PL241225B1

PL241225B1 - (1S, 4S, 5R) -2 - ((S) -1-phenylethyl) -4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane or 1S derivatives , 4R, 5R) -2 - ((S) -1-phenylethyl) -4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane and their preparation

Info

Publication number: PL241225B1
Application number: PL434216A
Authority: PL
Inventors: Elżbieta Wojaczyńska; Franz Steppeler
Original assignee: Politechnika Wroclawska
Priority date: 2020-06-05
Filing date: 2020-06-05
Publication date: 2022-08-22
Also published as: PL434216A1

Abstract

Przedmiotem wynalazku są pochodne (1S,4S,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu lub (1S,4R,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu, oraz sposób ich wytwarzania. Pochodne te przeznaczone są do stosowania w medycynie jako środki zwalczające komórki rakowe.The invention relates to derivatives (1S, 4S, 5R) -2 - ((S) -1-phenylethyl) -4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane or (1S, 4R, 5R) -2 - ((S) -1-phenylethyl) -4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane, and the method of their production. These derivatives are intended for use in medicine as agents against cancer cells.

Description

Opis wynalazkuDescription of the invention

Przedmiotem wynalazku są pochodne (1S,4S,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu lub (1S,4R,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu podstawione w pierścieniu triazolowym w pozycji 4. Związki tego typu mogą znaleźć zastosowanie w terapii przeciwgrzybiczej, przeciwnowotworowej i jako antybiotyki [C. H. Zhou, Y. Wang Curr. Med. Chem. 2012, 19, 239-280].The invention relates to derivatives (1S, 4S, 5R) -2 - ((S) -1-phenylethyl) -4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane or (1S, 4R, 5R) -2 - ((S) -1-phenylethyl) -4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane substituted in the triazole ring at position 4. Compounds of this type can be used in antifungal and antitumor therapy and as antibiotics [C. H. Zhou, Y. Wang Curr. Med. Chem. 2012, 19, 239-280].

Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania pochodnych(1S,4S,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-azabicyklo[3.2.1 ]oktanu oraz (1S,4R,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-4-(1 H-1,2,3-triazol-1-ylo)-azabicyklo [3.2.1] oktanu.The invention also relates to a process for the preparation of (1S, 4S, 5R) -2 - ((S) -1-phenylethyl) -4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) -2-azabicyclo [3.2. 1] octane and (1S, 4R, 5R) -2 - ((S) -1-phenylethyl) -4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) -azabicyclo [3.2.1] octane .

Obszerne informacje dotyczące syntezy i zastosowania triazoli można znaleźć w rozdziale poświęconym przeglądowi tej grupy związków (E. Wojaczyńska, J. Wojaczyńsk i, Synthesis and applications of 1,2,3-triazoles, Advances in Organic Synthesis, vol. 11,2018, str. 156-232).Extensive information on the synthesis and use of triazoles can be found in the chapter devoted to the review of this group of compounds (E. Wojaczyńska, J. Wojaczyński i, Synthesis and applications of 1,2,3-triazoles, Advances in Organic Synthesis, vol. 11,2018, pp. . 156-232).

Związki będące przedmiotem wynalazku oraz sposób ich wytwarzania nie były dotychczas opisane w literaturze naukowej ani patentowej.The compounds which are the subject of the invention and the method of their preparation have not been described in the scientific or patent literature so far.

Istotę wynalazku stanowią pochodne (1S,4S,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu lub (1S,4R,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu o wzorze 1a lub 1b odpowiednio, w którym R oznacza grupy pochodzące od podstawionych pochodnych acetylenu o wzorze ogólnym 2, korzystnie fenyloacetylen, eter benzylopropargilowy, 1-heksyn, akrylan propargilu, alkohol propargilowy, propargiloamina, octan propargilu, fenylosulfid propargilu.The essence of the invention are the derivatives (1S, 4S, 5R) -2 - ((S) -1-phenylethyl) -4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane or (1S, 4R, 5R) -2 - ((S) -1-phenylethyl) -4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane with Formula 1a or 1b respectively, wherein R represents groups derived from substituted acetylene derivatives of general formula II, preferably phenylacetylene, benzyl propargyl ether, 1-hexyne, propargyl acrylate, propargyl alcohol, propargylamine, propargyl acetate, propargyl phenylsulfide.

Sposób wytwarzania pochodnych (1S,4S,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-azabicyklo[3.2.1] oktanu lub (1S,4R,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu o wzorze 1a lub 1b odpowiednio, w którym R oznacza grupy pochodzące od podstawionych pochodnych acetylenu o wzorze ogólnym 2, korzystnie fenyloacetylen, eter benzylopropargilowy, 1-heksyn, akrylan propargilu, alkohol propargilowy, propargiloamina, octan propargilu, fenylosulfid propargilu, polega na tym, że co najmniej jedną część molową (1S,4S,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu lub (1 S,4R,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu poddaje się reakcji z co najmniej jedną częścią molową alkinu w obecności askorbinianu sodu i siarczanu miedzi, w temperaturze 290-293 K.Preparation of (1S, 4S, 5R) -2 - ((S) -1-phenylethyl) -4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane derivatives or (1S, 4R, 5R) -2 - ((S) -1-phenylethyl) -4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane of the formula 1a or 1b, respectively, where R represents groups derived from substituted acetylene derivatives of general formula 2, preferably phenylacetylene, benzyl propargyl ether, 1-hexyne, propargyl acrylate, propargyl alcohol, propargylamine, propargyl acetate, propargyl phenylsulfide, consists in that what at least one mole part of (1S, 4S, 5R) -4-azido-2 - ((S) -1-phenylethyl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane or (1S, 4R, 5R) -4-azido The -2 - ((S) -1-phenylethyl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane is reacted with at least one mole fraction of alkyne in the presence of sodium ascorbate and copper sulfate at a temperature of 290-293 K.

Korzystnie reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku woda: alkohol tert-butylowy w stosunku objętościowym v/v 2 : 1.Preferably the reaction is carried out in the solvent water: tert-butyl alcohol in a v / v 2: 1 volume ratio.

Pochodne (1S,4R,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu oraz ich epimery, różniące się konfiguracją na czwartym atomie węgla, otrzymuje się w reakcji [1,3]cykloaddycji Huisgena katalizowanej kompleksem miedzi z podstawionej pochodnej acetylenu o wzorze 2 oraz (1S,4S,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu lub jego epimeru, formy endo, w temperaturze 293 K, w rozpuszczalniku woda : alkohol tert-butylowy w stosunku objętościowym v/v 2 : 1, w obecności związku miedzi(I) powstałego z siarczanu(VI) miedzi(II) oraz askorbinianu sodu.(1S, 4R, 5R) -2 - ((S) -1-phenylethyl) -4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane derivatives and their epimers, differing in the configuration on the fourth carbon atom, are obtained by the reaction of [1,3] Huisgen cycloaddition catalyzed with a copper complex from a substituted acetylene derivative of formula 2 and (1S, 4S, 5R) -4-azido-2 - ((S) -1-phenylethyl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane or its epimer, endo form, at 293 K, in a solvent water: tert-butyl alcohol v / v 2: 1, in the presence of a copper compound ( I) formed from copper (II) sulphate (VI) and sodium ascorbate.

Przedmiot wynalazku przedstawiony jest bliżej w przykładach otrzymywania.The subject of the invention is presented in more detail in the preparation examples.

Ogólna procedura z użyciem azydków 2-azabicykloalkanowych.General procedure with 2-azabicycloalkane azides.

Do roztworu azydku, (1S,4S,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu (0,26 g, 1,0 mmol) w 3 ml mieszaniny rozpuszczalników tert-butanol/woda (2 : 1 v/v) dodano dostępnego handlowo monoalkinu 2 (1,0 mmol), następnie pirydynę (2 ml, 0,25 mmol, 0,25 równ.), CuSO4-5H2O (51 mg, 0,2 mmol, 0,2 równ.), askorbinian sodu (100 mg, 0,5 mmol, 0,5 równ.) i węglan potasu (112 mg, 0,8 mmol, 0,8 równ.). Barwa zmieniała się z niebieskiej poprzez żółtą aż do osiągnięcia koloru brązowego. Mieszanie kontynuowano przez 12 godzin, następnie dodano dichlorometan (5 ml) i wodny 25% roztwór NH3 (0,5 ml). Mieszanie kontynuowano kolejne 12 godzin i następnie dodano dziewięciowodny siarczek sodu (nasycony roztwór wodny, 0,2 ml) w celu usunięcia pozostałości związków miedzi. Mieszaninę poreakcyjną przesączono przez lejek ze spiekiem, przemyto 50 ml mieszaniny chloroformu i metanolu (10 : 1 v/v), następnie rozpuszczalniki odparowano. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, z użyciem jako eluentu mieszaniny chloroformu i metanolu (20 : 1 v/v). Produkty reakcji izomerycznego (1S,4R,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu otrzymywano i izolowano według tych samych metod jak powyżej.To a solution of azide, (1S, 4S, 5R) -4-azido-2 - ((S) -1-phenylethyl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane (0.26 g, 1.0 mmol) in 3 mL of a tert-butanol / water solvent mixture (2: 1 v / v) was added commercially available monoalkine 2 (1.0 mmol) followed by pyridine (2 mL, 0.25 mmol, 0.25 eq.), CuSO4-5H2O ( 51 mg, 0.2 mmol, 0.2 eq.), Sodium ascorbate (100 mg, 0.5 mmol, 0.5 eq.) And potassium carbonate (112 mg, 0.8 mmol, 0.8 eq.) . The color changed from blue to yellow until it was brown. Stirring was continued for 12 hours, then dichloromethane (5 ml) and an aqueous 25% NH3 solution (0.5 ml) were added. Stirring was continued for a further 12 hours and then sodium sulfide nonahydrate (saturated aqueous solution, 0.2 ml) was added to remove residual copper compounds. The reaction mixture was filtered through a fritted funnel, washed with 50 ml of a mixture of chloroform and methanol (10: 1 v / v), then the solvents were evaporated. The crude product was purified by chromatography using a mixture of chloroform and methanol (20: 1 v / v) as the eluent. The isomeric (1S, 4R, 5R) -4-azido-2 - ((S) -1-phenylethyl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane reaction products were prepared and isolated according to the same methods as above.

