PL242079B1

PL242079B1 - Titanium material for an implant and method for its production

Info

Publication number: PL242079B1
Application number: PL435810A
Authority: PL
Inventors: Mariusz Sandomierski; Monika Zielińska; Adan Voelkel
Original assignee: Politechnika Poznańska
Priority date: 2020-10-29
Filing date: 2020-10-29
Publication date: 2023-01-16
Also published as: PL435810A1

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest materiał tytanowy z przeznaczeniem na implant pokryty warstwą zeolitową i z przyłączonym do jego powierzchni bisfosfonianem o wzorze 1, gdzie M2+ oznacza kation dwuwartościowy, a R1 i R2 dowolny podstawnik oraz sposób jego wytworzenia.The subject of the invention is a titanium material intended for an implant covered with a zeolite layer and with a bisphosphonate of the formula 1 attached to its surface, where M2+ means a divalent cation, and R1 and R2 any substituent and a method of its production.

Description

Opis wynalazkuDescription of the invention

Przedmiotem wynalazku jest materiał tytanowy z przeznaczeniem na implant, do którego powierzchni przyłączono lek na osteoporozę i sposób jego wytwarzania.The subject of the invention is a titanium material intended for an implant, to the surface of which a drug for osteoporosis has been attached, and a method for its production.

Osteoporoza to choroba układu kostnego polegająca na zaburzeniu homeostazy pomiędzy aktywnością osteoklastów i osteoblastów, objawiająca się obniżeniem jakości i gęstości mineralnej tkanki kostnej. Prowadzi to do kruchości kości i podatności na złamania [J. Colloid Interface Sci., 2014, 420, 101-111].Osteoporosis is a disease of the skeletal system consisting in the disturbance of homeostasis between the activity of osteoclasts and osteoblasts, manifested by a decrease in the quality and mineral density of bone tissue. This leads to brittle bones and susceptibility to fractures [J. Colloid Interface Sci., 2014, 420, 101-111].

Osteoporozę często rozpoznaje się dopiero po pierwszym złamaniu klinicznym ze względu na to, że utrata masy kostnej początkowo jest bezobjawowa. Celem terapii najczęściej jest zapobieganie dalszym złamaniom [Lancet 2011, 377 (9773), 1276-1287]. Najpopularniejszymi lekami stosowanymi w profilaktyce osteoporozy i walce z tą chorobą są bisfosfoniany, które hamują resorpcję kości [Osteoporos. Int. 2000, 11 (3) 192-202]. Bisfosfoniany mają wysokie powinowactwo do kości w porównaniu z innymi tkankami, co wpływa na ich skuteczność [Bone 2011, 49 (1), 2-19].Osteoporosis is often not diagnosed until after the first clinical fracture because bone loss is initially asymptomatic. The goal of therapy is most often to prevent further fractures [Lancet 2011, 377 (9773), 1276-1287]. The most popular drugs used in the prevention and treatment of osteoporosis are bisphosphonates, which inhibit bone resorption [Osteoporos. Int. 2000, 11(3)192-202]. Bisphosphonates have a high affinity for bone compared to other tissues, which affects their effectiveness [Bone 2011, 49 (1), 2-19].

Bisfosfoniany mogą być podawane doustnie w postaci tabletek, dożylnie w postaci wlewów lub zastrzyków, a także w formie systemów transdermalnych, jednak każda z tych metod ma wady. Biodostępność leku podanego doustnie jest na bardzo niskim poziomie (1-5%). Po podaniu doustnym są więc w niewielkim stopniu wchłaniane z przewodu pokarmowego. Wynika to z obecności grup fosforanowych, które z trudem pokonują warstwę lipidową błon komórkowych. Stosowanie tabletek doustnych może powodować takie efekty uboczne jak nudności, zgaga, podrażnienie przełyku i wrzody żołądka. Podanie dożylne powoduje występowanie gorączki i objawów grypopodobnych. W przypadku donosowego i przezskórnego podawania leku występuje toksyczność miejscowa [J. Control. Release 2013, 167 (2), 175-188]. Ze względu na to poszukuje się nowych metod kontrolowanego uwalniania bisfosfonianów. Ciekawą alternatywą jest implant, z którego lek zostanie uwolniony po kontakcie z ludzkimi płynami ustrojowymi.Bisphosphonates can be administered orally as tablets, intravenously as infusions or injections, and as transdermal patches, but each method has drawbacks. The oral bioavailability is very low (1-5%). They are poorly absorbed from the gastrointestinal tract after oral administration. This is due to the presence of phosphate groups, which with difficulty overcome the lipid layer of cell membranes. The use of oral tablets can cause side effects such as nausea, heartburn, irritation of the esophagus and stomach ulcers. Intravenous administration causes fever and flu-like symptoms. In the case of intranasal and transdermal administration of the drug, local toxicity occurs [J. control. Release 2013, 167(2), 175-188]. Due to this, new methods of controlled release of bisphosphonates are sought. An interesting alternative is an implant from which the drug will be released after contact with human body fluids.

