PL241482B1 - Pochodne 5-podstawione-3-(1-arylometylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyn- 4-ylo)-1H-indolu, sposób ich wytwarzania - Google Patents

Abstract

Przedmiotem wynalazku są pochodne 5-podstawione-3-(1-arylometylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-1H-indolu o wzorze ogólnym 1, gdzie R1 oznacza podstawnik furan-2-ylometylowy, natomiast R2 oznacza wodór, podstawnik etoksylowy lub izopropoksylowy, lub R1 oznacza podstawnik tiofen-2-ylometylowy natomiast podstawnik R2 oznacza wodór lub podstawnik C1-3alkoksylowy, lub R1 oznacza podstawnik benzylowy, natomiast R2 oznacza podstawnik izopropoksylowy, lub R1 oznacza podstawnik 3-metoksybenzylowy natomiast podstawnik R2 oznacza wodór lub podstawnik C1-3alkoksylowy, lub R1 oznacza podstawnik 4-metoksybenzylowy, natomiast podstawnik R2 oznacza podstawnik etoksylowy lub izopropoksylowy. Niniejsze zgłoszenie obejmuje także sposób otrzymywania powyższych związków. Związki będące przedmiotem wynalazku otrzymuje się w reakcji 5-podstawionych indoli z 1-arylometylopodstawionymi pochodnymi piperydyn-4-onu w metanolu w obecności wodorotlenku potasu. Reakcję prowadzi się przez 18 godzin w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody dejonizowanej i pozostawia na 48 godzin do swobodnej krystalizacji lub oziębia się, a po ochłodzeniu otrzymuje się osad produktu. Produkt reakcji oczyszcza się przez przemycie wodą, metanolem, eterem i rekrystalizuje się z odpowiedniego rozpuszczalnika, korzystnie metanolu lub DMF albo oczyszcza metodami chromatograficznymi, korzystnie za pomocą chromatografii kolumnowej(żel krzemionkowy, gradient 2 - 5% bezw. NH3 w MeOH/DCM). Zgłoszenie zawiera również zastosowanie przedmiotowych związków. Związki te są wielocelowymi ligandami monoamin, w szczególności receptora dopaminowego D2 oraz receptorów serotoninowych 5-HT1A i 5-HT2A, mogące ze względu na profil receptorowy wykazywać działanie przeciwpsychotyczne, przeciwlękowe, prokognitywne i przeciwdepresyjne korzystne w leczeniu chorób psychicznych, w szczególności schizofrenii, choroby afektywnej dwubiegunowej i depresji.

Claims (6)

1. PL 241 482 B1

   Zastrzeżenia patentowe

   1. Pochodne 5-podstawione-3-(1-arylometylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-1H-indolu, gdzie Ri oznacza podstawnik furan-2-ylometylowy, natomiast R2 oznacza wodór, podstawnik etoksylowy lub izopropoksylowy, lub Ri oznacza podstawnik tiofen-2-ylometylowy natomiast podstawnik R2 oznacza wodór lub podstawnik C1-3alkoksylowy lub Ri oznacza podstawnik benzylowy natomiast R2 oznacza podstawnik izopropoksylowy, lub R1 oznacza podstawnik 3-metoksybenzylowy natomiast podstawnik R2 oznacza wodór lub podstawnik C1-3alkoksylowy, lub R1 oznacza podstawnik 4-metoksybenzylowy, natomiast podstawnik R2 oznacza podstawnik etoksylowy lub izopropoksylowy.
2. 2. Sposób otrzymywania pochodnych 5-podstawionych-3-(1-arylometylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-1H-indolu, gdzie R1 oznacza podstawnik furan-2-ylometylowy a R2 oznacza wodór, podstawnik etoksylowy lub izopropoksylowy, lub R1 oznacza podstawnik tiofen-2-ylometylowy natomiast podstawnik R2 oznacza wodór lub podstawnik C1-3alkoksylowy, lub R1 oznacza podstawnik benzylowy a R2 oznacza podstawnik izopropoksylowy, lub R1 oznacza podstawnik 3-metoksybenzylowy natomiast podstawnik R2 oznacza wodór lub podstawnik C1-3alkoksylowy, lub R1 oznacza podstawnik 4-metoksybenzylowy, natomiast podstawnik R2 oznacza podstawnik etoksylowy lub izopropoksylowy, znamienny tym, że otrzymuje się je w reakcji 5-podstawionych indoli (wzór ogólny 3) z 1-arylometylopodstawionymi pochodnymi piperydyn-4-onu (wzór ogólny 4) w polarnym rozpuszczalniku, korzystnie w metanolu, w środowisku zasadowym, korzystnie w obecności wodorotlenku potasu lub sodu, przy czym reakcję prowadzi się przez od 10 do 24 godzin, korzystnie przez 18 godzin w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, po czym mieszaninę reakcyjną oziębia się i otrzymuje się osad produktu.
3. 3. Sposób według zastrzeżenia 2, znamienny tym, że produkt reakcji oczyszcza się przez przemycie wodą, metanolem, eterem.
4. 4. Sposób otrzymywania pochodnych 5-podstawionych-3-(1-arylometylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyn-4-ylo)-1H-indolu, gdzie R1 oznacza podstawnik furan-2-ylometylowy a R2 oznacza wodór, podstawnik etoksylowy lub izopropoksylowy, lub R1 oznacza podstawnik tiofen-2-ylometylowy natomiast podstawnik R2 oznacza wodór lub podstawnik C1-3alkoksylowy, lub R1 oznacza podstawnik benzylowy a R2 oznacza podstawnik izopropoksylowy, lub R1 oznacza podstawnik 3-metoksybenzylowy natomiast podstawnik R2 oznacza wodór lub podstawnik C1-3alkoksylowy, lub R1 oznacza podstawnik 4-metoksybenzylowy, natomiast podstawnik R2 oznacza podstawnik etoksylowy lub izopropoksylowy, znamienny tym, że otrzymuje się je w reakcji 5-podstawionych indoli (wzór ogólny 3) z 1-arylometylopodstawionymi pochodnymi piperydyn-4-onu (wzór ogólny 4) w polarnym rozpuszczalniku, korzystnie w metanolu, w środowisku zasadowym, korzystnie w obecności wodorotlenku potasu lub sodu, przy czym reakcję prowadzi się przez od 10 do 24 godzin, korzystnie przez 18 godzin w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika, następnie mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody dejonizowanej i pozostawia na 48 godzin do swobodnej krystalizacji.
5. 5. Sposób według zastrzeżenia 4, znamienny tym, że produkt reakcji oczyszcza się przez rekrystalizację z polarnego rozpuszczalnika, korzystnie metanolu lub DMF lub metodami chromatograficznymi, korzystnie za pomocą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, gradient 2-5% bezw. NH3 w MeOH/DCM).
6. 6. Pochodne o wzorze ogólnym 1 opisane w zastrzeżeniu 1, będące wielocelowymi ligandami receptorów monoamin, w szczególności receptora dopaminowego D2 oraz receptorów serotoninowych 5-HTia i 5-HT2A do zastosowania w leczeniu chorób psychicznych, zwłaszcza schizofrenii, choroby afektywnej dwubiegunowej i depresji.