PL245545B1

PL245545B1 - Kompozycja farmaceutyczna w postaci maści zawierająca substancję znieczulającą

Info

Publication number: PL245545B1
Application number: PL430531A
Authority: PL
Inventors: Paweł BIERNAT; Paweł Biernat; Jan MELER; Jan Meler; Konrad Krajewski; Dawid BURSY; Dawid Bursy
Original assignee: Biotts Spolka Akcyjna
Priority date: 2019-07-09
Filing date: 2019-07-09
Publication date: 2024-08-26
Also published as: US12201621B2; WO2021006753A1; US20210401817A1; EP3996677A1; PL430531A1; EP3996677A4

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia jest podłoże farmaceutyczne dla znieczulających substancji czynnych charakteryzujące się tym, że zawiera silnie solwatujący rozpuszczalnik aprotyczny z grupy sulfotlenków w ilości od 0,25% do 15% masy leku, amid kwasu węglowego w ilości od 1% do 5% masy leku, oraz tłuszcz zwierzęcy o zawartości nienasyconych kwasów tłuszczowych do około 55%, organiczny związek chemiczny z grupy alkoholi dwuhydroksylowych od 5% do 15% masy leku, organiczny związek chemiczny z grupy alkoholi alifatycznych od 0,05% do 1,5% masy leku, organiczny związek chemiczny z grupy jednonienasyconych kwasów tłuszczowych typu omega-9 od 2% do 10% masy leku. Zgłoszenie obejmuje też kompozycję farmaceutyczną, charakteryzującą się tym, że zawiera powyższe podłoże oraz substancje czynne, przy czym stosunek wagowy substancji pomocniczych bezwodne, farmaceutyczne podłoże maściowe do smalcu wieprzowego wynosi od 1:2 do 2:1 a proporcja wagowa mieszaniny alkoholu izopropylowego i glikolu wynosi od 1:5 do 1:15 i zawiera dimetylosulfotlenek w zakresie od 0,25% do 15% masy kompozycji.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna. Wynalazek ma zastosowanie w farmacji.

Niniejszy wynalazek dotyczy maści skutecznej w zastosowaniu znieczulenia skóry, przed zabiegami które wymagają obniżenia wrażliwości skórnej na ból, czyli nakłuciami i cewnikowaniem żył, pobieraniem krwi do badań oraz przed powierzchniowymi zabiegami chirurgicznymi (w obrębie skóry) u dorosłych, a także u dzieci i młodzieży. Maść wykonana jest z chlorowodorku lidokainy i chlorowodorku tetrakainy.

Z patentu amerykańskiego US9693976 znana jest kompozycja naskórna zawierająca tetrakainę, lidokainę na bazie alkoholu poliwinylowego, wody, sorbinianu monopalmitynowego lub sorbinianu monostearynianowego, fosforanu wapnia oraz wazeliny. W wyżej wymienionym patencie (US9693976) autorzy wykorzystują zjawisko wytworzenie emulsji W/O (woda w oleju) z mikromicelami wodnymi (faza rozproszona), wazeliną - podłoże lipofilowe (faza rozpraszająca) oraz emulgatorów (sorbinianu monopalmitynowego lub sorbinianu monostearynianowego) umiejscowionych na granicy faz. Wytworzenie takiej emulsji sprzyja ułatwieniu wchłaniania mikromicel na powierzchni, których zlokalizowana jest otoczka wytworzona z cząsteczek emulgatora, a wewnątrz jest faza hydrofilowa (wodna). Mankamentem rozwiązania jest wykorzystanie do wynalazku substancji znieczulających w formie bazowej (zasady), ponieważ te formy są rozpuszczalne w fazie rozpraszającej, tłuszczowej podłoża (wazelina), a więc w warstwie pozostającej na powierzchni skóry i nie wchłaniającej się do głębszych warstw, gdzie zlokalizowane są zakończenia komórek nerwowych. Z chińskiego zgłoszenia patentowego CN108272746 znany jest krem zawierający lidokainę i tetrakainę na bazie karboksymetylocelulozy, glikolu polietylenowego, gliceryny i propanodiolu. Autorzy zgłoszenia patentowego CN108272746 do przygotowania swojej formulacji w formie kremu/żelu wykorzystali CMC (karboksymetylocelulozę), substancję polimerową posiadającą zarówno właściwości żelujące, jak i bardzo silne właściwości adsorbujące. Karboksymetyloceluloza jest syntetyczną pochodną celulozy o silnych właściwościach wiążących mniejsze cząsteczki np. lidokainę i tetrakainę, co w połączeniu z faktem, że cząsteczki polimeru CMC nie są wchłaniane przez zewnętrzną warstwę skóry (warstwę rogową) utrudnia wchłanianie substancji czynnych tj. lidokainy i tetrakainy do głębszych warstw gdzie zlokalizowane są komórki nerwowe. Ze zgłoszenia amerykańskiego US2013079404 znana jest kompozycja zawierająca (i) środek aktywny wybrany spośród co najmniej jednego lidokainy i tetrakainy; (ii) pierwszy związek i (iii) drugi związek, w którym pierwszy związek i drugi związek są różne, i każdy jest wybrany z grupy obejmującej N-lauroilosarkozynę, sodowy siarczan oktylu, laurynian metylu, mirystynian izopropylu, oleinowy kwas, oleinian glicerylu i laurylosulfooctan sodu. Autorzy zgłoszenia US2013079404 jako emulgatorów użyli min. sodowego siarczanu oktylu - silnie reaktywnego tenzydu (substancji powierzchniowo czynnej) wykorzystywanej w przemyśle chemicznym do produkcji fluorowych pian gaśniczych oraz środków do czyszczenia okien z tworzywa sztucznego. W swojej formulacji zastosowali również metylową pochodną kwasu laurylowego stosowaną jako rozpuszczalnik w chromatografii gazowej Jest on również substancją silnie utwardzającą o temperaturze topnienia 5 st. C. Co mimo właściwości emulgujących bardzo utrudnia przenikanie substancji czynnych do docelowego miejsca działania.

