PL236363B1 - 3-(Trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- -4(6H)-ony podstawione monochlorofenylem lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne - Google Patents
3-(Trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- -4(6H)-ony podstawione monochlorofenylem lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne Download PDFInfo
- Publication number
- PL236363B1 PL236363B1 PL429162A PL42916219A PL236363B1 PL 236363 B1 PL236363 B1 PL 236363B1 PL 429162 A PL429162 A PL 429162A PL 42916219 A PL42916219 A PL 42916219A PL 236363 B1 PL236363 B1 PL 236363B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- chlorophenyl
- general formula
- dichlorophenyl
- compounds
- monochlorophenyl
- Prior art date
Links
- -1 monochlorophenyl Chemical group 0.000 title claims abstract description 19
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- SYQKWUZEGJKCLM-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)-7,8-dihydro-6H-imidazo[2,1-c][1,2,4]triazin-4-one Chemical group FC(C=1C(N2C(=NN=1)NCC2)=O)(F)F SYQKWUZEGJKCLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 11
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims abstract description 8
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 7
- KJHQVUNUOIEYSV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,3,3-trifluoro-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)C(F)(F)F KJHQVUNUOIEYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229940097156 peroxyl Drugs 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- FJJJOICIRFXMDU-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-triazin-6-one Chemical class O=C1CCNN=N1 FJJJOICIRFXMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- 241000252212 Danio rerio Species 0.000 abstract description 13
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 abstract description 8
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 abstract description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract 1
- 230000002587 anti-hemolytic effect Effects 0.000 abstract 1
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical class O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 abstract 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 8
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 8
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 8
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N Trolox Chemical compound O1C(C)(C(O)=O)CCC2=C1C(C)=C(C)C(O)=C2C GLEVLJDDWXEYCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 5
- LXEKPEMOWBOYRF-QDBORUFSSA-N AAPH Chemical compound Cl.Cl.NC(=N)C(C)(C)\N=N\C(C)(C)C(N)=N LXEKPEMOWBOYRF-QDBORUFSSA-N 0.000 description 4
- 238000004483 ATR-FTIR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- SOQCCNWGQFEJQQ-UHFFFAOYSA-N O=C1C=NN=C2NCCN12 Chemical class O=C1C=NN=C2NCCN12 SOQCCNWGQFEJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 3
- 231100000028 nontoxic concentration Toxicity 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- LSKPJZZFMIUEAG-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-4,5-dihydroimidazol-2-yl)hydrazine Chemical compound CN1CCN=C1NN LSKPJZZFMIUEAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- PQQWSSPPWDJIIP-UHFFFAOYSA-N 8-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-6,7-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazine-3-carbohydrazide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C2=NN=C(C(=O)NN)C(=O)N2CC1 PQQWSSPPWDJIIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000867607 Chlorocebus sabaeus Species 0.000 description 1
- CBTIGOMRYWBTCC-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)N1CCN2C1=NN=C(C2=O)C(F)(F)F Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)N1CCN2C1=NN=C(C2=O)C(F)(F)F CBTIGOMRYWBTCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHJTKBVUVVOEQ-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)N1CCN2C1=NN=C(C2=O)C(F)(F)F Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)N1CCN2C1=NN=C(C2=O)C(F)(F)F CBHJTKBVUVVOEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUAQGXBGMBNTAR-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC=1)N1CCN2C1=NN=C(C2=O)C(F)(F)F Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1)N1CCN2C1=NN=C(C2=O)C(F)(F)F MUAQGXBGMBNTAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- GZRRUXIEKNZYDB-UHFFFAOYSA-N [1-(2-chlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound N\N=C1/NCCN1C1=CC=CC=C1Cl GZRRUXIEKNZYDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWUMPJRDKFZRG-UHFFFAOYSA-N [1-(3,4-dichlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound NNC1=NCCN1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 PVWUMPJRDKFZRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAWCPZRVJBGRTP-UHFFFAOYSA-N [1-(3-chlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine Chemical compound N\N=C1/NCCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 FAWCPZRVJBGRTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JETHNXWVHJHZCC-UHFFFAOYSA-N [1-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-yl]hydrazine hydroiodide Chemical compound I.NNC1=NCCN1c1ccc(Cl)cc1 JETHNXWVHJHZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- QOPCUMZEDYLUDO-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-hydroxyiminopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(=NO)C(=O)OCC QOPCUMZEDYLUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STRNXFOUBFLVIN-UHFFFAOYSA-N diethyl but-2-ynedioate Chemical compound CCOC(=O)C#CC(=O)OCC STRNXFOUBFLVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N dimethyl acetylenedicarboxylate Chemical compound COC(=O)C#CC(=O)OC VHILMKFSCRWWIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 210000003617 erythrocyte membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007653 larval development Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- XEEVLJKYYUVTRC-UHFFFAOYSA-N oxomalonic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C(O)=O XEEVLJKYYUVTRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia są 3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony podstawione monochlorofenylem lub dichlorofenylem o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza monochlorofenyl - zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, lub dichlorofenyl - zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl, wykazujące działanie przeciwnowotworowe i antyhemolityczne, a jednocześnie będące nietoksycznymi dla zarodków/larw danio pręgowanego (Danio rerio). Przedmiotem zgłoszenia jest również zastosowanie związków o wzorze ogólnym 1 w farmakoterapii nowotworów, takich jak rak piersi, rak szyjki macicy oraz rak płuc. Ponadto przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków o wzorze ogólnym 1 jako preparaty o działaniu ochronnym na erytrocyty narażone na reaktywne formy tlenu. Związki będące przedmiotem zgłoszenia otrzymuje się w wyniku kondensacji odpowiednio podstawionych halogenowodorków hydrazonów imidazolidyno-2-onów z estrem etylowym kwasu 3,3,3-trifluoropirogronowego, stosując stosunek molowy substratów 1:1, w środowisku rozpuszczalników organicznych w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór. Produkt oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny alkoholu metylowego i dimetyloformamidu.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są 3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1- c][1,2,4]triazyn-4(6 H)-ony o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza monochlorofenyl - zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chIorofenyl, lub dichlorofenyl - zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl. Związki te wykazują istotną aktywność przeciwnowotworową i antyhemolityczną, a jednocześnie są nietoksyczne dla zarodków/larw danio pręgowanego (Danio rerio). Przedmiotem wynalazku jest również sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie medyczne.
Z piśmiennictwa znane są 7,8-dihydroimidazo[2,1- c][1,2,4]triazyn-4(6 H)-ony, które nie posiadają podstawnika arylowego na N-8, a zostały zsyntetyzowane w reakcji hydrazonu imidazolidyno-2-onu oraz hydrazonu 1-metyloimidazolidyno-2-onu z 2-ketokwasami lub 2-ketoestrami (Bruger M., Korte F.: Liebigs Arm. Chem. 764, 112, 1972; Le Count D.J., Taylor P.J.: Tetrahedron 31, 433, 1975). Natomiast inne pochodne tego układu, które posiadają podstawnik arylowy na N-8 zostały zsyntetyzowane w reakcji wyjściowych 1-arylo-2-hydrazynoimidazolin z różnymi α-oksokwasami/estrami, z estrem dimetylowym kwasu acetylenodikarboksylowego, z estrem dietylowym kwasu acetylenodikarboksylowego, z estrem dietylowym kwasu 2-oksomalonowego lub z estrem dietylowym kwasu 2-(hydroksyimino)malonowego (Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.; Arab. J. Chem. 2017 http://dx.doi.org/10.1016Zj.arabjc.2016.12.024; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Arab. J. Chem. 2016 http://dx.doi.org/10.1016/j-arabjc.2016.04.002; Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009; Sztanke K.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 59, 235, 2002; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 71, 1997; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 223, 1997; Sztanke K., Tuzimski T., Sztanke M., Rzymowska J., Pasternak K.: Bioorg. Med. Chem. 19, 5103, 2011; Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 21,7465, 2013; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 147, 1997; Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 23, 3448, 2015; Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I., Kozioł A.: Eur. J. Med. Chem. 41,539, 2006). Żadne z powyższych związków nie wykazywały natomiast działania ochronnego na erytrocyty poddane działaniu reaktywnych form tlenu oraz nie były nietoksyczne dla zarodków/larw danio pręgowanego (Danio rerio).