Leki na osteoporozę nie zawsze są wystarczające w walce z tą chorobą i w wielu przypadkach konieczna jest wymiana uszkodzonej kości na implant [Biomed. Pharmacother. 2004, 58 (9), 487-493].Osteoporosis drugs are not always sufficient in the fight against this disease and in many cases it is necessary to replace the damaged bone with an implant [Biomed. Pharmacother. 2004, 58(9), 487-493].

Tytan i jego stopy są popularnym materiałem stosowanym w ortopedii i implantologii [Wear 2011, 271 (9-10), 2006-2015, Mat. Sci. Eng. R 2004, 47 (3-4), 49-121]. Materiały te można zmodyfikować, uzyskując na ich powierzchni warstwę zeolitu w celu poprawy ich osteointegracji [J. Mater. Chem. B 2018, 6, 3254-3261]. Warstwy zeolitu na powierzchni stopu tytanu uzyskuje się stosując mieszaninę glinianu sodu, krzemianu sodu i wodorotlenek sodu w podwyższonych temperaturach [Adv. Funct. Mater. 2009, 19, 3856-3861].Titanium and its alloys are a popular material used in orthopedics and implantology [Wear 2011, 271 (9-10), 2006-2015, Mat. sci. Eng. R 2004, 47(3-4), 49-121]. These materials can be modified by obtaining a zeolite layer on their surface in order to improve their osseointegration [J. mater. Chem. B 2018, 6, 3254-3261]. Zeolite layers on the surface of a titanium alloy are obtained by using a mixture of sodium aluminate, sodium silicate and sodium hydroxide at elevated temperatures [Adv. funct. mater. 2009, 19, 3856-3861].

Jony sodu można łatwo wymienić na jony dwuwartościowe w warstwach zeolitu na skutek wymiany jonowej [J. Mater. Chem. A 2013, 1,5097-5104]. Podczas projektowania materiałów o potencjalnym zastosowaniu w sorpcji i kontrolowanym uwalnianiu bisfosfonianów duży potencjał mają materiały z osadzonymi jonami dwuwartościowymi [Int. J. Pharm. 2020, 578, 119117]. Wynika on z tego, że zachodzą silne interakcje między grupami fosfoniowymi z bisfosfonianów i jonami dwuwartościowymi. Z tego powodu warstwa zeolitu z jonami dwuwartościowymi na powierzchni tytanu lub jego stopu jest idealnym materiałem do uwalniania leku w miejscu, w którym z powodu osteoporozy konieczne było usunięcie fragmentu kości.Sodium ions can be easily exchanged for divalent ions in zeolite layers due to ion exchange [J. mater. Chem. A 2013, 1.5097-5104]. When designing materials for potential use in sorption and controlled release of bisphosphonates, materials with embedded divalent ions have great potential [Int. J Pharm. 2020, 578, 119-117]. It results from strong interactions between the phosphonium groups of bisphosphonates and divalent ions. For this reason, a layer of zeolite with divalent ions on the surface of titanium or its alloy is an ideal material for drug release where bone fragments have been removed due to osteoporosis.

Należy podkreślić, że sorpcja i uwalnianie bisfosfonianów z powierzchni tytanu i stopów tytanowych pokrytych warstwą zeolitową nie została opisana w literaturze.It should be emphasized that the sorption and release of bisphosphonates from the surface of titanium and titanium alloys covered with a zeolite layer has not been described in the literature.

Istotą wynalazku jest materiał tytano wy z przeznaczeniem na implant - w postaci stopu tytanowego Ti6A14V - pokryty warstwą zeolitu i z przyłączonym do jego powierzchni, poprzez silne oddziaływania z jonem dwuwartościowym, bisfosfonianem w postaci ryzedronianu o wzorze 1, gdzie Ca²⁺oznacza kation dwuwartościowy (wapń).The essence of the invention is a titanium material intended for an implant - in the form of a titanium alloy Ti6A14V - covered with a layer of zeolite and with a bisphosphonate in the form of risedronate of formula 1 attached to its surface through strong interactions with a divalent ion, where Ca ²⁺ means a divalent cation (calcium ).