Ze zgłoszenia amerykańskiego US20061409886 znana jest kompozycja lidokainy , prilokainy i tetrakainy zawierająca 1,5% zasady lidokainy; 1,5% zasady prilokainy; 4% zasady tetrakainowej; 10% metylopynrolidonu; 2% dimetylosulfotlenku; 0,08% miejscowej hialuronidazy; 1,5% gumy guar; 1% Tween-20; 0,5% Tween-80 i niezbędna ilość wody do 100%. Autorzy zgłoszenia opracowali mieszaninę rozpuszczalnych w wodzie soli lidokainy, tetrakainy i prylokainy jako substancji czynnych oraz substancji pomocniczych będących mieszaniną emulgatorów-substancji powierzchniowo czynnych (gumy guar; Tween-20; Tween-80) oraz rozpuszczalników (DMSO, woda) i hialoronidazy. W opisanej mieszaninie silne właściwości adsorbujące (wiążące) wykazuje guma guar mogąca adsorbować na swojej powierzchni użyte substancje czynne, dodatkowo guma ta posiada właściwości zwiększające lepkość roztworów, co może utrudniać uwalnianie zastosowanych substancji czynnych w miejscu ich podania. Kontrowersyjne jest również użycie hialuronidazy czyli enzymu o właściwościach depolimeryzujących, będącym również jednym z dwóch głównych alergenów jadu pszczelego. Po podaniu hialuronidazy możliwe jest wystąpienie bardziej poważnych działań niepożądanych w postaci niedociśnienia, drgawek, zawrotów głowy, dreszczy, nudności lub wymiotów. Zdarzają się także ciężkie reakcje alergiczne, ze wstrząsem anafilaktycznym i zgonem włącznie. Degradacja kwasu hialuronowego przez hialuronidazę powoduje zwiększenie przepuszczalności tkanki łącznej i zmniejszenie lepkości płynów ustrojowych, co ułatwia rozprzestrzenianie drobnoustrojów, toksyn. W efekcie może dojść do kolejnych powikłań. Dotychczasowe rozwiązania polegają na zastosowaniu w preparatach leczniczych roztworów wodnych chlorowodorku tetrakainy i lidokainy wprowadzanych do podłoży hydrofitowych (emulsje, kremy, żele - prep. Pliaglis) lub form nierozpuszczalnych w wodzie (zasad lidokainy i tetrakainy) do podłoży o charakterze lipofilowym (wazelina).

Poszukiwane jest zatem podłoże o charakterze lipofilowym zapewniające wprowadzenie lub zemulgowanie zarówno substancji czynnych znieczulających rozpuszczalnych w wodzie i zarazem zwiększającego ich biodostępność dzięki czemu możliwe jest zmniejszenie dawek tych substancji przy jednoczesnym nasileniu ich działania i dodatkowo pozwalający na uzyskanie masy półstałej o wysokiej jednorodności i jednolitości z niewielkim stopniem zanieczyszczeń oraz kompozycja ją zawierająca. Nieoczekiwanie wspomniany problem rozwiązał prezentowany wynalazek.

Pierwszym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna charakteryzująca się tym, że zawiera podłoże zawierające dimetylosulfotlenek w ilości od 2,5% do 15% masy leku, mocznik w ilości od 1% do 5% masy leku, smalec wieprzowy, glikol propylenowy w ilości od 5% do 15% masy leku, alkohol izopropylowy w ilości od 0,05% do 1,5% masy leku, kwas oleinowy w ilości od 2% do 10% masy leku oraz znieczulające substancje czynne, przy czym stosunek wagowy pozostałych substancji pomocniczych podłoża farmaceutycznego do smalcu wieprzowego wynosi od 1:2 do 2:1, a proporcja wagowa mieszaniny alkoholu izopropylowego i glikolu wynosi od 1:5 do 1:15. Równie korzystnie kompozycja według wynalazku charakteryzuje się tym, że posiada pH w zakresie od 8,5 do 10,5. Najkorzystniej kompozycja według wynalazku charakteryzuje się tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jedną wybraną z grupy zawierającą lidokainę, tetrakainę, prylokainy, benzokainy, bupiwakainy, mepiwakainy, korzystanie lidokainę i tetrakainę lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.

Lidokaina i tetrakaina są uwalniane do warstwy epidermalnej i dermalnej skóry ze skumulowaniem lidokainy i tetrakainy w obszarze receptorów bólu i zakończeń nerwowych w skórze. Zarówno lidokaina, jak i tetrakaina blokują kanały przepływu jonów sodowych niezbędne do zainicjowania i przekazywania impulsów, co prowadzi do znieczulenia miejscowego. Stopień znieczulenia zależy od czasu aplikacji leku.

Ekspozycja ogólnoustrojowa na substancje czynne zależy od dawki, czasu aplikacji, grubości skóry (różnej w różnych częściach ciała) i stanu skóry. Po właściwym zastosowaniu leku wchłaniane dawki lidokainy i tetrakainy są małe. Nie jest znany stopień, w jakim lidokaina i tetrakaina są metabolizowane w skórze. Lidokaina i jej metabolity są wydalane przez nerki. Średni okres połowicznego wydalania lidokainy z osocza po podaniu miejscowym na 30 min 9 g (200 cm2) preparatu wynosi do 12,1 h, wskazując na umieszczenie w tkance skóry porcji leku o przedłużonym działaniu, skąd następnie lek jest uwalniany do układu krążenia. Okres połowicznego wydalania i usuwania tetrakainy u ludzi nie został ustalony, jednak hydroliza w osoczu zachodzi szybko.

Może też być stosowany w celu miejscowego znieczulenia błony śluzowej narządów płciowych np. przed powierzchniowym znieczuleniem nasiękowym lub przed powierzchniowym zabiegiem chirurgicznym i miejscowe znieczulenie owrzodzeń kończyn dolnych dla ułatwienia mechanicznego oczyszczenia chirurgicznej rany, wyłącznie u dorosłych.

Przykładowe substancje czynne użyte w wynalazku:

Lidokaina (łac. Lidocainum; lignokaina, ksylokaina)

- organiczny związek chemiczny, pochodna acetanilidu. Stosowana jako środek miejscowo znieczulający.

Lidokaina - Opis fizyczny

Biały krystaliczny proszek.

Identyfikacja A, C zgodnie z EP.

Temperatura topnienia 66-70°C (test identyfikacji B).

Rozpuszczalność (5% w etanolu) Przejrzysty, bezbarwny roztwór.