P r z y k ł a d 1 (1S,4S,5R)-4-(4-((benzyloksy)metylo)-1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanExample 1 (1S, 4S, 5R) -4- (4 - ((benzyloxy) methyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl) -2 - ((S) -1-phenylethyl ) -2-azabicyclo [3.2.1] octane

PL 241 225 Β1PL 241 225 Β1

Do roztworu (1S,4S,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu (0,26 g, 1,0 mmol) w 3 ml mieszaniny rozpuszczalników tert-butanol/woda (2 : 1 v/v) dodano eter benzylopropargilowy (146 mg, 1,0 mmol, 1,0 równ.), następnie pirydynę (2 ml, 0,25 mmol, 0,25 równ.), CuSO4-5H2O (51 mg, 0,2 mmol, 0,2 równ.), askorbinian sodu (100 mg, 0,5 mmol, 0,5 równ.) i węglan potasu (112 mg, 0,8 mmol, 0,8 równ.). Barwa zmieniała się z niebieskiej poprzez żółtą aż do osiągnięcia koloru brązowego. Mieszanie kontynuowano przez 12 godzin, następnie dodano dichlorometan (5 ml) i wodny 25% roztwór NH3 (0,5 ml). Mieszanie kontynuowano kolejne 12 godzin i następnie dodano dziewięciowodny siarczek sodu (nasycony roztwór wodny, 0,2 ml) w celu usunięcia pozostałości związków miedzi. Mieszaninę poreakcyjną przesączono przez lejek ze spiekiem, przemyto 50 ml mieszaniny chloroformu i metanolu (10:1 v/v), następnie rozpuszczalniki odparowano. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, z użyciem jako eluentu mieszaniny chloroformu i metanolu (20 : 1 v/v).To a solution of (1S, 4S, 5R) -4-azido-2 - ((S) -1-phenylethyl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane (0.26 g, 1.0 mmol) in a 3 ml mixture In tert-butanol / water (2: 1 v / v) solvents benzyl propargyl ether (146 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq.) was added followed by pyridine (2 ml, 0.25 mmol, 0.25 eq.) , CuSO4-5H2O (51 mg, 0.2 mmol, 0.2 eq.), Sodium ascorbate (100 mg, 0.5 mmol, 0.5 eq.) And potassium carbonate (112 mg, 0.8 mmol, 0 , 8 eq.). The color changed from blue to yellow until it was brown. Stirring was continued for 12 hours, then dichloromethane (5 ml) and an aqueous 25% NH3 solution (0.5 ml) were added. Stirring was continued for a further 12 hours and then sodium sulfide nonahydrate (saturated aqueous solution, 0.2 ml) was added to remove residual copper compounds. The reaction mixture was filtered through a fritted funnel, washed with 50 ml of a mixture of chloroform and methanol (10: 1 v / v), then the solvents were evaporated. The crude product was purified by chromatography using a mixture of chloroform and methanol (20: 1 v / v) as the eluent.

Wyd. 79%, [a]_D ²⁰ = +89.7 (c = 0,48, CH2CI2).Ed. 79%, [a] _D ²⁰ = +89.7 (c = 0.48, CH 2 Cl 2).

¹H NMR (500 MHz, CDCh): δ 1.29-1.33 (m, 1H), 1.39 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.47-1.51 (m, 1H), 1.55-1.59 (m, 1H), 1.59-1.63 (m, 1H), 1.83-1.90 (m, 2H), 2.56, 2.68 (ΑΒΧ, 2H, Jab = 13.7 Hz, Jax = 4.7 Hz), 2.74 (q, 1H, J = 4.6 Hz ), 3.37 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 3.76 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 4.42 (t, 1H, J = 4.3 Hz), 4.61 (s, 2H), 4.70 (AB, 2H, J = 12.3 Hz), 7.18-7.20 (m, 1H, ArH), 7.21-7.26 (m, 2H, ArH), 7.29-7.32 (m, 3H, ArH), 7.33-7.41 (m, 4H, ArH), 8.02 (s, 1H) ppm. ¹ H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 1.29-1.33 (m, 1H), 1.39 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.47-1.51 (m, 1H), 1.55-1.59 (m, 1H), 1.59-1.63 (m, 1H), 1.83-1.90 (m, 2H), 2.56, 2.68 (ΑΒΧ, 2H, Jab = 13.7 Hz, Jax = 4.7 Hz), 2.74 (q, 1H, J = 4.6 Hz), 3.37 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 3.76 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 4.42 (t, 1H, J = 4.3 Hz), 4.61 (s, 2H), 4.70 (AB, 2H, J = 12.3 Hz), 7.18-7.20 (m, 1H, ArH), 7.21-7.26 (m, 2H, ArH), 7.29-7.32 (m, 3H, ArH), 7.33-7.41 (m, 4H, ArH), 8.02 ( s, 1H) ppm.

¹³C NMR (CDCh): δ 21.1,21.5, 27.2, 33.7, 40,3, 47.8, 56.0, 59.7, 62.9, 63.9, 72.3, 122.7, 127.2, 127.3, 127.7, 127.8, 128.4, 128.6, 138.2, 143.8, 144.8 ppm. ¹³ C NMR (CDCl 3): δ 21.1,21.5, 27.2, 33.7, 40.3, 47.8, 56.0, 59.7, 62.9, 63.9, 72.3, 122.7, 127.2, 127.3, 127.7, 127.8, 128.4, 128.6, 138.2, 143.8, 144.8 ppm.

IR (film): 701,737, 778, 1047, 1075, 1094, 1359, 1453, 1684,2866,2953, 3029 cm-¹.IR (movie): 701.737, 778, 1047, 1075, 1094, 1359, 1453, 1684, 2866, 2953, 3029 cm- ¹ .

HRMS (ESI-TOF): m/z [M+H]⁺ obliczono dla (C₂₅H₃iN4O)⁺ 403.2498; zmierzono 403.2513.HRMS (ESI-TOF): m / z [M + H] ⁺ calcd for (C ₂₅ H ₃ i N 4 O) ⁺ 403.2498; measured 403.2513.

Przykład 2 (1S,4R,5R)-4-(4-((benzyloksy)metylo)-1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-((S)-1-fenyleotylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanExample 2 (1S, 4R, 5R) -4- (4 - ((benzyloxy) methyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl) -2 - ((S) -1-phenylethyl) -2 -azabicyclo [3.2.1] octane

Do roztworu (1S,4R,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu (0,26 g, 1,0 mmol) w 3 ml mieszaniny rozpuszczalników tert-butanol/woda (2 : 1 v/v) dodano eter benzylopropargilowy (146 mg, 1,0 mmol, 1,0 równ.), następnie pirydynę (2 ml, 0,25 mmol, 0,25 równ.), CUSO4 5H2O (51 mg, 0,2 mmol, 0,2 równ.), askorbinian sodu (100 mg, 0,5 mmol, 0,5 równ.) i węglan potasu (112 mg, 0,8 mmol, 0,8 równ.). Barwa zmieniała się z niebieskiej poprzez żółtą aż do osiągnięcia koloru brązowego. Mieszanie kontynuowano przez 12 godzin, następnie dodano dichlorometan (5 ml) i wodny 25% roztwór NH3 (0,5 ml). Mieszanie kontynuowano kolejne 12 godzin i następnie dodano dziewięciowodny siarczek sodu (nasycony roztwór wodny, 0,2 ml) w celu usunięcia pozostałości związków miedzi. Mieszaninę poreakcyjną przesączono na lejku ze spiekiem, przemyto 50 ml mieszaniną chloroformu i metanolu (10:1 v/v), następnie rozpuszczalniki odparowano. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, z użyciem jako eluentu mieszaniny chloroformu i metanolu (20 : 1 v/v). Wyd. 56%, [a]_D ²⁰ = +25.1 (c = 0,47, CH2CI2).To a solution of (1S, 4R, 5R) -4-azido-2 - ((S) -1-phenylethyl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane (0.26 g, 1.0 mmol) in a 3 ml mixture In tert-butanol / water (2: 1 v / v) solvents benzyl propargyl ether (146 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq.) was added followed by pyridine (2 ml, 0.25 mmol, 0.25 eq.) , CUSO4 5H2O (51 mg, 0.2 mmol, 0.2 eq.), Sodium ascorbate (100 mg, 0.5 mmol, 0.5 eq.) And potassium carbonate (112 mg, 0.8 mmol, 0.2 eq.) 8 eq.). The color changed from blue to yellow until it was brown. Stirring was continued for 12 hours, then dichloromethane (5 ml) and an aqueous 25% NH3 solution (0.5 ml) were added. Stirring was continued for a further 12 hours and then sodium sulfide nonahydrate (saturated aqueous solution, 0.2 ml) was added to remove residual copper compounds. The reaction mixture was filtered on a fritted funnel, washed with 50 ml of a mixture of chloroform and methanol (10: 1 v / v), then the solvents were evaporated. The crude product was purified by chromatography using a mixture of chloroform and methanol (20: 1 v / v) as the eluent. Ed. 56%, [a] _D ²⁰ = +25.1 (c = 0.47, CH 2 Cl 2).

¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 1.05-1.11 (m, 1H), 1.24-1.37 (m, 1H), 1.31 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.47-1.60 (m, 2H), 1.73-1.90 (m, 2H), 2.67 (dd, 1H, J = 9.8, 4.3 Hz), 2.81 (dd, 1H, J = 13.1,4.7 Hz), 3.15 (t, 1H, J =4.6 Hz), 3.26 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 3.46 (q, 1H, 6.7 Hz), 4.62 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.22-7.42 (m, 10H), 8.35 (s, 1H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 1.05-1.11 (m, 1H), 1.24-1.37 (m, 1H), 1.31 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.47-1.60 (m, 2H), 1.73-1.90 (m, 2H), 2.67 (dd, 1H, J = 9.8, 4.3 Hz), 2.81 (dd, 1H, J = 13.1.4.7 Hz), 3.15 (t, 1H, J = 4.6 Hz), 3.26 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 3.46 (q, 1H, 6.7 Hz), 4.62 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.22-7.42 (m, 10H) , 8.35 (s, 1H) ppm.

PL 241 225 Β1 ¹³C NMR (100 MHz, CDCI₃): δ 21.8, 21.9, 27.1, 33.5, 40,4, 46.5, 57.5, 59.9, 62.1, 63.9, 72.4, 122.9, 127.2, 127.4, 127.8, 128.0, 128.6, 128.7, 138.1, 144.0, 145.3 ppm.PL 241 225 Β1 ¹³ C NMR (100 MHz, CDCI ₃ ): δ 21.8, 21.9, 27.1, 33.5, 40.4, 46.5, 57.5, 59.9, 62.1, 63.9, 72.4, 122.9, 127.2, 127.4, 127.8, 128.0, 128.6, 128.7, 138.1, 144.0, 145.3 ppm.