Tego typu rozwiązanie pozwala na zastosowania zeolitu na powierzchni tytanu jako inteligentnego nośnika uwalniającego lek pod wpływem płynów ustrojowych bezpośrednio w miejscu choroby. Uwalnianie leku z powierzchni tego materiału przebiega stopniowo pod wpływem płynów ustrojowych. Kontrolowane i długotrwałe dostarczanie leku na niskim poziomie powoduje, że nie dojdzie do toksyczności miejscowej. Uwalnianie leku wynika z wymiany jonów dwuwartościowych na jony jednowartościowe, na skutek czego zanikają interakcje pomiędzy warstwą zeolitową a bisfosfonianem. Materiał może być stosowany do każdego rodzaju implantów, w szczególności endoprotez porowatych i nieporowatych.This type of solution allows the use of zeolite on the surface of titanium as an intelligent carrier that releases the drug under the influence of body fluids directly at the site of the disease. The release of the drug from the surface of this material is gradual under the influence of body fluids. Controlled and long-term low-level drug delivery ensures that local toxicity does not occur. The release of the drug results from the exchange of divalent ions for monovalent ions, as a result of which the interactions between the zeolite layer and the bisphosphonate disappear. The material can be used for all types of implants, in particular porous and non-porous endoprostheses.

Istotą wynalazku jest także sposób wytwarzania materiału tytanowego z warstwą zeolitową i przyłączonym lekiem (bisfosfonianem, w postaci ryzedronianu) polegający na tym, że materiał tytanowyThe essence of the invention is also a method of producing a titanium material with a zeolite layer and an attached drug (bisphosphonate, in the form of risedronate) consisting in the fact that the titanium material

PL 242079 BI (stop tytanu Ti6A14V) umieszcza się w mieszaninie glinianu sodu, krzemianu sodu i wodorotlenku sodu w podwyższonej temperaturze, korzystnie 80°C. Następnie materiał poddaje się wymianie jonowej z jonami dwuwartościowymi (wapnia). Ostatnim etapem jest przyłączenie bisfosfonianu do powierzchni zmodyfikowanego stopu na skutek interakcji pomiędzy jonami dwuwartościowymi a bisfosfonianem, poprzez umieszczenie materiału tytanowego po wymianie jonowej w roztworze ryzedronianu na jeden tydzień w temperaturze 35°C.EN 242079 B1 (Ti6A14V titanium alloy) is placed in a mixture of sodium aluminate, sodium silicate and sodium hydroxide at an elevated temperature, preferably 80°C. The material is then ion exchanged with divalent (calcium) ions. The last step is the attachment of the bisphosphonate to the surface of the modified alloy due to the interaction between the divalent ions and the bisphosphonate, by placing the ion-exchanged titanium material in the risedronate solution for one week at 35°C.

Dzięki zastosowaniu rozwiązania według wynalazku uzyskano następujące efekty techniczno-użytkowe:Thanks to the application of the solution according to the invention, the following technical and operational effects were obtained:

• prostota wykonania, • krótki czas wymagany do otrzymania materiału, • ekonomiczność procesu (tanie odczynniki, niska temperatura wymagana podczas modyfikacji), • otrzymany materiał pozwala na uwalnianie leku z powierzchni implantu, co pozwala na jego miejscowe dostarczanie, • duża wydajność procesu otrzymywania materiału z powierzchniowo przyłączonym lekiem, • możliwość zastosowania dla wszystkich kształtów i wymiarów endoprotez.• simplicity of manufacture, • short time required to obtain the material, • economy of the process (cheap reagents, low temperature required during modification), • the obtained material allows the drug to be released from the implant surface, which allows for its local delivery, • high efficiency of the material preparation process with a drug attached to the surface, • can be used for all shapes and sizes of endoprostheses.

Wynalazek w przykładowym wykonaniu został zilustrowany na rysunku, na którym fig. 1 pokazuje schematyczne połączenie bisfosfonianu z materiałem tytanowym; fig. 2 przedstawia schemat otrzymywania materiału tytanowego z przyłączonym lekiem; a fig. 3 ilustruje ilość uwolnionego leku z przygotowanej endoprotezy tytanowej z warstwą zeolitową w trakcie 160 dni.The invention in an exemplary embodiment is illustrated in the drawing, in which Fig. 1 shows a schematic combination of a bisphosphonate with a titanium material; Figure 2 shows a diagram of the preparation of a drug-attached titanium material; and Figure 3 illustrates the amount of drug released from the prepared titanium endoprosthesis with a zeolite layer over 160 days.