Zanieczyszczenie A < 0,01% (2,6-dimetyloanilina)

Każde indywidualne zanieczyszczenie < 0,1%

Całkowite zanieczyszczenia < 0,5%

Chlorki < 35 ppm

Siarczany <0,1%

Popiół siarczanowy < 0,1%

Woda < 1,0%

Czystość 99,0-101,0% (bezwodna baza)

Zgodny z EP

Chlorowodorek lidokainy - Opis fizyczny

Biały lub prawie biały krystaliczny proszek, bardzo dobrze rozpuszczalny w wodzie, swobodnie rozpuszczalny w etanolu.

Identyfikacja Temperatura topnienia: 74-79°C, IR.

Reakcja alkoholowego roztworu wodorotlenku potasu

Reakcja chlorków

Wygląd roztworu 5% roztwór: przezroczysty i bezbarwny pH 4,0-5,5

Powiązane substancje Zanieczyszczenie A: < 0,01%

Każde nieokreślone zanieczyszczenie: < 0,10%

Całkowite zanieczyszczenia: < 0,5%

Metale ciężkie < 5 ppm

Popiół siarczanowy < 0,1%

Woda (KF) 5,5-7,0%

Resztkowe rozpuszczalniki Aceton: < 5000 ppm, Toluen: < 890 ppm

Czystość 99,0-101,0% (bezwodna baza)

Zgodny z EP

Przeważnie podawana jest przezskórnie w formie aerozolu lub żelu. W stomatologii najczęściej używany w postaci dwuprocentowego roztworu chlorowodorku lidokainy w ampułkach(w czystej postaci lub z dodatkiem adrenaliny bądź noradrenaliny). W lecznictwie stosowana jest zarówno lidokaina w postaci wolnej zasady, jak i w postaci chlorowodorku.

Mechanizm działania:

Pochodna amidowa o działaniu miejscowo znieczulającym oraz lek przeciw-arytmiczny z grupy Ib wg klasyfikacji Vaughana Williamsa. Stabilizuje błony komórkowe przez zahamowanie szybkiego przepływu jonów sodowych i niedopuszczenie do depolaryzacji komórki pod wpływem docierającego bodźca. Lidokaina skraca czas trwania potencjału czynnościowego i okresu refrakcji. Działanie to dotyczy włókien Purkiniego i błony mięśniowej komór (nie przedsionków). Zmniejsza automatyzm serca. Działanie nasila się w przypadku dużej częstotliwości rytmu serca, hipokaliemii, kwasicy, w tkance niedokrwionej. Po podaniu w postaci plastra lidokaina przenika w sposób ciągły przez skórę i działa miejscowo przeciwbólowo, co wynika z działania stabilizującego błony komórkowe neuronów. Badania kliniczne wykazały skuteczność przeciwbólową lidokainy podawanej w okresie okołooperacyjnym i poprawę czynności motorycznej jeli t po zabiegach radykalnej prostatektomii, a w operacjach brzusznych (laparoskopowych i laparotomiach), mniejszy odsetek atonii i niedrożności pooperacyjnej jelit, nudności i wymiotów, co przełożyło się na skrócenie czasu hospitalizacji. Okołooperacyjne zastosowanie lidokainy zmniejsza zapotrzebowanie na opioidy. Oprócz działania przeciwbólowego, lidokaina stosowana i.v. hamuje reakcję zapalną indukowaną zabiegiem operacyjnym. Uważa się, że wynikiem jej stosowania w okresie pooperacyjnym jest zmniejszenie osoczowych stężeń, m.in. IL-6, IL-8, C3a, IL-1 ra, CD11b, L- i P-selektyny. Ponadto skuteczność analgetyczna lidokainy może być znacząco większa w bólu trzewnym niż w bólu somatycznym.

Farmakokinetyka

Z przewodu pokarmowego wchłania się w 30-40% i ulega natychmiastowej hydrolizie w wątrobie (efekt „pierwszego przejścia). Po przeniknięciu do krwi szybko dociera do tkanek i jej stężenie w surowicy szybko się zmniejsza. Pierwsza faza dystrybucji trwa 30 min, t1/2 leku w tym okresie wynosi 10 min. Po podaniu i.v. działanie przeciw-arytmiczne występuje już po 45-90 s, a po dotchawiczym po 10-15 s, osiągając szczyt po 1-2 min. Efekt przeciw-arytmiczny utrzymuje się w pierwszym przypadku 10-20 min, w drugim - 30-50 min. W znieczuleniu nasiękowym lek zaczyna działać po 30-60 s, działanie utrzymuje się 30-60 min. Po podaniu zewnątrzoponowym efekt pojawia się po 5-15 min i trwa do 4 h. Dodatek epinefryny (5 μg/ml) wydłuża działanie o 50%. Po podaniu powierzchniowym lidokaina łatwo wchłania się z błony śluzowej oraz uszkodzonej skóry, natomiast źle się wchłania ze skóry niezmienionej. Szybkość wchłaniania oraz dawka wchłonięta po takim podaniu zależą od zastosowanej dawki, unaczynienia, powierzchni oraz stanu miejsca podania, jak również od czasu, w którym miejsce podania było narażone na działanie leku. Efekt po podaniu w postaci aerozolu pojawia się po 1 min i trwa 5-6 min, natomiast w postaci żelu po 2-3 min i trwa 30-60 min. W 70% wiąże się z białkami osocza, są to białka ostrej fazy, których ilość narasta pod wpływem stresu. Należy się liczyć, że w takich warunkach (np. w świeżym zawale serca) ilość białek wiążących lidokainę jest większa, co wydłuża t1/2 leku nawet 2-krotnie. W drugiej fazie dystrybucji lek jest rozprowadzany w organizmie wolniej, słabnie jego natychmiastowa skuteczność. Wobec tego zaleca się w leczeniu zaburzeń rytmu podawanie dodatkowych, połowę mniejszych, 2 lub 3 dawek, w odstępach 10 min po pierwszej, t1/2 w tej fazie wynosi 1,5-2 h. Lidokaina metabolizowana jest w 90% przez enzymy mikrosomalne wątroby do nieczynnych i czynnych metabolitów. Wydalana przez nerki w 10% w stanie niezmienionym, reszta w formie metabolitów.

