PL241225B1 - Pochodne (1S,4S,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-4-(1H-1,2,3-triazol-1- -ylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu lub 1S,4R,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)- -4-(1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu oraz sposób ich wytwarzania - Google Patents
Pochodne (1S,4S,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-4-(1H-1,2,3-triazol-1- -ylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu lub 1S,4R,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)- -4-(1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu oraz sposób ich wytwarzania Download PDFInfo
- Publication number
- PL241225B1 PL241225B1 PL434216A PL43421620A PL241225B1 PL 241225 B1 PL241225 B1 PL 241225B1 PL 434216 A PL434216 A PL 434216A PL 43421620 A PL43421620 A PL 43421620A PL 241225 B1 PL241225 B1 PL 241225B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- azabicyclo
- phenylethyl
- octane
- mmol
- triazol
- Prior art date
Links
- HTUGQRZJLWWLSC-PQEBFOHHSA-N C[C@@H](C1=CC=CC=C1)N(C1)[C@@H](CC2)C[C@@H]2[C@@H]1N1N=NC=C1 Chemical compound C[C@@H](C1=CC=CC=C1)N(C1)[C@@H](CC2)C[C@@H]2[C@@H]1N1N=NC=C1 HTUGQRZJLWWLSC-PQEBFOHHSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- HTUGQRZJLWWLSC-ORQFMDKSSA-N (1S,4R,5R)-2-[(1S)-1-phenylethyl]-4-(triazol-1-yl)-2-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[C@H](C)N1[C@H]2CC[C@@H]([C@H](C1)N1N=NC=C1)C2 HTUGQRZJLWWLSC-ORQFMDKSSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 claims description 17
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 claims description 17
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 claims description 17
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 claims description 17
- -1 (1S, 4R, 5R ) -4-azido-2 - ((S) -1-phenylethyl) -2-azabicyclo [3.2.1] octane Chemical compound 0.000 claims description 16
- QJBFRHHQLBDATG-PMOUVXMZSA-N (1S,4S,5R)-4-azido-2-[(1S)-1-phenylethyl]-2-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C[C@H](N1C[C@@H](N=[N+]=[N-])[C@@H]2CC[C@H]1C2)c1ccccc1 QJBFRHHQLBDATG-PMOUVXMZSA-N 0.000 claims description 13
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Ethynylbenzene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical group OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PAQVEXAFKDWGOT-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynoxymethylbenzene Chemical group C#CCOCC1=CC=CC=C1 PAQVEXAFKDWGOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WPBNLDNIZUGLJL-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynyl prop-2-enoate Chemical group C=CC(=O)OCC#C WPBNLDNIZUGLJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 1-hexyne Chemical group CCCCC#C CGHIBGNXEGJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical group NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RIZZXCJMFIGMON-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynyl acetate Chemical group CC(=O)OCC#C RIZZXCJMFIGMON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HXKVNRKJSSHQQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynylsulfanylbenzene Chemical group C#CCSC1=CC=CC=C1 HXKVNRKJSSHQQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001607 1,2,3-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 16
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 12
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 229940048181 sodium sulfide nonahydrate Drugs 0.000 description 11
- WMDLZMCDBSJMTM-UHFFFAOYSA-M sodium;sulfanide;nonahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[SH-] WMDLZMCDBSJMTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- NNKQLUVBPJEUOR-UHFFFAOYSA-N 3-ethynylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(C#C)=C1 NNKQLUVBPJEUOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 2
- 150000000177 1,2,3-triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CTYNRSNIJNQBBH-ILJKJKDTSA-N C(C1=CC=CC=C1)OCC=1N=NN(C=1)[C@@H]1CN([C@H]2CC[C@@H]1C2)[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCC=1N=NN(C=1)[C@@H]1CN([C@H]2CC[C@@H]1C2)[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 CTYNRSNIJNQBBH-ILJKJKDTSA-N 0.000 description 1
- CTYNRSNIJNQBBH-UOYQKJQJSA-N C(C1=CC=CC=C1)OCC=1N=NN(C=1)[C@H]1CN([C@H]2CC[C@@H]1C2)[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCC=1N=NN(C=1)[C@H]1CN([C@H]2CC[C@@H]1C2)[C@@H](C)C1=CC=CC=C1 CTYNRSNIJNQBBH-UOYQKJQJSA-N 0.000 description 1
- 239000004128 Copper(II) sulphate Substances 0.000 description 1
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000004699 copper complex Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku są pochodne (1S,4S,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu lub (1S,4R,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu, oraz sposób ich wytwarzania. Pochodne te przeznaczone są do stosowania w medycynie jako środki zwalczające komórki rakowe.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne (1S,4S,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu lub (1S,4R,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu podstawione w pierścieniu triazolowym w pozycji 4. Związki tego typu mogą znaleźć zastosowanie w terapii przeciwgrzybiczej, przeciwnowotworowej i jako antybiotyki [C. H. Zhou, Y. Wang Curr. Med. Chem. 2012, 19, 239-280].
Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania pochodnych(1S,4S,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-azabicyklo[3.2.1 ]oktanu oraz (1S,4R,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-4-(1 H-1,2,3-triazol-1-ylo)-azabicyklo [3.2.1] oktanu.
Obszerne informacje dotyczące syntezy i zastosowania triazoli można znaleźć w rozdziale poświęconym przeglądowi tej grupy związków (E. Wojaczyńska, J. Wojaczyńsk i, Synthesis and applications of 1,2,3-triazoles, Advances in Organic Synthesis, vol. 11,2018, str. 156-232).
Związki będące przedmiotem wynalazku oraz sposób ich wytwarzania nie były dotychczas opisane w literaturze naukowej ani patentowej.
Istotę wynalazku stanowią pochodne (1S,4S,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu lub (1S,4R,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu o wzorze 1a lub 1b odpowiednio, w którym R oznacza grupy pochodzące od podstawionych pochodnych acetylenu o wzorze ogólnym 2, korzystnie fenyloacetylen, eter benzylopropargilowy, 1-heksyn, akrylan propargilu, alkohol propargilowy, propargiloamina, octan propargilu, fenylosulfid propargilu.
