PL236522B1 - Sposób otrzymywania izomeru (+)-asenapiny - Google Patents
Sposób otrzymywania izomeru (+)-asenapiny Download PDFInfo
- Publication number
- PL236522B1 PL236522B1 PL428486A PL42848619A PL236522B1 PL 236522 B1 PL236522 B1 PL 236522B1 PL 428486 A PL428486 A PL 428486A PL 42848619 A PL42848619 A PL 42848619A PL 236522 B1 PL236522 B1 PL 236522B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- reaction
- subjected
- mixture
- trans
- asenapine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 54
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000006476 reductive cyclization reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000007294 asymmetric addition reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- QKFDNZXJABSGIO-AATRIKPKSA-N 1-bromo-2-[(e)-2-nitroethenyl]benzene Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C\C1=CC=CC=C1Br QKFDNZXJABSGIO-AATRIKPKSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 28
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 18
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- VUUWJIRXGISBJP-HUUCEWRRSA-N BrC1=C(C=CC=C1)[C@H]([C@H](C=O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)C[N+](=O)[O-] Chemical compound BrC1=C(C=CC=C1)[C@H]([C@H](C=O)C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC)C[N+](=O)[O-] VUUWJIRXGISBJP-HUUCEWRRSA-N 0.000 claims description 3
- KOMJRGIEUXZUPW-HUUCEWRRSA-N BrC1=C(C=CC=C1)[C@H]1CNC[C@@H]1C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC Chemical compound BrC1=C(C=CC=C1)[C@H]1CNC[C@@H]1C1=C(C=CC(=C1)Cl)OC KOMJRGIEUXZUPW-HUUCEWRRSA-N 0.000 claims description 3
- MKXWDSWKCXNLRG-NSCUHMNNSA-N (e)-3-(5-chloro-2-methoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1\C=C\C=O MKXWDSWKCXNLRG-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 2
- KVONLOOBJPBMRS-ZIAGYGMSSA-N 2-[(3S,4S)-4-(2-bromophenyl)pyrrolidin-3-yl]-4-chlorophenol Chemical compound BrC1=C(C=CC=C1)[C@@H]1[C@H](CNC1)C1=C(C=CC(=C1)Cl)O KVONLOOBJPBMRS-ZIAGYGMSSA-N 0.000 claims description 2
- NXKADSGVHJFCNG-HUUCEWRRSA-N 2-[(3s,4s)-4-(2-bromophenyl)-1-methylpyrrolidin-3-yl]-4-chlorophenol Chemical compound C1([C@@H]2[C@H](CN(C2)C)C=2C(=CC=CC=2)Br)=CC(Cl)=CC=C1O NXKADSGVHJFCNG-HUUCEWRRSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 claims description 2
- 238000001225 nuclear magnetic resonance method Methods 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 229960005245 asenapine Drugs 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N (R,R)-asenapine Chemical compound O1C2=CC=CC=C2[C@@H]2CN(C)C[C@H]2C2=CC(Cl)=CC=C21 VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 4
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- GMDCDXMAFMEDAG-CHHFXETESA-N (S,S)-asenapine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.O1C2=CC=CC=C2[C@H]2CN(C)C[C@@H]2C2=CC(Cl)=CC=C21 GMDCDXMAFMEDAG-CHHFXETESA-N 0.000 description 3
- HXTWDGGMXZXOIV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C=O HXTWDGGMXZXOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[5-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CC=1OC(=NN=1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O KZEVSDGEBAJOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- GNENVASJJIUNER-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tricyclohexyloxy-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound C1CCCCC1OB1OB(OC2CCCCC2)OB(OC2CCCCC2)O1 GNENVASJJIUNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRWUTTNUCHVJEY-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-methoxyphenyl)acetaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1CC=O YRWUTTNUCHVJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C=O NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 description 1
- FUGKCSRLAQKUHG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C=O FUGKCSRLAQKUHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024959 5-hydroxytryptamine receptor 2C Human genes 0.000 description 1
- 101710138093 5-hydroxytryptamine receptor 2C Proteins 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1B(O)O FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000003328 mesylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M methoxymethyl(triphenyl)phosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(COC)C1=CC=CC=C1 SJFNDMHZXCUXSA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- WYMSBXTXOHUIGT-UHFFFAOYSA-N paraoxon Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WYMSBXTXOHUIGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229940042084 saphris Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011916 stereoselective reduction Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania izomeru (+)-asenapiny realizowany w etapach: reakcji addycji asymetrycznej, reakcji reduktywnej cyklizacji, reakcji demetylowania, reakcji N-metylowania, reakcji cyklizacji, charakteryzujący się tym, że w etapie a) reakcji addycji asymetrycznej kontaktuje się roztwór (E)-1-bromo-2-(2-nitrowinylo)-benzenu, korzystnie w rozpuszczalniku chlorowcoorganicznym, i roztwór (E)-3-(5-chloro-2-metoksyfenlo)-akryloaldehydu, korzystnie w rozpuszczalniku chlorowcoorganicznym, w obecności chiralnego katalizatora organicznego i kwasu benzoesowego, przy czym katalizator zawiera nasycony pierścień heterocykliczny z przynajmniej jednym atomem azotu i jednym asymetrycznym atomem węgla, natomiast w etapie b) związek otrzymany w etapie a) poddaje się reakcji reduktywnej cyklizacji w obecności zawiesiny pyłu cynkowego i kwasu octowego.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób asymetrycznej syntezy (+)-asenapiny ((3aS,12bS)-5-chloro-2-metylo-2,3,3a,12b-tetrahydro-1/7-dibenzo[2,3-6,7]oksepino[4,5-c]pirol). Wynalazek znajduje zastosowanie w procesach przemysłowych i laboratoryjnych, gdzie istotna jest czystość optyczna otrzymywanego produktu.
Asenapina będąca substancją aktywną preparatu o nazwie handlowej Saphris (MSD)-Australia, USA, Chiny, Japonia, lub Sycrest (OrganonZLundbeck)-UE, Wielka Brytania jest nowym atypowym lekiem przeciwpsychotycznym stosowanym w leczeniu epizodów maniakalnych o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych typu I u osób dorosłych.