Wzmiankowane w piśmiennictwie niektóre pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6 H)-onu (Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I., Kozioł A.: Eur. J. Med. Chem. 41,539, 2006; Sztanke K., Pasternak K., Rzymowska J., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M.: Eur. J. Med. Chem. 43, 1085, 2008; Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009; Sztanke K., Tuzimski T., Sztanke M., Rzymowska J., Pasternak, K.: Bioorg. Med. Chem. 19, 5103, 2011; Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 23, 3448, 2015; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Arab. J. Chem. 2016 http://dx.doi.org/10.1016/j.arabjc.2016.04.002; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Arab. J. Chem. 2017 http://dx.doi.org/10.1016/j.arabjc.2016.12.024) odznaczały się w badaniach in vitro nie tylko aktywnością antyproliferacyjną wobec komórek nowotworowych, ale także brakiem toksyczności lub niską toksycznością wobec komórek linii prawidłowych. Ponadto wśród opublikowanych pochodnych tego układu niektóre odznaczały się w badaniach biologicznych właściwościami antymetastatycznymi (Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009), antyoksydacyjnymi (Sztanke M., Sztanke K.: Redox Rep. 22, 572, 2017) lub przeciwbólowymi (Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 71, 1997; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 147, 1997; Tkaczyński T., Sztanke K.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 52, 123, 1995; Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I., Kozioł A.: Eur. J. Med. Chem. 41, 539, 2006; Sztanke K., Pasternak K., Rzymowska J., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M.: Eur. J. Med. Chem. 43, 1085, 2008). Zaś hydrazyd kwasu 8-(4-metoksyfenylo)-4-okso-4,6,7,8-tetrahydroimidazo[2,1- c][1,2,4]triazyno-3-mrówkowego jako nieselektywny antagonista receptorów adenozynowych typu A2A, odznaczał się silnym działaniem przeciwzapalnym i przeciw włóknieniu wątroby (Szuster-Ciesielska A., Kandefer-Szerszeń M., Sztanke K.: Chem. Biol. Interact. 195, 18, 2012), toteż jego nowe zastosowanie medyczne zastrzeżono patentem (Kandefer-Szerszeń M., Szuster-Ciesielska A., Sztanke K., Pasternak K.: PL 216264, 2014). Natomiast pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1- c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu, które posiadały ugrupowanie estrowe na C-3, a nie posiadały podstawnika arylowego na N-8, zostały zastrzeżone patentem jako selektywne środki chwastobójcze (Franke W., Klose W., Arndt F.: DE 3302413, 1984).
PL 236 363 B1
Przedmiotem wynalazku są 3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1- c][1,2,4]triazyn-4(6 H)-ony (o wzorze ogólnym 1) podstawione na N-8 2-chlorofenylem, 3-chlorofenylem, 4-chlorofenylem oraz 3,4-dichlorofenylem, które stanowią grupę nowych - zarówno pod względem struktury, aktywności biologicznej, jak i zastosowania medycznego - związków dotychczas nieopisanych w literaturze źródłowej.
Otrzymane według wynalazku związki o wzorze ogólnym 1 są krystalicznymi substancjami stałymi o ostrych punktach topnienia i rozpuszczają się w rozpuszczalnikach organicznych, takich jak dimetyloformamid czy dimetylosulfotlenek. Związki te posiadają znaczącą aktywność przeciwnowotworową i antyhemolityczną, a jednocześnie są nietoksyczne dla zarodków/larw danio pręgowanego (Danio rerio). Dlatego też mogą być stosowane w leczeniu chorób nowotworowych, a także jako preparaty o działaniu ochronnym na erytrocyty narażone na reaktywne formy tlenu.
Związki o wzorze ogólnym 1, według wynalazku otrzymuje się przez kondensację odpowiednio podstawionego na N-1 halogenowodorku hydrazonu imidazolidyno-2-onu, to jest związku o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza monochlorofenyl zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, lub dichlorofenyl zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl, a X oznacza halogen, korzystnie jod, brom lub chlor, z estrem etylowym kwasu 3,3,3-trifluoropirogronowego, to jest związkiem o wzorze ogólnym 3, stosując proporcje molowe substratów 1 : 1. Kondensację prowadzi się w środowisku rozpuszczalników organicznych, korzystnie 1-butanolu, 2-butanolu, izopropanolu, 1-propanolu w temperaturze wrzenia przez okres 1-4 godzin, w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór, korzystnie w obecności trietyloaminy, pirydyny, alkoholanów metali alkalicznych, węglanu potasu lub sodu. Po zakończeniu reakcji wydzielony osad po oddzieleniu od rozpuszczalników przemywa się wodą i zimnym alkoholem w celu usunięcia soli zawierających chemicznie związany halogenowodór. Następni e usuwa się rozpuszczalniki, a surowy produkt oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny alkoholu metylowego i dimetyloformamidu w stosunku objętościowym od 1 : 1 do 4 : 3.