Tetrakaina (łac. tetracainum) - wielofunkcyjny organiczny związek chemiczny, pochodna kwasu p-aminobenzoesowego. Stosowana w znieczuleniu miejscowym i dokanałowym.

Tetrakaina - Opis fizyczny

Biały, prawie biały lub jasnożółty krystaliczny proszek

Rozpuszczalność (1% w etanolu) Przejrzysty, bezbarwny lub słabo żółty roztwór

Temperatura topnienia 41.0-46.0°C

Pozostałość przy zapłonie < 0,1%

Strata podczas suszenia < 2,0%

Czystość 98,0-102,0% (zasada suszona)

Chlorowodorek tetrakainy - Opis fizyczny

Wygląd Ciało stałe, białe

Zapach brak pH ok. 4-6

Temperatura topnienia/krzepnięcia 148°C

Początkowa temperatura wrzenia i zakres temperatur wrzenia brak danych

Temperatura zapłonu > 100 °C

Szybkość parowania brak danych

Palność (ciała stałego, gazu) brak danych

Gęstość względna 0,416 kg/l

Rozpuszczalność w wodzie 150 g/l

Współczynnik podziału: n-oktanol/woda brak danych

Temperatura rozkładu brak dostępnych danych

Lepkość brak dostępnych danych

Mechanizm działania

Tetrakaina wywołuje miejscowe znieczulenie poprzez odwracalną blokadę przewodnictwa przez włókna nerwowe, zmniejszając lub całkowicie zapobiegając chwilowym wzrostom przepuszczalności błony komórkowej dla jonów sodowych, prawdopodobnie poprzez kompetencyjne wiązanie się z miejscem wiążącym jon wapniowy.

Zastosowanie wynalazku

Znieczulenie powierzchniowe skóry w związku z wkłuciem igły i w przypadkach powierzchniowych zabiegów chirurgicznych na niezmienionej chorobowo, nienaruszonej skórze u osób dorosłych, znieczulenie miejscowe skóry przed zabiegami dermatologicznymi na nieuszkodzonej skórze u osób dorosłych, znieczulenie powierzchniowe skóry związane z wkłuciem igły w niezmienioną chorobowo, nienaruszoną skórę u dzieci w wieku powyżej 3 lat, ból i świąd w okolicy odbytu, zapalne błony śluzowej odbytnicy, zapalenie zakrzepowe guzków krwawniczych, leczenie uzupełniające po zabiegach chirurgicznych przetok okołoodbytniczych i guzków krwawniczych.

Tetrakaina znajduje się na wzorcowej liście podstawowych leków Światowej Organizacji Zdrowia (WHO Model Lists of Essential Medicines) (2015) .

Tetrakaina jest dopuszczona do obrotu w Polsce (2018).

Substancje pomocnicze:

Bezwodne, farmaceutyczne podłoże maściowe o składzie:

Alcohol cetylicus et stearylicus 0,5 cz. (alkohol cetostearylowy)

Alcoholes adipis lanae 6,0 cz. (alkohole lanolinowe)

Vaselinum album 93,5 cz. (wazelina biała) lub zamiennie

Alcohol cetylicus 3,0 cz. (alkohol cetylowy)

Cholesterolum 2 cz. (cholesterol)

Vaselinum album 95 cz. (wazelina biała)

- preparat galenowy do użytku zewnętrznego, sporządzany według przepisu farmakopealnego. W Polsce pierwsza monografia szczegółowa tej maści pojawiła się w Farmakopei Polskiej suplemencie

FP IX (2013). Obecnie (2018) znajduje się w Farmakopei Polskiej XI. Klasyfikowana jest jako bezwodne, farmaceutyczne podłoże maściowe o właściwościach absorpcyjnych i lipofil owych. Liczba wodna w/w podłoża jest wysoka; dla farmakopealnych preparatów nie może być mniejsza niż 300. Stosowana w przemyśle farmaceutycznym, kosmetycznym oraz w recepturze aptecznej jako podstawa maści bezwodnych, maści emulsyjnych oraz kremów. Może być użyta także samodzielnie per se, jako natłuszczająca maść obojętna o działaniu ochronnym.

Smalec wieprzowy (łac. Adeps suillus) - Głównym składnikiem smalcu (ponad 99%) są tłuszcze, wśród których przeważają te, które zawierają kwasy nienasycone (ponad 55% wagi). Wbrew obiegowym opiniom ilość nasyconych kwasów tłuszczowych nie przekracza 40%. Smalec wieprzowy znalazł zastosowanie w farmacji jako surowiec farmaceutyczny w recepturze aptecznej pod nazwą łacińską Adeps suillus lub Axungia Porci. Smalec zastosowany jako podłoże do wytwarzania maści leczniczych musi odpowiadać wymaganiom jakości farmaceutycznej określanym w aktualnej monografii Farmakopei Polskiej.

Dimetylosulfotlenek, DMSO (z ang. dimethyl sulfoxide), (CH3)2SO - organiczny związek chemiczny z grupy sulfotlenków. Używany jest jako odczynnik analityczny i chemiczny oraz rozpuszczalnik, między innymi w spektroskopii i chromatografii. Ma też ograniczone zastosowanie jako lek przeciwzapalny i przeciwbólowy oraz jako krioprotektant. Ze względu na swoją polarność DMSO jest mieszalny z wodą i może służyć jako rozpuszczalnik innych związków polarnych, na przykład chlorku sodu (NaCl). DMSO należy do klasy rozpuszczalników aprotycznych silnie solwatujących.

Glikol propylenowy (propano-1,2-diol) - organiczny związek chemiczny z grupy alkoholi dwuhydroksylowych, czyli dioli. W temperaturze pokojowej jest bezbarwną, bezwonną, oleistą cieczą, o słodkawym smaku i wysokiej lepkości. Znajduje szerokie zastosowanie w przemyśle i medycynie. W odróżnieniu od glikolu etylenowego glikol propylenowy nie jest toksyczny. Glikol propylenowy jest substancją higroskopijną. Jest rozpuszczalny m.in. w wodzie, acetonie i chloroformie. Cząsteczka zawiera asymetryczny atom węgla i może występować w postaci dwóch enancjomerów. Poza specjalnymi zastosowaniami jest mieszaniną racemiczną. Poszczególne enancjomery można uzyskać przez uwodnienie jednego z enancjomerów tlenku propylenu. Glikol propylenowy stosowany jest w farmacji jako podłoże, czyli płyn, który sam nie ma istotnego działania dla organizmu, ale w którym może zostać rozprowadzony składnik czynny leku. Dotyczy to przede wszystkim substancji leczniczych, niedających rozpuścić się w wodzie, ale dających się rozprowadzić w glikolu propylenowym. W ten sposób glikol propylenowy może być stosowany w formie preparatu doustnego jak i kremu. W tym ostatnim przypadku jest nanoszony miejscowo na skórę.