Mechanizm działania asenapiny nie został do końca wyjaśniony. Przypuszczalnie związany jest z antagonistycznym działaniem wobec receptorów D2 i 5-HT2A. Blokowanie receptorów dopaminowych wywiera hamujący wpływ na przekaźnictwo zależne od dopaminy. Prowadzi to do obniżenia poziomu dopaminy w określonych strukturach ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Działanie kliniczne asenapiny może wynikać również z działania na inne receptory, w tym: 5-HTia, 5-HTiB, 5-HT2C, 5-ΗΤθ, 5-HT7, D3 i receptory 2-adrenergiczne.
Z amerykańskiego zgłoszenia patentowego US414434A znany jest sposób otrzymywania asenapiny w formie mieszaniny recemicznej (schemat 1, poniżej).
Z kolei w publikacji J. Labelled Compd. Radiopharm. 1994, 34, 845-869 opisano dokładną procedurę otrzymywania asenapiny, według powyższego schematu. Zasadniczą wadą tej metody jest nieselektywny etap przekształcenia laktamu 5 w dwa izomeryczne laktamy G-cis/trans, co w znacznym stopniu obniża całkowitą wydajność procesu wytwarzania asenapiny. Wymienione ograniczenie limituje wykorzystanie tej metody w skali przemysłowej. W kolejnych latach wprowadzono szereg modyfikacji mających na celu zwiększenie atrakcyjności omawianej metody. W innym dokumencie patentowym, EP1710241B1 i publikacji Org. Process Res. Dev. 2008, 12, 196-201, opisano metody izomeryzacji niepożądanego izomeru 6-c/s do izomeru 6-trans. Ujawnione warianty przekształcenia związku 6-c/s w 6-trans pozwoliły na zwiększenie wydajności procesu otrzymywania asenapiny, kosztem przeprowadzenia dodatkowych żmudnych i czasochłonnych operacji.
W zgłoszeniach patentowych EP2468751A2, EP2166012A1 i US2006229352A1 opisano inne podejście do syntezy laktamu 6 z pierwszego schematu (schemat 2, poniżej).
PL 236 522 Β1
HCO2Me f-BuOK
H4P2O7
MeNO2
Podobnie jak dla metody opisanej w dokumencie US4145434A, kluczową wadą powyżej opisanej strategii jest tworzenie w przewadze niepożądanego izomeru 6-c/s na etapie cyklizacji aminoestru 11.
Z publikacji naukowej (ChemMedChem 2016, 1617-1625) oraz zgłoszeń patentowych (WO20083460A1, US20089619A1, WO2012040845A1) znany jest sposób syntezy asenapiny, w którym pochodna stylbenu 14 jest przekształcana w pochodną pirolidyny 17. Następcza reakcja cyklizacji typu Ullmanna prowadzi do wytworzenia pierścienia oksepanowego (schemat 3, poniżej).
asenapina (racemat)
Ograniczeniem możliwości praktycznego zastosowania powyższej metody jest niska wydajność całkowita procesu wytwarzania asenapiny. Dodatkową niedogodnością jest zastosowanie na jednym z etapów trudnego w syntezie i niestabilnego związku 16.
Z dokumentu WO2008081010A1 znany jest sposób oparty na wykorzystaniu nienasyconego estru 20 otrzymywanego w wyniku kilkuetapowych przekształceń estru 7. Kluczowy etap syntezy - stereoselektywna redukcja związku 20 prowadzi do mieszaniny izomerycznych diestrów 21 w stosunku trans/cis (97:3). Dalsze etapy redukcji, mesylowania i zamknięcia pierścienia pirydynowego prowadzą do otrzymania cząsteczki asenapiny o czystości 98% (schemat 4, poniżej).
PL 236 522 Β1
1) KF, ΜθΟΗ
2) Mel, MeOH cl
LiAIH4 THF
trans/cis 97:3
trans/cis 97:3
trans/cis 98:2
Wadą opisanej metody jest konieczność przeprowadzenia wieloetapowych syntez przebiegających z umiarkowanymi wydajnościami, co ostatecznie przekłada się na niską wydajność otrzymywania API.
W chińskim dokumencie patentowym CN102229613B opisano nowe podejście w syntezie azenapiny. Przedstawiona na Schemacie 5 (poniżej) sekwencja reakcji obejmuje: addycję Michaela pomiędzy estrem 25 a nitroolefiną 24 prowadzącą do γ-nitroestru 26, reduktywną cyklizację z wytworzeniem laktamu 27, reakcję metylowania azotu amidowego, izomeryzację laktamu 28 poprzez otwarcie pierścienia laktamowego i następczą reakcję cyklizacji, usunięcie grupy zabezpieczającej w pierścieniu aromatycznym, reakcję cyklizacji typu Ullmanna z wytworzeniem pierścienia oksepanowego oraz finalną redukcję laktamu 6 prowadząca do racemicznej asenapiny.
Zasadniczą wadą opisanej metody jest konieczność przeprowadzenia procesu izomeryzacji laktamu 28. Dodatkowo w dokumencie CN102229613B nie ujawniono czystości uzyskanego laktamu po izomeryzacji.
PL 236 522 Β1
Opisane powyżej metody wytwarzania asenapiny odnoszą się do otrzymywania izomeru trans asenapiny w postaci racemicznej. Z uwagi na brak doniesień literaturowych na temat szkodliwego działania poszczególnych enancjomerów izomeru trans asenapiny, Agencja Żywności i Leków (FDA) dopuściła do handlu izomer trans asenapiny w postaci racemicznej. Jednakowoż badania metabolizmu i farmakokinetyki poszczególnych enancjomerów asenapiny zawarte w raporcie Europejskiej Agencji Leków z 2010 roku (EMA/CHMP/583011/2010) wykazały że, czysty enancjomer (+)-asenapiny w przeciwieństwie do enancjomeru (-)-asenapiny charakteryzował się większą koncentrację w osoczu u myszy, szczurów i królików. Powyższe dane dowodzą, że zastosowanie jednego izomeru optycznego, jako API, jest racjonalne i pożądane. Stąd poszukiwanie nowych, asymetrycznych wysoce wydajnych, metod otrzymywania (+)-asenapiny pozostaje w centrum zainteresowania akademickich grup badawczych jak również przemysłu farmaceutycznego.