W przykładzie realizacji płytkę ze stopu Ti6A14V (1 x 1 x 0,5 cm), alternatywnie czystego tytanu, umieszczono w 10 ml 30% nadtlenku wodoru na 3 godziny, a następnie wysuszono. Kolejnym etapem było przygotowanie mieszaniny. Na początku glinian sodu (0,566 g) zmieszano z wodorotlenkiem sodu (10,4 g) i 46 gramami H2O. Następnie dodano 1,66 g krzemianu sodu i mieszano przez 30 minut. Do uzyskanej mieszaniny dodano wcześniej przygotowaną płytkę tytanową i umieszczono w piecu w temperaturze 80°C na okres 5 godzin. Następnie stop przemywano wodą destylowaną i suszono w 100°C przez 24 godziny. Kolejnym etapem było umieszczenie płytki w 10 ml 0,5 molowego wodnego roztworu chlorku wapnia na 24 godziny w celu wymiany jonowej. Proces wymiany jonowej powtórzono trzy razy. Ostatnim etapem było przyłączenie bisfosfonianu (ryzedronianu) do powierzchni zmodyfikowanego stopu. Polegało ono na umieszczeniu wcześniej przygotowanej płytki tytanowej w 2 ml roztworu ryzedronianu (0,2 mg ryzedronianu) na jeden tydzień w 35°C. Skuteczność sorpcji udowodniono technikami EDS i UV-VIS.In an embodiment, a plate of Ti6A14V alloy (1 x 1 x 0.5 cm), alternatively pure titanium, was placed in 10 ml of 30% hydrogen peroxide for 3 hours and then dried. The next step was to prepare the mixture. First, sodium aluminate (0.566 g) was mixed with sodium hydroxide (10.4 g) and 46 grams of H2O. Then 1.66 g of sodium silicate was added and stirred for 30 minutes. A previously prepared titanium plate was added to the resulting mixture and placed in an oven at 80°C for 5 hours. The melt was then washed with distilled water and dried at 100°C for 24 hours. The next step was to place the plate in 10 ml of a 0.5 M aqueous solution of calcium chloride for 24 hours for ion exchange. The ion exchange process was repeated three times. The last step was the attachment of bisphosphonate (risedronate) to the surface of the modified alloy. It involved placing a pre-prepared titanium plate in 2 ml of risedronate solution (0.2 mg risedronate) for one week at 35°C. Sorption efficiency has been proven by EDS and UV-VIS techniques.

Zastosowanie techniki EDS, co pokazano w tabeli 1, wskazuje na wzrost ilości fosforu na powierzchni materiału, co potwierdza przyłączenie bisfosfonianu.The use of the EDS technique, as shown in Table 1, shows an increase in the amount of phosphorus on the surface of the material, which confirms the attachment of the bisphosphonate.

Tabela 1Table 1

Zawartość fosforu na powierzchni badanych materiałów określona techniką EDS [%].Phosphorus content on the surface of the tested materials determined by the EDS technique [%].

Stop tytanu z warstwą zeolitu wapniowego Titanium alloy with a layer of calcium zeolite Stop tytanu z warstwą zeolitu i przyłączonym bisfosfonianem Titanium alloy with a layer of zeolite and an attached bisphosphonate Fosfor Phosphorus 0 0 0,44 ± 0,04 0.44 ± 0.04

Technika UV-VIS potwierdziła sorpcję 0,16 mg ryzedronianu. Skuteczność uwalniania leku pod wpływem symulowanych płynów ustrojowych z powierzchni materiału została udowodniona przy użyciu spektroskopii UV-VIS. Wykres, co pokazano na fig. 3, wskazuje na skuteczność uwalniania leku. W trakcie 160 dni z 1 cm² powierzchni potencjalnego implantu uwolniono 0,04 mg leku.The UV-VIS technique confirmed the sorption of 0.16 mg risedronate. The effectiveness of drug release under the influence of simulated body fluids from the surface of the material has been proven using UV-VIS spectroscopy. The graph, as shown in Fig. 3, shows the drug release efficiency. During 160 days, 0.04 mg of the drug was released from 1 cm ² of the surface of the potential implant.

Claims

Patent claims

1. Titanium material intended for the implant, in the form of a titanium alloy Ti6A14V, covered with a zeolite layer and with a bisphosphonate in the form of risedronate of formula 1 attached to its surface, where Ca ²⁺ is a divalent cation.

2. A method of producing a titanium material intended for an implant, in which the titanium material, in the form of titanium alloy Ti6A14V, is covered with zeolite by placing it in a mixture of sodium aluminate, sodium silicate and sodium hydroxide at elevated temperature,

Preferably 80°C, after which the titanium material is ion-exchanged with divalent calcium ions, wherein the ion-exchanged titanium material is placed in a risedronate solution for one week at 35°C.