Izopropanol (propan-2-ol, alkohol izopropylowy) - organiczny związek chemiczny z grupy alkoholi alifatycznych. Jest najprostszym alkoholem drugorzędowym. Ma jeden izomer podstawnikowy, propan-1-ol. Stosowany jako łagodny rozpuszczalnik organiczny, a także jako rozpuszczalnik i nośnik do chromatografii HPLC oraz w syntezie chemicznej jako odczynnik do wprowadzania grupy izopropylowej i izopropoksylowej.

Mocznik (karbamid, E927b), CO(NH2)2 - organiczny związek chemiczny, diamid kwasu węglowego. Tworzy bezbarwne kryształy w formie długich i bezbarwnych igieł bez zapachu o temperaturze topnienia ok. 133°C, przy dalszym ogrzewaniu ulega rozkładowi przed osiągnięciem temperatury wrzenia. Jest higroskopijny, łatwo rozpuszczalny w wodzie.

Kwas oleinowy (łac. acidum oleicum, od oleum - olej) - organiczny związek chemiczny z grupy jednonienasyconych kwasów tłuszczowych typu omega-9. Jest cis-izomerem kwasu elaidynowego. Naturalnie kwas ten występuje w tłuszczach (jest głównym składnikiem oliwy z oliwek i tranu), z których jest ekstrahowany.

Niniejszy wynalazek ma na celu przezwyciężenie wad stanu techniki i dostarczenie maści o szerszym spektrum wskazań przy zmniejszeniu dawek stosowanych składników działających znieczulająco co wiąże się ze zmniejszeniem działań ubocznych. W tym względzie wynalazek dostarcza maści, która w zastosowanym miejscowego stosowania prowadzi do efektu znieczulającego.

Twórcy stwierdzili, że maść jest skuteczna w wywołaniu miejscowego znieczulenia skóry, które utrzymuje się przez określony czas stosowania zależny od składu podłoża.

Przykład 1.

Podłoże do maści znieczulającej i kremów kosmetycznych zawierające smalec wieprzowy i bezwodne, farmaceutyczne podłoże maściowe, alkoholu izopropylowego i glikolu propylenowego 1,2, kwasu oleinowego i mocznika, oraz regulatora odczynu pH 20% roztworu wodorotlenku sodowego.

Sposób wytwarzania podłoża do maści leczniczej i kremu kosmetycznego polegał na stopieniu i zmieszaniu składników. 32,0 g smalcu wieprzowego dodano stale mieszając do 34,0 g bezwodnego, farmaceutycznego podłoża maściowego. Następnie wprowadzono do 16,0 g mieszaniny otrzymanej z mieszania alkoholu izopropylowego - 1,1 g, glikolu propylenowego 1,2 - 10,1 g, kwasu oleinowego - 4,8 g podgrzanej do temp 60 st C substancje stałe w następującej kolejności:

a) mocznik 2,0 g i miesza się w podwyższonej temperaturze do uzyskania płynnej przezroczystej mieszaniny,

b) recepturową ilość chlorowodorku lidokainy (3,8 g) i chlorowodorku tetrakainy (3,8 g) i miesza się w podwyższonej temperaturze do uzyskania płynnej przezroczystej mieszaniny.

W kolejnym etapie ochładza się ją ciągle mieszając do temp 40 st. C, a następnie dodaje do podłoża i miesza się aż do uzyskania stałej jednolitej konsystencji. Do tak otrzymanej maści dodaje się 8 g 20% roztworu wodorotlenku sodowego do otrzymania maści o pH 8,5. Mieszanie prowadzi się przez 10 min ± 5 min, aż do otrzymania homogennej maści. Tak wykonaną formulację zawierającą lidokainę HCl i tetrakainę HCl w stężeniu 3,8% poddano badaniu dostępności farmaceutycznej w modelu in vitro przy użyciu łopatkowego aparatu do uwalniania substancji leczniczej. Badanie prowadzono przez 10 godzin w sześciu równoległych komorach. Stężenie substancji czynnych badano przy użyciu spektrofotometru UV-VIS. Próbki do badania pobierano w odstępach czasowych 5 min, 15 min, 30 min, 1h, 2h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 10h. Jako odnośnika użyto dostępnych na rynku preparatów w postaci hydrożelu zawierających lidokainę HCL i tetrakainę HCL w stężeniu 7%. W trakcie badania wykazano, że średni poziom uwolnionych substancji czynnych z opisywanej w przykładzie wykonania formulacji był o średnio 34% wyższy dla lidokainy HCl i 28% wyższy dla tetrakainy HCl, w każdym punkcie pomiarowym, w porównaniu do hydrożelu zawierającego lidokainę i tetrakainę w stężeniu 7%.

Przykład 2

Podłoże do maści znieczulającej i kremów kosmetycznych zawierające smalec wieprzowy i bezwodne, farmaceutyczne podłoże maściowe składające się ze smalcu wieprzowego i bezwodnego, farmaceutycznego podłoża maściowego, alkoholu izopropylowego i glikolu propylenowego 1,2, kwasu oleinowego i mocznika, oraz regulatora odczynu pH 20% roztworu wodorotlenku sodowego.

Sposób wytwarzania podłoża do maści leczniczej i kremu kosmetycznego polegający na stopieniu i zmieszaniu składników, przykładowo charakteryzuje się tym, że do 32,0 g smalcu wieprzowego dodaje się stale mieszając, 32,0 g bezwodnego, farmaceutycznego podłoża maściowego.