IR (film): 551,700, 737, 953, 1046, 1098, 1226, 1343, 1452, 1493, 1600, 1720, 2866, 1968, 3141 cm'¹. HRMS (ESI-TOF): m/z [M+H]⁺ obliczono dla (C2₅H₃iN₄O)⁺ 403.2420; zmierzono 403.2554.IR (movie): 551,700, 737, 953, 1046, 1098, 1226, 1343, 1452, 1493, 1600, 1720, 2866, 1968, 3141 cm ^-1 . HRMS (ESI-TOF): m / z [M + H] ⁺ calcd for (C 2 ₅ H ₃ and N ₄ O) ⁺ 403.2420; measured 403.2554.

Przykład 3Example 3

Akrylan ((1 S,4S,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktan-4-ylo)-1 H-1,2,3-triazol-4-ylo)metyluAcrylate ((1S, 4S, 5R) -2 - ((S) -1-phenylethyl) -2-azabicyclo [3.2.1] octan-4-yl) -1H-1,2,3-triazol-4 -yl) methyl

Do roztworu (1S,4S,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu (0,26 g, 1,0 mmol) w 3 ml mieszaniny rozpuszczalników tert-butanol/woda (2 : 1 v/v) dodano akrylan prop-2-ynylu (110 mg, 1,0 mmol, 1,0 równ.), następnie pirydynę (2 ml, 0,25 mmol, 0,25 równ.), CuSO₄-5H₂O (51 mg, 0,2 mmol, 0,2 równ.), askorbinian sodu (100 mg, 0,5 mmol, 0,5 równ.) i węglan potasu (112 mg, 0,8 mmol, 0,8 równ.). Barwa zmieniała się z niebieskiej poprzez żółtą aż do osiągnięcia koloru brązowego. Mieszanie kontynuowano przez 12 godzin, następnie dodano dichlorometan (5 ml) i wodny 25% roztwór NH3 (0,5 ml). Mieszanie kontynuowano kolejne 12 godzin i następnie dodano dziewięciowodny siarczek sodu (nasycony roztwór wodny, 0,2 ml) w celu usunięcia pozostałości związków miedzi. Mieszaninę poreakcyjną przesączono na lejku ze spiekiem, przemyto 50 ml mieszaniną chloroformu i metanolu (10:1 v/v), następnie rozpuszczalniki odparowano. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, z użyciem jako eluentu mieszaniny chloroformu i metanolu (20 : 1 v/v).To a solution of (1S, 4S, 5R) -4-azido-2 - ((S) -1-phenylethyl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane (0.26 g, 1.0 mmol) in a 3 ml mixture of tert-butanol / water (2: 1 v / v) solvents prop-2-ynyl acrylate (110 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq.) was added followed by pyridine (2 mL, 0.25 mmol, 0.1 25 eq.), CuSO ₄ -5H ₂ O (51 mg, 0.2 mmol, 0.2 eq.), Sodium ascorbate (100 mg, 0.5 mmol, 0.5 eq.), And potassium carbonate (112 mg , 0.8 mmol, 0.8 eq.). The color changed from blue to yellow until it was brown. Stirring was continued for 12 hours, then dichloromethane (5 ml) and an aqueous 25% NH3 solution (0.5 ml) were added. Stirring was continued for a further 12 hours and then sodium sulfide nonahydrate (saturated aqueous solution, 0.2 ml) was added to remove residual copper compounds. The reaction mixture was filtered on a fritted funnel, washed with 50 ml of a mixture of chloroform and methanol (10: 1 v / v), then the solvents were evaporated. The crude product was purified by chromatography using a mixture of chloroform and methanol (20: 1 v / v) as the eluent.

Wyd. 78%, [a]_D ²⁰ = +120,0 (c =0,36, CH2CI2), ¹H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 1.30-1.33 (m, 1H), 1.38 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.57-1.62 (m, 2H), 1.84-1.87 (m, 2H), 2.55, 2.69 (ΑΒΧ, 2H, Jab = 13.7 Hz, Jax = 4.7 Hz,), 2.70 (q, 1H, J = 5.4 Hz), 3.34 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 3.77 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 4.42 (t, 1H, J = 4.3 Hz), 5.26, 5.36 (AB, 2H, J = 12.7 Hz), 5.88 (dd, 1H, J1 = 1.5 Hz, J₂= 10,5 Hz), 6.15-6.21(m, 1H), 6.48 (dd, 1H, J1 = 1.5 Hz, J₂ = 17.4 Hz), 7.19-7.21 (m, 1H, ArH), 7.31-7.32 (m, 4H, ArH), 8.12 (s, 1H) ppm.Ed. 78%, [a] _D ²⁰ = +120.0 (c = 0.36, CH 2 Cl 2), ¹ H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 1.30-1.33 (m, 1H), 1.38 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.57-1.62 (m, 2H), 1.84-1.87 (m, 2H), 2.55, 2.69 (ΑΒΧ, 2H, Jab = 13.7 Hz, Jax = 4.7 Hz, ), 2.70 (q, 1H, J = 5.4 Hz), 3.34 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 3.77 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 4.42 (t, 1H, J = 4.3 Hz), 5.26, 5.36 (AB, 2H, J = 12.7 Hz), 5.88 (dd, 1H, J1 = 1.5 Hz, J ₂ = 10.5 Hz), 6.15-6.21 (m, 1H), 6.48 (dd, 1H, J1 = _1.5 Hz, J2 = 17.4 Hz), 7.19-7.21 (m, 1H, ArH), 7.31-7.32 (m, 4H, ArH), 8.12 (s, 1H) ppm.

¹³C NMR (125 MHz, CDCI3): δ 21.1, 21.4, 27.1, 33.7, 40,2, 47.8, 56.0, 57.9, 59.8, 62.9 123.9, 127.3, 127.3, 128.3, 127.7, 131.3, 141.5, 144.7, 165.9 ppm. ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 21.1, 21.4, 27.1, 33.7, 40.2, 47.8, 56.0, 57.9, 59.8, 62.9 123.9, 127.3, 127.3, 128.3, 127.7, 131.3, 141.5, 144.7, 165.9 ppm .

IR (film): 708, 773, 815, 982, 1049, 1172, 1182, 1413, 1453, 1629, 1726, 2830, 2866, 2934, 2959, 3148 cm-¹.IR (movie): 708, 773, 815, 982, 1049, 1172, 1182, 1413, 1453, 1629, 1726, 2830, 2866, 2934, 2959, 3148 cm- ¹ .

HRMS (ESI-TOF): M/z = 367.2131 ([M+H]⁺); wyliczone dla (C2iH₂7N₄O₂)⁺ M/z = 367.2134.HRMS (ESI-TOF): M / z = 367.2131 ([M + H] ⁺ ); calculated for (C2iH ₂ 7N ₄ O ₂ ) ⁺ M / z = 367.2134.

Przykład 4Example 4

Akrylan((1 S,4R,5R)-2-((S)-1 -fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1 ]oktan-4-ylo)-1 H-1,2,3-triazol-4-ylo)metyluAcrylate ((1S, 4R, 5R) -2 - ((S) -1-phenylethyl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane-4-yl) -1H-1,2,3-triazol-4 -yl) methyl

Do roztworu (1S,4R,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu (0,26 g, 1,0 mmol) w 3 ml mieszaniny rozpuszczalników tert-butanol/woda (2 : 1 v/v) dodano akrylan prop-2-ynylu (110 mg, 1,0 mmol, 1,0 równ.), następnie pirydynę (2 ml, 0,25 mmol, 0,25 równ.), CuSO₄-5H₂O (51 mg, 0,2 mmol, 0,2 równ.), askorbinian sodu (100 mg, 0,5 mmol, 0,5 równ.) i węglan potasu (112 mg, 0,8 mmol, 0,8 równ.). Barwa zmieniała się z niebieskiej poprzez żółtą aż do osiągnięcia koloru brązowego. Mieszanie kontynuowano przez 12 godzin, następnie dodano dichlorometan (5 ml) i wodny 25% roztwór NH3 (0,5 ml). Mieszanie kontynuowano kolejne 12 godzin i następnie dodano dziewięciowodny siarczek sodu (nasycony roztwór wodny, 0,2 ml) w celu usunięcia pozostałości związków miedzi. MieTo a solution of (1S, 4R, 5R) -4-azido-2 - ((S) -1-phenylethyl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane (0.26 g, 1.0 mmol) in a 3 ml mixture of tert-butanol / water (2: 1 v / v) solvents prop-2-ynyl acrylate (110 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq.) was added followed by pyridine (2 mL, 0.25 mmol, 0.1 25 eq.), CuSO ₄ -5H ₂ O (51 mg, 0.2 mmol, 0.2 eq.), Sodium ascorbate (100 mg, 0.5 mmol, 0.5 eq.), And potassium carbonate (112 mg , 0.8 mmol, 0.8 eq.). The color changed from blue to yellow until it was brown. Stirring was continued for 12 hours, then dichloromethane (5 ml) and an aqueous 25% NH3 solution (0.5 ml) were added. Stirring was continued for a further 12 hours and then sodium sulfide nonahydrate (saturated aqueous solution, 0.2 ml) was added to remove residual copper compounds. I don't

PL 241 225 Β1 szaninę poreakcyjną przesączono na lejku ze spiekiem, przemyto 50 ml mieszaniną chloroformu i metanolu (10:1 v/v), następnie rozpuszczalniki odparowano. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, z użyciem jako eluentu mieszaniny chloroformu i metanolu (20 : 1 v/v).The reaction mixture was filtered on a fritted funnel, washed with 50 ml of a mixture of chloroform and methanol (10: 1 v / v), then the solvents were evaporated. The crude product was purified by chromatography using a mixture of chloroform and methanol (20: 1 v / v) as the eluent.

Wyd. 62%, [a]_D ²⁰ = +12.1 (c = 0,52, CH2CI2).Ed. 62%, [a] _D ²⁰ = +12.1 (c = 0.52, CH 2 Cl 2).