Sposób wytwarzania pochodnych (1S,4S,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-azabicyklo[3.2.1] oktanu lub (1S,4R,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu o wzorze 1a lub 1b odpowiednio, w którym R oznacza grupy pochodzące od podstawionych pochodnych acetylenu o wzorze ogólnym 2, korzystnie fenyloacetylen, eter benzylopropargilowy, 1-heksyn, akrylan propargilu, alkohol propargilowy, propargiloamina, octan propargilu, fenylosulfid propargilu, polega na tym, że co najmniej jedną część molową (1S,4S,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu lub (1 S,4R,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu poddaje się reakcji z co najmniej jedną częścią molową alkinu w obecności askorbinianu sodu i siarczanu miedzi, w temperaturze 290-293 K.
Korzystnie reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku woda: alkohol tert-butylowy w stosunku objętościowym v/v 2 : 1.
Pochodne (1S,4R,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu oraz ich epimery, różniące się konfiguracją na czwartym atomie węgla, otrzymuje się w reakcji [1,3]cykloaddycji Huisgena katalizowanej kompleksem miedzi z podstawionej pochodnej acetylenu o wzorze 2 oraz (1S,4S,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu lub jego epimeru, formy endo, w temperaturze 293 K, w rozpuszczalniku woda : alkohol tert-butylowy w stosunku objętościowym v/v 2 : 1, w obecności związku miedzi(I) powstałego z siarczanu(VI) miedzi(II) oraz askorbinianu sodu.
Przedmiot wynalazku przedstawiony jest bliżej w przykładach otrzymywania.
Ogólna procedura z użyciem azydków 2-azabicykloalkanowych.
Do roztworu azydku, (1S,4S,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu (0,26 g, 1,0 mmol) w 3 ml mieszaniny rozpuszczalników tert-butanol/woda (2 : 1 v/v) dodano dostępnego handlowo monoalkinu 2 (1,0 mmol), następnie pirydynę (2 ml, 0,25 mmol, 0,25 równ.), CuSO4-5H2O (51 mg, 0,2 mmol, 0,2 równ.), askorbinian sodu (100 mg, 0,5 mmol, 0,5 równ.) i węglan potasu (112 mg, 0,8 mmol, 0,8 równ.). Barwa zmieniała się z niebieskiej poprzez żółtą aż do osiągnięcia koloru brązowego. Mieszanie kontynuowano przez 12 godzin, następnie dodano dichlorometan (5 ml) i wodny 25% roztwór NH3 (0,5 ml). Mieszanie kontynuowano kolejne 12 godzin i następnie dodano dziewięciowodny siarczek sodu (nasycony roztwór wodny, 0,2 ml) w celu usunięcia pozostałości związków miedzi. Mieszaninę poreakcyjną przesączono przez lejek ze spiekiem, przemyto 50 ml mieszaniny chloroformu i metanolu (10 : 1 v/v), następnie rozpuszczalniki odparowano. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, z użyciem jako eluentu mieszaniny chloroformu i metanolu (20 : 1 v/v). Produkty reakcji izomerycznego (1S,4R,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu otrzymywano i izolowano według tych samych metod jak powyżej.
P r z y k ł a d 1 (1S,4S,5R)-4-(4-((benzyloksy)metylo)-1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktan
PL 241 225 Β1
Do roztworu (1S,4S,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu (0,26 g, 1,0 mmol) w 3 ml mieszaniny rozpuszczalników tert-butanol/woda (2 : 1 v/v) dodano eter benzylopropargilowy (146 mg, 1,0 mmol, 1,0 równ.), następnie pirydynę (2 ml, 0,25 mmol, 0,25 równ.), CuSO4-5H2O (51 mg, 0,2 mmol, 0,2 równ.), askorbinian sodu (100 mg, 0,5 mmol, 0,5 równ.) i węglan potasu (112 mg, 0,8 mmol, 0,8 równ.). Barwa zmieniała się z niebieskiej poprzez żółtą aż do osiągnięcia koloru brązowego. Mieszanie kontynuowano przez 12 godzin, następnie dodano dichlorometan (5 ml) i wodny 25% roztwór NH3 (0,5 ml). Mieszanie kontynuowano kolejne 12 godzin i następnie dodano dziewięciowodny siarczek sodu (nasycony roztwór wodny, 0,2 ml) w celu usunięcia pozostałości związków miedzi. Mieszaninę poreakcyjną przesączono przez lejek ze spiekiem, przemyto 50 ml mieszaniny chloroformu i metanolu (10:1 v/v), następnie rozpuszczalniki odparowano. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, z użyciem jako eluentu mieszaniny chloroformu i metanolu (20 : 1 v/v).
Wyd. 79%, [a]D 20 = +89.7 (c = 0,48, CH2CI2).
1H NMR (500 MHz, CDCh): δ 1.29-1.33 (m, 1H), 1.39 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.47-1.51 (m, 1H), 1.55-1.59 (m, 1H), 1.59-1.63 (m, 1H), 1.83-1.90 (m, 2H), 2.56, 2.68 (ΑΒΧ, 2H, Jab = 13.7 Hz, Jax = 4.7 Hz), 2.74 (q, 1H, J = 4.6 Hz ), 3.37 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 3.76 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 4.42 (t, 1H, J = 4.3 Hz), 4.61 (s, 2H), 4.70 (AB, 2H, J = 12.3 Hz), 7.18-7.20 (m, 1H, ArH), 7.21-7.26 (m, 2H, ArH), 7.29-7.32 (m, 3H, ArH), 7.33-7.41 (m, 4H, ArH), 8.02 (s, 1H) ppm.
13C NMR (CDCh): δ 21.1,21.5, 27.2, 33.7, 40,3, 47.8, 56.0, 59.7, 62.9, 63.9, 72.3, 122.7, 127.2, 127.3, 127.7, 127.8, 128.4, 128.6, 138.2, 143.8, 144.8 ppm.
IR (film): 701,737, 778, 1047, 1075, 1094, 1359, 1453, 1684,2866,2953, 3029 cm-1.
HRMS (ESI-TOF): m/z [M+H]+ obliczono dla (C25H3iN4O)+ 403.2498; zmierzono 403.2513.