Przedmiotem wynalazku są również związki o wzorze ogólnym 1 do zastosowania w leczeniu nowotworów zwłaszcza takich jak rak piersi, rak szyjki macicy oraz rak płuc.
Otrzymane według wynalazku nowe związki wykazują znaczące działanie przeciwnowotworowe. Działanie to potwierdzono w badaniach in vitro na następujących liniach komórkowych:
1. A549 (ECACC 86012804) - komórki ludzkiego raka płuc (referencyjna linia nowotworowa),
2. HeLa (ECACC 93021013) - komórki ludzkiego raka szyjki macicy (referencyjna linia nowotworowa),
3. T47D (ECACC 85102201) - komórki ludzkiego raka piersi (referencyjna linia nowotworowa).
Aktywność przeciwnowotworową badanych związków określono immunocytochemiczną metodą interkorporacyjną z 5-bromo-2’-deoksyurydyną po 24, 48 i 72 godzinach inkubacji. Uzyskane wyniki wyrażono jako procent hamowania wzrostu komórek prawidłowych i nowotworowych i przedstawiono w Tabeli 1.
Wszystkie nowo zsyntetyzowane związki wykazały znaczącą, zależną od czasu inkubacji, cytotoksyczność wobec komórek użytych linii nowotworowych. Największe zahamowanie wzrostu komórek zaobserwowano w linii T47D po wszystkich czasach inkubacji oraz w liniach HeLa i A549 szczególnie po 48 i 72 h inkubacji. Ponadto pochodna 2-chlorofenylowa okazała się być wyraźnie mniej cytotoksyczna wobec komórek prawidłowych linii Vero niż wobec komórek linii nowotworowych. Jednocześnie większość z badanych związków w stężeniu 50 μg/ml posiadała wyższą aktywność przeciwnowotworową niż powszechnie stosowany antymetabolit - pemetreksed w stężeniu 75 μg/ml.
Związki o wzorze ogólnym 1 do wytwarzania preparatów ochronnych na erytrocyty narażone na reaktywne formy tlenu, zwłaszcza rodniki peroksylowe i nadtlenek wodoru.
Związki będące przedmiotem wynalazku posiadają bardzo silne właściwości ochronne na erytrocyty poddane działaniu reaktywnych form tlenu (RFT), zwłaszcza rodników peroksyl owych lub nadtlenku wodoru. Narażenie czerwonych krwinek na RFT powoduje utlenianie hemoglobiny oraz białek i lipidów błony erytrocytarnej, a to prowadzi do lizy czerwonych krwinek. Nieoczekiwanie okazało się, że preinkubacja erytrocytów ze związkami o wzorze ogólnym 1 w stężeniu 0,2 mM przed ich ekspozycją na RTF zapobiega hemolizie w stopniu większym lub podobnym niż powszechnie uznane antyoksydanty, takie jak kwas askorbinowy (AA) czy Troloks (kwas 6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylochromano-2-karboksylowy). Działanie to potwierdzono w badaniach ex vivo na szczurzych erytrocytach poddanych działaniu utleniaczy, takich jak AAPH - dihydrochlorek 2,2’-azobis(2-metylopropionamidyny) lub H2O2. Okazało się, że działanie antyhemolityczne wszystkich nowych związków było lepsze lub porównywalne z działaniem kwasu askorbinowego (przy narażeniu na AAPH) lub Troloksu (przy narażeniu
PL 236 363 B1 na H2O2). Uzyskane wyniki (w odniesieniu do pozytywnych kontroli, czyli kwasu askorbinowego lub Troloksu) przedstawiono w Tabeli 2.
Dodatkowo związki o wzorze ogólnym 1 nieoczekiwanie odznaczają się brakiem toksyczności wobec embrionów/larw danio pręgowanego (Danio rerio) w stężeniach do 32 μM w przypadku pochodnych: 2-chlorofenylowej i 3-chlorofenylowej, do 16 μM w przypadku pochodnej 4-chlorofenylowej oraz do 8 μM w przypadku pochodnej 3,4-dichlorofenylowej. Pięciodniowa ekspozycja zarodków na związki w powyższych stężeniach nie wpływała na żywotność oraz nie zaburzała rozwoju embrionalnego/larwalnego ryb. Jednocześnie okazało się, że pochodne: 2-chlorofenylowa i 3-chlorofenylowa są bezpieczniejsze dla embrionów/larw danio pręgowanego niż powszechnie stosowany lek przeciwnowotworowy pemetreksed, którego maksymalne nietoksyczne stężenie wynosi 16 μM. Maksymalne nietoksyczne stężenia dla związków będących przedmiotem wynalazku przedstawiono w Tabeli 3.