¹H NMR (400 MHz, CDCh): δ 1.05-1.10 (m, 1H), 1.31 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.46-167 (m, 3H), 1.75-1.90 (m, 2H), 2.67 (dd, 1H, J = 9.8, 4.3 Hz), 2.82 (dd, 1H, J = 13.2, 4.6 Hz), 3.15 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 3.25 (d, 1H, J = 13.1 Hz), 3.47 (q, 1H, J = 6.7 Hz), 4.61 (t, 1H, 4.1 Hz), 5.36 (d, 2H, 1.8 Hz), 5.86 (dd, 1H, j = 10,4, 1.4 Hz), 6.17 (dd, 1H, J = 17.3, 10,4 Hz), 6.47 (dd, 1H, J = 17.3, 1.4 Hz), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 4H), 8.42 (s, 1H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 1.05-1.10 (m, 1H), 1.31 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.46-167 (m, 3H), 1.75-1.90 (m, 2H), 2.67 (dd, 1H, J = 9.8, 4.3 Hz), 2.82 (dd, 1H, J = 13.2, 4.6 Hz), 3.15 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 3.25 (d, 1H, J = 13.1 Hz ), 3.47 (q, 1H, J = 6.7 Hz), 4.61 (t, 1H, 4.1 Hz), 5.36 (d, 2H, 1.8 Hz), 5.86 (dd, 1H, j = 10.4, 1.4 Hz), 6.17 (dd, 1H, J = 17.3, 10.4 Hz), 6.47 (dd, 1H, J = 17.3, 1.4 Hz), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 4H), 8.42 ( s, 1H) ppm.

¹³C NMR (100 MHz, CDCh): δ 21.7, 21.9, 27.1, 33.4, 40,3, 46.4, 57.5, 58.1, 59.9, 62.1, 124,0, 127.2, 127.4, 128.3, 128.7, 131.4, 141.7, 145.2, 166.1 ppm. ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl 3): δ 21.7, 21.9, 27.1, 33.4, 40.3, 46.4, 57.5, 58.1, 59.9, 62.1, 124.0, 127.2, 127.4, 128.3, 128.7, 131.4, 141.7, 145.2 , 166.1 ppm.

IR(KBr): 550, 702,770, 954, 1047, 1183, 1268, 1407,1452, 1492, 1634, 1726,2869,2964,3148 cm'¹. HRMS (ESI-TOF): m/z [M+H]⁺ obliczono dla (C2iH₂7N₄O₂)⁺ 367.2134; zmierzono 367.2125.IR (KBr): 550, 702, 770, 954, 1047, 1183, 1268, 1407, 1452, 1492, 1634, 1726, 2869, 2964, 3148 cm ^-1 . HRMS (ESI-TOF): m / z [M + H] ⁺ calcd for (C 21 H ₂₇ N ₄ O ₂ ) ⁺ 367.2134; measured 367.2125.

Przykład 5 ((1S,4R,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktan-4-ylo)-1H-1,2,3-triazol-4-ylo)metanolExample 5 ((1S, 4R, 5R) -2 - ((S) -1-phenylethyl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane-4-yl) -1H-1,2,3-triazol-4- yl) methanol

Do roztworu (1S,4S,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu (0,26 g, 1,0 mmol) w 3 ml mieszaniny rozpuszczalników tert-butanol/woda (2 : 1 v/v) dodano alkohol propargilowy (56 mg, 1,0 mmol, 1,0 równ.), następnie pirydynę (2 ml, 0,25 mmol, 0,25 równ.), CuSO₄-5H₂O (51 mg, 0,2 mmol, 0,2 równ.), askorbinian sodu (100 mg, 0,5 mmol, 0,5 równ.) i węglan potasu (112 mg, 0,8 mmol, 0,8 równ.). Barwa zmieniała się z niebieskiej poprzez żółtą aż do osiągnięcia koloru brązowego. Mieszanie kontynuowano przez 12 godzin, następnie dodano dichlorometan (5 ml) i wodny 25% roztwór NH3 (0,5 ml). Mieszanie kontynuowano kolejne 12 godzin i następnie dodano dziewięciowodny siarczek sodu (nasycony roztwór wodny, 0,2 ml) w celu usunięcia pozostałości związków miedzi. Mieszaninę poreakcyjną przesączono na lejku ze spiekiem, przemyto 50 ml mieszaniną chloroformu i metanolu (10:1 v/v), następnie rozpuszczalniki odparowano. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, z użyciem jako eluentu mieszaniny chloroformu i metanolu (20 : 1 v/v).To a solution of (1S, 4S, 5R) -4-azido-2 - ((S) -1-phenylethyl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane (0.26 g, 1.0 mmol) in a 3 ml mixture In tert-butanol / water (2: 1 v / v) solvents, propargyl alcohol (56 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq.) was added followed by pyridine (2 ml, 0.25 mmol, 0.25 eq.) , CuSO ₄ -5H ₂ O (51 mg, 0.2 mmol, 0.2 eq.), Sodium ascorbate (100 mg, 0.5 mmol, 0.5 eq.) And potassium carbonate (112 mg, 0.8 mmol, 0.8 eq.). The color changed from blue to yellow until it was brown. Stirring was continued for 12 hours, then dichloromethane (5 ml) and an aqueous 25% NH3 solution (0.5 ml) were added. Stirring was continued for a further 12 hours and then sodium sulfide nonahydrate (saturated aqueous solution, 0.2 ml) was added to remove residual copper compounds. The reaction mixture was filtered on a fritted funnel, washed with 50 ml of a mixture of chloroform and methanol (10: 1 v / v), then the solvents were evaporated. The crude product was purified by chromatography using a mixture of chloroform and methanol (20: 1 v / v) as the eluent.

Wyd. 86%, [a]_D ²⁰ = +108.8 (c = 0,68, CH₂CI₂).Ed. 86%, [a] _D ²⁰ = +108.8 (c = 0.68, CH ₂ Cl ₂ ).

¹HNMR (600 MHz, CDCh): δ 1.31-1.35 (m, 1H), 1.42 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.49-1.54 (m, 1H), 1.57-1.66 (m,2H), 1.85-1.90 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.10 (br, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 4H), 8.02 (s, 1H) ppm. ¹ HNMR (600 MHz, CDCh): δ 1.31-1.35 (m, 1H), 1.42 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.49-1.54 (m, 1H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.85 -1.90 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.10 (br, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 4H), 8.02 (s, 1H) ppm.

¹³C NMR (CDCh, 125 MHz): δ 21.0, 21.6, 27.2, 33.7, 40,3, 47.7, 56.2, 56.5, 59.7, 63.0, 121.9, 127.3, 127.4, 128.6, 146.4 ppm. ¹³ C NMR (CDCl 3, 125 MHz): δ 21.0, 21.6, 27.2, 33.7, 40.3, 47.7, 56.2, 56.5, 59.7, 63.0, 121.9, 127.3, 127.4, 128.6, 146.4 ppm.

IR(KBr):549, 704,779, 1058, 1212, 1347, 1453, 1492, 1600, 1667,2868,2925,3061,3435 cm-¹. HRMS (ESI-TOF): m/z [M+H]⁺ obliczono dla (CisH₂₅N₄O₂)⁺ 313.2029; zmierzono 313.2023.IR (KBr): 549, 704, 779, 1058, 1212, 1347, 1453, 1492, 1600, 1667, 2868, 2925, 3061, 3435 cm ^-1 . HRMS (ESI-TOF): m / z [M + H] ⁺ calcd for (Cis H ₂₅ N ₄ O ₂ ) ⁺ 313.2029; measured on 313.2023.

Przykład 6 ((1S,4R,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktan-4-ylo)-1H-1,2,3-triazol-4-ylo)metanolExample 6 ((1S, 4R, 5R) -2 - ((S) -1-phenylethyl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane-4-yl) -1H-1,2,3-triazol-4- yl) methanol

Do roztworu azydku (1S,4R,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu (0,26 g, 1,0 mmol) w 3 ml mieszaniny rozpuszczalników tert-butanol/woda (2 : 1 v/v) dodano alkohol propargilowy (56 mg, 1,0 mmol, 1,0 równ.), następnie pirydynę (2 ml, 0,25 mmol, 0,25 równ.), CuSO₄-5H₂O (51 mg, 0,2 mmol, 0,2 równ.), askorbinian sodu (100 mg, 0,5 mmol, 0,5 równ.) i węglan potasu (112 mg,To a solution of (1S, 4R, 5R) -4-azido-2 - ((S) -1-phenylethyl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane azide (0.26 g, 1.0 mmol) in 3 ml tert-butanol / water solvent mixture (2: 1 v / v) propargyl alcohol (56 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq.) was added followed by pyridine (2 ml, 0.25 mmol, 0.25 eq. ), CuSO ₄ -5H ₂ O (51 mg, 0.2 mmol, 0.2 eq.), Sodium ascorbate (100 mg, 0.5 mmol, 0.5 eq.) And potassium carbonate (112 mg,

PL 241 225 Β1PL 241 225 Β1

0,8 mmol, 0,8 równ.). Barwa zmieniała się z niebieskiej poprzez żółtą aż do osiągnięcia koloru brązowego. Mieszanie kontynuowano przez 12 godzin, następnie dodano dichlorometan (5 ml) i wodny 25% roztwór NH3 (0,5 ml). Mieszanie kontynuowano kolejne 12 godzin i następnie dodano dziewięciowodny siarczek sodu (nasycony roztwór wodny, 0,2 ml) w celu usunięcia pozostałości związków miedzi. Mieszaninę poreakcyjną przesączono na lejku ze spiekiem, przemyto 50 ml mieszaniną chloroformu i metanolu (10:1 v/v), następnie rozpuszczalniki odparowano. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, z użyciem jako eluentu mieszaniny chloroformu i metanolu (20 : 1 v/v).0.8 mmol, 0.8 eq.). The color changed from blue to yellow until it was brown. Stirring was continued for 12 hours, then dichloromethane (5 ml) and an aqueous 25% NH3 solution (0.5 ml) were added. Stirring was continued for a further 12 hours and then sodium sulfide nonahydrate (saturated aqueous solution, 0.2 ml) was added to remove residual copper compounds. The reaction mixture was filtered on a fritted funnel, washed with 50 ml of a mixture of chloroform and methanol (10: 1 v / v), then the solvents were evaporated. The crude product was purified by chromatography using a mixture of chloroform and methanol (20: 1 v / v) as the eluent.

Wyd. 58%, [a]_D ²⁰ = +28.6 (c = 0,21, CH2CI2).Ed. 58%, [a] _D ²⁰ = +28.6 (c = 0.21, CH 2 Cl 2).

