UV (MeOH): Xmax (e): 230 run (9400), X'max (e): 313 nm (7500).
HPLCCholester 298K (50% MeCN in buffer pH 7.4): Zr = 64,4 s.HPLCCholester 298K (50% MeCN in buffer pH 7.4): Zr = 64.4 s.
HPLCods 298K (40% acetonitryl w buforze pH 7.4): tr = 252,7 s.HPLCods 298K (40% acetonitrile in pH 7.4 buffer): tr = 252.7 s.
HPLCiam 298K (40% acetonitryl w buforze pH 7.4): tr = 106,2 s.HPLCam 298K (40% acetonitrile in pH 7.4 buffer): tr = 106.2 s.
Przykład 2Example 2
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(3-chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu, ester etylowy kwasu trifluoropirogronowego, trietyloaminę i otrzymano 8-(3-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1- c ][1,2,4]triazyn-4(6 H)-on o temperaturze topnienia 183-184°C (po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 2 : 1) z 66% wydajnością teoretyczną.Proceeding analogously to Example 1, 1- (3-chlorophenyl) imidazolidin-2-one hydrazone hydrazone iodide, trifluoropyruvic acid ethyl ester and triethylamine were used for the reaction to give 8- (3-chlorophenyl) -3- (trifluoromethyl) -7.8 -dihydroimidazo [2,1-c] [1,2,4] triazin-4 (6H) -one, mp 183-184 ° C (after crystallization from a 2: 1 v / v mixture of methanol and dimethylformamide) from 66 % theoretical.
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):1H NMR spectrum (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
4, 15-4,31 (m, 4H, 2CH2), 7,27-8,06 (m, 4H, aromatyczne-H).4.15-4.31 (m, 4H, 2CH2), 7.27-8.06 (m, 4H, aromatic-H).
Widmo IR (ATR-FTIR) (v, cm-1):IR spectrum (ATR-FTIR) (v, cm -1 ):
3109, 3086, 3064 (aromatyczne C-H), 2904 (metylenowe C-H), 1702 (C=0), 1597, 1576, 1504, 1456 (szkielet aromatyczny), 1552 (C=N), 1470 (metylenowe C-H), 1110 (aromatyczne C-Cl), 1326, 1312, 1287, 1256, 1213, 1181, 1117 (CF3), 796, 782, 681 (1,3-dipodstawiony pierścień benzenu).3109, 3086, 3064 (aromatic CH), 2904 (methylene CH), 1702 (C = 0), 1597, 1576, 1504, 1456 (aromatic backbone), 1552 (C = N), 1470 (methylene CH), 1110 ( aromatic C-Cl), 1326, 1312, 1287, 1256, 1213, 1181, 1117 (CF3), 796, 782, 681 (1,3-disubstituted benzene ring).
UV (MeOH): Xmax (e): 230 nm (13840), X’max (e): 326,5 nm (3260).UV (MeOH): Xmax (e): 230 nm (13840), X′max (e): 326.5 nm (3260).
HPLCCholester 298K (50% MeCN in buffer pH 7.4): tr = 102,6 s.HPLCCholester 298K (50% MeCN in buffer pH 7.4): tr = 102.6 s.
HPLCods 298k (40% acetonitryl w buforze pH 7.4): tr = 527,4 s.HPLCods 298k (40% acetonitrile in pH 7.4 buffer): tr = 527.4 s.
HPLCiam298k (40% acetonitryl w buforze pH 7.4): tR = 141,7 s.HPLC and am298k (40% acetonitrile in pH 7.4 buffer): t R = 141.7 s.
Przykład 3Example 3
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(4-chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu, ester etylowy kwasu trifluoropirogronowego, trietyloaminę i otrzymano 8-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-on o temperaturze topnienia 239-240°C (po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 2 : 3) z 61% wydajnością teoretyczną.Proceeding analogously to Example 1, 1- (4-chlorophenyl) imidazolidin-2-one hydrazone iodide, trifluoropyruvic acid ethyl ester and triethylamine were used for the reaction to give 8- (4-chlorophenyl) -3- (trifluoromethyl) -7.8 -dihydroimidazo [2,1-c] [1,2,4] triazin-4 (6H) -one, mp 239-240 ° C (after crystallization from a 2: 3 v / v mixture of methanol and dimethylformamide) with 61% theoretical yield.
PL 236 363 Β1PL 236 363 Β1
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz): 1 H NMR spectrum (δ, ppm, DMSO-d 6, TMS, 300 MHz):
4, 15-4,29 (m, 4H, 2CH2), 7,50-7,92 (m, 4H, aromatyczne-H).4, 15-4,29 (m, 4H, 2 CH 2), 7,50-7,92 (m, 4H, aromatic-H).