Przykład 2 (1S,4R,5R)-4-(4-((benzyloksy)metylo)-1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-((S)-1-fenyleotylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktan
Do roztworu (1S,4R,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu (0,26 g, 1,0 mmol) w 3 ml mieszaniny rozpuszczalników tert-butanol/woda (2 : 1 v/v) dodano eter benzylopropargilowy (146 mg, 1,0 mmol, 1,0 równ.), następnie pirydynę (2 ml, 0,25 mmol, 0,25 równ.), CUSO4 5H2O (51 mg, 0,2 mmol, 0,2 równ.), askorbinian sodu (100 mg, 0,5 mmol, 0,5 równ.) i węglan potasu (112 mg, 0,8 mmol, 0,8 równ.). Barwa zmieniała się z niebieskiej poprzez żółtą aż do osiągnięcia koloru brązowego. Mieszanie kontynuowano przez 12 godzin, następnie dodano dichlorometan (5 ml) i wodny 25% roztwór NH3 (0,5 ml). Mieszanie kontynuowano kolejne 12 godzin i następnie dodano dziewięciowodny siarczek sodu (nasycony roztwór wodny, 0,2 ml) w celu usunięcia pozostałości związków miedzi. Mieszaninę poreakcyjną przesączono na lejku ze spiekiem, przemyto 50 ml mieszaniną chloroformu i metanolu (10:1 v/v), następnie rozpuszczalniki odparowano. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, z użyciem jako eluentu mieszaniny chloroformu i metanolu (20 : 1 v/v). Wyd. 56%, [a]D 20 = +25.1 (c = 0,47, CH2CI2).
1H NMR (400 MHz, CDCh): δ 1.05-1.11 (m, 1H), 1.24-1.37 (m, 1H), 1.31 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.47-1.60 (m, 2H), 1.73-1.90 (m, 2H), 2.67 (dd, 1H, J = 9.8, 4.3 Hz), 2.81 (dd, 1H, J = 13.1,4.7 Hz), 3.15 (t, 1H, J =4.6 Hz), 3.26 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 3.46 (q, 1H, 6.7 Hz), 4.62 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.22-7.42 (m, 10H), 8.35 (s, 1H) ppm.
PL 241 225 Β1 13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ 21.8, 21.9, 27.1, 33.5, 40,4, 46.5, 57.5, 59.9, 62.1, 63.9, 72.4, 122.9, 127.2, 127.4, 127.8, 128.0, 128.6, 128.7, 138.1, 144.0, 145.3 ppm.
IR (film): 551,700, 737, 953, 1046, 1098, 1226, 1343, 1452, 1493, 1600, 1720, 2866, 1968, 3141 cm'1. HRMS (ESI-TOF): m/z [M+H]+ obliczono dla (C25H3iN4O)+ 403.2420; zmierzono 403.2554.
Przykład 3
Akrylan ((1 S,4S,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktan-4-ylo)-1 H-1,2,3-triazol-4-ylo)metylu
Do roztworu (1S,4S,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu (0,26 g, 1,0 mmol) w 3 ml mieszaniny rozpuszczalników tert-butanol/woda (2 : 1 v/v) dodano akrylan prop-2-ynylu (110 mg, 1,0 mmol, 1,0 równ.), następnie pirydynę (2 ml, 0,25 mmol, 0,25 równ.), CuSO4-5H2O (51 mg, 0,2 mmol, 0,2 równ.), askorbinian sodu (100 mg, 0,5 mmol, 0,5 równ.) i węglan potasu (112 mg, 0,8 mmol, 0,8 równ.). Barwa zmieniała się z niebieskiej poprzez żółtą aż do osiągnięcia koloru brązowego. Mieszanie kontynuowano przez 12 godzin, następnie dodano dichlorometan (5 ml) i wodny 25% roztwór NH3 (0,5 ml). Mieszanie kontynuowano kolejne 12 godzin i następnie dodano dziewięciowodny siarczek sodu (nasycony roztwór wodny, 0,2 ml) w celu usunięcia pozostałości związków miedzi. Mieszaninę poreakcyjną przesączono na lejku ze spiekiem, przemyto 50 ml mieszaniną chloroformu i metanolu (10:1 v/v), następnie rozpuszczalniki odparowano. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, z użyciem jako eluentu mieszaniny chloroformu i metanolu (20 : 1 v/v).
Wyd. 78%, [a]D 20 = +120,0 (c =0,36, CH2CI2), 1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 1.30-1.33 (m, 1H), 1.38 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.40-1.50 (m, 1H), 1.57-1.62 (m, 2H), 1.84-1.87 (m, 2H), 2.55, 2.69 (ΑΒΧ, 2H, Jab = 13.7 Hz, Jax = 4.7 Hz,), 2.70 (q, 1H, J = 5.4 Hz), 3.34 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 3.77 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 4.42 (t, 1H, J = 4.3 Hz), 5.26, 5.36 (AB, 2H, J = 12.7 Hz), 5.88 (dd, 1H, J1 = 1.5 Hz, J2= 10,5 Hz), 6.15-6.21(m, 1H), 6.48 (dd, 1H, J1 = 1.5 Hz, J2 = 17.4 Hz), 7.19-7.21 (m, 1H, ArH), 7.31-7.32 (m, 4H, ArH), 8.12 (s, 1H) ppm.
13C NMR (125 MHz, CDCI3): δ 21.1, 21.4, 27.1, 33.7, 40,2, 47.8, 56.0, 57.9, 59.8, 62.9 123.9, 127.3, 127.3, 128.3, 127.7, 131.3, 141.5, 144.7, 165.9 ppm.
IR (film): 708, 773, 815, 982, 1049, 1172, 1182, 1413, 1453, 1629, 1726, 2830, 2866, 2934, 2959, 3148 cm-1.
HRMS (ESI-TOF): M/z = 367.2131 ([M+H]+); wyliczone dla (C2iH27N4O2)+ M/z = 367.2134.
Przykład 4
Akrylan((1 S,4R,5R)-2-((S)-1 -fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1 ]oktan-4-ylo)-1 H-1,2,3-triazol-4-ylo)metylu
Do roztworu (1S,4R,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu (0,26 g, 1,0 mmol) w 3 ml mieszaniny rozpuszczalników tert-butanol/woda (2 : 1 v/v) dodano akrylan prop-2-ynylu (110 mg, 1,0 mmol, 1,0 równ.), następnie pirydynę (2 ml, 0,25 mmol, 0,25 równ.), CuSO4-5H2O (51 mg, 0,2 mmol, 0,2 równ.), askorbinian sodu (100 mg, 0,5 mmol, 0,5 równ.) i węglan potasu (112 mg, 0,8 mmol, 0,8 równ.). Barwa zmieniała się z niebieskiej poprzez żółtą aż do osiągnięcia koloru brązowego. Mieszanie kontynuowano przez 12 godzin, następnie dodano dichlorometan (5 ml) i wodny 25% roztwór NH3 (0,5 ml). Mieszanie kontynuowano kolejne 12 godzin i następnie dodano dziewięciowodny siarczek sodu (nasycony roztwór wodny, 0,2 ml) w celu usunięcia pozostałości związków miedzi. Mie
PL 241 225 Β1 szaninę poreakcyjną przesączono na lejku ze spiekiem, przemyto 50 ml mieszaniną chloroformu i metanolu (10:1 v/v), następnie rozpuszczalniki odparowano. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, z użyciem jako eluentu mieszaniny chloroformu i metanolu (20 : 1 v/v).