Przykład 1
Do zawiesiny 0,02 mola (6,77 g) jodowodorku hydrazonu 1-(2-chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu w 5 ml 1-butanolu dodano 0,02 mola (3,40 g) estru etylowego kwasu 3,3,3-trifluoropirogronowego oraz 2,9 ml trietyloaminy. Reakcja była egzotermiczna i doprowadziła do wytrącenia się osadu. W celu całkowitego rozpuszczenia osadu dodano jeszcze 10 ml 1-butanolu i całość doprowadzono do wrzenia. Po uzyskaniu klarownego roztworu reakcję prowadzono w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika jeszcze przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono do połowy objętości pod zmniejszonym ciśnieniem i oziębiono. Wydzielony osad odsączono, a następnie przemyto na sączku wodą (10 ml) oraz zimnym metanolem (5 ml). Po wysuszeniu osad przekrystalizowano z mieszaniny alkoholu metylowego i dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 4 : 3. Otrzymano 8-(2-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1- c][1,2,4]triazyn-4(6 H)-on o temperaturze topnienia 193-194°C z 72% wydajnością teoretyczną.
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
4,09-4,35 (m, 4H, 2CH2), 7,45-7,70 (m, 4H, aromatyczne-H).
Widmo IR (ATR-FTIR) (v, cm-1):
3094, 3067, 3029 (aromatyczne C-H), 2904, 2838 (metylenowe C-H), 1709 (C=0), 1591, 1493, 1455 (szkielet aromatyczny), 1561 (C=N), 1472 (metylenowe C-H), 1109 (aromatyczne C-Cl), 1311, 1288, 1267, 1209, 1172, 1159, 1150, 1121 (CF3), 781 (1,2-dipodstawiony pierścień benzenu).
UV (MeOH): Xmax (e): 230 run (9400), X’max (e): 313 nm (7500).
HPLCCholester 298K (50% MeCN in buffer pH 7.4): Zr = 64,4 s.
HPLCods 298K (40% acetonitryl w buforze pH 7.4): tr = 252,7 s.
HPLCiam 298K (40% acetonitryl w buforze pH 7.4): tr = 106,2 s.
Przykład 2
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(3-chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu, ester etylowy kwasu trifluoropirogronowego, trietyloaminę i otrzymano 8-(3-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1- c ][1,2,4]triazyn-4(6 H)-on o temperaturze topnienia 183-184°C (po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 2 : 1) z 66% wydajnością teoretyczną.
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz) δ (ppm):
4, 15-4,31 (m, 4H, 2CH2), 7,27-8,06 (m, 4H, aromatyczne-H).
Widmo IR (ATR-FTIR) (v, cm-1):
3109, 3086, 3064 (aromatyczne C-H), 2904 (metylenowe C-H), 1702 (C=0), 1597, 1576, 1504, 1456 (szkielet aromatyczny), 1552 (C=N), 1470 (metylenowe C-H), 1110 (aromatyczne C-Cl), 1326, 1312, 1287, 1256, 1213, 1181, 1117 (CF3), 796, 782, 681 (1,3-dipodstawiony pierścień benzenu).
UV (MeOH): Xmax (e): 230 nm (13840), X’max (e): 326,5 nm (3260).
HPLCCholester 298K (50% MeCN in buffer pH 7.4): tr = 102,6 s.
HPLCods 298k (40% acetonitryl w buforze pH 7.4): tr = 527,4 s.
HPLCiam298k (40% acetonitryl w buforze pH 7.4): tR = 141,7 s.
Przykład 3
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(4-chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu, ester etylowy kwasu trifluoropirogronowego, trietyloaminę i otrzymano 8-(4-chlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-on o temperaturze topnienia 239-240°C (po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 2 : 3) z 61% wydajnością teoretyczną.
PL 236 363 Β1
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
4, 15-4,29 (m, 4H, 2CH2), 7,50-7,92 (m, 4H, aromatyczne-H).