Następnie wprowadza się do 16,0 g mieszaniny otrzymanej z mieszania alkoholu izopropylowego-0,9 g, glikolu propylenowego - 10,1 g, kwasu oleinowego - 4,8 g podgrzanej do temp 60 st C substancje stałe w następującej kolejności:

b) recepturową ilość chlorowodorku lidokainy (4,1 g) i chlorowodorku tetrakainy (4,1 g) i miesza się w podwyższonej temperaturze do uzyskania płynnej przezroczystej mieszaniny.

W kolejnym etapie ochładza się ją ciągle mieszając do temp 40 st C, a następnie dodaje do podłoża i miesza się aż do uzyskania stałej jednolitej konsystencji.

Do tak otrzymanej maści dodaje się 10 g 20% roztworu wodorotlenku sodowego do otrzymania maści o pH 10,47. Mieszanie prowadzi się przez 10 min ± 5 min. aż do otrzymania homogennej maści.

Tak wykonaną formulację zawierającą lidokainę HCl i tetrakainę HCl w stężeniu 4,1% poddano badaniu dostępności farmaceutycznej w modelu in vitro przy użyciu łopatkowego aparatu do uwalniania substancji leczniczej. Badanie prowadzono przez 10 godzin w sześciu równoległych komorach. Stężenie substancji czynnych badano przy użyciu spektrofotometru UV-VIS. Próbki do badania pobierano w odstępach czasowych 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 10h. Jako odnośnika użyto dostępnych na rynku preparatów w postaci hydrożelu zawierających lidokainę HCl i tetrakainę HCl w stężeniu 7%. W trakcie badania wykazano, że średni poziom uwolnionych substancji czynnych z opisywanej w przykładzie wykonania formulacji był o średnio 26% wyższy dla lidocainy HCl i 22,4% wyższy dla tetrakainy HCl, w każdym punkcie pomiarowym, w porównaniu do hydrożelu zawierającego lidokainę i tetrakainę w stężeniu 7%.

3. Trzeci przykład wykonania.

Podłoże do maści znieczulającej i kremów kosmetycznych zawierające smalec wieprzowy i bezwodne, farmaceutyczne podłoże maściowe, przykładowo charakteryzuje się tym, że składa się z smalcu wieprzowego i bezwodnego, farmaceutycznego podłoża maściowego, alkoholu izopropylowego i glikolu propylenowego 1,2,kwasu oleinowego i mocznika, oraz regulatora odczynu pH 20% roztworu wodorotlenku sodowego.

Sposób wytwarzania podłoża do maści leczniczej i kremu kosmetycznego polegający na stopieniu i zmieszaniu składników, przykładowo charakteryzuje się tym, że do 18,0 g smalcu wieprzowego dodaje się stale mieszając, 36,0 g bezwodnego, farmaceutycznego podłoża maściowego.

Następnie wprowadza się do 16,0 g mieszaniny otrzymanej z mieszania alkoholu izopropylowego- 1,0 g, glikolu propylenowego 1,2 - 10,0 g, kwasu oleinowego - 5,0 g podgrzanej do temp 60 st C substancje stałe w następującej kolejności:

b) recepturową ilość chlorowodorku lidokainy (3,9 g) i chlorowodorku tetrakainy (4,1 g) i miesza się w podwyższonej temperaturze do uzyskania płynnej przezroczystej mieszaniny.

Do tak otrzymanej maści dodaje się 10 g 20% roztworu wodorotlenku sodowego do otrzymania maści o pH 10,47. Mieszanie prowadzi się przez 10 min ± 5 min, aż do otrzymania homogennej maści.

Tak wykonaną formulację zawierającą lidokainę HCl (3,9%) i tetrakainę H Cl (4,1%) poddano badaniu dostępności farmaceutycznej w modelu in vitro przy użyciu łopatkowego aparatu do uwalniania substancji leczniczej. Badanie prowadzono przez 10 godzin w sześciu równoległych komorach. Stężenie substancji czynnych badano przy użyciu spektrofotometru UV-VIS. Próbki do badania pobierano w odstępach czasowych 5 min, 15 min, 30 min, 1h, 2h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 10h. Jako odnośnika użyto dostępnych na rynku preparatów w postaci hydrożelu zawierających lidokainę HCl i tetrakainę HCl w stężeniu 7%. W trakcie badania wykazano, że średni poziom uwolnionych substancji czynnych z opisywanej w przykładzie wykonania formulacji był o średnio 29,5% wyższy dla lidokainy HCl i 19,6% wyższy dla tetrakainy HCl, w każdym punkcie pomiarowym, w porównaniu do hydrożelu zawierającego lidokainę i tetrakainę w stężeniu 7%.

4. Czwarty przykład wykonania.

Podłoże do maści znieczulającej i kremów kosmetycznych zawierające smalec wieprzowy i bezwodne, farmaceutyczne podłoże maściowe, przykładowo charakteryzuje się tym, że składa się z smalcu wieprzowego i bezwodnego, farmaceutycznego podłoża maściowego, alkoholu izopropylowego i glikolu propylenowego 1,2 kwasu oleinowego i mocznika, oraz regulatora odczynu pH 20% roztworu wodorotlenku sodowego.

Sposób wytwarzania podłoża do maści leczniczej i kremu kosmetycznego polegający na stopieniu i zmieszaniu składników, przykładowo charakteryzuje się tym, że do 36,0 g smalcu wieprzowego dodaje się stale mieszając, 18,0 g bezwodnego, farmaceutycznego podłoża maściowego.

Następnie wprowadza się do 16,0 g mieszaniny otrzymanej z mieszania alkoholu izopropylowego- 0,8 g, glikolu propylenowego 1,2 - 10,2 g, kwasu oleinowego - 5,1 g podgrzanej do temp 60 st C substancje stałe w następującej kolejności:

a) mocznik 1,9 g i miesza się w podwyższonej temperaturze do uzyskania płynnej przezroczystej mieszaniny,

b) recepturową ilość chlorowodorku lidokainy (4,1 g) i chlorowodorku tetrakainy (3,9 g) i miesza się w podwyższonej temperaturze do uzyskania płynnej przezroczystej mieszaniny.