Wyd. 62%, [a]D 20 = +12.1 (c = 0,52, CH2CI2).
1H NMR (400 MHz, CDCh): δ 1.05-1.10 (m, 1H), 1.31 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.46-167 (m, 3H), 1.75-1.90 (m, 2H), 2.67 (dd, 1H, J = 9.8, 4.3 Hz), 2.82 (dd, 1H, J = 13.2, 4.6 Hz), 3.15 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 3.25 (d, 1H, J = 13.1 Hz), 3.47 (q, 1H, J = 6.7 Hz), 4.61 (t, 1H, 4.1 Hz), 5.36 (d, 2H, 1.8 Hz), 5.86 (dd, 1H, j = 10,4, 1.4 Hz), 6.17 (dd, 1H, J = 17.3, 10,4 Hz), 6.47 (dd, 1H, J = 17.3, 1.4 Hz), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 4H), 8.42 (s, 1H) ppm.
13C NMR (100 MHz, CDCh): δ 21.7, 21.9, 27.1, 33.4, 40,3, 46.4, 57.5, 58.1, 59.9, 62.1, 124,0, 127.2, 127.4, 128.3, 128.7, 131.4, 141.7, 145.2, 166.1 ppm.
IR(KBr): 550, 702,770, 954, 1047, 1183, 1268, 1407,1452, 1492, 1634, 1726,2869,2964,3148 cm'1. HRMS (ESI-TOF): m/z [M+H]+ obliczono dla (C2iH27N4O2)+ 367.2134; zmierzono 367.2125.
Przykład 5 ((1S,4R,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktan-4-ylo)-1H-1,2,3-triazol-4-ylo)metanol
Do roztworu (1S,4S,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu (0,26 g, 1,0 mmol) w 3 ml mieszaniny rozpuszczalników tert-butanol/woda (2 : 1 v/v) dodano alkohol propargilowy (56 mg, 1,0 mmol, 1,0 równ.), następnie pirydynę (2 ml, 0,25 mmol, 0,25 równ.), CuSO4-5H2O (51 mg, 0,2 mmol, 0,2 równ.), askorbinian sodu (100 mg, 0,5 mmol, 0,5 równ.) i węglan potasu (112 mg, 0,8 mmol, 0,8 równ.). Barwa zmieniała się z niebieskiej poprzez żółtą aż do osiągnięcia koloru brązowego. Mieszanie kontynuowano przez 12 godzin, następnie dodano dichlorometan (5 ml) i wodny 25% roztwór NH3 (0,5 ml). Mieszanie kontynuowano kolejne 12 godzin i następnie dodano dziewięciowodny siarczek sodu (nasycony roztwór wodny, 0,2 ml) w celu usunięcia pozostałości związków miedzi. Mieszaninę poreakcyjną przesączono na lejku ze spiekiem, przemyto 50 ml mieszaniną chloroformu i metanolu (10:1 v/v), następnie rozpuszczalniki odparowano. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, z użyciem jako eluentu mieszaniny chloroformu i metanolu (20 : 1 v/v).
Wyd. 86%, [a]D 20 = +108.8 (c = 0,68, CH2CI2).
1HNMR (600 MHz, CDCh): δ 1.31-1.35 (m, 1H), 1.42 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.49-1.54 (m, 1H), 1.57-1.66 (m,2H), 1.85-1.90 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 3.10 (br, 1H), 3.39 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 4H), 8.02 (s, 1H) ppm.
13C NMR (CDCh, 125 MHz): δ 21.0, 21.6, 27.2, 33.7, 40,3, 47.7, 56.2, 56.5, 59.7, 63.0, 121.9, 127.3, 127.4, 128.6, 146.4 ppm.
IR(KBr):549, 704,779, 1058, 1212, 1347, 1453, 1492, 1600, 1667,2868,2925,3061,3435 cm-1. HRMS (ESI-TOF): m/z [M+H]+ obliczono dla (CisH25N4O2)+ 313.2029; zmierzono 313.2023.
Przykład 6 ((1S,4R,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktan-4-ylo)-1H-1,2,3-triazol-4-ylo)metanol
Do roztworu azydku (1S,4R,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu (0,26 g, 1,0 mmol) w 3 ml mieszaniny rozpuszczalników tert-butanol/woda (2 : 1 v/v) dodano alkohol propargilowy (56 mg, 1,0 mmol, 1,0 równ.), następnie pirydynę (2 ml, 0,25 mmol, 0,25 równ.), CuSO4-5H2O (51 mg, 0,2 mmol, 0,2 równ.), askorbinian sodu (100 mg, 0,5 mmol, 0,5 równ.) i węglan potasu (112 mg,
PL 241 225 Β1
0,8 mmol, 0,8 równ.). Barwa zmieniała się z niebieskiej poprzez żółtą aż do osiągnięcia koloru brązowego. Mieszanie kontynuowano przez 12 godzin, następnie dodano dichlorometan (5 ml) i wodny 25% roztwór NH3 (0,5 ml). Mieszanie kontynuowano kolejne 12 godzin i następnie dodano dziewięciowodny siarczek sodu (nasycony roztwór wodny, 0,2 ml) w celu usunięcia pozostałości związków miedzi. Mieszaninę poreakcyjną przesączono na lejku ze spiekiem, przemyto 50 ml mieszaniną chloroformu i metanolu (10:1 v/v), następnie rozpuszczalniki odparowano. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, z użyciem jako eluentu mieszaniny chloroformu i metanolu (20 : 1 v/v).
Wyd. 58%, [a]D 20 = +28.6 (c = 0,21, CH2CI2).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1.05-1.11 (m, 1H), 1.31 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.42-1.90 (m, 5H), 2.65 (dd, 1H, J = 9.7, 4.3 Hz), 2.77 (br, 1H), 2.81 (dd, 1H, J = 13.2, 4.7 Hz), 3.15 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 3.26 (d, 1H, J = 13.1 Hz), 3.46 (q, 1H, J = 6.7 Hz), 4.61 (t, 1H, J = 4.2 Hz), 4.85 (d, 2H, J = 5.1 Hz), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 4H), 8.32 (s, 1H) ppm.