Widmo IR (ATR-FTIR) (v, cm1):
3107, 3088, 3012 (aromatyczne C-H), 2908 (metylenowe C-H), 1698 (C=0), 1581, 1500, 1454 (szkielet aromatyczny), 1553 (C=N), 1476 (metylenowe C-H), 1109 (aromatyczne C-CI), 1323, 1308, 1262, 1213, 1181, 1132 (CF3), 837 (1,4-dipodstawiony pierścień benzenu).
UV (MeOH): 7max (e): 259 nm (10820), X’max (e): 326.5 nm (5000).
HPLCchoiester 298K (50% MeCN in buffer pH 7.4): (r = 96,2 s.
HPLCods 298k (40% acetonitryl w buforze pH 7.4): fa - 509,6 s.
HPLCiam 298K (40% acetonitryl w buforze pH 7.4): (r = 136,5 s.
Przykład 4
Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, do reakcji użyto jodowodorek hydrazonu 1-(3,4-dichlorofenylo)imidazolidyno-2-onu, ester etylowy kwasu trifluoropirogronowego, trietyloaminę i otrzymano 8-(3,4-dichlorofenylo)-3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6/7)-on o temperaturze topnienia 210-211 °C (po krystalizacji z mieszaniny metanolu i dimetyloformamidu w stosunku objętościowym 1 :1) z 66% wydajnością teoretyczną.
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 300 MHz):
4, 16-4,31 (m, 4H, 2CH2), 7,68-8,20 (m, 3H, aromatyczne-H).
Widmo IR (ATR-FTIR) (v, cm1):
3102, 3086, (aromatyczne C-H), 2906 (metylenowe C-H), 1705 (C=0), 1594, 1505, 1450 (szkielet aromatyczny), 1550 (C=N), 1475 (metylenowe C-H), 1123 (aromatyczne C-CI), 1098 (aromatyczne C-CI), 1321, 1286, 1260, 1184, 1146 (CFs), 876, 837, 710 (1,2,4-tripodstawiony pierścień benzenu).
UV (MeOH): 7max (e): 261,5 nm (6600), X’max (e): 326 nm (3240).
HPLCchoiester 298K (50% MeCN in buffer pH 7.4): fa = 137 s.
HPLCods 298k (40% acetonitryl w buforze pH 7.4): /r - 962,9 s.
HPLCiam 298k (40% acetonitryl w buforze pH 7.4): fa = 190,8 s.
Tabela 1
Aktywność przeciwnowotworowa (wyrażona jako procent hamowania wzrostu komórek) nowych 3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6/7)-onów (o wzorze ogólnym 1) podstawionych monochlorofenylem lub dichlorofenylem, w stężeniu efektywnym
| R | Czas inkubacji | % hamowania wzrostu w liniach komórkowych | |||
| prawidłowa | nowotworowe | ||||
| Vero | A549 | T47D | HeLa | ||
| 2-C1CóH4 | 24 h | 5 + 0.8 | 15 + 0.8 | 25 + 1.4 | 10 ±0.7 |
| 48 h | 10 ± 0.6 | 30 ±2.4 | 75 + 5.8 | 40 + 2.2 | |
| 72 h | 20 ± 0.8 | 65 ±2.8 | 100 ±3.6 | 70 ±3.6 | |
| 3-ClC6H4 | 24 h | 15 ±0.9 | 25 ±1.6 | 15 ± 1.2 | 10 ±0.5 |
| 48 h | 20 ± 0.6 | 60 ±2.8 | 75 ± 5.2 | 45 ± 2.4 | |
| 72 h | 45 + 1.2 | 85 ±4.5 | 100 ±6.5 | 65 ± 3.2 | |
| 4-C1CóH4 | 24 h | 20 ±0.5 | 5 ±0.8 | 25 ± 1.2 | 10± 0.6 |
| 48 h | 35 ±0.8 | 15 ± 1.2 | 70 ± 3.5 | 60 ±2.8 | |
| 72 h | 45 ± 1.4 | 55 + 2.5 | 90 ± 5.8 | 90 ±5.2 | |
| 3,4-C12CńH3 | 24 h | 15 ± 0.8 | 30 ± 1.1 | 20 ±0.9 | 5 ±0.2 |
| 48 h | 35+1.5 | 55 ±2.8 | 90 + 5.8 | 60 ± 2.6 | |
| 72 h | 50 ± 1.8 | 95 + 4.5 | 100 + 6.2 | 85 + 5.4 | |
| Pemetreksed | 24 h | 5 ±0.3 | 15 ±0.9 | 5+0.4 | 15 + 1.2 |
| 48 h | 20 ± 1.2 | 30 ± 1.8 | 15 ±0.7 | 50 ±2.5 | |
| 72 h | 25 ± 1.4 | 50 ±3.2 | 25 ±0.9 | 60 ±4.5 |
Vero - (ECACC 88020401) - klon GMK, komórki nerki małpy zielonej - Macaccus rhesus (referencyjna linia prawidłowa)
A549 (ECACC 86012804) - komórki ludzkiego raka płuc (referencyjna linia nowotworowa)
HeLa (ECACC 93021013) - komórki ludzkiego raka szyjki macicy (referencyjna linia nowotworowa)
