PL244762B1 - Nowa pochodna betulinowa oraz jej zastosowanie - Google Patents
Nowa pochodna betulinowa oraz jej zastosowanie Download PDFInfo
- Publication number
- PL244762B1 PL244762B1 PL434161A PL43416120A PL244762B1 PL 244762 B1 PL244762 B1 PL 244762B1 PL 434161 A PL434161 A PL 434161A PL 43416120 A PL43416120 A PL 43416120A PL 244762 B1 PL244762 B1 PL 244762B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cells
- derivative
- betulin
- new
- concentration
- Prior art date
Links
- DSNLMYRCHYFVDO-UHFFFAOYSA-N [5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-9-(oxan-2-yloxy)-1-prop-1-en-2-yl-1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a,13b-hexadecahydrocyclopenta[a]chrysen-3a-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4OCCCC4)CCC3(C)C2CC2)C)(C)C2C2C(C(=C)C)CCC21COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 DSNLMYRCHYFVDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 14
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 10
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 56
- FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N betulin Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(CO)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N 0.000 description 21
- MVIRREHRVZLANQ-UHFFFAOYSA-N betulin Natural products CC(=O)OC1CCC2(C)C(CCC3(C)C2CC=C4C5C(CCC5(CO)CCC34C)C(=C)C)C1(C)C MVIRREHRVZLANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- JYDNKGUBLIKNAM-UHFFFAOYSA-N Oxyallobutulin Natural products C1CC(=O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(CO)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C JYDNKGUBLIKNAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 10
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 9
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 8
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 7
- 230000034994 death Effects 0.000 description 7
- 235000018185 Betula X alpestris Nutrition 0.000 description 6
- 235000018212 Betula X uliginosa Nutrition 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000009109 Betula pendula Nutrition 0.000 description 4
- 241000219430 Betula pendula Species 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 3
- XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M propidium iodide Chemical compound [I-].[I-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CCC[N+](C)(CC)CC)=C1C1=CC=CC=C1 XJMOSONTPMZWPB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004121 Annexin A5 Human genes 0.000 description 2
- 108090000672 Annexin A5 Proteins 0.000 description 2
- 241001520764 Betula pubescens Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000007582 Corylus avellana Species 0.000 description 2
- 235000007466 Corylus avellana Nutrition 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 2
- MQYXUWHLBZFQQO-QGTGJCAVSA-N lupeol Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C MQYXUWHLBZFQQO-QGTGJCAVSA-N 0.000 description 2
- PKGKOZOYXQMJNG-UHFFFAOYSA-N lupeol Natural products CC(=C)C1CC2C(C)(CCC3C4(C)CCC5C(C)(C)C(O)CCC5(C)C4CCC23C)C1 PKGKOZOYXQMJNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000219496 Alnus Species 0.000 description 1
- 235000003932 Betula Nutrition 0.000 description 1
- 241000219429 Betula Species 0.000 description 1
- 235000002992 Betula pubescens Nutrition 0.000 description 1
- 235000018222 Betula pubescens ssp. pubescens Nutrition 0.000 description 1
- 235000018982 Betula pubescens subsp tortuosa Nutrition 0.000 description 1
- 241000219495 Betulaceae Species 0.000 description 1
- AKUYURNRLXSOLV-AYKZKCBTSA-N Betulinaldehyde Natural products C[C@H]1CC[C@@]2(C)[C@H](CC[C@@]3(C)[C@@H]4CC[C@]5(CC[C@H]([C@H]5[C@@H]4CC[C@@H]23)C(=C)C)C=C)C1(C)C AKUYURNRLXSOLV-AYKZKCBTSA-N 0.000 description 1
- 238000006027 Birch reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 241000726768 Carpinus Species 0.000 description 1
- 241000726811 Carpinus betulus Species 0.000 description 1
- 235000001543 Corylus americana Nutrition 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FELCJAPFJOPHSD-ROUWMTJPSA-N Lup-20(29)-en-28-al, 3beta-hydroxy- Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C FELCJAPFJOPHSD-ROUWMTJPSA-N 0.000 description 1
- NKMDIWKRKQFYPH-UHFFFAOYSA-N Lupan Natural products C1CCC(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C NKMDIWKRKQFYPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102000019259 Succinate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010012901 Succinate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- ZNUAKACHFYTNFX-UHFFFAOYSA-N Wallichenol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1(C)C2CCC2C3C(C(=C)CO)CCC3(C)CCC21C ZNUAKACHFYTNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- MHAVMNJPXLZEIG-UHFFFAOYSA-N betulinic aldehyde Natural products C1CC(=O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MHAVMNJPXLZEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 230000005889 cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- -1 phosphatidylserine Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229930000044 secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy nowej pochodnej betulinowej, będącej 1-[1-(bromometylo)winylo]-5,5,8,11-pentametylo-9-propanoiloksy-1-heksadekahydrocyklopentachrysen-3-ylo]propionianem metylu, o wzorze 1 oraz sposobu jej wytwarzania. Nowy związek znajduje zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym, szczególnie ma zastosowanie w zapobieganiu lub leczeniu nowotworów, zwłaszcza czerniaka.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna betulinowa, tj. 1-[1-(bromometylo)winylo]-5,5,8,11-pentametylo-9-propanoiloksy-1 -13-heksadekahydrocyklopentachrysen-3-ylo]propionian metylu i jej zastosowanie w leczeniu nowotworów lub im zapobieganiu, zwłaszcza czerniaka.