Ze stanu techniki znany jest sposób asymetrycznej syntezy (+)-asenapiny. Został on opisany w publikacji naukowej Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 1332-1337. Jako kluczowy etap syntezy wykorzystano reakcję przegrupowania typu Irlanda-Claisena estru 33 do związku 34. Odpowiedni prekursor 33 otrzymano w reakcji Mitsunobu pomiędzy kwasem karboksylowym 32 i alkoholem 31. Otrzymany produkt przegrupowania - związek 34 przekształcono w aldehyd 35 na drodze oksydatywnego rozcieńcza wiązania podwójnego. W dalszych etapach związek 35 poddano redukcji, a uzyskany diol 36, po tosylowaniu i reakcji z metyloaminą, prowadził do pirolidyny 37. W końcowym etapie usunięto zabezpieczenie z grupy hydroksylowej w pierścieniu aromatycznym. Uzyskany związek 38 poddano cyklizacji otrzymując (+)-asenapinę z wydajnością całkowitą 4.6% (schemat 6, poniżej).
Zasadniczą wadą powyższego sposobu jest niska całkowita wydajność procesu wytwarzania asenapiny nie przekraczająca 5%, jak również konieczność przeprowadzenia wieloetapowych syntez z wykorzystaniem skomplikowanych i kosztownych reagentów. Sama synteza związku 31 wymaga przeprowadzenia 6 etapów. Dodatkowo na etapie syntezy związku 34 wykorzystuje się diazometan, który, z uwagi na zagrożenie wybuchem nie jest powszechnie stosowany w procesach przemysłowych. Z kolei przekształcenie związku 34 do aldehydu 35 wymaga użycia toksycznego czterotlenku osmu. Wymienione ograniczenia w znacznym stopniu limitują potencjalne wykorzystanie powyższej metody w produkcji przemysłowej.
Opisany powyżej stan techniki dowodzi, że istnieje zapotrzebowanie na dostarczenie sposobu otrzymywania izomeru (+)-asenapiny. Taki sposób otrzymywana powinien charakteryzować się wysoką, w pełni kontrolowaną stereoselekcją, wysoką wydajnością całkowitą, możliwością prowadzenia procesu w łagodnych warunkach z użyciem tanich, łatwo dostępnych i nietoksycznych reagentów. Sposób taki
PL 236 522 Β1 powinien być także łatwy do zaadoptowania w skali przemysłowej. Niespodziewanie powyższe problemy zostały rozwiązane przez niniejszy wynalazek.
Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania izomeru (+)-asenapiny realizowany w etapach:
a) Kontaktowania reagentów początkowych w reakcji addycji asymetrycznej,
b) Produkt pośredni otrzymany w etapie a) poddaje się reakcji reduktywnej cyklizacji,
c) Produkt pośredni otrzymany w etapie b) poddaje się reakcji demetylowania,
d) Produkt pośredni otrzymany w etapie c) poddaje się reakcji N-metylowania,
e) Produkt pośredni otrzymany w etapie d) poddaje się reakcji cyklizacji, charakteryzujący się tym, że w etapie a) reakcji addycji asymetrycznej kontaktuje się roztwór (E)-1-bromo-2-(2-nitrowinylo)-benzenu, korzystnie w rozpuszczalniku chlorowcoorganicznym, i roztwór (E)-3-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-akryloaldehydu, korzystnie w rozpuszczalniku chlorowcoorganicznym, w obecności chiralnego katalizatora organicznego i kwasu benzoesowego, przy czym katalizator zawiera nasycony pierścień heterocykliczny z przynajmniej jednym atomem azotu i jednym asymetrycznym atomem węgla, natomiast w etapie b) związek otrzymany w etapie a) poddaje się reakcji reduktywnej cyklizacji w obecności zawiesiny pyłu cynkowego i kwasu octowego.
W korzystnej realizacji wynalazku chiralny katalizator organiczny stanowi (S)-2-(difenylo(trimetylosililo)oksy)metylo)pirolidyna.
W kolejnej korzystnej realizacji wynalazku chlorowcoorganiczny rozpuszczalnik stanowi rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej: dichlorometan, chloroform.
W następnej korzystnej realizacji wynalazku w etapie a) otrzymuje się (2S,3S)-3-(2-Bromofenylo)-2-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-4-nitrobutanal.
W innej korzystnej realizacji wynalazku w etapie a) produkt reakcji otrzymuje się w postaci mieszaniny izomerów syn i anti w stosunku nie mniejszym niż 8:1 odpowiednio, określonym za pomocą magnetycznego rezonansu jądrowego.
W jeszcze innej realizacji wynalazku w etapie b) produkt pośredni z etapu a) poddaje się reakcji reduktywnej cyklizacji w zakresie temperatur od 0°C do temperatury pokojowej.
W kolejnej korzystnej realizacji wynalazku w etapie b) otrzymuje się (3S,4S)-3-(2-Bromofenylo)-4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)pirolidynę.
W innej korzystnej realizacji wynalazku produkt w etapie b) otrzymuje się w postaci mieszaniny izomerów trans i cis w stosunku nie mniejszym niż 8:1 odpowiednio, określonym za pomocą metody magnetycznego rezonansu jądrowego.
Wjeszcze innej korzystnej realizacji wynalazku w etapie c) otrzymuje się 2-((3S,4S)-4-(2-bromofenylo)pirolidyno-3-ylo)-4-chlorofenol w postaci mieszaniny izomerów trans i cis w stosunku nie mniejszym niż 8:1 odpowiednio, określonym za pomocą metody magnetycznego rezonansu jądrowego.