PL 236 363 Β1
T47D (ECACC 85102201) - komórki ludzkiego raka piersi (referencyjna linia nowotworowa)
Stężenie efektywne 50 pg/ml odpowiada następującym stężeniom molowym: 0,16 mM (pochodna 2-chlorofenylowa, 3-chlorofenylowa i 4-chlorofenylowa), 0,14 mM (pochodna 3,4-dichlorofenylowa).
Pemetreksed w stężeniu 75 pg/ml, co odpowiada 0,18 mM.
Tabela 2
Aktywność antyhemolityczna (w odniesieniu do pozytywnych kontroli: AA i Troloksu) nowych 3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6/7)-onów (o wzorze ogólnym 1) podstawionych monochlorofenylem lub dichlorofenylem w stężeniu 0,2 mM
| Erytrocyty narażone na | Aktywność antyhemolityczna | |||||
| 2-ClC6H4 | 3-ClC6H4 | 4-ClC6H4 | 3,4-Cl2C6H4 | AA | Trolox | |
| H2O2 | 1,11 | 1,17 | 1,17 | 1 | 1 | |
| AAPH | 1,17 | 1,28 | 1,19 | 1,15 | 1 | - |
H2O2 - nadtlenek wodoru
AAPH - dihydrochlorek 2,2’-azobis(2-metylopropionamidyny)
AA - kwas askorbinowy
Troloks - kwas 6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylochromano-2-karboksylowy
Tabela 3
Maksymalne nietoksyczne dla zarodków danio pręgowanego (Danio rerio) stężenia (wyznaczone w 120 h po zapłodnieniu) nowych 3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6/7)onów (o wzorze ogólnym 1) podstawionych monochlorofenylem lub dichlorofenylem
| Maksymalne nietoksyczne stężenie (μΜ) | ||||
| R = 2-C1CsH4 | R = 3-C1CćH4 | R = 4-C1C6H4 | R= 3,4-C!2C6H3 | Pemetreksed |
| 32 | 32 | 16 | 8 | 16 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. 3-(Trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6/7)-ony o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza monochlorofenyl - zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, lub dichlorofenyl - zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl.
- 2. Sposób otrzymywania nowych 3-(trifluoronietylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6/-/)-onów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik taki jak: monochlorofenyl zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl lub dichlorofenyl - zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza halogen, korzystnie jod, chlor lub brom, poddaje się kondensacji z estrem etylowym kwasu 3,3,3-trifluoropirogronowego, to jest związkiem o wzorze ogólnym 3, stosując proporcje molowe substratów 1 :1 w środowisku rozpuszczalników organicznych, korzystnie 1-butanolu, 2-butanolu, izopropanolu, 1-propanolu w temperaturze wrzenia przez okres 1-4 godzin, w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór, a po zakończeniu reakcji, wydzielony osad po oddzieleniu od rozpuszczalnika organicznego przemywa się wodą i zimnym alkoholem oraz oczyszcza przez krystalizację z mieszaniny rozpuszczalników polarnych.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że do neutralizacji halogenowodoru stosuje się trietyloaminę, pirydynę, alkoholany metali alkalicznych, węglan potasu lub sodu.
- 4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że krystalizację nowych związków prowadzi się z użyciem mieszaniny alkoholu metylowego oraz dimetyloformamidu w stosunku objętościowym od 1 :1 do 4 :3.
- 5. Związki o wzorze ogólnym 1 określone w zastrz. 1 do zastosowania w leczeniu nowotworów.