Nowotwory stanowią jedne z najpowszechniejszych chorób na świecie. Częstość ich występowania stale rośnie i jest na tyle wysoka, że zaliczane są obecnie do głównych chorób cywilizacyjnych. Indywidualne predyspozycje pacjenta pociągają za sobą konieczność poszukiwania nowych rozwiązań terapeutycznych w aspekcie stosowanego leczenia.
Czerniak należy do najbardziej złośliwych nowotworów człowieka. Choroba dotyczy głównie osób w wieku pomiędzy 30 a 50 rokiem życia, a zachorowalność wzrasta średnio o 5% rocznie. Według Krajowego Rejestru Nowotworów, rocznie na świecie odnotowuje się ponad 100 000 zachorowań, przy czym najwyższą zachorowalność zaobserwowano w Australii i Nowej Zelandii, a także w bogatych krajach europejskich (Szwajcaria, Norwegia, Szwecja) i Stanach Zjednoczonych. Pomimo imponującego postępu medycyny, jak dotąd nie udało się znaleźć w pełni skutecznej metody leczenia tego nowotworu.
Podstawową metodą leczenia czerniaka jest postępowanie chirurgiczne oraz immunoterapia. Klasyczna chemioterapia poprzez zastosowanie współcześnie dostępnych leków nie daje zadowalających efektów. W celu zwiększenia możliwości terapii czerniaka, niezwykle istotne jest uzyskanie nowych pochodnych, o ściśle określonych modyfikacjach w strukturze cząsteczki, które pozwolą na zwiększenie efektywności działania cytotoksycznego związku lub zastosowania go jako czynnika wspomagającego stosowane obecnie podejścia terapeutyczne.
Betulina została po raz pierwszy wyizolowana z kory brzozy brodawkowej (Betula verrucosa) przez Lowitza w 1788 roku. Jest to jedna z pierwszych substancji naturalnych uzyskanych z roślin. W klasyfikacji chemicznej betulina należy do triterpenów pentacyklicznych typu lupanu, jednej z najliczniejszych grup substancji w przyrodzie (P. Dzubak, M. Hajduch, D. Vydra, A. Hustova, M. Kvasnica, D. Biedermann, U. Markova, M. Urban, J. Sarek: Pharmacological activities of natural triterpenoids and theirtherapeutic implications, Nat. Prod. Rep., 23, 2006, 394-411).
