PL242079B1 - Materiał tytanowy z przeznaczeniem na implant i sposób jego wytwarzania - Google Patents

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest materiał tytanowy z przeznaczeniem na implant pokryty warstwą zeolitową i z przyłączonym do jego powierzchni bisfosfonianem o wzorze 1, gdzie M2+ oznacza kation dwuwartościowy, a R1 i R2 dowolny podstawnik oraz sposób jego wytworzenia.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest materiał tytanowy z przeznaczeniem na implant, do którego powierzchni przyłączono lek na osteoporozę i sposób jego wytwarzania.

Osteoporoza to choroba układu kostnego polegająca na zaburzeniu homeostazy pomiędzy aktywnością osteoklastów i osteoblastów, objawiająca się obniżeniem jakości i gęstości mineralnej tkanki kostnej. Prowadzi to do kruchości kości i podatności na złamania [J. Colloid Interface Sci., 2014, 420, 101-111].

Osteoporozę często rozpoznaje się dopiero po pierwszym złamaniu klinicznym ze względu na to, że utrata masy kostnej początkowo jest bezobjawowa. Celem terapii najczęściej jest zapobieganie dalszym złamaniom [Lancet 2011, 377 (9773), 1276-1287]. Najpopularniejszymi lekami stosowanymi w profilaktyce osteoporozy i walce z tą chorobą są bisfosfoniany, które hamują resorpcję kości [Osteoporos. Int. 2000, 11 (3) 192-202]. Bisfosfoniany mają wysokie powinowactwo do kości w porównaniu z innymi tkankami, co wpływa na ich skuteczność [Bone 2011, 49 (1), 2-19].

Bisfosfoniany mogą być podawane doustnie w postaci tabletek, dożylnie w postaci wlewów lub zastrzyków, a także w formie systemów transdermalnych, jednak każda z tych metod ma wady. Biodostępność leku podanego doustnie jest na bardzo niskim poziomie (1-5%). Po podaniu doustnym są więc w niewielkim stopniu wchłaniane z przewodu pokarmowego. Wynika to z obecności grup fosforanowych, które z trudem pokonują warstwę lipidową błon komórkowych. Stosowanie tabletek doustnych może powodować takie efekty uboczne jak nudności, zgaga, podrażnienie przełyku i wrzody żołądka. Podanie dożylne powoduje występowanie gorączki i objawów grypopodobnych. W przypadku donosowego i przezskórnego podawania leku występuje toksyczność miejscowa [J. Control. Release 2013, 167 (2), 175-188]. Ze względu na to poszukuje się nowych metod kontrolowanego uwalniania bisfosfonianów. Ciekawą alternatywą jest implant, z którego lek zostanie uwolniony po kontakcie z ludzkimi płynami ustrojowymi.

Leki na osteoporozę nie zawsze są wystarczające w walce z tą chorobą i w wielu przypadkach konieczna jest wymiana uszkodzonej kości na implant [Biomed. Pharmacother. 2004, 58 (9), 487-493].

Tytan i jego stopy są popularnym materiałem stosowanym w ortopedii i implantologii [Wear 2011, 271 (9-10), 2006-2015, Mat. Sci. Eng. R 2004, 47 (3-4), 49-121]. Materiały te można zmodyfikować, uzyskując na ich powierzchni warstwę zeolitu w celu poprawy ich osteointegracji [J. Mater. Chem. B 2018, 6, 3254-3261]. Warstwy zeolitu na powierzchni stopu tytanu uzyskuje się stosując mieszaninę glinianu sodu, krzemianu sodu i wodorotlenek sodu w podwyższonych temperaturach [Adv. Funct. Mater. 2009, 19, 3856-3861].

Jony sodu można łatwo wymienić na jony dwuwartościowe w warstwach zeolitu na skutek wymiany jonowej [J. Mater. Chem. A 2013, 1,5097-5104]. Podczas projektowania materiałów o potencjalnym zastosowaniu w sorpcji i kontrolowanym uwalnianiu bisfosfonianów duży potencjał mają materiały z osadzonymi jonami dwuwartościowymi [Int. J. Pharm. 2020, 578, 119117]. Wynika on z tego, że zachodzą silne interakcje między grupami fosfoniowymi z bisfosfonianów i jonami dwuwartościowymi. Z tego powodu warstwa zeolitu z jonami dwuwartościowymi na powierzchni tytanu lub jego stopu jest idealnym materiałem do uwalniania leku w miejscu, w którym z powodu osteoporozy konieczne było usunięcie fragmentu kości.

Należy podkreślić, że sorpcja i uwalnianie bisfosfonianów z powierzchni tytanu i stopów tytanowych pokrytych warstwą zeolitową nie została opisana w literaturze.

Istotą wynalazku jest materiał tytano wy z przeznaczeniem na implant - w postaci stopu tytanowego Ti6A14V - pokryty warstwą zeolitu i z przyłączonym do jego powierzchni, poprzez silne oddziaływania z jonem dwuwartościowym, bisfosfonianem w postaci ryzedronianu o wzorze 1, gdzie Ca²⁺ oznacza kation dwuwartościowy (wapń).

Tego typu rozwiązanie pozwala na zastosowania zeolitu na powierzchni tytanu jako inteligentnego nośnika uwalniającego lek pod wpływem płynów ustrojowych bezpośrednio w miejscu choroby. Uwalnianie leku z powierzchni tego materiału przebiega stopniowo pod wpływem płynów ustrojowych. Kontrolowane i długotrwałe dostarczanie leku na niskim poziomie powoduje, że nie dojdzie do toksyczności miejscowej. Uwalnianie leku wynika z wymiany jonów dwuwartościowych na jony jednowartościowe, na skutek czego zanikają interakcje pomiędzy warstwą zeolitową a bisfosfonianem. Materiał może być stosowany do każdego rodzaju implantów, w szczególności endoprotez porowatych i nieporowatych.