Widmo IR (ATR-FTIR) (v, cm1):IR spectrum (ATR-FTIR) (v, cm 1 ):
3107, 3088, 3012 (aromatyczne C-H), 2908 (metylenowe C-H), 1698 (C=0), 1581, 1500, 1454 (szkielet aromatyczny), 1553 (C=N), 1476 (metylenowe C-H), 1109 (aromatyczne C-CI), 1323, 1308, 1262, 1213, 1181, 1132 (CF3), 837 (1,4-dipodstawiony pierścień benzenu).3107, 3088, 3012 (aromatic CH), 2908 (methylene CH), 1698 (C = 0), 1581, 1500, 1454 (aromatic backbone), 1553 (C = N), 1476 (methylene CH), 1109 (aromatic C -Cl), 1323, 1308, 1262, 1213, 1181, 1132 (CF3), 837 (1,4-disubstituted benzene ring).
UV (MeOH): 7max (e): 259 nm (10820), X’max (e): 326.5 nm (5000).UV (MeOH): 7 ma x (e): 259 nm (10820), X ' ma x (e): 326.5 nm (5000).
HPLCchoiester 298K (50% MeCN in buffer pH 7.4): (r = 96,2 s.HPLCchiester 298K (50% MeCN in buffer pH 7.4): (r = 96.2 s.
HPLCods 298k (40% acetonitryl w buforze pH 7.4): fa - 509,6 s.HPLCods 298k (40% acetonitrile in pH 7.4 buffer): f - 509.6 s.
HPLCiam 298K (40% acetonitryl w buforze pH 7.4): (r = 136,5 s.HPLCam 298K (40% acetonitrile in pH 7.4 buffer): (r = 136.5 s.
Przykład 4Example 4
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(3,4-dichlorofenylo)imidazolidyno-2-onu, ester etylowy kwasu trifluoropirogronowego, trietyloaminę i otrzymano 8-(3,4-dichlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6/7)-on o temperaturze topnienia 210-211 °C (po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 1 :1) z 66% wydajnością teoretyczną.Proceeding analogously to Example 1, 1- (3,4-dichlorophenyl) imidazolidin-2-one hydrazone hydrazone iodide, trifluoropyruvic acid ethyl ester and triethylamine were used for the reaction to give 8- (3,4-dichlorophenyl) -3- (trifluoromethyl). -7,8-dihydroimidazo [2,1-c] [1,2,4] triazin-4 (6/7) -one, m.p. 210-211 ° C (after crystallization from a mixture of methanol and dimethylformamide in a volume ratio of 1 : 1) with 66% theoretical yield.
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz): 1 H NMR spectrum (δ, ppm, DMSO-d 6, TMS, 300 MHz):
4, 16-4,31 (m, 4H, 2CH2), 7,68-8,20 (m, 3H, aromatyczne-H).4, 16-4,31 (m, 4H, 2 CH 2), 7,68-8,20 (m, 3H, aromatic-H).
Widmo IR (ATR-FTIR) (v, cm1):IR spectrum (ATR-FTIR) (v, cm 1 ):
3102, 3086, (aromatyczne C-H), 2906 (metylenowe C-H), 1705 (C=0), 1594, 1505, 1450 (szkielet aromatyczny), 1550 (C=N), 1475 (metylenowe C-H), 1123 (aromatyczne C-CI), 1098 (aromatyczne C-CI), 1321, 1286, 1260, 1184, 1146 (CFs), 876, 837, 710 (1,2,4-tripodstawiony pierścień benzenu).3102, 3086, (aromatic CH), 2906 (methylene CH), 1705 (C = 0), 1594, 1505, 1450 (aromatic backbone), 1550 (C = N), 1475 (methylene CH), 1123 (aromatic C- Cl), 1098 (aromatic C-Cl), 1321, 1286, 1260, 1184, 1146 (CFs), 876, 837, 710 (1,2,4-trisubstituted benzene ring).
UV (MeOH): 7max (e): 261,5 nm (6600), X’max (e): 326 nm (3240).UV (MeOH): 7 ma x (e): 261.5 nm (6600), X ' ma x (e): 326 nm (3240).
HPLCchoiester 298K (50% MeCN in buffer pH 7.4): fa = 137 s.HPLCchiester 298K (50% MeCN in buffer pH 7.4): fa = 137 s.