¹H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1.05-1.11 (m, 1H), 1.31 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.42-1.90 (m, 5H), 2.65 (dd, 1H, J = 9.7, 4.3 Hz), 2.77 (br, 1H), 2.81 (dd, 1H, J = 13.2, 4.7 Hz), 3.15 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 3.26 (d, 1H, J = 13.1 Hz), 3.46 (q, 1H, J = 6.7 Hz), 4.61 (t, 1H, J = 4.2 Hz), 4.85 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 4H), 8.32 (s, 1H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 1.05-1.11 (m, 1H), 1.31 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.42-1.90 (m, 5H), 2.65 (dd, 1H, J = 9.7 , 4.3 Hz), 2.77 (br, 1H), 2.81 (dd, 1H, J = 13.2, 4.7 Hz), 3.15 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 3.26 (d, 1H, J = 13.1 Hz), 3.46 (q, 1H, J = 6.7 Hz), 4.61 (t, 1H, J = 4.2 Hz), 4.85 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.30-7.36 (m , 4H), 8.32 (s, 1H) ppm.

¹³C NMR (100 MHz, CDCI3): δ 21.7, 21.8, 27.1, 33.4, 40,4, 46.5, 56.7, 57.4, 59.9, 62.1, 122,0, 127.2, 127.4, 128.7, 145.2, 146,5 ppm. ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl 3): δ 21.7, 21.8, 27.1, 33.4, 40.4, 46.5, 56.7, 57.4, 59.9, 62.1, 122.0, 127.2, 127.4, 128.7, 145.2, 146.5 ppm.

IR (KBr): 550, 702, 766, 953, 1019, 1054, 1119, 1224, 1343, 1452, 1492, 1722,2868,2968,3144 cm'¹. HRMS (ESI-TOF): m/z [M+H]⁺ obliczono dla (Ci8H₂₅N₄O)⁺ 313.2029; zmierzono 313.2021.IR (KBr): 550, 702, 766, 953, 1019, 1054, 1119, 1224, 1343, 1452, 1492, 1722, 2868, 2968, 3144 cm ^-1 . HRMS (ESI-TOF): m / z [M + H] ⁺ calcd for (C 18 H ₂₅ N ₄ O) ⁺ 313.2029; measured on 313.2021.

Przykład 7 (1-((1S,4S,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktan-4-ylo)-1H-1,2,3-triazol-ylo)anilinaExample 7 (1 - ((1S, 4S, 5R) -2 - ((S) -1-phenylethyl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane-4-yl) -1H-1,2,3-triazole -yl) aniline

Do roztworu (1S,4S,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu (0,26 g, 1,0 mmol) w 3 ml mieszaniny rozpuszczalników tert-butanol/woda (2 : 1 v/v) dodano 3-etynyloanilinę (117 mg, 1,0 mmol, 1,0 równ.), następnie pirydynę (2 ml, 0,25 mmol, 0,25 równ.), CuSO₄-5H₂O (51 mg, 0,2 mmol, 0,2 równ.), askorbinian sodu (100 mg, 0,5 mmol, 0,5 równ.) i węglan potasu (112 mg, 0,8 mmol, 0,8 równ.). Barwa zmieniała się z niebieskiej poprzez żółtą aż do osiągnięcia koloru brązowego. Mieszanie kontynuowano przez 12 godzin, następnie dodano dichlorometan (5 ml) i wodny 25% roztwór NH3 (0,5 ml). Mieszanie kontynuowano kolejne 12 godzin i następnie dodano dziewięciowodny siarczek sodu (nasycony roztwór wodny, 0,2 ml) w celu usunięcia pozostałości związków miedzi. Mieszaninę poreakcyjną przesączono na lejku ze spiekiem, przemyto 50 ml mieszaniną chloroformu i metanolu (10:1 v/v), następnie rozpuszczalniki odparowano. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, z użyciem jako eluentu mieszaniny chloroformu i metanolu (20 : 1 v/v).To a solution of (1S, 4S, 5R) -4-azido-2 - ((S) -1-phenylethyl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane (0.26 g, 1.0 mmol) in a 3 ml mixture In tert-butanol / water (2: 1 v / v) 3-ethynylaniline (117 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq.) was added followed by pyridine (2 mL, 0.25 mmol, 0.25 eq. ), CuSO ₄ -5H ₂ O (51 mg, 0.2 mmol, 0.2 eq.), Sodium ascorbate (100 mg, 0.5 mmol, 0.5 eq.), And potassium carbonate (112 mg, 0.1 mmol, 8 mmol, 0.8 eq.). The color changed from blue to yellow until it was brown. Stirring was continued for 12 hours, then dichloromethane (5 ml) and an aqueous 25% NH3 solution (0.5 ml) were added. Stirring was continued for a further 12 hours and then sodium sulfide nonahydrate (saturated aqueous solution, 0.2 ml) was added to remove residual copper compounds. The reaction mixture was filtered on a fritted funnel, washed with 50 ml of a mixture of chloroform and methanol (10: 1 v / v), then the solvents were evaporated. The crude product was purified by chromatography using a mixture of chloroform and methanol (20: 1 v / v) as the eluent.

Wyd. 78%, [a]_D ²⁰ = +247.5 (c = 0,56, CH2CI2).Ed. 78%, [a] _D ²⁰ = +247.5 (c = 0.56, CH 2 Cl 2).

¹H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1.29-1.34 (m, 1H), 1.40 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.45-1.60 (m, 2H), 1.63 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 1.82-1.91 (m, 2H), 2.60 (dd, 1H, J = 4.6, 13.7 Hz), 2.72 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 2.78 (dd, 1H, J = 4.5, 9.7 Hz), 3.36 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 3.78 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 4.43 (t, 1H, J = 4.1 Hz), 6.65 (ddd, 1H, J = 1.0, 2.4, 7.9 Hz), 7.12 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 4H), 7.32-7.39 (m, 4H), 8.17 (s, 1H) ppm. ¹ H NMR (CDCl 3, 400 MHz): δ 1.29-1.34 (m, 1H), 1.40 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.45-1.60 (m, 2H), 1.63 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 1.82-1.91 (m, 2H), 2.60 (dd, 1H, J = 4.6, 13.7 Hz), 2.72 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 2.78 (dd, 1H, J = 4.5, 9.7 Hz ), 3.36 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 3.78 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 4.43 (t, 1H, J = 4.1 Hz), 6.65 (ddd, 1H, J = 1.0, 2.4, 7.9 Hz), 7.12 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 4H), 7.32-7.39 (m, 4H), 8.17 (s, 1H) ppm.

¹³C NMR (CDCb, 100 MHz): δ 21.2, 21,7, 27.3, 33.8, 40,4, 48.1,56.1,59.7, 63.0, 112.3, 114.7, 116.0, 120,3, 127.4, 127.6, 128,7, 129.8, 132.3, 146.6, 147.0, 150,0 ppm. ¹³ C NMR (CDCb, 100 MHz): δ 21.2, 21.7, 27.3, 33.8, 40.4, 48.1,56.1,59.7, 63.0, 112.3, 114.7, 116.0, 120.3, 127.4, 127.6, 128.7 , 129.8, 132.3, 146.6, 147.0, 150.0 ppm.

IR (KBr): 548, 703, 780, 874, 956, 1057, 1132, 1225, 1280, 1349, 1363, 1452, 1491, 1590, 1613,2820, 2934, 3142, 3223, 3351 cm-¹.IR (KBr): 548, 703, 780, 874, 956, 1057, 1132, 1225, 1280, 1349, 1363, 1452, 1491, 1590, 1613, 2820, 2934, 3142, 3223, 3351 cm ^-1 .

HRMS (ESI-TOF): m/z [M+H]⁺ obliczono dla (C23H₂8N₅)⁺ 374.2345; zmierzono 374.2344.HRMS (ESI-TOF): m / z [M + H] ⁺ calcd for ^{(C23H28N5) +} _374.2345 _; measured 374.2344.

Przykład 8 (1-((1S,4R,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktan-4-ylo)-1H-1,2,3-triazol-ylo)anilinaExample 8 (1 - ((1S, 4R, 5R) -2 - ((S) -1-phenylethyl) -2-azabicyclo [3.2.1] octan-4-yl) -1H-1,2,3-triazole -yl) aniline

PL 241 225 Β1PL 241 225 Β1

Do roztworu azydku (1S,4R,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu (0,26 g, 1,0 mmol) w 3 ml mieszaniny rozpuszczalników tert-butanol/woda (2 : 1 v/v) dodano 3-etynyloanilinę (117 mg, 1,0 mmol, 1,0 równ.), następnie pirydynę (2 ml, 0,25 mmol, 0,25 równ.), CuSO4-5H2O (51 mg, 0,2 mmol, 0,2 równ.), askorbinian sodu (100 mg, 0,5 mmol, 0,5 równ.) i węglan potasu (112 mg, 0,8 mmol, 0,8 równ.). Barwa zmieniała się z niebieskiej poprzez żółtą aż do osiągnięcia koloru brązowego. Mieszanie kontynuowano przez 12 godzin, następnie dodano dichlorometan (5 ml) i wodny 25% roztwór NH3 (0,5 ml). Mieszanie kontynuowano kolejne 12 godzin i następnie dodano dziewięciowodny siarczek sodu (nasycony roztwór wodny, 0,2 ml) w celu usunięcia pozostałości związków miedzi. Mieszaninę poreakcyjną przesączono na lejku ze spiekiem, przemyto 50 ml mieszaniną chloroformu i metanolu (10:1 v/v), następnie rozpuszczalniki odparowano. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, z użyciem jako eluentu mieszaniny chloroformu i metanolu (20 : 1 v/v).To a solution of (1S, 4R, 5R) -4-azido-2 - ((S) -1-phenylethyl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane azide (0.26 g, 1.0 mmol) in 3 mL tert-butanol / water solvent mixture (2: 1 v / v) added 3-ethynylaniline (117 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq.) followed by pyridine (2 ml, 0.25 mmol, 0.25 eq. ), CuSO4-5H2O (51 mg, 0.2 mmol, 0.2 eq.), Sodium ascorbate (100 mg, 0.5 mmol, 0.5 eq.) And potassium carbonate (112 mg, 0.8 mmol. , 0.8 eq.). The color changed from blue to yellow until it was brown. Stirring was continued for 12 hours, then dichloromethane (5 ml) and an aqueous 25% NH3 solution (0.5 ml) were added. Stirring was continued for a further 12 hours and then sodium sulfide nonahydrate (saturated aqueous solution, 0.2 ml) was added to remove residual copper compounds. The reaction mixture was filtered on a fritted funnel, washed with 50 ml of a mixture of chloroform and methanol (10: 1 v / v), then the solvents were evaporated. The crude product was purified by chromatography using a mixture of chloroform and methanol (20: 1 v / v) as the eluent.