Betulina Kwas betulinowy
W małych ilościach betulinę można wyizolować z wielu gatunków roślin, np.: z kory leszczyny (Corylus avellana), z kilku gatunków olchy (Alnus) oraz z grabu (Carpinus betulus). W skali przemysłowej betulinę pozyskuje się z dwóch gatunków brzozy: brodawkowej (Betula verrucosa) i omszonej (Betula pubescens). W korze brzozy zawartość betuliny waha się od 9 do 30%. Betulina występuje w postaci krystalicznych skupisk i jest zlokalizowana w warstwie korowej w dużych cienkościennych komórkach. Charakterystyczny biały kolor brzóz pochodzi od betuliny, która wypełnia wnętrze komórek perydermy (J. Achrem-Achremowicz, Z. Janeczko: Betulina - prekursor nowych środków leczniczych, Farm. Pol., 17(58), 2002, 799-804). Betulinę można uzyskać z kory brzozy metodą sublimacji na drodze ekstrakcji rozpuszczalnikami organicznymi, takimi jak: dichlorometan, chloroform, aceton i krystalizację z odpowiednimi rozpuszczalnikami. W korze brzozy razem z betuliną w śladowych ilościach występuje: kwas betulinowy, lupeol, aldehyd betulinowy oraz allbetulina (C. Eckerman, R. Ekman: Comparison of solvents for extraction and crystalization of betulinol from birch bark waste, Paperi ja Puu, 67, 1985, 100-106).
Betulina i jej pochodne charakteryzują się licznymi właściwościami biologicznymi. Betulina i kwas betulinowy nie wykazują toksyczności do stężenia 500 mg/kg masy ciała, natomiast lupeol nie daje efektów ubocznych po podaniu (per os) dawki 2000 mg/kg (G.O. Udeani, G.M. Zhao, Y.G. Shin,
PL 244762 Β1
B.P. Cooke, J. Graham, C.W. Beecher, A.D. Kinghorn, J.M. Pezzuto: Pharmacokinetics and tissue distribution of betulinic acid in cd-1 mice, Biopharm.Drug Dispos., 20, 1999, 379-383).
Kwas betulinowy indukuje apoptozę komórek ludzkich nowotworów, jak np. komórek czerniaka (E. Pisha, H. Chai, I.S. Lee, T.E. Chagwedera, N.R. Farnsworth, G.A. Cordell, C.W. Beecher, H.H. Fong, A.D. Kinghorn, D.M. Brown: Discovery of betulinic acid as a selective inhibitor of human melanoma that functions by induction of apoptosis, Nat. Med., 1,1995,1046-1051). Ponadto kwas ten wywołuje apoptozę niepodatnych na większość czynników proapoptycznych komórek nerwiaka niedojrzałego, rdzeniarka oraz glejaka. Natomiast, wykazując brak toksyczności dla zdrowych komórek i dużą aktywność biologiczną może zostać wykorzystany jako nowy lek w terapii czerniaka ludzkiego (E. Pisha, Ch. Heebyung, I.S. Lee, T. Chagwedera, N. Farnsworth, G. Cordell, C. Beecher, H. Fong, A.D. Kinghorn, D. Brown, M. Wani, M. Wall, T. Hieken, T. Cupta, J.M. Pezzuto: Discovery of betulinic acid as a selective inhibitor of human melanoma that functions by induction of apoptosis, Nat. Med., 1, 1995, 1046-1051). Triterpeny obecnie mogą być wykorzystane do otrzymywania potencjalnych leków. Jednak, struktury chemiczne wielu stosowanych obecnie leków pochodzenia roślinnego są skomplikowane, więc opłacalność syntezy tych związków jest bardzo niska. Betulina należy do nielicznych wyjątków, jako tzw. metabolit wtórny, stanowiąc ponad 20% zewnętrznej warstwy kory różnych gatunków brzóz. Dzięki temu może być cennym surowcem do syntezy nowych środków leczniczych: przeciwzapalnych, antywirusowych, przeciwmalarycznych i przeciwnowotworowych.
Mimo znanych związków o właściwościach przeciwnowotworowych, istnieje wciąż duże zapotrzebowanie na bardziej skuteczne i nie wykazujące toksyczności leki przeciwnowotworowe.
Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna betulinowa będąca 1-[1-(bromometylo)winylo]-5,5,8,11-tetrametylo-9-propanoiloksy-1-13-heksadekahydrocyklopentachrysen-3-ylo]propionianem metylu o wzorze 1:
Wzór 1 do zastosowania jako lek.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest 1-[1-(bromometylo)winylo]-5,5,8,11-tetrametylo-9-propanoiloksy-1-13-heksadekahydrocyklopentachrysen-3-ylo]propionian metylu o wzorze 1, do stosowania w zapobieganiu lub leczeniu nowotworów, korzystnie czerniaka.