W następnej korzystnej realizacji wynalazku w etapie d) otrzymuje się 2-((35,4S)-4-(2-Bromofenylo)-1-metylopirolidyno-3-ylo)-4-chlorofenol w postaci mieszaniny izomerów trans i cis w stosunku nie mniejszym niż 8:1 odpowiednio, określonym za pomocą metody magnetycznego rezonansu jądrowego.
W sposobie według wynalazku, aldehyd o wzorze 39 poddaje się asymetrycznej reakcji addycji do nitroolefiny o wzorze 40 otrzymując izomeryczną mieszaninę γ-nitroaldehydu o wzorze 41-syn i 2-ep/-41-anf/w stosunku (8:1) i nadmiarze enancjomerycznym 94.8% dla 41-syn i 94.6% dla 2-ep/-41-anti.
+ 2op/41 ant/
W sposobie według wynalazku, asymetryczną reakcję addycji prowadzi się w obecności chiralnego organokatalizatora o wzorze 42 i dodatku kwasu benzoesowego w temperaturze pokojowej w środowisku rozpuszczalników chlorowcopochodnych takich jak: chlorek metylenu czy chloroform.
PL 236 522 Β1
OTMS
Ph
W celu uzyskania wysokiego nadmiaru diastereoizomerycznego syn/anti najkorzystniej jest przerwać reakcję po całkowitym przereagowaniu związku 40. Przebieg reakcji monitoruje się przy użyciu TLC lub innych metod analitycznych. Po całkowitej konwersji związku 40, surową mieszaninę oczyszcza się metodą chromatografii kolumnowej. W sposobie realizacji wynalazku otrzymaną mieszaninę izomerycznych γ-nitroaldehydów 41-syn i 2-ep/-41-anf/ poddaje się reakcji reduktywnej cyklizacji prowadzącej do otrzymania mieszaniny izomerycznych pirolidyn o wzorze 43-trans i 4-ep/-43-c/s w stosunku (8:1).
W sposobie według wynalazku reakcję reduktywnej cyklizacji prowadzi się w obecności pyłu cynkowego najkorzystniej w mieszaninie metanolu i kwasu octowego w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej w czasie 10-20 godzin. Uzyskaną mieszaninę izomerycznych pirolidyn o wzorach 43-trans i 4-ep/-43-c/s poddaje się reakcji demetylowania otrzymując mieszaninę izomerycznych pirolidyn o wzorach 44-trans i 4-ep/-44-c/s w stosunku (8:1).
43-frans + 4-epi-43-cis
44-trans
4-epi-44-cis
W sposobie według wynalazku reakcję demetylowania prowadzi się w obecności 1M roztworu BBr3 w środowisku rozpuszczalników chlorowcopochodnych takich jak: chlorek metylenu, w temperaturze od -78°C do temperatury pokojowej w czasie 2-5 godzin. W kolejnym etapie otrzymaną mieszaninę izomerycznych pirolidyn o wzorach 44-trans i 4-ep/-44-c/s poddaje się reakcji metylowania na atomie azotu otrzymując mieszaninę izomerycznych /V-metylowanych pirolidyn o wzorach 45-trans i 4-ep/-45-cis w stosunku (8:1).
44-trans + 4-epi-44-cis
45-trans
4-epł-45-cte
W sposobie według wynalazku reakcję /V-metylowania prowadzi się w obecności 37% wodnego roztworu formaldehydu, NaCNBH3 i katalitycznej ilości kwasu octowego w metanolu, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej w czasie 10-20 godzin. W ostatnim etapie otrzymaną mieszaninę izomerycznych /V-metylowanych pirolidyn o wzorach 45-trans i 4-epi-45-cis poddaje się reakcji cyklizacji typu Ullmanna otrzymując asenapinę o wzorze 1 w postaci pojedynczego izomeru trans.
PL 236 522 Β1
I
(+)-asenapine 1
Przekształcenie związku o wzorze 45-trans/cis do asenapiny o wzorze 1 jest znane i zostało opisane w publikacjach ChemMedChem 2016, 1617-1625, Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 1332-1337. W sposobie według wynalazku, reakcję cyklizacji przeprowadzono zgodnie ze sztuką syntezy organicznej (Org. Biomol. Chem., 2016, 14,1332-1337). Reakcję prowadzi się w obecności węglanu cezu, jodku miedzi, /V,/V-dimetyloglicyny we wrzącym 1,4-dioksanie w czasie 10-15 godzin.
Sposób według wynalazku charakteryzuje się wieloma zaletami. Umożliwia otrzymanie izomeru (+)-asenapiny w wydajnym i bezpiecznym procesie z wykorzystaniem tanich i łatwo dostępnych substratów. Proste, nietoksyczne reagenty i rozpuszczalniki czynią proces efektywnym, bezpiecznym i łatwym w realizacji. Warunki prowadzenia procesów i operacji technologicznych umożliwiają łatwe ich prowadzenie w skali produkcyjnej.
Wynalazek został zobrazowany za pomocą poniższych przykładów.
Przykła d 1. (E)-1-Bromo-2-(2-nitrowinylo)benzen 40 (reagent początkowy)
MeNO2 W.N.N.N-tetrametyloguanidyna MsCI, Et3N toluen
Do ochłodzonego do 0°C roztworu 2-bromobenzaldehydu (631 μΙ, 1 g, 5.4 mmol) w 15 ml bezwodnego toluenu dodano nitrometan (2.93 ml, 54 mmol) i /V,/V,/V,/V-tetrametyloguanidynę (68 μΙ, 0.54 mmol) w atmosferze gazu obojętnego. Reakcję mieszano około 90 min w temperaturze 0°C. Po zaniku substratu, do mieszaniny reakcyjnej dodano MsCI (627 μΙ, 8.1 mmol) i EtsN (1.13 ml, 8.1 mmol). Reakcję prowadzono w 0°C przez 40 min. Po upływie zadanego czasu reakcję przerwano dodając nasycony wodny roztwór NaHCOs (10 ml). Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono Et2O (10 ml), po rozdzieleniu faz, warstwę organiczną przemyto Et2O (3x10 ml). Połączone frakcje organiczne wysuszono bezwodnym Na2SO4. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt, który oczyszczono na kolumnie chromatograficznej. Otrzymano 1.085 g (88%) nitroalkenu 40 w postaci żółtego ciała stałego. 1H NMR (300 MHz, CDCh) δ: 8.40 (d, J 13.7 Hz, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.54 (d, J 13.7 Hz, 1H), 7.43-7.31 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCh) δ: 139.5, 138.2, 134.7, 133.5, 131.0, 129.1, 128.7, 127.0; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla C8H6BrNNaO2 [M+Na]+ 249.9480. Otrzymano 249.9474.