Wyd. 76%, [a]_D ²⁰ = +102.4 (c = 0,42, CH2CI2).Ed. 76%, [a] _D ²⁰ = +102.4 (c = 0.42, CH 2 Cl 2).

¹H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1.06-1.14 (m, 1H), 1.35 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.54-1.62 (m, 2H), 1.76-1.93 (m, 2H), 2.72 (dd, 1H, J = 9.5, 4.3 Hz), 2.86 (dd, 1H, J = 13.2, 4.5 Hz), 3.2 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 3.29 (d, 1H, J = 13.1 Hz), 3.53 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 4.64 (t, 1H, J = 3.8 Hz), 6.67 (ddd, 1H, J = 7.7, 2.4, 1.3 Hz), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 4H), 7.33-7.37 (m, 4H), 7.66 (tt, 1H, J = 7.7, 1.7 Hz), 8.50 (s, 1H), 8.61 (s, 1H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 1.06-1.14 (m, 1H), 1.35 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.54-1.62 (m, 2H), 1.76-1.93 (m, 2H), 2.72 (dd, 1H, J = 9.5, 4.3 Hz), 2.86 (dd, 1H, J = 13.2, 4.5 Hz), 3.2 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 3.29 (d, 1H, J = 13.1 Hz ), 3.53 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 4.64 (t, 1H, J = 3.8 Hz), 6.67 (ddd, 1H, J = 7.7, 2.4, 1.3 Hz), 7.16-7.24 (m, 2H) , 7.25-7.31 (m, 4H), 7.33-7.37 (m, 4H), 7.66 (mp, 1H, J = 7.7, 1.7 Hz), 8.50 (s, 1H), 8.61 (s, 1H) ppm.

¹³C NMR (100 MHz, CDCI3): δ 21.4, 22.1,27.2, 33.5, 40,4, 46.3, 57.8, 59.8, 62.2, 112.4, 114,8, 116.2, 120,0, 127.2, 127.4, 128.7, 129.8, 132.2, 136.0, 147.0, 149.9 ppm. ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl 3): δ 21.4, 22.1,27.2, 33.5, 40.4, 46.3, 57.8, 59.8, 62.2, 112.4, 114.8, 116.2, 120.0, 127.2, 127.4, 128.7, 129.8 , 132.2, 136.0, 147.0, 149.9 ppm.

IR(KBr):547, 702, 791,874, 1055, 1138, 1224, 1281, 1351, 1447, 1484, 1591,1610, 2822, 2958, 3138, 3222, 3351 cm'¹.IR (KBr): 547, 702, 791.874, 1055, 1138, 1224, 1281, 1351, 1447, 1484, 1591, 1610, 2822, 2958, 3138, 3222, 3351 cm ^-1 .

HRMS (ESI-TOF): m/z [M+H]⁺ obliczone dla (C23H₂8N₅)⁺ 374.2345; zmierzone 374.2343.HRMS (ESI-TOF): m / z [M + H] ⁺ calcd for ^{(C23H28N5) +} _374.2345 _; measured 374.2343.

Przykład 9 (1 S,4R,5R)-4-(4-fenylo-1 H-1,2,3-triazo I-1 -ylo)-2-((S)-1 -fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1 ]oktanExample 9 (1S, 4R, 5R) -4- (4-phenyl-1H-1,2,3-triazo I-1-yl) -2 - ((S) -1-phenylethyl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane

PhPh

Do roztworu (1S,4S,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu (0,26 g, 1,0 mmol) w 3 ml mieszaniny rozpuszczalników tert-butanol/woda (2 : 1 v/v) dodano fenyloacetylen (102 mg, 1,0 mmol, 1,0 równ.), następnie pirydynę (2 ml, 0,25 mmol, 0,25 równ.), CUSO45H2O (51 mg, 0,2 mmol, 0,2 równ.), askorbinian sodu (100 mg, 0,5 mmol, 0,5 równ.) i węglan potasu (112 mg, 0,8 mmol, 0,8 równ.). Barwa zmieniała się z niebieskiej poprzez żółtą aż do osiągnięcia koloru brązowego. Mieszanie kontynuowano przez 12 godzin, następnie dodano dichlorometan (5 ml) i wodny 25% roztwór NH3 (0,5 ml). Mieszanie kontynuowano kolejne 12 godzin i następnie dodano dziewięciowodny siarczek sodu (nasycony roztwór wodny, 0,2 ml) w celu usunięcia pozostałości związków miedzi. Mieszaninę poreakcyjną przesączono na lejku ze spiekiem, przemyto 50 ml mieszaniną chloroformu i metanolu (10:1 v/v), następnie rozpuszczalniki odparowano. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, z użyciem jako eluentu mieszaniny chloroformu i metanolu (20 : 1 v/v).To a solution of (1S, 4S, 5R) -4-azido-2 - ((S) -1-phenylethyl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane (0.26 g, 1.0 mmol) in a 3 ml mixture In tert-butanol / water (2: 1 v / v) solvents, phenylacetylene (102 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq.) was added followed by pyridine (2 ml, 0.25 mmol, 0.25 eq.). CUSO45H2O (51 mg, 0.2 mmol, 0.2 eq.), Sodium ascorbate (100 mg, 0.5 mmol, 0.5 eq.) And potassium carbonate (112 mg, 0.8 mmol, 0.8 eq. .). The color changed from blue to yellow until it was brown. Stirring was continued for 12 hours, then dichloromethane (5 ml) and an aqueous 25% NH3 solution (0.5 ml) were added. Stirring was continued for a further 12 hours and then sodium sulfide nonahydrate (saturated aqueous solution, 0.2 ml) was added to remove residual copper compounds. The reaction mixture was filtered on a fritted funnel, washed with 50 ml of a mixture of chloroform and methanol (10: 1 v / v), then the solvents were evaporated. The crude product was purified by chromatography using a mixture of chloroform and methanol (20: 1 v / v) as the eluent.

Wyd. 85%, [a]_D ²⁰ = +22.4 (c = 0,38, CH2CI2).Ed. 85%, [a] _D ²⁰ = +22.4 (c = 0.38, CH 2 Cl 2).

¹H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 1.33-1.35 (m, 1H), 1.42 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.48-1.58 (m, 1H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.88-1.90 (m, 2H), 2.64, 2.74 (dd, 2H, J = 13.8 Hz, 0,9 Hz,), 2.80 (1H, J = 5.2 Hz ), 3.37 (1H, ¹ H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 1.33-1.35 (m, 1H), 1.42 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.48-1.58 (m, 1H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.88-1.90 (m, 2H), 2.64, 2.74 (dd, 2H, J = 13.8 Hz, 0.9 Hz,), 2.80 (1H, J = 5.2 Hz), 3.37 (1H,

PL 241 225 Β1PL 241 225 Β1

J = 6.7 Hz), 3.81 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 4.45 (t, 1H, J = 4.3 Hz), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 5H), 7.44-7.47 (m, 2H), 7.82-7.84 (m, 2H), 8.22 (s, 1H) ppm.J = 6.7 Hz), 3.81 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 4.45 (t, 1H, J = 4.3 Hz), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 5H), 7.44- 7.47 (m, 2H), 7.82-7.84 (m, 2H), 8.22 (s, 1H) ppm.

¹³C NMR (125 MHz, CDCI₃): δ 21.1, 21.6, 27.2, 33.7, 40,3, 48.0, 55.9, 59.6, 62.9, 120,1, 125.6, 127.3, 127.5, 127.8, 128.6, 128.8, 131.3, 145.1, 146.4 ppm. ¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ): δ 21.1, 21.6, 27.2, 33.7, 40.3, 48.0, 55.9, 59.6, 62.9, 120.1, 125.6, 127.3, 127.5, 127.8, 128.6, 128.8, 131.3, 145.1, 146.4 ppm.

IR (film): 692, 704, 763, 1059, 1072, 1129, 1228, 1339, 1452, 2810, 2938, 2959, 3150 cm¹.IR (movie): 692, 704, 763, 1059, 1072, 1129, 1228, 1339, 1452, 2810, 2938, 2959, 3150 cm ¹ .

HRMS (ESI-TOF): m/z [M+H]⁺obliczono dla (C₂₃H27N4)⁺359.2236; zmierzono 359.2221.HRMS (ESI-TOF): m / z [M + H] ⁺ calcd for (C ₂₃ H 27 N 4) ⁺ 359.2236; measured 359.2221.

Przykład 10 ((1S,4S,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktan-4-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-ylo)metyloaminaExample 10 ((1S, 4S, 5R) -2 - ((S) -1-phenylethyl) -2-azabicyclo [3.2.1] octan-4-yl) -1H-1,2,3-triazol-4- yl) methylamine

Do roztworu (1S,4S,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu (0,26 g, 1,0 mmol) w 3 ml mieszaniny rozpuszczalników tert-butanol/woda (2 : 1 v/v) dodano propargiloaminę (55 mg, 1,0 mmol, 1,0 równ.), następnie pirydynę (2 ml, 0,25 mmol, 0,25 równ.), CuSO4-5H₂O (51 mg, 0,2 mmol, 0,2 równ.), askorbinian sodu (100 mg, 0,5 mmol, 0,5 równ.) i węglan potasu (112 mg, 0,8 mmol, 0,8 równ.). Barwa zmieniała się z niebieskiej poprzez żółtą aż do osiągnięcia koloru brązowego. Mieszanie kontynuowano przez 12 godzin, następnie dodano dichlorometan (5 ml) i wodny 25% roztwór NH3 (0,5 ml). Mieszanie kontynuowano kolejne 12 godzin i następnie dodano dziewięciowodny siarczek sodu (nasycony roztwór wodny, 0,2 ml) w celu usunięcia pozostałości związków miedzi. Mieszaninę poreakcyjną przesączono na lejku ze spiekiem, przemyto 50 ml mieszaniną chloroformu i metanolu (10:1 v/v), następnie rozpuszczalniki odparowano. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, z użyciem jako eluentu mieszaniny chloroformu i metanolu (20 : 1 v/v).To a solution of (1S, 4S, 5R) -4-azido-2 - ((S) -1-phenylethyl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane (0.26 g, 1.0 mmol) in a 3 ml mixture In tert-butanol / water (2: 1 v / v) solvents, propargylamine (55 mg, 1.0 mmol, 1.0 eq.) was added followed by pyridine (2 ml, 0.25 mmol, 0.25 eq.). CuSO4-5H ₂ O (51 mg, 0.2 mmol, 0.2 eq.), Sodium ascorbate (100 mg, 0.5 mmol, 0.5 eq.) And potassium carbonate (112 mg, 0.8 mmol, 0.8 eq.). The color changed from blue to yellow until it was brown. Stirring was continued for 12 hours, then dichloromethane (5 ml) and an aqueous 25% NH3 solution (0.5 ml) were added. Stirring was continued for a further 12 hours and then sodium sulfide nonahydrate (saturated aqueous solution, 0.2 ml) was added to remove residual copper compounds. The reaction mixture was filtered on a fritted funnel, washed with 50 ml of a mixture of chloroform and methanol (10: 1 v / v), then the solvents were evaporated. The crude product was purified by chromatography using a mixture of chloroform and methanol (20: 1 v / v) as the eluent.