HPLCods 298k (40% acetonitryl w buforze pH 7.4): /r - 962,9 s.HPLCods 298k (40% acetonitrile in pH 7.4 buffer): / r - 962.9 s.
HPLCiam 298k (40% acetonitryl w buforze pH 7.4): fa = 190,8 s.HPLC and am 298k (40% acetonitrile in pH 7.4 buffer): f = 190.8 s.
Tabela 1Table 1
Aktywność przeciwnowotworowa (wyrażona jako procent hamowania wzrostu komórek) nowych 3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6/7)-onów (o wzorze ogólnym 1) podstawionych monochlorofenylem lub dichlorofenylem, w stężeniu efektywnymAntitumor activity (expressed as a percentage of cell growth inhibition) of novel 3- (trifluoromethyl) -7,8-dihydroimidazo [2,1-c] [1,2,4] triazin-4 (6/7) -ones (of the general formula 1) substituted with monochlorophenyl or dichlorophenyl, in effective concentration
Vero - (ECACC 88020401) - klon GMK, komórki nerki małpy zielonej - Macaccus rhesus (referencyjna linia prawidłowa)Vero - (ECACC 88020401) - GMK clone, Green monkey kidney cells - Macaccus rhesus (reference normal line)
A549 (ECACC 86012804) - komórki ludzkiego raka płuc (referencyjna linia nowotworowa)A549 (ECACC 86012804) - human lung cancer cells (reference tumor line)
HeLa (ECACC 93021013) - komórki ludzkiego raka szyjki macicy (referencyjna linia nowotworowa)HeLa (ECACC 93021013) - human cervical cancer cells (reference tumor line)
PL 236 363 Β1PL 236 363 Β1
T47D (ECACC 85102201) - komórki ludzkiego raka piersi (referencyjna linia nowotworowa)T47D (ECACC 85102201) - human breast cancer cells (reference tumor line)
Stężenie efektywne 50 pg/ml odpowiada następującym stężeniom molowym: 0,16 mM (pochodna 2-chlorofenylowa, 3-chlorofenylowa i 4-chlorofenylowa), 0,14 mM (pochodna 3,4-dichlorofenylowa).The effective concentration of 50 µg / ml corresponds to the following molar concentrations: 0.16 mM (2-chlorophenyl, 3-chlorophenyl and 4-chlorophenyl derivative), 0.14 mM (3,4-dichlorophenyl derivative).
Pemetreksed w stężeniu 75 pg/ml, co odpowiada 0,18 mM.Pemetrexed at a concentration of 75 pg / ml, corresponding to 0.18 mM.
Tabela 2Table 2
Aktywność antyhemolityczna (w odniesieniu do pozytywnych kontroli: AA i Troloksu) nowych 3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6/7)-onów (o wzorze ogólnym 1) podstawionych monochlorofenylem lub dichlorofenylem w stężeniu 0,2 mMAnthemolytic activity (related to positive controls: AA and Trolox) of the new 3- (trifluoromethyl) -7,8-dihydroimidazo [2,1-c] [1,2,4] triazin-4 (6/7) -ones ( of general formula 1) substituted with monochlorophenyl or dichlorophenyl at a concentration of 0.2 mM
H2O2 - nadtlenek wodoruH2O2 - hydrogen peroxide
AAPH - dihydrochlorek 2,2’-azobis(2-metylopropionamidyny)AAPH - 2,2'-azobis (2-methylpropionamidine) dihydrochloride
AA - kwas askorbinowyAA - ascorbic acid
Troloks - kwas 6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylochromano-2-karboksylowyTrolox - 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid
Tabela 3Table 3
Maksymalne nietoksyczne dla zarodków danio pręgowanego (Danio rerio) stężenia (wyznaczone w 120 h po zapłodnieniu) nowych 3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6/7)onów (o wzorze ogólnym 1) podstawionych monochlorofenylem lub dichlorofenylemMaximum non-toxic for zebrafish embryos (Danio rerio) concentrations (determined at 120 h after fertilization) of new 3- (trifluoromethyl) -7,8-dihydroimidazo [2,1-c] [1,2,4] triazin-4 (6 / 7) ones (of general formula 1) substituted with monochlorophenyl or dichlorophenyl
Zastrzeżenia patentowePatent claims
Claims (7)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL429162A PL236363B1 (en) | 2019-03-06 | 2019-03-06 | 3-(trifluoromethyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazine-4(6H)-ones substituted with monochlorophenyl or dichlorophenyl, method of their preparation and medical use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL429162A PL236363B1 (en) | 2019-03-06 | 2019-03-06 | 3-(trifluoromethyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazine-4(6H)-ones substituted with monochlorophenyl or dichlorophenyl, method of their preparation and medical use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL429162A1 PL429162A1 (en) | 2020-01-02 |
| PL236363B1 true PL236363B1 (en) | 2021-01-11 |
Family
ID=69160889