13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ 21.7, 21.8, 27.1, 33.4, 40,4, 46.5, 56.7, 57.4, 59.9, 62.1, 122,0, 127.2, 127.4, 128.7, 145.2, 146,5 ppm.
IR (KBr): 550, 702, 766, 953, 1019, 1054, 1119, 1224, 1343, 1452, 1492, 1722,2868,2968,3144 cm'1. HRMS (ESI-TOF): m/z [M+H]+ obliczono dla (Ci8H25N4O)+ 313.2029; zmierzono 313.2021.
Przykład 7 (1-((1S,4S,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktan-4-ylo)-1H-1,2,3-triazol-ylo)anilina
Do roztworu (1S,4S,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu (0,26 g, 1,0 mmol) w 3 ml mieszaniny rozpuszczalników tert-butanol/woda (2 : 1 v/v) dodano 3-etynyloanilinę (117 mg, 1,0 mmol, 1,0 równ.), następnie pirydynę (2 ml, 0,25 mmol, 0,25 równ.), CuSO4-5H2O (51 mg, 0,2 mmol, 0,2 równ.), askorbinian sodu (100 mg, 0,5 mmol, 0,5 równ.) i węglan potasu (112 mg, 0,8 mmol, 0,8 równ.). Barwa zmieniała się z niebieskiej poprzez żółtą aż do osiągnięcia koloru brązowego. Mieszanie kontynuowano przez 12 godzin, następnie dodano dichlorometan (5 ml) i wodny 25% roztwór NH3 (0,5 ml). Mieszanie kontynuowano kolejne 12 godzin i następnie dodano dziewięciowodny siarczek sodu (nasycony roztwór wodny, 0,2 ml) w celu usunięcia pozostałości związków miedzi. Mieszaninę poreakcyjną przesączono na lejku ze spiekiem, przemyto 50 ml mieszaniną chloroformu i metanolu (10:1 v/v), następnie rozpuszczalniki odparowano. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, z użyciem jako eluentu mieszaniny chloroformu i metanolu (20 : 1 v/v).
Wyd. 78%, [a]D 20 = +247.5 (c = 0,56, CH2CI2).
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 1.29-1.34 (m, 1H), 1.40 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.45-1.60 (m, 2H), 1.63 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 1.82-1.91 (m, 2H), 2.60 (dd, 1H, J = 4.6, 13.7 Hz), 2.72 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 2.78 (dd, 1H, J = 4.5, 9.7 Hz), 3.36 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 3.78 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 4.43 (t, 1H, J = 4.1 Hz), 6.65 (ddd, 1H, J = 1.0, 2.4, 7.9 Hz), 7.12 (m, 1H), 7.21-7.29 (m, 4H), 7.32-7.39 (m, 4H), 8.17 (s, 1H) ppm.
13C NMR (CDCb, 100 MHz): δ 21.2, 21,7, 27.3, 33.8, 40,4, 48.1,56.1,59.7, 63.0, 112.3, 114.7, 116.0, 120,3, 127.4, 127.6, 128,7, 129.8, 132.3, 146.6, 147.0, 150,0 ppm.
IR (KBr): 548, 703, 780, 874, 956, 1057, 1132, 1225, 1280, 1349, 1363, 1452, 1491, 1590, 1613,2820, 2934, 3142, 3223, 3351 cm-1.
HRMS (ESI-TOF): m/z [M+H]+ obliczono dla (C23H28N5)+ 374.2345; zmierzono 374.2344.
Przykład 8 (1-((1S,4R,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktan-4-ylo)-1H-1,2,3-triazol-ylo)anilina
PL 241 225 Β1
Do roztworu azydku (1S,4R,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu (0,26 g, 1,0 mmol) w 3 ml mieszaniny rozpuszczalników tert-butanol/woda (2 : 1 v/v) dodano 3-etynyloanilinę (117 mg, 1,0 mmol, 1,0 równ.), następnie pirydynę (2 ml, 0,25 mmol, 0,25 równ.), CuSO4-5H2O (51 mg, 0,2 mmol, 0,2 równ.), askorbinian sodu (100 mg, 0,5 mmol, 0,5 równ.) i węglan potasu (112 mg, 0,8 mmol, 0,8 równ.). Barwa zmieniała się z niebieskiej poprzez żółtą aż do osiągnięcia koloru brązowego. Mieszanie kontynuowano przez 12 godzin, następnie dodano dichlorometan (5 ml) i wodny 25% roztwór NH3 (0,5 ml). Mieszanie kontynuowano kolejne 12 godzin i następnie dodano dziewięciowodny siarczek sodu (nasycony roztwór wodny, 0,2 ml) w celu usunięcia pozostałości związków miedzi. Mieszaninę poreakcyjną przesączono na lejku ze spiekiem, przemyto 50 ml mieszaniną chloroformu i metanolu (10:1 v/v), następnie rozpuszczalniki odparowano. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, z użyciem jako eluentu mieszaniny chloroformu i metanolu (20 : 1 v/v).
Wyd. 76%, [a]D 20 = +102.4 (c = 0,42, CH2CI2).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1.06-1.14 (m, 1H), 1.35 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.54-1.62 (m, 2H), 1.76-1.93 (m, 2H), 2.72 (dd, 1H, J = 9.5, 4.3 Hz), 2.86 (dd, 1H, J = 13.2, 4.5 Hz), 3.2 (t, 1H, J = 4.7 Hz), 3.29 (d, 1H, J = 13.1 Hz), 3.53 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 4.64 (t, 1H, J = 3.8 Hz), 6.67 (ddd, 1H, J = 7.7, 2.4, 1.3 Hz), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 4H), 7.33-7.37 (m, 4H), 7.66 (tt, 1H, J = 7.7, 1.7 Hz), 8.50 (s, 1H), 8.61 (s, 1H) ppm.
13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ 21.4, 22.1,27.2, 33.5, 40,4, 46.3, 57.8, 59.8, 62.2, 112.4, 114,8, 116.2, 120,0, 127.2, 127.4, 128.7, 129.8, 132.2, 136.0, 147.0, 149.9 ppm.
IR(KBr):547, 702, 791,874, 1055, 1138, 1224, 1281, 1351, 1447, 1484, 1591,1610, 2822, 2958, 3138, 3222, 3351 cm'1.