Przykład 2. 5-Chloro-2-metoksybenzaldehyd
Do roztworu 5-chloro-2-hydroksybenzaldehydu (2.0 g, 12.77 mmol) w bezwodnym DMF (10 ml), dodano odpowiednio węglan potasu (3.5 g, 25.54 mmol) i jodometan (1 ml, 17.0 mmol) w atmosferze gazu obojętnego. Reakcje prowadzono w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Po zadanym czasie odparowano DMF pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną surową mieszaninę rozpuszczono w CHCh (10 ml) i przemyto 1M wodnym roztworem HCI. Fazę organiczną wysuszono bezwodnym Na2SO4 i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej. Otrzymano 2.131 g (98%) 5-chloro-2-metoksybenzaldehydu w postaci białego ciała stałego. 1H NMR (300 MHz, CDCh) δ 10.42 (s, 1H), 7.79 (d, J 2.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J 8.9, 2.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J 8.9 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCh) δ 189.1, 160.9, 136.0, 128.6, 127.0, 126.3, 113.9, 56.6.
PL 236 522 Β1
Przykład 3. 5-Chloro-2-metoksyfenyloacetaaldehyd 39 (reagent początkowy)
© ©
1) Ph3PCHzOHMe Cl n-BuLi
THF
2)HCI(5M), THF
Do ochłodzonego do 0°C roztworu chlorku trifenylometoksymetylofosfoniowego (12.65 g, 36.9 mmol) w 75 ml bezwodnego THF, wkroplono 1,6M roztwór n-BuLi w heksanie (23 ml, 36.9 mmol). Reakcję mieszano przez 30 min w tej samej temperaturze, po czym dodano roztwór 5-chloro-2-metoksybenzaldehydu (5.246 g, 30.7 mmol) w bezwodnym THF (5 ml). Reakcję powoli doprowadzono do temperatury pokojowej i mieszano przez 20 h. Reakcję przerwano dodając nasycony wodny roztwór NH4CI (30 ml). Po rozdzieleniu faz, fazę wodną przemyto Et2O (3x20 ml). Połączone frakcje organiczne przemyto solanką (100 ml) i wysuszono bezwodnym Na2SO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskany surowy produkt przesączono przez niewielką warstwę żelu krzemionkowego otrzymując enol, który bezpośrednio poddano dalszym przekształceniom. Otrzymany enol rozpuszczono w 75 ml THF i dodano 35 ml 5M wodnego roztworu HCI. Reakcję ogrzewano w temperaturze 85°C do momentu całkowitego przereagowania enolu, około 1 h. Następnie reakcję ochłodzono do temperatury pokojowej i rozcieńczono 30 ml Et2O. Uzyskaną mieszaninę zobojętniono do pH=7 dodając nasycony wodny roztwór NaHCOs. Po rozdzieleniu faz, fazę wodną przemyto Et2O (3x20 ml). Połączone frakcje organiczne przemyto solanką (50 ml) i wysuszono bezwodnym Na2SO4.
Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskany surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej. Otrzymano 2.895 g (51%) aldehydu 39 w postaci bezbarwnego oleju. 1H NMR (300 MHz, CDCh) δ: 9.68 (t, J 1.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J 2.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J 8.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.63 (d, J 1.9 Hz, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCh) δ: 199.7, 156.9, 131.6, 129.2, 126.1, 123.7, 112.3, 56.4, 45.7; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla C9H9CINaO2 [M+Na]+ 207.0189. Otrzymano 207.0183.
Przykład 4. (2S,3S)-3-(2-Bromofenylo)-2-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-4-nitrobutanal 41-syn i 2-ep/-41-anf/
39
PhCOjH
CHCI3
OTMS
41-syn
Do roztworu nitroalkenu 40 (100 mg, 0.439 mmol) w 1 ml CHCh, dodano katalizator HayashiegoJ0rgensena 42 (14 mg, 0.0439 mmol) i kwas benzoesowy (11 mg, 0.0877 mmol). Całość mieszano przez 10 min w temperaturze pokojowej, po czym wkroplono roztwór aldehydu 39 w 2 ml CHCh. Reakcję mieszano do momentu całkowitego przereagowania nitroalkenu 40, około 4 h. Postęp reakcji monitorowano przy użyciu TLC lub 1H-NMR. Po zakończeniu reakcji, odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną surową mieszaninę oczyszczono na kolumnie chromatograficznej. Otrzymano 172 mg (95%) mieszaniny γ-nitroaldehydu 41-syn i 2-ep/-41-anf/w stosunku (8:1, określone na podstawie 1H-NMR) i nadmiarze enancjomerycznym 94.8% dla 41-syn i 94.6% dla 2-ep/-41-anf/ (określone na podstawie HPLC). 41-syn: żółty olej; ao19 = +123.1 (c=3.5; CHCh); 1H NMR (300 MHz, CDCh) δ 9.66-9.65 (m, 1H), 7.42 (d, J 8.1 Hz, 1H), 7.19-7.11 (m, 3H), 7.05-6.96 (m, 2H), 6.69 (d, J 8.8 Hz, 1H), 5.09-4.95 (m, 2H), 4.90-4.79 (m, 1H), 4.52 (d, J 10.0 Hz, 1H), 3.77 (s, J 7.3 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCh) δ 198.2, 156.5, 136.7, 134.1, 131.5, 130.1, 129.8, 128.0, 126.5, 123.5, 112.6, 56.3, 54.5; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla Ci7Hi5BrCINNaO4 [M+Na]+ 433.9771. Otrzymano 433.9766; 2-ep/-41-anf/: białe ciało stałe; aD19 = -111.2 (c=5.1; CHCh); Ή NMR (300 MHz, CDCh) δ 9.62-9.59 (m, 1H), 7.64 (dd, J 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.26 (td, J 7.5, 1.2 Hz, 2H), 7.16 (td, J 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.08-6.97 (m, 1H), 6.92-6.79 (m, 2H), 5.19-4.99 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.62-4.46 (m, 1H),
PL 236 522 Β1
4.14 (s, 1H), 3.79 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCh) δ 197.9, 156.6, 137.0, 134.4, 132.3, 130.6, 76.5, 56.5; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla Ci7Hi5BrCINNaO4 [M+Na]+ 433.9771. Otrzymano 433.9766. HPLC (Chiralcel OZ-H, 20% /-PrOH 80% n-hexane, przepływ: 1.0 mL min1, λ = 210 nm, Tern. 21°C); 41-syn 11.8 min, 17.7 min; 2-ep/-41 -anti 13.0 min, 42.0 min.