Ponadto w zgłoszeniu ujawniono sposób wytwarzania 1-[1-(bromometylo)winylo]-5,5,8,11-tetrametylo-9-propanoiloksy-1-13-heksadekahydrocyklopentachrysen-3-ylo]propionianu metylu o wzorze 1, polegający na tym, że 1-[1-(metylo)winylo]-5,5,8,11-pentametylo-9-propanoiloksy-1-13-heksadekahydrocyklopentachrysen-3-ylo]propionian metylu poddaje się w temperaturze pokojowej reakcji bromowania z użyciem NBS jako reagenta i dioksanu jako środowiska reakcji. Korzystnie po zakończeniu procesu odparowuje się rozpuszczalniki. Przebieg reakcji można kontrolować przy wykorzystaniu chromatografii cienkowarstwowej. Dotychczas nie jest znany z literatury związek będący przedmiotem wynalazku oraz sposób jego wytwarzania.
PL 244762 Β1
Przedmiot wynalazku przedstawiono w przykładach wykonania i na załączonych figurach rysunku, na którym:
Na figurze 1 przedstawiono wykres zależności przeżywalności komórek linii Lu1205 i Me45 od stężenia pochodnej B1. Istotność statystyczną wyznaczano przy zastosowaniu testu t-Studenta (* P<0,05). Istotność zaobserwowano we wszystkich badanych stężeniach.
Na figurze 2 przedstawiono zdjęcie komórek Lu1205 w mikroskopie jasnego pola. Powiększenie (50x). (A) Kontrola - komórki Lu1205 hodowane bez pochodnej B1; (B) Komórki Lu1205 hodowane w obecności pochodnej B1. Czas inkubacji 48 h.
Na figurze 3 przedstawiono zdjęcie komórek Me45 w mikroskopie jasnego pola. Powiększenie (50x). (A) Kontrola - komórki Me45 hodowane bez pochodnej B1; (B) Komórki Me45 hodowane w obecności pochodnej B1. Czas inkubacji 48 h.
Na figurze 4 przedstawiono wykres zależności przeżywalności komórek linii Lu1205 (ze wskazaniem rodzaju śmierci) w zależności od stężenia pochodnej B1. Istotność statystyczną wyznaczano przy zastosowaniu testu t-Studenta (* P<0,05).
Na figurze 5 przedstawiono wykres zależności przeżywalności komórek linii Lu1205 (ze wskazaniem rodzaju śmierci) w zależności od stężenia pochodnej B1.
Na figurze 6 przedstawiono wykres zależności przeżywalności komórek linii Me45 (ze wskazaniem rodzaju śmierci) w zależności od stężenia pochodnej B1. Istotność statystyczną wyznaczano przy zastosowaniu testu t-Studenta (* P<0,05).
Na figurze 7 przedstawiono wykres zależności przeżywalności komórek linii Me45 (ze wskazaniem rodzaju śmierci) w zależności od stężenia pochodnej B1.
Na figurze 8 przedstawiono wykres zależności przeżywalności komórek linii NHDF od stężenia pochodnej B1. Istotność statystyczną w całym zakresie stężeń wyznaczano przy zastosowaniu testu t-Studenta (* P<0,05).
Na figurze 9 przedstawiono wykres zależności przeżywalności komórek linii Lu1205 i Me45 od stężenia Betuliny. Istotność statystyczną wyznaczano przy zastosowaniu testu t-Studenta (* P<0,05). Istotność zaobserwowano we wszystkich badanych stężeniach.
Na figurze 10 przedstawiono wykres zależności przeżywalności komórek linii Lu1205 (ze wskazaniem rodzaju śmierci) w zależności od stężenia Betuliny. Istotność statystyczną wyznaczano przy zastosowaniu testu t-Studenta (* P<0,05).
Na figurze 11 przedstawiono wykres zależności przeżywalności komórek linii Me45 (ze wskazaniem rodzaju śmierci) w zależności od stężenia Betuliny. Istotność statystyczną wyznaczano przy zastosowaniu testu t-Studenta (* P<0,05).
Na figurze 12 przedstawiono zdjęcie komórek Lu1205 w mikroskopie jasnego pola. Powiększenie (50x). (A) Kontrola - komórki Lu1205 hodowane bez Betuliny; (B) Komórki Lu1205 hodowane w obecności Betuliny. Czas inkubacji 48 h.