Tak wykonaną formulację zawierającą lidokainę HCl (4,1%) i tetrakainę HCl w stężeniu 3,9% poddano badaniu dostępności farmaceutycznej w modelu in vitro przy użyciu łopatkowego aparatu do uwalniania substancji leczniczej. Badanie prowadzono przez 10 godzin w sześciu równoległych komorach. Stężenie substancji czynnych badano przy użyciu spektrofotometru UV-VIS. Próbki do badania pobierano w odstępach czasowych 5 min, 15 min, 30 min, 1h, 2h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 10h. Jako odnośnika użyto dostępnych na rynku preparatów w postaci hydrożelu zawierających lidokainę HCl i tetrakainę HCl w stężeniu 7%. W trakcie badania wykazano, że średni poziom uwolnionych substancji czynnych z opisywanej w przykładzie wykonania formulacji był o średnio 38,2% wyższy dla lidokainy HCl i 32% wyższy dla tetrakainy HCl, w każdym punkcie pomiarowym, w porównaniu do hydrożelu zawierającego lidokainę i tetrakainę w stężeniu 7%.

5. Piąty przykład wykonania.

Podłoże do maści znieczulającej i kremów kosmetycznych zawierające smalec wieprzowy i bezwodne, farmaceutyczne podłoże maściowe, przykładowo charakteryzuje się tym, że składa się z smalcu wieprzowego i bezwodnego, farmaceutycznego podłoża maściowego, alkoholu izopropylowego i glikolu propylenowego 1,2, kwasu oleinowego i mocznika, oraz regulatora odczynu pH 20% roztworu wodorotlenku sodowego.

Sposób wytwarzania podłoża do maści leczniczej i kremu kosmetycznego polegający na stopieniu i zmieszaniu składników, przykładowo charakteryzuje się tym, że do 37,0 g smalcu wieprzowego dodaje się stale mieszając, 32,0 g bezwodnego, farmaceutycznego podłoża maściowego.

Następnie wprowadza się do 11,0 g mieszaniny otrzymanej z mieszania alkoholu izopropylowego - 1,0 g, glikolu propylenowego 1,2 - 5,0 g, kwasu oleinowego - 5,0 g podgrzanej do temp 60 st C substancje stałe w następującej kolejności:

b) recepturową ilość chlorowodorku lidokainy (4 g) i chlorowodorku tetrakainy (4 g) i miesza się w podwyższonej temperaturze do uzyskania płynnej przezroczystej mieszaniny.

Tak wykonaną formulację zawierającą lidokainę HCl i tetrakainę HCl w stężeniu 4% poddano badaniu dostępności farmaceutycznej w modelu in vitro przy użyciu łopatkowego aparatu do uwalniania substancji leczniczej. Badanie prowadzono przez 10 godzin w sześciu równoległych komorach. Stężenie substancji czynnych badano przy użyciu spektrofotometru UV-VIS. Próbki do badania pobierano w odstępach czasowych 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 10h. Jako odnośnika użyto dostępnych na rynku preparatów w postaci hydrożelu zawierających lidokainę HCl i tetrakainę HCl w stężeniu 7%. W trakcie badania wykazano, że średni poziom uwolnionych substancji czynnych z opisywanej w przykładzie wykonania formulacji był o średnio 31% wyższy dla lidokainy HCl i 29,3% wyższy dla tetrakainy HCl, w każdym punkcie pomiarowym, w porównaniu do hydrożelu zawierającego lidokainę i tetrakainę w stężeniu 7%.

6. Szósty przykład wykonania.

Sposób wytwarzania podłoża do maści leczniczej i kremu kosmetycznego polegający na stopieniu i zmieszaniu składników, przykładowo charakteryzuje się tym, że do 27,0 g smalcu wieprzowego dodaje się stale mieszając, 32,0 g bezwodnego, farmaceutycznego podłoża maściowego.

Następnie wprowadza się do 21,0 g mieszaniny otrzymanej z mieszania alkoholu izopropylowego - 1,0 g, glikolu propylenowego 1,2 - 15,0 g, kwasu oleinowego - 5,0 g podgrzanej do temp 60 st C substancje stałe w następującej kolejności:

Tak wykonaną formulację zawierającą lidokainę HCl i tetrakainę HCl w stężeniu 4% poddano badaniu dostępności farmaceutycznej w modelu in vitro przy użyciu łopatkowego aparatu do uwalniania substancji leczniczej. Badanie prowadzono przez 10 godzin w sześciu równoległych komorach. Stężenie substancji czynnych badano przy użyciu spektrofotometru UV-VIS. Próbki do badania pobierano w odstępach czasowych 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 10h. Jako odnośnika użyto dostępnych na rynku preparatów w postaci hydrożelu zawierających lidokainę HCl i tetrakainę HCl w stężeniu 7%. W trakcie badania wykazano, że średni poziom uwolnionych substancji czynnych z opisywanej w przykładzie wykonania formulacji był o średnio 26,4% wyższy dla lidokainy HCl i 27,6% wyższy dla tetrakainy HCl, w każdym punkcie pomiarowym, w porównaniu do hydrożelu zawierającego lidokainę i tetrakainę w stężeniu 7%.

7. Siódmy przykład wykonania.

Podłoże do maści znieczulającej i kremów kosmetycznych zawierające smalec wieprzowy i bezwodne, farmaceutyczne podłoże maściowe, przykładowo charakteryzuje się tym, że składa się z smalcu wieprzowego i bezwodnego, farmaceutycznego podłoża maściowego, DMSO, alkoholu izopropylowego i glikolu propylenowego 1,2, kwasu oleinowego i mocznika, oraz regulatora odczynu pH 20% roztworu wodorotlenku sodowego.

Sposób wytwarzania podłoża do maści leczniczej i kremu kosmetycznego polegający na stopieniu i zmieszaniu składników, przykładowo charakteryzuje się tym, że do 31,75 g smalcu wieprzowego dodaje się stale mieszając, 32,0 g bezwodnego, farmaceutycznego podłoża maściowego.