Przykład 5. (3S,4S)-3-(2-Bromofenylo)-4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)pirolidyna 43-trans i 4-epi-43-cis
4ł-syn + 2-epi-41-anti
43-trans
Do schłodzonej do 0°C mieszaniny γ-nitroaldehydu 41-syn i 2-ep/-41-anf/ (8:1) (172 mg, 0.42 mmol) w 2 ml MeOH, dodano 2 ml kwasu octowego, a następnie dodano w kilku porcjach pył cynkowy (681 mg, 10.42 mmol). Reakcję ogrzano powoli do temperatury pokojowej i mieszano przez 20 h. Następnie do mieszaniny dodawano 4M wodny roztwór NaOH do uzyskania pH=12. Wytrącony osad odsączono i przemyto CH2CI2 (5 ml). Po rozdzieleniu faz, fazę wodną przemyto CH2CI2 (5x3 ml). Połączone frakcje organiczne wysuszono Na2SO4, a następnie odparowano rozpuszczalnik. Otrzymany surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej. Otrzymano 103 mg (67%) mieszaniny pirolidyny 43-trans i 4-epi-43-cis w stosunku (8:1, określone na podstawie 1H-NMR) w postaci pomarańczowego oleju. aD 24 = +48.0 (c=10.4; CHCb); 43-trans: 1H NMR (300 MHz, CDCh) δ: 7.49 (dd, J 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J 7.2 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.18 (d, J 2.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.02 (td, J 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.72 (d, J 8.7 Hz, 1H), 4.01 (dd, J 17.8, 8.6 Hz, 1H), 3.85-3.76 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72-3.63 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 1H), 3.18 (t, J 10.0 Hz, 1H), 3.01 (t, J 10.3 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCh) 5:157.0, 140.3, 133.6, 130.4, 128.8, 128.7, 128.5, 128.3, 128.2, 126.3, 126.0, 112.4, 56.3, 53.8, 52.8, 49.6, 46.7; 4-ep/-43-c/s wybrane sygnały: 1H NMR (300 MHz, CDCh) δ 6.41 (d, J 8.7 Hz, 1H); HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla Ci/HieBrCINO [M+H]+ 366.0260. Otrzymano 366.0244.
Przykład 6. 2-((3S,4S)-4-(2-Bromofenylo)pirolidyno-3-ylo)-4-chlorofenol 44-trans i 4-ep/-44-cis
44-trans + 4-epl-44-cis
Do ochłodzonej do -78°C mieszaniny pirolidyny 45-trans i 4-epi-45-cis (8:1) (100 mg, 0.27 mmol) w bezwodnym CH2CI2 (2 ml), wkroplono 1M roztwór BBrs (1.62 ml, 1.62 mmol) w CH2CI2 w atmosferze gazu obojętnego. Reakcję mieszano przez 15 min w temperaturze -78°C, po czym ogrzano do temperatury pokojowej i kontynuowano mieszanie do momentu całkowitego przereagowania substratu, około 2 h. Następnie, po ochłodzeniu do 0°C reakcję przerwano poprzez powolne wkroplenie MeOH. Po ogrzaniu mieszaniny do temperatury pokojowej, odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną surową mieszaninę rozpuszczono w CH2CI2 (5 ml), a następnie przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCOs (5 ml). Po rozdzieleniu faz, fazę wodną przemyto CH2CI2 (3x5 ml). Połączone frakcje organiczne wysuszono Na2SO4, a następnie odparowano rozpuszczalnik. Otrzymany surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej. Otrzymano 74 mg (78%) mieszaniny pirolidyny 44-trans i 4-epi-44-cis w stosunku 8:1 (określone na podstawie 1H-NMR) w postaci żółtego oleju. aD 24 = +34.9 (c=5.1; CHCh); 44-trans: 1H NMR (300 MHz, CDCh) δ 7.60-7.53 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.11 (ddd, J 7.7, 5.3, 3.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.87-6.81 (m, 2H), 3.99 (ddd, J 9.7, 8.2, 4.4 Hz, 1H), 3.80 (t, J 7.8 Hz, 1H), 3.48-3.37 (m, 2H), 3.30 (dd, J 6.5, 4.5 Hz, 1H), 2.89 (t, J 9.5 Hz, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCh) δ 155.2, 142.6, 134.0, 132.6, 130.2, 128.9, 128.9, 128.6, 128.6, 125.4,
PL 236 522 Β1
123.2, 119.8, 55.2, 53.0, 51.4, 50.8; 4-ep/-44-c/s wybrane sygnały: 1H NMR (300 MHz, CDCh) δ 6.596.53 (m, J 5.5 Hz, 1H), 4.36-4.27 (m, 1H); HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla CieHieBrCINO [M+H]+ 352.0096. Otrzymano 352.0096.