Na figurze 13 przedstawiono zdjęcie komórek Me45 w mikroskopie jasnego pola. Powiększenie (50x). (A) Kontrola - komórki Me45 hodowane bez Betuliny; (B) Komórki Me45 hodowane w obecności Betuliny. Czas inkubacji 48 h.
Sposób wytwarzania nowej pochodnej, tj. 1-[1-(bromometylo)winylo]-5,5,8,11-tetrametylo-9-propanoiloksy-1-13-heksadekahydrocyklopentachrysen-3-ylo]propionianu metylu o wzorze 1 polega na reakcji estryfikacji, a następnie bromowaniu. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej w obecności NBS i dioksanu.
SCHEMAT REAKCJI
PL 244762 Β1
520 mg (1 mmol) 3,28-dipropanoiloksy-lup-20(29)-enu rozpuszczono w 30 ml 1,4-dioksanu, w czasie 30 min wkroplono 190 mg (1,07 mmol) bromoimidu kwasu bursztynowego (NBS) w 10 ml 1,4-dioksanu. Reakcję prowadzono w temperaturze pokojowej. Mieszaninę pozostawiono na mieszadle na 10 h, po czym w celu rozłożenia nieprzereagowanego NBS, do mieszaniny dodano 480 mg siarczynu sodowego (3,8 mmol) w 20 ml wody, intensywnie wymieszano i pozostawiono na noc. Po rozcieńczeniu wodą wytrącił się osad, który po odsączeniu, przekrystalizowano z użyciem 20 ml 2-propanolu uzyskując 310 mg związku. Wydajność 75% (po oczyszczeniu ok. 52%).
Produkt otrzymany według przykładu posiada następujące właściwości fizyczne i spektralne: Wzór sumaryczny: CseHs/BrCM
Masa molowa: 633.74 1H NMR (600 MHz, CDCb, Ą ppm) 4.46 (dd, 1H, J = 9.81 ; J = 5.75; przy C-3); 2.43 (td, 1H, J = 11.10; J = 5.12; przy C-19); 3.83 i 4.25 (d, 1H, J = 11,21; przy C-28); 5.02 i 5.12 (s, 1H; przy C-29); 3.97 (d J = 10.47, przy C-33); 2.06 (s, przy C-41); 2.02 (s, przy C-36); 0.83 (s, 3H, przy C-34); 0.82 (s, 3H, przy C-43);
13C NMR (150 MHz, CDCb, Ą ppm) 171.58; 171.02; 150.79; 113.29; 80.86; 62.57; 55.33; 50.25; 50.21; 46.35; 43.20; 42.65; 40.90; 38.36; 37.77; 37.43; 37.03; 34.28; 34.13; 32.49; 29.78; 27.93; 26.99; 23.66; 21.33; 21.05; 20.91; 18.14; 16.48; 16.15; 16.05; 14.70, 9.33; 9.23.
Związek według wynalazku: 1-[1-(bromometylo)winylo]-5,5,8,11-pentametylo-9-propanoiloksy-1-13-heksadekahydrocyklopentachrysen-3-ylo]propionian metylu zastosowano w dalszych badaniach inhibicji aktywności chemoprewencyjnej i wspomagającej chemioterapię nowotworów.
Badania in vitro z zastosowaniem nowo zsyntezowanej bromowej pochodnej betulinowej (B1) przeprowadzone zostały na liniach komórek czerniaka (ang. human malignant melanoma):
1) ludzkiego czerniaka złośliwego Me45. Jest to linia, która została wyprowadzona w 1997 roku w Zakładzie Radiobiologii Centrum Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie w Gliwicach. (Kramer-Marek i inni, 2006). Materiał wyizolowany został z przerzutów czerniaka skóry do węzłów chłonnych i pochodził od 35-letniego mężczyzny.
2) ludzkich komórek pochodzących z przerzutu czerniaka do płuc Lu1205-(ATCC).
Pasaże komórek, a także wymianę podłoża wykonano w komorze z laminarnym przepływem powietrza. Komórki hodowane były w 15 ml pożywki DMEM/Ham’s F-12 (PAA) butelkach plastikowych o pojemności 75 ml, z dodatkiem 10% surowicy wołowej FBS (EURx) z dodatkiem antybiotyku (Penicylina-Streptomycyna/Sigma Aldrich). Hodowlę inkubowano w temperaturze 37°C, stężenie CO2 wynosiło 5%, natomiast wilgotność atmosfery - 80%. Takie warunki zapewniły komórkom optymalne środowisko rozwoju.