HRMS (ESI-TOF): m/z [M+H]+ obliczone dla (C23H28N5)+ 374.2345; zmierzone 374.2343.
Przykład 9 (1 S,4R,5R)-4-(4-fenylo-1 H-1,2,3-triazo I-1 -ylo)-2-((S)-1 -fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1 ]oktan
Ph
Do roztworu (1S,4S,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu (0,26 g, 1,0 mmol) w 3 ml mieszaniny rozpuszczalników tert-butanol/woda (2 : 1 v/v) dodano fenyloacetylen (102 mg, 1,0 mmol, 1,0 równ.), następnie pirydynę (2 ml, 0,25 mmol, 0,25 równ.), CUSO45H2O (51 mg, 0,2 mmol, 0,2 równ.), askorbinian sodu (100 mg, 0,5 mmol, 0,5 równ.) i węglan potasu (112 mg, 0,8 mmol, 0,8 równ.). Barwa zmieniała się z niebieskiej poprzez żółtą aż do osiągnięcia koloru brązowego. Mieszanie kontynuowano przez 12 godzin, następnie dodano dichlorometan (5 ml) i wodny 25% roztwór NH3 (0,5 ml). Mieszanie kontynuowano kolejne 12 godzin i następnie dodano dziewięciowodny siarczek sodu (nasycony roztwór wodny, 0,2 ml) w celu usunięcia pozostałości związków miedzi. Mieszaninę poreakcyjną przesączono na lejku ze spiekiem, przemyto 50 ml mieszaniną chloroformu i metanolu (10:1 v/v), następnie rozpuszczalniki odparowano. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, z użyciem jako eluentu mieszaniny chloroformu i metanolu (20 : 1 v/v).
Wyd. 85%, [a]D 20 = +22.4 (c = 0,38, CH2CI2).
1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 1.33-1.35 (m, 1H), 1.42 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.48-1.58 (m, 1H), 1.61-1.67 (m, 2H), 1.88-1.90 (m, 2H), 2.64, 2.74 (dd, 2H, J = 13.8 Hz, 0,9 Hz,), 2.80 (1H, J = 5.2 Hz ), 3.37 (1H,
PL 241 225 Β1
J = 6.7 Hz), 3.81 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 4.45 (t, 1H, J = 4.3 Hz), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 5H), 7.44-7.47 (m, 2H), 7.82-7.84 (m, 2H), 8.22 (s, 1H) ppm.
13C NMR (125 MHz, CDCI3): δ 21.1, 21.6, 27.2, 33.7, 40,3, 48.0, 55.9, 59.6, 62.9, 120,1, 125.6, 127.3, 127.5, 127.8, 128.6, 128.8, 131.3, 145.1, 146.4 ppm.
IR (film): 692, 704, 763, 1059, 1072, 1129, 1228, 1339, 1452, 2810, 2938, 2959, 3150 cm1.
HRMS (ESI-TOF): m/z [M+H]+obliczono dla (C23H27N4)+359.2236; zmierzono 359.2221.
Przykład 10 ((1S,4S,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktan-4-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-ylo)metyloamina
Do roztworu (1S,4S,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu (0,26 g, 1,0 mmol) w 3 ml mieszaniny rozpuszczalników tert-butanol/woda (2 : 1 v/v) dodano propargiloaminę (55 mg, 1,0 mmol, 1,0 równ.), następnie pirydynę (2 ml, 0,25 mmol, 0,25 równ.), CuSO4-5H2O (51 mg, 0,2 mmol, 0,2 równ.), askorbinian sodu (100 mg, 0,5 mmol, 0,5 równ.) i węglan potasu (112 mg, 0,8 mmol, 0,8 równ.). Barwa zmieniała się z niebieskiej poprzez żółtą aż do osiągnięcia koloru brązowego. Mieszanie kontynuowano przez 12 godzin, następnie dodano dichlorometan (5 ml) i wodny 25% roztwór NH3 (0,5 ml). Mieszanie kontynuowano kolejne 12 godzin i następnie dodano dziewięciowodny siarczek sodu (nasycony roztwór wodny, 0,2 ml) w celu usunięcia pozostałości związków miedzi. Mieszaninę poreakcyjną przesączono na lejku ze spiekiem, przemyto 50 ml mieszaniną chloroformu i metanolu (10:1 v/v), następnie rozpuszczalniki odparowano. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie, z użyciem jako eluentu mieszaniny chloroformu i metanolu (20 : 1 v/v).
Wyd. 39%, [a]D2o = +128,0 (c = 0,25, CH2CI2).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1.25-1.31 (m, 1H), 1.37 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.40-1.56 (m, 2H), 1.61 (d, 1H, J = 12.2), 1.78-1.88 (m, 2H), 2.44 (br., 2H), 2.55 (dd, 1H, J = 13.7, 4.7 Hz), 2.65 (d, 2H, J = 14.2 Hz), 3.33 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 3.74 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 3.99 (m, 2H), 4.38 (t, 1H, J = 4.3 Hz), 7.19-7.24 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 4H), 7.91 (s, 1H) ppm.
13C NMR (100 MHz, CDCI3): δ 21.1, 21.6, 25.4, 27.2, 33.8, 40,4, 47.9, 56.2, 59.7, 63.0, 121,0, 127.4, 127.4, 128.6, 128.7, 144.8 ppm.
IR (film): 549, 704, 779,956, 1046, 1133, 1212, 1346, 1452, 1492, 1658,2824, 2868, 2933, 3148 cm1. HRMS (ESI-TOF): m/z [M+H]+ obliczono dla (Ci8H26N5)+312.2188; zmierzono 312.2190.
Przykład 11 (1S,4S,5R)-4-(4-butylo-1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktan
Do (1S,4S,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu (0,26 g, 1,0 mmol), wprowadza się jako rozpuszczalnik mieszaninę 2 ml wody i 2 ml tert-butanolu. Całość miesza się na mieszadle magnetycznym, następnie wkrapla się w ciągu 5 minut heks-1-yn (0,11 ml, 1,0 mmol), po czym dodaje się kolejno wodny roztwór askorbinianu sodu (1 M, 300 μΙ) oraz wodny roztwór CuSO4 (0,3 M, 100 μΙ). Mieszaninę pozostawia się na 24 godziny. Po ustalonym czasie do mieszaniny dodaje się 10 ml wody, następnie ekstrahuje się trzema porcjami po 20 ml eteru dietylowego. Frakcje organiczne suszy się przy pomocy Na2SO4 (40 g). Rozpuszczalnik oddestylowuje się na wyparce rotacyjnej przy ciśnieniu 20 hPa. Surową mieszaninę oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę chloroformu z dodatkiem 5% metanolu. Połączone frakcje produktu oddestylowuje się na wyparce rotacyjnej przy ciśnieniu 20 hPa. Produkt ma postać żółtego oleju. Obecność pożądanego produktu potwierdzono przy użyciu widma NMR. Wyd. 51%, [a]D 20 = +68.0 (0,50, CH2CI2).