Wyd. 39%, [a]^D2o = +128,0 (c = 0,25, CH2CI2).Ed. 39%, [a] ^D 20 = +128.0 (c = 0.25, CH 2 Cl 2).

¹H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1.25-1.31 (m, 1H), 1.37 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.40-1.56 (m, 2H), 1.61 (d, 1H, J = 12.2), 1.78-1.88 (m, 2H), 2.44 (br., 2H), 2.55 (dd, 1H, J = 13.7, 4.7 Hz), 2.65 (d, 2H, J = 14.2 Hz), 3.33 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 3.74 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 3.99 (m, 2H), 4.38 (t, 1H, J = 4.3 Hz), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 4H), 7.91 (s, 1H) ppm. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 1.25-1.31 (m, 1H), 1.37 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.40-1.56 (m, 2H), 1.61 (d, 1H, J = 12.2 ), 1.78-1.88 (m, 2H), 2.44 (br., 2H), 2.55 (dd, 1H, J = 13.7, 4.7 Hz), 2.65 (d, 2H, J = 14.2 Hz), 3.33 (q, 1H , J = 6.6 Hz), 3.74 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 3.99 (m, 2H), 4.38 (t, 1H, J = 4.3 Hz), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 4H), 7.91 (s, 1H) ppm.

¹³C NMR (100 MHz, CDCI3): δ 21.1, 21.6, 25.4, 27.2, 33.8, 40,4, 47.9, 56.2, 59.7, 63.0, 121,0, 127.4, 127.4, 128.6, 128.7, 144.8 ppm. ¹³ C NMR (100 MHz, CDCl 3): δ 21.1, 21.6, 25.4, 27.2, 33.8, 40.4, 47.9, 56.2, 59.7, 63.0, 121.0, 127.4, 127.4, 128.6, 128.7, 144.8 ppm.

IR (film): 549, 704, 779,956, 1046, 1133, 1212, 1346, 1452, 1492, 1658,2824, 2868, 2933, 3148 cm¹. HRMS (ESI-TOF): m/z [M+H]⁺ obliczono dla (Ci8H₂6N₅)⁺312.2188; zmierzono 312.2190.IR (movie): 549, 704, 779.956, 1046, 1133, 1212, 1346, 1452, 1492, 1658.2824, 2868, 2933, 3148cm ¹ . HRMS (ESI-TOF): m / z [M + H] ⁺ calcd for (C ₁₈ H 26 N ₅ ) ⁺ 312.2188; 312.2190 was measured.

Przykład 11 (1S,4S,5R)-4-(4-butylo-1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanExample 11 (1S, 4S, 5R) -4- (4-butyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl) -2 - ((S) -1-phenylethyl) -2-azabicyclo [3.2. 1] octane

Do (1S,4S,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu (0,26 g, 1,0 mmol), wprowadza się jako rozpuszczalnik mieszaninę 2 ml wody i 2 ml tert-butanolu. Całość miesza się na mieszadle magnetycznym, następnie wkrapla się w ciągu 5 minut heks-1-yn (0,11 ml, 1,0 mmol), po czym dodaje się kolejno wodny roztwór askorbinianu sodu (1 M, 300 μΙ) oraz wodny roztwór CuSO4 (0,3 M, 100 μΙ). Mieszaninę pozostawia się na 24 godziny. Po ustalonym czasie do mieszaniny dodaje się 10 ml wody, następnie ekstrahuje się trzema porcjami po 20 ml eteru dietylowego. Frakcje organiczne suszy się przy pomocy Na₂SO4 (40 g). Rozpuszczalnik oddestylowuje się na wyparce rotacyjnej przy ciśnieniu 20 hPa. Surową mieszaninę oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę chloroformu z dodatkiem 5% metanolu. Połączone frakcje produktu oddestylowuje się na wyparce rotacyjnej przy ciśnieniu 20 hPa. Produkt ma postać żółtego oleju. Obecność pożądanego produktu potwierdzono przy użyciu widma NMR. Wyd. 51%, [a]_D ²⁰ = +68.0 (0,50, CH₂CI₂).To (1S, 4S, 5R) -4-azido-2 - ((S) -1-phenylethyl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane (0.26 g, 1.0 mmol) is introduced as solvent a mixture of 2 ml of water and 2 ml of tert-butanol. The mixture is stirred on a magnetic stirrer, then hex-1-yn (0.11 mL, 1.0 mmol) is added dropwise over 5 minutes, followed by the successive addition of aqueous sodium ascorbate (1 M, 300 μΙ) and an aqueous solution of CuSO4 (0.3 M, 100 μΙ). The mixture was left for 24 hours. After a fixed time, 10 ml of water are added to the mixture, then it is extracted with three 20 ml portions of diethyl ether. The organic fractions were dried with Na ₂ SO 4 (40 g). The solvent is distilled off on a rotary evaporator at a pressure of 20 hPa. The crude mixture is purified on a silica gel column, eluting with chloroform containing 5% methanol. The combined product fractions are distilled on a rotary evaporator at a pressure of 20 hPa. The product is a yellow oil. The presence of the desired product was confirmed using the NMR spectrum. Ed. 51%, [a] _D ²⁰ = +68.0 (0.50, CH ₂ Cl ₂ ).

¹H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 0,97 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.29-1.31 (m, 1H), 1.39 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.39-1.45 (m, 2H), 1.61-1.67 (m, 5H), 1.85-1.88 (m, 2H), 2.54-2.72 (m, 2H), 2.69-2.72 (m, 3H), 3.36 (q, 1H, ^1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0.97 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.29-1.31 (m, 1H), 1.39 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.39-1.45 ( m, 2H), 1.61-1.67 (m, 5H), 1.85-1.88 (m, 2H), 2.54-2.72 (m, 2H), 2.69-2.72 (m, 3H), 3.36 (q, 1H,

PL 241 225 Β1PL 241 225 Β1

J = 6.7 Hz), 3.77 (t, 1H, J = 5 Hz), 4.38 (bs, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 4H), 7.75 (bs, 1H) ppm.J = 6.7 Hz), 3.77 (t, 1H, J = 5 Hz), 4.38 (bs, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 4H), 7.75 (bs, 1H) ppm .

¹³C NMR (CDCh): δ 13.9, 21.1, 21.5, 22.3, 25.4, 27.2, 31.5, 33.8, 40,3, 48.0, 55.9, 59.5, 62.9, 120,8, 127.3, 127.3, 128.6, 145.0, 147.0 ppm. ¹³ C NMR (CDCl): δ 13.9, 21.1, 21.5, 22.3, 25.4, 27.2, 31.5, 33.8, 40.3, 48.0, 55.9, 59.5, 62.9, 120.8, 127.3, 127.3, 128.6, 145.0, 147.0 ppm .

IR (film): 702, 777, 1045, 1133, 1453, 1686, 2098, 2870, 2933, 2956, 3028 cm¹.IR (movie): 702, 777, 1045, 1133, 1453, 1686, 2098, 2870, 2933, 2956, 3028 cm ¹ .

HRMS (ESI-TOF): m/z [M+H]⁺ obliczono dla (C2iH₃iN₄)⁺ 339.2549; zmierzono 339.2539.HRMS (ESI-TOF): m / z [M + H] ⁺ calcd for (C 21 H ₃ and N ₄ ) ⁺ 339.2549; 339.2539 was measured.

Przykład 12Example 12

Octan((1S,4S,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktan-4-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-ylo)metylu((1S, 4S, 5R) -2 - ((S) -1-phenylethyl) -2-azabicyclo [3.2.1] octan-4-yl) -1H-1,2,3-triazol-4-yl acetate ) methyl

Do (1S,4S,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu (0,26 g, 1,0 mmol, 1,0 równ.), wprowadza się jako rozpuszczalnik mieszaninę 2 ml wody i 2 ml tert-butanolu. Całość miesza się na mieszadle magnetycznym, następnie wkrapla się w ciągu 5 minut octan prop-2-ynylu (0,14 ml, 1,0 mmol, 1,0 równ.), po czym dodaje się kolejno wodny roztwór askorbinianu sodu (1 M, 300 μΙ) oraz wodny roztwór CuSO4 (0,3 M, 100 μΙ). Mieszaninę pozostawia się na 24 godziny. Po ustalonym czasie do mieszaniny dodaje się 10 ml wody, następnie ekstrahuje się trzema porcjami po 20 ml eteru dietylowego. Frakcje organiczne suszy się przy pomocy Na2SO4 (40 g). Rozpuszczalnik oddestylowuje się na wyparce rotacyjnej przy ciśnieniu 20 hPa. Surową mieszaninę oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę chloroformu z dodatkiem 5% metanolu. Połączone frakcje produktu oddestylowuje się na wyparce rotacyjnej przy ciśnieniu 20 hPa. Produkt ma postać żółtego oleju. Obecność pożądanego produktu potwierdzono przy użyciu widma NMR. Wyd. 98%, [a]_D ²⁰ = +89.4 (c = 0,36, CH2CI2).To (1S, 4S, 5R) -4-azido-2 - ((S) -1-phenylethyl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane (0.26 g, 1.0 mmol, 1.0 eq. ), a mixture of 2 ml of water and 2 ml of tert-butanol is introduced as solvent. The mixture is stirred with a magnetic stirrer, then prop-2-ynyl acetate (0.14 ml, 1.0 mmol, 1.0 eq.) Is added dropwise over 5 minutes, followed by the addition of an aqueous solution of sodium ascorbate (1 M , 300 μΙ) and an aqueous solution of CuSO4 (0.3 M, 100 μΙ). The mixture was left for 24 hours. After a fixed time, 10 ml of water are added to the mixture, then it is extracted with three 20 ml portions of diethyl ether. The organic fractions were dried with Na2SO4 (40 g). The solvent is distilled off on a rotary evaporator at a pressure of 20 hPa. The crude mixture is purified on a silica gel column, eluting with chloroform containing 5% methanol. The combined product fractions are distilled off on a rotary evaporator at a pressure of 20 hPa. The product is a yellow oil. The presence of the desired product was confirmed using the NMR spectrum. Ed. 98%, [a] _D ²⁰ = +89.4 (c = 0.36, CH 2 Cl 2).