Wpływ bromowej pochodnej betulinowej na wzrost ww. komórek nowotworowych oceniono przy użyciu testu MTT. Pochodna B1 została rozpuszczona w 1% roztworze DMSO. Test MTT opiera się na redukcji bromku 3-(4,5-dimetylo-2-tiazolilo)-2,5-difenylo-2H-tetrazoliowego do barwnych kryształów formazanu. Za reakcję odpowiedzialny jest enzym - dehydrogenaza bursztynianowa. Enzym ten obecny jest tylko w aktywnych mitochondriach, tym samym ilość powstającego formazanu jest proporcjonalna do ilości żywych komórek. Intensywność barwnego roztworu otrzymanego po rozpuszczeniu kryształów formazanu w alkoholu izopropylowym, zmierzono spektrofotometrycznie przy długości fali λ = 570 nm. Następnie obliczono średnią aktywność mitochondrialną dla danego stężenia substancji według poniżej zamieszczonego wzoru.
PL 244762 Β1
..4 .·!&:·»·wność mitochondrialna· =-------* 100%
- 4 gdzie:
Az - średnia absorbancja dla danego stężenia badanego związku
Ak - średnia absorbancja dla kontroli At - mediana absorbancji tła.
Wyznaczono także przedział ufności dla każdej średniej, a ponadto za pomocą testu t-Studenta sprawdzono, czy średnia dla poszczególnego stężenia związku różni się statystycznie od średniej dla próby kontrolnej.
Przeprowadzone doświadczenia wykazały zależną od stężenia zdolność nowej bromowej pochodnej betulinowej (B1) do hamowania wzrostu zarówno komórek linii Lu1205, jak i Me45 (Fig. 1). Istotność statystyczną wyznaczano przy zastosowaniu testu t-Studenta (* P<0,05). Istotność zaobserwowano we wszystkich badanych stężeniach.
Efekty uzyskane dzięki aktywności pochodnej B1 w obydwu badanych liniach komórkowych były podobne. Obserwację mikroskopową prowadzono dla komórek nowotworowych Lu1205 i Me45 hodowanych w obecności nowej pochodnej B1 i w przypadku próbki kontrolnej - bez pochodnej B1; zastosowano powiększenie (50x), czas inkubacji wynosił 48 h. Wyniki eksperymentu widoczne są na zdjęciach przedstawiających obraz komórek w mikroskopie jasnego pola, uwidaczniających nie tylko zmiany morfologiczne, ale także obniżenie liczby komórek nowotworowych w obecności nowej pochodnej B1 (Fig. 2 i Fig. 3).
Jak wiadomo, głównym celem współczesnych badań nad nowotworami jest nie tylko identyfikacja substancji o pożądanych właściwościach, ale także ustalenie molekularnych mechanizmów ich działania. Dlatego wykonano badania mające na celu określenie rodzaju śmierci jakiej ulegają komórki Lu1205 i Me45 w obecności nowej pochodnej B1. Istnieje kilka typów śmierci komórkowych, wśród nich dwa najważniejsze to apoptoza i nekroza. W celu identyfikacji, jakiej śmierci ulegają komórki wykonano testy przy użyciu Aneksyny V (BioLegend) i jodku propidyny (PI) (Bioscience). Aneksyna Vjest białkiem mającym zdolność do preferencyjnego wiązania się z ujemnie naładowanymi fosfolipidami, takimi jak fosfatydyloseryna, która jest eksponowana w zewnętrznej warstwie błony komórkowej komórek apoptotycznych. Natomiast, jodek propidyny służy do analizy zmian w integralności błony komórkowej. Z uwagi na posiadany przez ten barwnik fluorescencyjny ładunek elektryczny, barwienie następuje w przypadku komórek z uszkodzoną błoną cytoplazmatyczną, a więc nekrotyczne lub znajdujące się w późnych fazach apoptozy.