Przykład 7. 2-((3S,4S)-4-(2-Bromofenylo)-1-metylopirolidyno-3-ylo)-4-chlorofenol 45-trans i 4-epi-45-cis
formaldehyd NaCNBHj AcOH
MeOH
44-frans + 4-epi 44-frans
+ 4-epi-45-c/s
45- trans
Do mieszaniny pirolidyny 44-trans i 4-epi-44-cis (8:1) (72 mg, 0.2 mmol) w MeOH (2 ml), dodano 37% wodny roztwór formaldehydu (23 μΙ, 0.31 mmol), i kwas octowy (1 kroplę). Po ochłodzeniu mieszaniny do 0°C, dodano NaCNBHs (38 mg, 0.61 mmol). Reakcję ogrzano powoli do temperatury pokojowej i mieszano przez 20 h. Po całkowitej konwersji substratu, reakcję rozcieńczono CH2CI2 (10 ml), a następnie przemyto 15% wodnym roztworem NaOH (5 ml) i solanką (5 ml). Po wysuszeniu fazy organicznej bezwodnym Na2SO4, odparowano rozpuszczalnik. Otrzymany surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej. Otrzymano 66 mg (90%) mieszaniny /V-metylowanej pirolidyny 45-trans i 4-epi-45-cis w stosunku (8:1, określone na podstawie 1H-NMR) w postaci bezbarwnego oleju, ao22 = +59.9 (c=4.0; CHCh); 45-trans: 1H NMR (600 MHz, CDCh) 57.52 (d, J7.8 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, 1H), 7.04 (dd, J 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J 8.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J 2.6 Hz, 1H), 4.06 (ddd, J 10.1,8.1,4.4 Hz, 2H), 3.66 (t, J8.8 Hz, 1H), 3.29 (dd, J7.6, 4.5 Hz, 1H), 3.20 (d, J9.9 Hz, 1H), 2.89 (dd, J9.6, 8.1 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.32 (t, J9.9 Hz, 1H); 13C NMR (151 MHz, CDCh) δ 154.8, 141.9, 133.3, 131.8, 129.4, 128.3, 128.1, 128.00, 127.98, 124.7, 122.4, 119.1,63.7, 61.68, 51.6, 50.6, 39.9; 4ep/-45-c/s wybrane sygnały: 1H NMR (600 MHz, CDCh) δ 6.64 (d, J2.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J8.6 Hz, 1H), 4.39-4.33 (m, 1H), 3.78 (dd, J9.6, 6.2 Hz, 1H), 3.54 (dd, J 10.8, 4.3 Hz, 1H), 2.85-2.77 (m, 3H), 2.58 (s, 3H); 13CNMR(151 MHz, CDCh) δ: 155.4, 139.0, 132.1, 131.8, 131.0, 127.8, 127.6, 127.0, 118.4,60.2, 59.2, 48.4, 47.9, 40.1; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla Ci/HieBrCINO [M+H]+ 366.0260. Otrzymano 366.0255.
Przykład 8. (3aS,12bS)-5-Chloro-2-metylo-2,3,3a,12b-tetrahydro-1H-dibenzo[2,3-6,7]oksepino[4,5-c]pirol (+)-asenapina (1)
45-trans + 4-epi-45-trans
(+)-asenapine (1}
Do mieszaniny /V-metylowanej pirolidyny 45-trans i 4-epi-45-cis (8:1) (66 mg, 0.18 mmol) w bezwodnym 1,4-dioksanie (5 ml) dodano w kolejności: węglan cezu (70 mg; 0.216 mmol), /V,/V-dimetyloglicynę (4.6 mg; 0.045 mmol), jodek miedzi (8.6 mg; 0.045 mmol) w atmosferze gazu obojętnego. Reakcję mieszano przez 20 h w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Po całkowitym przereagowaniu substratu, odsączono powstały osad na lejku Schota wypełnionym celitem. Osad przemyto CH2CI2 (3x5 ml). Połączone filtraty zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany surowy produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej. Otrzymano 37 mg (72%) (+)-asenapiny (1) w postaci żółtego oleju aD 26 = +190.2 (c=2.5; CHCh); 1H NMR (300 MHz, CDCh) δ 7.22-7.16 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 2H), 7.127.06 (m, 3H), 3.71-3.61 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H), 2.58 (s, 3H); 13C NMR (75 MHz, CDCh) δ 155.9, 154.8, 134.6, 132.5, 129.6, 128.3, 128.0, 127.44, 127.38, 124.8, 123.0, 121.6, 59.8, 59.7, 45.5, 45.4, 43.9; HRMS (ESI-TOF) m/z obliczono dla C17H17CINO [M+H]+ 286.0999. Otrzymano 286.0994.
Claims (10)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób otrzymywania izomeru (+)-asenapiny realizowany w etapach:a) kontaktowania reagentów początkowych w reakcji addycji asymetrycznej,b) produkt pośredni otrzymany w etapie a) poddaje się reakcji reduktywnej cyklizacji,c) produkt pośredni otrzymany w etapie b) poddaje się reakcji demetylowania,d) produkt pośredni otrzymany w etapie c) poddaje się reakcji N-metylowania,e) produkt pośredni otrzymany w etapie d) poddaje się reakcji cyklizacji, znamiennym tym, że w etapie a) w trakcie reakcji addycji asymetrycznej kontaktuje się roztwór (E)-1-bromo-2-(2-nitrowinylo)-benzenu, korzystnie w rozpuszczalniku chlorowcoorganicznym, i roztwór (E)-3-(5-chloro-2-metoksyfenlo)-akryloaldehydu, korzystnie w rozpuszczalniku chlorowcoorganicznym, w obecności chiralnego katalizatora organicznego i kwasu benzoesowego, przy czym katalizator zawiera nasycony pierścień heterocykliczny z przynajmniej jednym atomem azotu i jednym asymetrycznym atomem węgla, natomiast w etapie b) związek otrzymany w etapie a) poddaje się reakcji reduktywnej cyklizacji w obecności zawiesiny pyłu cynkowego i kwasu octowego.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że chiralny katalizator organiczny stanowi (S)-2-(difenylo(trimetylosililo)oksy)metylo)pirolidyna (42).
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że chlorowcoorganiczny rozpuszczalnik stanowi rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej: dichlorometan oraz chloroform.