- 6. Związki według zastrz. 5 do zastosowania w leczeniu raka piersi, raka szyjki macicy oraz raka płuc.
- 7. Związki o wzorze ogólnym 1 określone w zastrz. 1 do wytwarzania preparatów ochronnych na erytrocyty narażone na reaktywne formy tlenu, zwłaszcza rodniki peroksylowe i nadtlenek wodoru.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL429162A PL236363B1 (pl) | 2019-03-06 | 2019-03-06 | 3-(Trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- -4(6H)-ony podstawione monochlorofenylem lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL429162A PL236363B1 (pl) | 2019-03-06 | 2019-03-06 | 3-(Trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- -4(6H)-ony podstawione monochlorofenylem lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL429162A1 PL429162A1 (pl) | 2020-01-02 |
| PL236363B1 true PL236363B1 (pl) | 2021-01-11 |
Family
ID=69160889
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL429162A PL236363B1 (pl) | 2019-03-06 | 2019-03-06 | 3-(Trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- -4(6H)-ony podstawione monochlorofenylem lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL236363B1 (pl) |
-
2019
- 2019-03-06 PL PL429162A patent/PL236363B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL429162A1 (pl) | 2020-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102391287B (zh) | 左旋氟喹诺酮c3双唑甲硫醚、制备方法及其应用 | |
| AU2022355409A1 (en) | Pharmaceutical use and preparation method for substituted heteroaryl phthalazine derivative | |
| Mariappan et al. | Synthesis and bioactivity evaluation of pyrazolone derivatives | |
| Zhu et al. | Design, synthesis, and antifibrosis evaluation of 4-(benzo-[c][1, 2, 5] thiadiazol-5-yl)-3 (5)-(6-methyl-pyridin-2-yl) pyrazole and 3 (5)-(6-methylpyridin-2-yl)-4-(thieno-[3, 2,-c] pyridin-2-yl) pyrazole derivatives | |
| FI79104C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett nytt terapeutiskt anvaendbart dihydropyridinderivat. | |
| CN111548320B (zh) | 一类1，3，4-噁二唑酰肼类化合物及其制备方法和应用 | |
| AU2021392700B2 (en) | Novel n-heterocyclic bet bromodomain inhibitor, and preparation method therefor and medical use thereof | |
| CN104586842B (zh) | 一种抗癌活性吲哚衍生物、合成方法及其用途 | |
| PL236363B1 (pl) | 3-(Trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- -4(6H)-ony podstawione monochlorofenylem lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| US12351583B2 (en) | Triazolopyrimidines based on thymine nucleobase and methods for producing them | |
| PL236362B1 (pl) | Pochodne 3-(trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4] triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem i alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| CN114276330B (zh) | 一种哌啶酮系化合物及其制备方法和应用 | |
| PL243308B1 (pl) | 3-(4-Fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- 4(6H)-ony podstawione monochlorofenylem lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| US11117907B2 (en) | Curcuminoid-inspired synthetic compounds as anti-tumor agents | |
| PL243307B1 (pl) | Pochodne 3-(4-fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4] triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem i alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| EP3105242A1 (en) | 2',5'-dideoxy-5-fluorouridine derivatives having cytotoxic activity, a process for the manufacture thereof and application thereof | |
| PL236364B1 (pl) | 8-Podstawione-3-(propan-2-ylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c] [1,2,4]triazyn-4(6H)-ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL245824B1 (pl) | Pochodne 8-podstawione-3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[ 2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| KR20210052478A (ko) | 크산틴옥시다아제를 저해하기 위한 하이드라지노퓨린 화합물 및 트리아졸로퓨린 화합물 | |
| PL224678B1 (pl) | 3-(2-Fenyloetylo)-8-arylo-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- 4(6H)-ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| Krauze et al. | Synthesis of 4-substituted pyridin-2 (1H)-ones, pyridine-2 (1H)-thiones, related derivatives as analogues of cardiotonic drug milrinone | |
| PL219424B1 (pl) | Estry etylowe kwasów 2-(4-okso-4,6,7,8-tetrahydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-3-ylo)octowych, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| CN121591767A (zh) | 一种含有碳硼烷的化合物及其用途 | |
| PL225419B1 (pl) | Pochodne 3-(4-nitrofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4] triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem, alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| El-Shehry et al. | Synthesis of polyfunctional substituted pyrazoles |