Testy wykonano dla obu badanych linii komórkowych, dla jednej próby czasowej: 48 h inkubacji w obecności pochodnej B1 w stężeniu 5 μg/ml, 10 μg/ml i 25 μg/ml. Podobnie jak w przypadku testów MTT, pochodna została rozpuszczona w 1% roztworze DMSO. Wyniki przedstawiono za pomocą wykresów słupkowych (Fig. 4 i Fig. 5). Dowiedziono, że komórki przerzutowe czerniaka do płuc (Lu1205) w obecności pochodnej B1 ulegają procesowi późnej apoptozy, natomiast komórki przerzutowe czerniaka do węzłów chłonnych ulegają procesowi nekrozy we wszystkich badanych stężeniach i procesowi apoptozy w stężeniu 25 μg/ml. W celu ułatwienia analizy wykonano także wykres, gdzie na osi Y został umieszczone wartości krotności zmiany przedstawiające stosunek komórek w danej fazie wzrostu dla badanej próby w odniesieniu do kontroli (Fig. 6 i Fig. 7).
Nowa pochodna B1 według wynalazku została zbadana pod względem aktywności cytotoksycznej. Pojęcie cytotoksyczności komórkowej obejmuje toksyczność substancji chemicznych, komórek lub wytwarzanych przez nich produktów w stosunku do komórek danego organizmu.
Oceniono wpływ pochodnej B1 na komórki prawidłowe - fibroblasty skóry ludzkiej linii NHDF (Normal Humań Dermal Fibroblasts). Nie zaobserwowano istotnej statystycznie cytotoksycznej aktywności B1 wobec komórek linii NHDF. Zależność przeżywalności komórek linii NHDF od stężenia pochodnej B1 przedstawiono na Fig. 8.
Ponadto przeprowadzono eksperymenty porównawcze dodatkowo obrazujące korzystny efekt niniejszego wynalazku. W eksperymentach porównawczych zastosowano znany związek - betulinę wobec testowanych komórek linii Lu1205 i Me45. Wyniki przedstawiono na Fig. 9-13.
Uzyskane wyniki pozwalają stwierdzić, że nowa pochodna B1 według wynalazku jest skutecznym związkiem wobec linii nowotworowych i może być zastosowana jako związek leczniczy do zapobiegania lub leczenia nowotworów, zwłaszcza komórek czerniaka.
PL 244762 Β1
Powyższe wyniki stanowią dowód, że będąca przedmiotem wynalazku pochodna B1, wykazuje zdolność hamowania wzrostu komórek czerniaka zarówno komórek przerzutowych do płuc, jak i do węzłów chłonnych. Na podstawie przeprowadzonych badań można stwierdzić, że mechanizm śmierci komórkowej indukowanej przez B1 uzależniony jest od typu linii komórkowej, co wskazuje na różnice w działaniu w zależności od miejsca przerzutowania. Wskazuje to, że otrzymana pochodna może być skutecznym środkiem wspomagającym leczenie nowotworów.
Claims (2)
1. 1 -[1 -(bromometylo)winylo]-5,5,8,11 -tetrametylo-9-propanoiloksy-1 -13-heksadekahydrocyklopentachrysen-3-ylo]propionian metylu o wzorze 1:
Wzór 1 do zastosowania jako lek.