1H NMR (500 MHz, CDCI3): δ 0,97 (t, 3H, J = 7.4 Hz), 1.29-1.31 (m, 1H), 1.39 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.39-1.45 (m, 2H), 1.61-1.67 (m, 5H), 1.85-1.88 (m, 2H), 2.54-2.72 (m, 2H), 2.69-2.72 (m, 3H), 3.36 (q, 1H,
PL 241 225 Β1
J = 6.7 Hz), 3.77 (t, 1H, J = 5 Hz), 4.38 (bs, 1H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 4H), 7.75 (bs, 1H) ppm.
13C NMR (CDCh): δ 13.9, 21.1, 21.5, 22.3, 25.4, 27.2, 31.5, 33.8, 40,3, 48.0, 55.9, 59.5, 62.9, 120,8, 127.3, 127.3, 128.6, 145.0, 147.0 ppm.
IR (film): 702, 777, 1045, 1133, 1453, 1686, 2098, 2870, 2933, 2956, 3028 cm1.
HRMS (ESI-TOF): m/z [M+H]+ obliczono dla (C2iH3iN4)+ 339.2549; zmierzono 339.2539.
Przykład 12
Octan((1S,4S,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktan-4-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-ylo)metylu
Do (1S,4S,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu (0,26 g, 1,0 mmol, 1,0 równ.), wprowadza się jako rozpuszczalnik mieszaninę 2 ml wody i 2 ml tert-butanolu. Całość miesza się na mieszadle magnetycznym, następnie wkrapla się w ciągu 5 minut octan prop-2-ynylu (0,14 ml, 1,0 mmol, 1,0 równ.), po czym dodaje się kolejno wodny roztwór askorbinianu sodu (1 M, 300 μΙ) oraz wodny roztwór CuSO4 (0,3 M, 100 μΙ). Mieszaninę pozostawia się na 24 godziny. Po ustalonym czasie do mieszaniny dodaje się 10 ml wody, następnie ekstrahuje się trzema porcjami po 20 ml eteru dietylowego. Frakcje organiczne suszy się przy pomocy Na2SO4 (40 g). Rozpuszczalnik oddestylowuje się na wyparce rotacyjnej przy ciśnieniu 20 hPa. Surową mieszaninę oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę chloroformu z dodatkiem 5% metanolu. Połączone frakcje produktu oddestylowuje się na wyparce rotacyjnej przy ciśnieniu 20 hPa. Produkt ma postać żółtego oleju. Obecność pożądanego produktu potwierdzono przy użyciu widma NMR. Wyd. 98%, [a]D 20 = +89.4 (c = 0,36, CH2CI2).
1H NMR (500 MHz, CDCh): δ 1.30-1.35 (m, 1H), 1.37 (d, 3H, J = 6.6 Hz), 1.48-1.50 (m, 1H), 1.56-1.63 (m, 2H), 1.84-1.89 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.56, 2.66 (dd, 2H, J = 13.8 Hz, 4.7 Hz), 2.71 (q, 1H, J = 5.3 Hz), 3.35 (q, 1H, J = 6.7 Hz), 3.77 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 4.42 (t, 1H, J = 4.2 Hz), 5.16, 5.26 (d, 2H, J = 12.6 Hz), 7.22-7.24 (m, 1H), 7.30-7.33 (m, 4H), 8.09 (s, 1H) ppm.
13C NMR (CDCh): δ 20,9, 21.1,21.4, 27.2, 33.7, 40,3, 47.8, 56.0, 57.9, 59.8, 62.9, 123.9, 127.3, 127.3, 128.7, 141.5, 144.8, 170,8 ppm.
IR (film): 704, 779, 1047, 1132, 1231, 1366, 1453, 1492, 1742, 2822, 2869, 2958, 3027, 3060, 3152 cm1. HRMS (ESI-TOF): m/z [M+H]+ obliczono dla (C2oH27N402)+ 355.2134; zmierzono 355.2126.
Przykład 13 (1S,4S,5R)-4-(4-((fenylotio)metylo)-1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktan
Do (1S,4S,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu (0,26 g, 1,0 mmol), wprowadza się jako rozpuszczalnik mieszaninę 2 ml wody i 2 ml tert-butanolu. Całość miesza się na mieszadle magnetycznym, następnie wkrapla się w ciągu 5 minut sulfid fenylopropargilowy (0,14 ml, 1,0 mmol, 1,0 równ.), po czym dodaje się kolejno wodny roztwór askorbinianu sodu (1 M, 300 μΙ) oraz wodny roztwór CuSO4 (0,3 M, 100 μΙ). Mieszaninę pozostawia się na 24 godziny. Po ustalonym czasie do mieszaniny dodaje się 10 ml wody, następnie ekstrahuje się trzema porcjami po 20 ml eteru dietylowego. Frakcje organiczne suszy się przy pomocy Na2SO4 (40 g). Rozpuszczalnik oddestylowuje się na wyparce rotacyjnej przy ciśnieniu 20 hPa. Surową mieszaninę oczyszcza się na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę chloroformu z dodatkiem 5% metanolu. Połączone frakcje produktu oddestylowuje się na wyparce rotacyjnej przy ciśnieniu 20 hPa. Produkt ma postać żółtego oleju. Obecność pożądanego produktu potwierdzono przy użyciu widma NMR. Wyd. 48%, [a]D 20 = +80,0 (c = 0,22, CH2CI2).
1H NMR (500 MHz, CDCh): δ 1.22-1.26 (m, 2H), 1.34 (d, 3H, J = 6.7 Hz), 1.43-1.49 (m, 2H), 1.51-1.56 (m, 1H), 1.58-1.65 (s, 1H), 1.80-1.86 (m, 2H), 2.51, 2.58 (dd, 2H, J = 13.7 Hz, 4.6 Hz,), 2.68 (q, 1H,
PL 241 225 B1
J = 4.5 Hz ), 3.30 (q, 1H, J = 6.6 Hz), 3.71 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 4.23 (q, 2H, J = 14.8 Hz), 4.35 (t, 1H, J = 4.3 Hz) 7.12-7.38 (m, 10H), 7.85 (s, 1H) ppm.