Istotą wynalazku jest także sposób wytwarzania materiału tytanowego z warstwą zeolitową i przyłączonym lekiem (bisfosfonianem, w postaci ryzedronianu) polegający na tym, że materiał tytanowy

PL 242079 BI (stop tytanu Ti6A14V) umieszcza się w mieszaninie glinianu sodu, krzemianu sodu i wodorotlenku sodu w podwyższonej temperaturze, korzystnie 80°C. Następnie materiał poddaje się wymianie jonowej z jonami dwuwartościowymi (wapnia). Ostatnim etapem jest przyłączenie bisfosfonianu do powierzchni zmodyfikowanego stopu na skutek interakcji pomiędzy jonami dwuwartościowymi a bisfosfonianem, poprzez umieszczenie materiału tytanowego po wymianie jonowej w roztworze ryzedronianu na jeden tydzień w temperaturze 35°C.

Dzięki zastosowaniu rozwiązania według wynalazku uzyskano następujące efekty techniczno-użytkowe:

• prostota wykonania, • krótki czas wymagany do otrzymania materiału, • ekonomiczność procesu (tanie odczynniki, niska temperatura wymagana podczas modyfikacji), • otrzymany materiał pozwala na uwalnianie leku z powierzchni implantu, co pozwala na jego miejscowe dostarczanie, • duża wydajność procesu otrzymywania materiału z powierzchniowo przyłączonym lekiem, • możliwość zastosowania dla wszystkich kształtów i wymiarów endoprotez.

Wynalazek w przykładowym wykonaniu został zilustrowany na rysunku, na którym fig. 1 pokazuje schematyczne połączenie bisfosfonianu z materiałem tytanowym; fig. 2 przedstawia schemat otrzymywania materiału tytanowego z przyłączonym lekiem; a fig. 3 ilustruje ilość uwolnionego leku z przygotowanej endoprotezy tytanowej z warstwą zeolitową w trakcie 160 dni.

W przykładzie realizacji płytkę ze stopu Ti6A14V (1 x 1 x 0,5 cm), alternatywnie czystego tytanu, umieszczono w 10 ml 30% nadtlenku wodoru na 3 godziny, a następnie wysuszono. Kolejnym etapem było przygotowanie mieszaniny. Na początku glinian sodu (0,566 g) zmieszano z wodorotlenkiem sodu (10,4 g) i 46 gramami H2O. Następnie dodano 1,66 g krzemianu sodu i mieszano przez 30 minut. Do uzyskanej mieszaniny dodano wcześniej przygotowaną płytkę tytanową i umieszczono w piecu w temperaturze 80°C na okres 5 godzin. Następnie stop przemywano wodą destylowaną i suszono w 100°C przez 24 godziny. Kolejnym etapem było umieszczenie płytki w 10 ml 0,5 molowego wodnego roztworu chlorku wapnia na 24 godziny w celu wymiany jonowej. Proces wymiany jonowej powtórzono trzy razy. Ostatnim etapem było przyłączenie bisfosfonianu (ryzedronianu) do powierzchni zmodyfikowanego stopu. Polegało ono na umieszczeniu wcześniej przygotowanej płytki tytanowej w 2 ml roztworu ryzedronianu (0,2 mg ryzedronianu) na jeden tydzień w 35°C. Skuteczność sorpcji udowodniono technikami EDS i UV-VIS.

Zastosowanie techniki EDS, co pokazano w tabeli 1, wskazuje na wzrost ilości fosforu na powierzchni materiału, co potwierdza przyłączenie bisfosfonianu.

Tabela 1

Zawartość fosforu na powierzchni badanych materiałów określona techniką EDS [%].

	Stop tytanu z warstwą zeolitu wapniowego	Stop tytanu z warstwą zeolitu i przyłączonym bisfosfonianem
Fosfor	0	0,44 ± 0,04

Technika UV-VIS potwierdziła sorpcję 0,16 mg ryzedronianu. Skuteczność uwalniania leku pod wpływem symulowanych płynów ustrojowych z powierzchni materiału została udowodniona przy użyciu spektroskopii UV-VIS. Wykres, co pokazano na fig. 3, wskazuje na skuteczność uwalniania leku. W trakcie 160 dni z 1 cm² powierzchni potencjalnego implantu uwolniono 0,04 mg leku.

Claims (2)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Materiał tytanowy z przeznaczeniem na implant, w postaci stopu tytanowy Ti6A14V, pokryty warstwą zeolitową i z przyłączonym do jego powierzchni bisfosfonianem w postaci ryzedronianu o wzorze 1, gdzie Ca²⁺ oznacza kation dwuwartościowy.
2. 2. Sposób wytwarzania materiału tytanowego z przeznaczeniem na implant, w którym materiał tytanowy, w postaci stop tytanu Ti6A14V, pokrywa się zeolitem poprzez umieszczenie w mieszaninie glinianu sodu, krzemianu sodu i wodorotlenku sodu w podwyższonej temperaturze,

   PL 242079 BI korzystnie 80°C, po czym materiał tytanowy poddaje się wymianie jonowej z jonami dwuwartościowymi wapnia znamienny tym, że materiał tytanowy po wymianie jonowej umieszcza się w roztworze ryzedronianu na jeden tydzień w temperaturze 35°C.