¹H NMR (500 MHz, CDCh): δ 1.30-1.35 (m, 1H), 1.37 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.48-1.50 (m, 1H), 1.56-1.63 (m, 2H), 1.84-1.89 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.56, 2.66 (dd, 2H, J = 13.8 Hz, 4.7 Hz), 2.71 (q, 1H, J = 5.3 Hz), 3.35 (q, 1H, J = 6.7 Hz), 3.77 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 4.42 (t, 1H, J = 4.2 Hz), 5.16, 5.26 (d, 2H, J = 12.6 Hz), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.30-7.33 (m, 4H), 8.09 (s, 1H) ppm. ¹ H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 1.30-1.35 (m, 1H), 1.37 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.48-1.50 (m, 1H), 1.56-1.63 (m, 2H), 1.84-1.89 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.56, 2.66 (dd, 2H, J = 13.8 Hz, 4.7 Hz), 2.71 (q, 1H, J = 5.3 Hz), 3.35 (q, 1H , J = 6.7 Hz), 3.77 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 4.42 (t, 1H, J = 4.2 Hz), 5.16, 5.26 (d, 2H, J = 12.6 Hz), 7.22-7.24 (m , 1H), 7.30-7.33 (m, 4H), 8.09 (s, 1H) ppm.

¹³C NMR (CDCh): δ 20,9, 21.1,21.4, 27.2, 33.7, 40,3, 47.8, 56.0, 57.9, 59.8, 62.9, 123.9, 127.3, 127.3, 128.7, 141.5, 144.8, 170,8 ppm. ¹³ C NMR (CDCl): δ 20.9, 21.1,21.4, 27.2, 33.7, 40.3, 47.8, 56.0, 57.9, 59.8, 62.9, 123.9, 127.3, 127.3, 128.7, 141.5, 144.8, 170.8 ppm .

IR (film): 704, 779, 1047, 1132, 1231, 1366, 1453, 1492, 1742, 2822, 2869, 2958, 3027, 3060, 3152 cm¹. HRMS (ESI-TOF): m/z [M+H]⁺ obliczono dla (C₂oH27N40₂)⁺ 355.2134; zmierzono 355.2126.IR (movie): 704, 779, 1047, 1132, 1231, 1366, 1453, 1492, 1742, 2822, 2869, 2958, 3027, 3060, 3152 cm ¹ . HRMS (ESI-TOF): m / z [M + H] ⁺ calcd for ( _C2oH27N402 ^{) +} _355.2134 ; measured at 355.2126.

Przykład 13 (1S,4S,5R)-4-(4-((fenylotio)metylo)-1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanExample 13 (1S, 4S, 5R) -4- (4 - ((phenylthio) methyl) -1H-1,2,3-triazol-1-yl) -2 - ((S) -1-phenylethyl) -2 -azabicyclo [3.2.1] octane

Do (1S,4S,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu (0,26 g, 1,0 mmol), wprowadza się jako rozpuszczalnik mieszaninę 2 ml wody i 2 ml tert-butanolu. Całość miesza się na mieszadle magnetycznym, następnie wkrapla się w ciągu 5 minut sulfid fenylopropargilowy (0,14 ml, 1,0 mmol, 1,0 równ.), po czym dodaje się kolejno wodny roztwór askorbinianu sodu (1 M, 300 μΙ) oraz wodny roztwór CuSO4 (0,3 M, 100 μΙ). Mieszaninę pozostawia się na 24 godziny. Po ustalonym czasie do mieszaniny dodaje się 10 ml wody, następnie ekstrahuje się trzema porcjami po 20 ml eteru dietylowego. Frakcje organiczne suszy się przy pomocy Na₂SO4 (40 g). Rozpuszczalnik oddestylowuje się na wyparce rotacyjnej przy ciśnieniu 20 hPa. Surową mieszaninę oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę chloroformu z dodatkiem 5% metanolu. Połączone frakcje produktu oddestylowuje się na wyparce rotacyjnej przy ciśnieniu 20 hPa. Produkt ma postać żółtego oleju. Obecność pożądanego produktu potwierdzono przy użyciu widma NMR. Wyd. 48%, [a]_D ²⁰ = +80,0 (c = 0,22, CH₂CI₂).To (1S, 4S, 5R) -4-azido-2 - ((S) -1-phenylethyl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane (0.26 g, 1.0 mmol) is introduced as solvent a mixture of 2 ml of water and 2 ml of tert-butanol. The mixture is stirred with a magnetic stirrer, then phenylpropargyl sulfide (0.14 ml, 1.0 mmol, 1.0 eq.) Is added dropwise over 5 minutes, followed by the addition of an aqueous solution of sodium ascorbate (1 M, 300 μΙ). and an aqueous solution of CuSO4 (0.3 M, 100 µΙ). The mixture was left for 24 hours. After a fixed time, 10 ml of water are added to the mixture, then it is extracted with three 20 ml portions of diethyl ether. The organic fractions were dried with Na ₂ SO 4 (40 g). The solvent is distilled off on a rotary evaporator at a pressure of 20 hPa. The crude mixture is purified on a silica gel column, eluting with chloroform containing 5% methanol. The combined product fractions are distilled off on a rotary evaporator at a pressure of 20 hPa. The product is a yellow oil. The presence of the desired product was confirmed using the NMR spectrum. Ed. 48%, [a] _D ²⁰ = +80.0 (c = 0.22, CH ₂ Cl ₂ ).

¹H NMR (500 MHz, CDCh): δ 1.22-1.26 (m, 2H), 1.34 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.43-1.49 (m, 2H), 1.51-1.56 (m, 1H), 1.58-1.65 (s, 1H), 1.80-1.86 (m, 2H), 2.51, 2.58 (dd, 2H, J = 13.7 Hz, 4.6 Hz,), 2.68 (q, 1H, ¹ H NMR (500 MHz, CDCl 3): δ 1.22-1.26 (m, 2H), 1.34 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.43-1.49 (m, 2H), 1.51-1.56 (m, 1H), 1.58-1.65 (s, 1H), 1.80-1.86 (m, 2H), 2.51, 2.58 (dd, 2H, J = 13.7 Hz, 4.6 Hz,), 2.68 (q, 1H,

PL 241 225 B1PL 241 225 B1

J = 4.5 Hz ), 3.30 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 3.71 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 4.23 (q, 2H, J = 14.8 Hz), 4.35 (t, 1H, J = 4.3 Hz) 7.12-7.38 (m, 10H), 7.85 (s, 1H) ppm.J = 4.5 Hz), 3.30 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 3.71 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 4.23 (q, 2H, J = 14.8 Hz), 4.35 (t, 1H, J = 4.3 Hz) 7.12-7.38 (m, 10H), 7.85 (s, 1H) ppm.

¹³C NMR (CDCI3): δ 21.0, 21.5, 27.1,29.2, 33.6, 40,3, 47.7, 55.9, 59.6, 62.8, 122.5, 126.4, 127.2, 127.3, 128.7, 128.9, 129.6, 135.9, 143.5, 144.7 ppm. ¹³ C NMR (CDCl3): δ 21.0, 21.5, 27.1,29.2, 33.6, 40.3, 47.7, 55.9, 59.6, 62.8, 122.5, 126.4, 127.2, 127.3, 128.7, 128.9, 129.6, 135.9, 143.5, 144.7 ppm .

IR (film): 691, 703, 739, 1045, 1132, 1266, 1349, 1452, 1481, 1583, 1684, 2823, 2868, 2954, 3026, 3058, 3146 cm^-1.IR (movie): 691, 703, 739, 1045, 1132, 1266, 1349, 1452, 1481, 1583, 1684, 2823, 2868, 2954, 3026, 3058, 3146 cm ^-1 .

HRMS (ESI-TOF): m/z [M+H]+ obliczono dla (C24H29N4S)⁺ 405.2113; zmierzono 405.2111.HRMS (ESI-TOF): m / z [M + H] + calcd for (C24H29N4S) ⁺ 405.2113; measured 405.2111.

Claims

Patent claims

1. Derivatives (1S, 4S, 5R) -2 - ((S) -1-phenylethyl) -4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) -2-azabicyclo [3.2.1] ok - tan or (1S, 4R, 5R) -2 - ((S) -1-phenylethyl) -4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane of general formula 1a or 1b respectively, wherein R represents groups derived from substituted acetylene derivatives of general formula 2.

2. Derivatives (1S, 4S, 5R) -2 - ((S) -1-phenylethyl) -4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) -2-azabicyclo [3.2.1 ] octane or (1S, 4R, 5R) -2 - ((S) -1-phenylethyl) -4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane of general formula 1a or 1b respectively, characterized in that R is phenylacetylene, benzyl propargyl ether, 1-hexyne, propargyl acrylate, propargyl alcohol, propargylamine, propargyl acetate, propargyl phenylsulfide.

3. Preparation of derivatives (1S, 4S, 5R) -2 - ((S) -1-phenylethyl) -4- (1H-1,2,3-triazol-1-yl) -2-azabicyclo [3.2.1 ] octane or (1S, 4R, 5R) -2 - ((S) -1-phenylethyl) -4- (1H-triazol-1-yl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane of general formula 1a or 1b respectively characterized in that at least one mole portion of (1S, 4S, 5R) -4-azido-2 - ((S) -1-phenylethyl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane or (1S, 4R, 5R ) -4-azido-2 - ((S) -1-phenylethyl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane is reacted with at least one mole of alkyne in the presence of sodium ascorbate and copper sulfate at a temperature of 290-293 K.

4. The method according to p. 3. The process according to claim 3, characterized in that the reaction is carried out in a solvent of water: tert-butyl alcohol in a v / v 2: 1 volume ratio.