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL429162A PL236363B1 (en) | 2019-03-06 | 2019-03-06 | 3-(trifluoromethyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazine-4(6H)-ones substituted with monochlorophenyl or dichlorophenyl, method of their preparation and medical use |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL236363B1 (en) |
-
2019
- 2019-03-06 PL PL429162A patent/PL236363B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL429162A1 (en) | 2020-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7849912B2 (en) | Pharmaceutical use of substituted heteroarylphthalazine derivatives and methods for preparing them | |
| CN102391287B (en) | Levo-fluoroquinolone C3 bisazole methyl sulfide, preparation method and application thereof | |
| Mariappan et al. | Synthesis and bioactivity evaluation of pyrazolone derivatives | |
| Zhu et al. | Design, synthesis, and antifibrosis evaluation of 4-(benzo-[c][1, 2, 5] thiadiazol-5-yl)-3 (5)-(6-methyl-pyridin-2-yl) pyrazole and 3 (5)-(6-methylpyridin-2-yl)-4-(thieno-[3, 2,-c] pyridin-2-yl) pyrazole derivatives | |
| FI79104C (en) | Process for the preparation of a new therapeutically useful dihydropyridine derivative. | |
| CN111548320B (en) | 1,3,4-oxadiazole hydrazide compounds and preparation method and application thereof | |
| AU2021392700B2 (en) | Novel n-heterocyclic bet bromodomain inhibitor, and preparation method therefor and medical use thereof | |
| CN104586842B (en) | Anti-cancer activity indole derivative, synthesis method and uses thereof | |
| PL236363B1 (en) | 3-(trifluoromethyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazine-4(6H)-ones substituted with monochlorophenyl or dichlorophenyl, method of their preparation and medical use | |
| US12351583B2 (en) | Triazolopyrimidines based on thymine nucleobase and methods for producing them | |
| PL236362B1 (en) | 3-(trifluoromethyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazine-4(6H)-one derivatives substituted with phenyl, alkylphenyl and alkoxyphenyl, method of their preparation and medical use | |
| CN114276330B (en) | Piperidone compound and preparation method and application thereof | |
| PL243308B1 (en) | 3-(4-Fluorophenyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(6H)-ones substituted with monochlorophenyl or dichlorophenyl, method of their preparation and medical use | |
| US11117907B2 (en) | Curcuminoid-inspired synthetic compounds as anti-tumor agents | |
| PL243307B1 (en) | 3-(4-Fluorophenyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(6H)-one derivatives substituted with phenyl, alkylphenyl, dialkylphenyl and alkoxyphenyl, method for their preparation and medical use | |
| WO2015041550A1 (en) | 2',5'-dideoxy-5-fluorouridine derivatives having cytotoxic activity, a process for the manufacture thereof and application thereof | |
| PL236364B1 (en) | 8-Substituted-3-(propan-2-yl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(6H)-ones, method of their preparation and medical use | |
| PL245824B1 (en) | Derivatives of 8-substituted-3-(3,4-dichlorophenyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4(6H)-one, method of obtaining them and medical use | |
| KR20210052478A (en) | Hydrazinopurine compound and triazolopurine compound for inhibiting xanthine oxidase | |
| PL224678B1 (en) | 3-(2-Phenylethyl)-8-aryl-7,8-dihydroimidazo [2,1-c][1,2,4] triazin-4(6H)-ones, method for obtaining them and medical applications | |
| Krauze et al. | Synthesis of 4-substituted pyridin-2 (1H)-ones, pyridine-2 (1H)-thiones, related derivatives as analogues of cardiotonic drug milrinone | |
| PL219424B1 (en) | Ethyl esters of 2-(4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-3-yl) acetic acids, process for their preparation and medical use | |
| CN121591767A (en) | Carborane-containing compound and application thereof | |
| PL212442B1 (en) | 3-(2-furanyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4] triazines-4 (6H)-ones substituted with mono-or dichlorophenyl and process for the preparation thereof | |
| PL225419B1 (en) | phenyl, alkylophenyl, dialkylophenyl, alkoxyphenyl substituted 3-(4-nitrophenyl)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4] triazin-4(6H)-one derivatives, method for obtaining them and medical applications |