13C NMR (CDCI3): δ 21.0, 21.5, 27.1,29.2, 33.6, 40,3, 47.7, 55.9, 59.6, 62.8, 122.5, 126.4, 127.2, 127.3, 128.7, 128.9, 129.6, 135.9, 143.5, 144.7 ppm.
IR (film): 691, 703, 739, 1045, 1132, 1266, 1349, 1452, 1481, 1583, 1684, 2823, 2868, 2954, 3026, 3058, 3146 cm-1.
HRMS (ESI-TOF): m/z [M+H]+ obliczono dla (C24H29N4S)+ 405.2113; zmierzono 405.2111.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne (1S,4S,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-azabicyklo[3.2.1]ok- tan lub (1S,4R,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktan o wzorze ogólnym 1a lub 1b odpowiednio, w którym R oznacza grupy pochodzące od podstawionych pochodnych acetylenu o wzorze ogólnym 2.
- 2. Pochodne (1 S,4S,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-4-(1 H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktan lub (1S,4R,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktan o wzorze ogólnym 1a lub 1b odpowiednio, znamienne tym, że R oznacza fenyloacetylen, eter benzylopropargilowy, 1-heksyn, akrylan propargilu, alkohol propargilowy, propargiloamina, octan propargilu, fenylosulfid propargilu.
- 3. Sposób wytwarzania pochodnych (1S,4S,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-4-(1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu lub (1S,4R,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-4-(1H-triazol-1-ylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu wzorze ogólnym 1a lub 1b odpowiednio, znamienny tym, że co najmniej jedną część molową (1S,4S,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu lub (1S,4R,5R)-4-azydo-2-((S)-1-fenyloetylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu poddaje się reakcji z co najmniej jedną częścią molową alkinu w obecności askorbinianu sodu i siarczanu miedzi, w temperaturze 290-293 K.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku woda : alkohol tert-butylowy w stosunku objętościowym v/v 2 : 1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL434216A PL241225B1 (pl) | 2020-06-05 | 2020-06-05 | Pochodne (1S,4S,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-4-(1H-1,2,3-triazol-1- -ylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu lub 1S,4R,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)- -4-(1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu oraz sposób ich wytwarzania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL434216A PL241225B1 (pl) | 2020-06-05 | 2020-06-05 | Pochodne (1S,4S,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-4-(1H-1,2,3-triazol-1- -ylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu lub 1S,4R,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)- -4-(1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu oraz sposób ich wytwarzania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL434216A1 PL434216A1 (pl) | 2021-12-06 |
| PL241225B1 true PL241225B1 (pl) | 2022-08-22 |
Family
ID=80002107
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL434216A PL241225B1 (pl) | 2020-06-05 | 2020-06-05 | Pochodne (1S,4S,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-4-(1H-1,2,3-triazol-1- -ylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu lub 1S,4R,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)- -4-(1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu oraz sposób ich wytwarzania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL241225B1 (pl) |
-
2020
- 2020-06-05 PL PL434216A patent/PL241225B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL434216A1 (pl) | 2021-12-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8455532B2 (en) | Pyrazolyl acrylonitrile compounds and uses thereof | |
| FR2517303A1 (fr) | Derives d'imidazole | |
| AU2016225781B2 (en) | Radioactive fluorine labeling precursor compound and method for manufacturing radioactive fluorine labeled compound using the same | |
| FR2542315A1 (fr) | Nouveaux composes azoliques, leur preparation et leur utilisation comme antifongiques et fongicides | |
| JP6665193B2 (ja) | Ｎｅｐ阻害剤を調製するための方法および中間体 | |
| Smirnov et al. | Alkylation of 5-(3, 3-R, R′-2-oxido-1-triazeneoxymethyl) tetrazoles | |
| Xie et al. | An efficient method for the synthesis of substituted 5-aminotetrazoles from selenoureas using PhI (OAc) 2 | |
| Sakhautdinov et al. | Synthesis of pyrazoles based on functionalized allenoates | |
| CZ357392A3 (en) | Process for preparing mono-n-substituted tetraazamacrocycles | |
| FR2649100A1 (fr) | Nouvelles azetidines, leur preparation et leur application comme intermediaires pour la preparation de composes avec activite antimicrobienne | |
| PL241225B1 (pl) | Pochodne (1S,4S,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)-4-(1H-1,2,3-triazol-1- -ylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu lub 1S,4R,5R)-2-((S)-1-fenyloetylo)- -4-(1H-1,2,3-triazol-1-ylo)-2-azabicyklo[3.2.1]oktanu oraz sposób ich wytwarzania | |
| EA004957B1 (ru) | Новые разветвленные замещенные аминопроизводные 3-амино-1-фенил-1h[1,2,4]триазола, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| JPS59206374A (ja) | オキシラン類の製造方法 | |
| Tian et al. | Synthesis and activity evaluation of the cyclic dipeptides arylidene N-alkoxydiketopiperazines | |
| US4886912A (en) | Cyanoguanidine derivative and process for preparation thereof | |
| DE69839056T2 (de) | Stereoisomere indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| EP0246982B1 (fr) | Composés à groupements triazole ou imidazole et tétrahydrofurane utilisation de cuex-ci à titre de fongicides et procédés de préparation | |
| JPH08283261A (ja) | ３−フェニルトリアゾール誘導体および殺虫、殺ダニ剤 | |
| RU2591206C1 (ru) | Замещенные 1-(1-трет-бутил-1н-имидазол-4-ил)-1н-1,2,3-триазолы, способ их получения и фунгицидная композиция на их основе | |
| US6252064B1 (en) | Process to prepare pharmaceutical compounds | |
| Zhang et al. | Synthesis of fused 1, 2, 3-triazoles through carbocation-mediated intramolecular [3+ 2] cycloaddition of azido-propargyl alcohols | |
| PL237764B1 (pl) | Steroidowa sól imidazoliowa, sposoby jej wytwarzania oraz jej zastosowania | |
| Maciaszczyk et al. | Synthesis of aldopentapyranose-derived nitrones by silylation or Cu (II)-catalyzed aerobic oxidation of N-glycosylhydroxylamines | |
| CA1119179A (en) | Process for preparing n-tritylimidazole compounds | |
| Benakli et al. | A convenient synthesis of highly conjugated 5-nitroimidazoles |