- 4. Sposób według zastrz. od 1 do 3, znamienny tym, że w etapie a) otrzymuje się (2S,3S)-3-(2-Bromofenylo)-2-(5-chloro-2-metoksyfenylo)-4-nitrobutanal.
- 5. Sposób według zastrz. od 1 do 4, znamienny tym, że w etapie a) produkt reakcji otrzymuje się w postaci mieszaniny izomerów syn (41-syn) i anti (2-epi-41-anti) w stosunku nie mniejszym niż 8:1 odpowiednio, określonym za pomocą metody magnetycznego rezonansu jądrowego.
- 6. Sposób według zastrz. od 1 do 5, znamienny tym, że w etapie b) produkt pośredni z etapu a) poddaje się reakcji reduktywnej cyklizacji w zakresie temperatur od 0°C do temperatury pokojowej.
- 7. Sposób według zastrz. od 1 do 6, znamienny tym, że w etapie b) otrzymuje się (3S,4S)-3-(2-Bromofenylo)-4-(5-chloro-2-metoksyfenylo)pirolidynę.
- 8. Sposób według zastrz. od 1 do 7, znamienny tym, że produkt w etapie b) otrzymuje się w postaci mieszaniny izomerów trans (43) i cis (4-epi-43) w stosunku nie mniejszym niż 8:1 odpowiednio, określonym za pomocą metody magnetycznego rezonansu jądrowego.
- 9. Sposób według zastrz. od 1 do 8, znamienny tym, że produkt w etapie c) otrzymuje się 2-((3 S ,4 S)-4-(2-bromofenylo)pirolidyno-3-ylo)-4-chlorofenol w postaci mieszaniny izomerów trans (44) i cis (4-epi-44) w stosunku nie mniejszym niż 8:1 odpowiednio, określonym za pomocą metody magnetycznego rezonansu jądrowego.
- 10. Sposób według zastrz. od 1 do 9, znamienny tym, że w etapie d) otrzymuje się 2-((3S,4S)-4-(2-Bromofenylo)-1-metylopirolidyno-3-ylo)-4-chlorofenol w postaci mieszaniny izomerów trans (45) i cis i (4-epi-45) w stosunku nie mniejszym niż 8:1 odpowiednio, określonym za pomocą metody magnetycznego rezonansu jądrowego.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL428486A PL236522B1 (pl) | 2019-01-07 | 2019-01-07 | Sposób otrzymywania izomeru (+)-asenapiny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL428486A PL236522B1 (pl) | 2019-01-07 | 2019-01-07 | Sposób otrzymywania izomeru (+)-asenapiny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL428486A1 PL428486A1 (pl) | 2020-07-13 |
| PL236522B1 true PL236522B1 (pl) | 2021-01-25 |
Family
ID=71512383
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL428486A PL236522B1 (pl) | 2019-01-07 | 2019-01-07 | Sposób otrzymywania izomeru (+)-asenapiny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL236522B1 (pl) |
-
2019
- 2019-01-07 PL PL428486A patent/PL236522B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL428486A1 (pl) | 2020-07-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Hadden et al. | Synthesis and reactivity of hexahydropyrroloquinolines | |
| Flann et al. | Enantioselective total synthesis of streptazolin. The tandem use of iminium ion vinylsilane cyclizations and intramolecular acylations | |
| CZ283680B6 (cs) | Nové azaheterocyklylmethyl-chromany | |
| Yato et al. | Reduction of carboxylic esters to ethers with triethyl silane in the combined use of titanium tetrachloride and trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate | |
| JP3779319B2 (ja) | 複素環式化合物、それらの使用および製法 | |
| Ponpandian et al. | Sequential deprotection–Cyclisation reaction: Stereoselective synthesis of azabicyclic β-enamino ester derivatives and (−) indolizidine 209D | |
| Chrzanowska et al. | Asymmetric synthesis of (R)-(+)-and (S)-(−)-2, 3-methylenedioxy-8-oxoberbine (gusanlung D) | |
| Teimouri et al. | Water-controlled selectivity switch in a multicomponent reaction: One-pot stereoselective synthesis of (acyloxymethylidene) chromonyl-furochromones and amido-(acyloxymethylidene) chromones | |
| Li et al. | An efficient enantioselective synthesis of florfenicol via a vanadium-catalyzed asymmetric epoxidation | |
| AU2018340858B2 (en) | Chiral auxiliaries and uses thereof | |
| PL236522B1 (pl) | Sposób otrzymywania izomeru (+)-asenapiny | |
| Garnier et al. | Preparation of enantiopure 3, 5, 5-trialkyl-γ-butyrolactones by diastereospecific 5-endo halo lactonizations | |
| JP4516752B2 (ja) | トランス−縮合３，３ａ，８，１２ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［３，４：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｂ］フラン誘導体の製造法 | |
| Schobert et al. | Microwave-accelerated Claisen rearrangements of allyl tetronates and tetramates | |
| JP2003335756A (ja) | 芳香族アルデヒドおよびキラルジオールの製造法 | |
| EP0322263B1 (fr) | Carbamates tricycliques, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| WO2002022618A1 (fr) | Preparation de la camptothecine et de ses derives | |
| CA2221031A1 (fr) | Procede de preparation d'un derive d'acide benzofurane carboxylique optiquement pur, et son utilisation pour preparer l'efaroxan | |
| JPH0631240B2 (ja) | ラクトンの製造方法 | |
| CA2468040A1 (en) | Preparation of cis-fused 3,3a,8,12b-tetrahydro-2h-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[1,2-b]furan derivatives | |
| KR20180004810A (ko) | 네비볼롤 합성방법 및 그의 중간 화합물 | |
| CN114163445A (zh) | 拉罗替尼中间体及其制备方法 | |
| ITMI990364A1 (it) | Processo per la produzione di paroxetina | |
| KR100340761B1 (ko) | 엘-무스콘의 광학활성 분리 정제 방법 | |
| JP2005509613A (ja) | ２−イルクロマン誘導体の立体特異的合成法 |