2. 1 -[1 -(bromometylo)winylo]-5,5,8,11 -tetrametylo-9-propanoiloksy-1 -13-heksadekahydrocyklopentachrysen-3-ylo]propionian metylu o wzorze 1, do stosowania w zapobieganiu lub leczeniu nowotworów, korzystnie czerniaka.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL434161A PL244762B1 (pl) | 2020-06-02 | 2020-06-02 | Nowa pochodna betulinowa oraz jej zastosowanie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL434161A PL244762B1 (pl) | 2020-06-02 | 2020-06-02 | Nowa pochodna betulinowa oraz jej zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL434161A1 PL434161A1 (pl) | 2021-12-06 |
| PL244762B1 true PL244762B1 (pl) | 2024-03-04 |
Family
ID=80002132
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL434161A PL244762B1 (pl) | 2020-06-02 | 2020-06-02 | Nowa pochodna betulinowa oraz jej zastosowanie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL244762B1 (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL246751B1 (pl) * | 2023-02-28 | 2025-03-03 | Univ Medyczny Im Piastow Slaskich We Wroclawiu | Estrowa pochodna betulinowa, sposób jej wytwarzania oraz zastosowanie w przemyśle kosmetycznym jako środka antybakteryjnego |
| PL445906A1 (pl) * | 2023-08-24 | 2025-03-03 | Politechnika Śląska | Koniugaty betuliny z estrami α-aminokwasów, sposób ich wytwarzania i zastosowanie |
| PL445905A1 (pl) * | 2023-08-24 | 2025-03-03 | Politechnika Śląska | Koniugaty betuliny z estrami α-aminokwasów, sposób ich wytwarzania i zastosowanie |
-
2020
- 2020-06-02 PL PL434161A patent/PL244762B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL434161A1 (pl) | 2021-12-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Gul et al. | New copper complexes inducing bimodal death through apoptosis and autophagy in A549 cancer cells | |
| Rashid et al. | Synthesis and biological evaluation of ursolic acid-triazolyl derivatives as potential anti-cancer agents | |
| Santos et al. | Synthesis and structure–activity relationship study of novel cytotoxic carbamate and N-acylheterocyclic bearing derivatives of betulin and betulinic acid | |
| Chakraborty et al. | Synthesis and biological evaluation of a novel betulinic acid derivative as an inducer of apoptosis in human colon carcinoma cells (HT-29) | |
| Wei et al. | A library of 1, 2, 3-triazole-substituted oleanolic acid derivatives as anticancer agents: design, synthesis, and biological evaluation | |
| Li et al. | Synthesis and biological evaluation of novel aniline-derived asiatic acid derivatives as potential anticancer agents | |
| Tan et al. | Synthesis, DNA binding and cytotoxicity of new pyrazole emodin derivatives | |
| Xiao et al. | Synthesis and Anti‐HCV Entry Activity Studies of β‐Cyclodextrin–Pentacyclic Triterpene Conjugates | |
| PL244762B1 (pl) | Nowa pochodna betulinowa oraz jej zastosowanie | |
| Ke et al. | Synthesis and biological evaluation of novel Jiyuan Oridonin A-1, 2, 3-triazole-azole derivatives as antiproliferative agents | |
| Mallavadhani et al. | Synthesis of novel ring-A fused hybrids of oleanolic acid with capabilities to arrest cell cycle and induce apoptosis in breast cancer cells | |
| Shareef et al. | New imidazo [2, 1-b] thiazole-based aryl hydrazones: unravelling their synthesis and antiproliferative and apoptosis-inducing potential | |
| Sarkar et al. | A novel compound β-sitosterol-3-O-β-D-glucoside isolated from Azadirachta indica effectively induces apoptosis in leukemic cells by targeting G0/G1 populations | |
| Wang et al. | Synthesis and antitumor activity of α, β-unsaturated carbonyl moiety-containing oleanolic acid derivatives targeting PI3K/AKT/mTOR signaling pathway | |
| Huang et al. | Synthesis, antiproliferative and apoptosis-inducing effects of novel asiatic acid derivatives containing α-aminophosphonates | |
| Gomes et al. | Design, synthesis, and antitumor activity evaluation of steroidal oximes | |
| Salomatina et al. | Synthesis of novel 2-cyano substituted glycyrrhetinic acid derivatives as inhibitors of cancer cells growth and NO production in LPS-activated J-774 cells | |
| Serafim et al. | New derivatives of lupane triterpenoids disturb breast cancer mitochondria and induce cell death | |
| Huang et al. | Straightforward synthesis of steroidal selenocyanates through oxidative umpolung selenocyanation of steroids and their antitumor activity | |
| Guo et al. | Design, synthesis, and biological evaluation of ligustrazine-betulin amino-acid/dipeptide derivatives as anti-tumor agents | |
| Zhang et al. | Design, synthesis and in vitro evaluation of fangchinoline derivatives as potential anticancer agents | |
| Xu et al. | Mitochondria‐Targeted Triphenylphosphonium Conjugated C‐3 Modified Betulin: Synthesis, Antitumor Properties and Mechanism of Action | |
| Bhardwaj et al. | New ring-A modified cycloartane triterpenoids from Dysoxylum malabaricum bark: Isolation, structure elucidation and their cytotoxicity | |
| CN114671923B (zh) | 可治疗癌症和其它疾病的新化合物 | |
| Bednarczyk–Cwynar et al. | Anticancer effect of A-ring or/and C-ring modified oleanolic acid derivatives on KB, MCF-7 and HeLa cell lines |