Następnie wprowadza się do 16,25 g mieszaniny otrzymanej z mieszania alkoholu izopropylowego - 1,2 g, glikolu propylenowego 1,2 - 9,8,0 g, DMSO - 0,25 g, kwasu oleinowego - 5,0 g podgrzanej do temp 60 st C substancje stałe w następującej kolejności:

Tak wykonaną formulację zawierającą lidokainę HCl i tetrakainę HCl w stężeniu 4% poddano badaniu dostępności farmaceutycznej w modelu in vitro przy użyciu łopatkowego aparatu do uwalniania substancji leczniczej. Badanie prowadzono przez 10 godzin w sześciu równoległych komorach. Stężenie substancji czynnych badano przy użyciu spektr ofotometru UV-VIS. Próbki do badania pobierano w odstępach czasowych 5 min, 15 min, 30 min, 1h, 2h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 10h. Jako odnośnika użyto dostępnych na rynku preparatów w postaci hydrożelu zawierających lidokainę HCl i tetrakainę HCl w stężeniu 7%. W trakcie badania wykazano, że średni poziom uwolnionych substancji czynnych z opisywanej w przykładzie wykonania formulacji był o średnio 31,8% wyższy dla lidokainy HCl i 22,3% wyższy dla tetrakainy HCl, w każdym punkcie pomiarowym, w porównaniu do hydrożelu zawierającego lidokainę i tetrakainę w stężeniu 7%.

8. Ósmy przykład wykonania.

Sposób wytwarzania podłoża do maści leczniczej i kremu kosmetycznego polegający na stopieniu i zmieszaniu składników, przykładowo charakteryzuje się tym, że do 18,0 g smalcu wieprzowego dodaje się stale mieszając, 32,0 g bezwodnego, farmaceutycznego podłoża maściowego.

Następnie wprowadza się do 30,0 g mieszaniny otrzymanej z mieszania alkoholu izopropylowego - 0,5 g, glikolu propylenowego 1,2 - 10,5 g, DMSO - 15 g, kwasu oleinowego - 4,0 g podgrzanej do temp 60 st C substancje stałe w następującej kolejności:

Tak wykonaną formulację zawierającą lidokainę HCl i tetrakainę HCl w stężeniu 4% poddano badaniu dostępności farmaceutycznej w modelu in vitro przy użyciu łopatkowego aparatu do uwalniania substancji leczniczej. Badanie prowadzono przez 10 godzin w sześciu równoległych komorach. Stężenie substancji czynnych badano przy użyciu spektrofotometru UV-VIS. Próbki do badania pobierano w odstępach czasowych 5 min, 15 min, 30 min, 1h, 2h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 10h. Jako odnośnika użyto dostępnych na rynku preparatów w postaci hydrożelu zawierających lidokainę HCl i tetrakainę HCl w stężeniu 7%. W trakcie badania wykazano, że średni poziom uwolnionych substancji czynnych z opisywanej w przykładzie wykonania formulacji był o średnio 21,5% wyższy dla lidokainy HCl i 20,4% wyższy dla tetrakainy HCl, w każdym punkcie pomiarowym, w porównaniu do hydrożelu zawierającego lidokainę i tetrakainę w stężeniu 7%.

9. Dziewiąty przykład wykonania.

Sposób wytwarzania podłoża do maści leczniczej i kremu kosmetycznego polegający na stopieniu i zmieszaniu składników, przykładowo charakteryzuje się tym, że do 31,00 g smalcu wieprzowego dodaje się stale mieszając, 33,75 g bezwodnego, farmaceutycznego podłoża maściowego.

Następnie wprowadza się do 15,25 g mieszaniny otrzymanej z mieszania alkoholu izopropylowego - 0,5 g, glikolu propylenowego 1,2 - 9,5 g, DMSO - 0,25 g, kwasu oleinowego - 5,0 g podgrzanej do temp 60 st C substancje stałe w następującej kolejności:

b) recepturową ilość chlorowodorku lidokainy (4 g) i mepiwakainy (4 g) i miesza się w podwyższonej temperaturze do uzyskania płynnej przezroczystej mieszaniny.

Tak wykonaną formulację zawierającą lidokainę HCl i tetrakainę HCl w stężeniu 4% poddano badaniu dostępności farmaceutycznej w modelu in vitro przy użyciu łopatkowego aparatu do uwalniania substancji leczniczej. Badanie prowadzono przez 10 godzin w sześciu równoległych komorach. Stężenie substancji czynnych badano przy użyciu spektrofotometru UV-VIS. Próbki do badania pobierano w odstępach czasowych 5 min, 15 min, 30 min, 1h, 2h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 10h. Jako odnośnika użyto dostępnych na rynku preparatów w postaci hydrożelu zawierających lidokainę HCl i tetrakainę HCl w stężeniu 7%. W trakcie badania wykazano, że średni poziom uwolnionych substancji czynnych z opisywanej w przykładzie wykonania formulacji był o średnio 24,7% wyższy dla lidocainy HCl i 25,2% wyższy dla tetrakainy HCl, w każdym punkcie pomiarowym, w porównaniu do hydrożelu zawierającego lidokainę HCl i tetrakainę HCl w stężeniu 7%.

10. Dziesiąty przykład wykonania.

Sposób wytwarzania podłoża do maści leczniczej i kremu kosmetycznego polegający na stopieniu i zmieszaniu składników, przykładowo charakteryzuje się tym, że do 31,25 g smalcu wieprzowego dodaje się stale mieszając, 32,0 g bezwodnego, farmaceutycznego podłoża maściowego.

Następnie wprowadza się do 16,75 g mieszaniny otrzymanej z mieszania alkoholu izopropylowego - 1,5 g, glikolu propylenowego 1,2 - 10,0 g, DMSO - 0,25 g, kwasu oleinowego - 5,0 g podgrzanej do temp 60 st C substancje stałe w następującej kolejności:

b) recepturową ilość chlorowodorku lidokainy (4 g) i benzokainy (4 g) i miesza się w podwyższonej temperaturze do uzyskania płynnej przezroczystej mieszaniny.

Tak wykonaną formulację zawierającą lidokainę HCl i tetrakainę HCl w stężeniu 4% poddano badaniu dostępności farmaceutycznej w modelu in vitro przy użyciu łopatkowego aparatu do uwalniania substancji leczniczej. Badanie prowadzono przez 10 godzin w sześciu równoległych komorach. Stężenie substancji czynnych badano przy użyciu spektrofotometru UV-VIS. Próbki do badania pobierano w odstępach czasowych 5 min, 15 min, 30 min, 1h, 2h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 10h. Jako odnośnika użyto dostępnych na rynku preparatów w postaci hydrożelu zawierających lidokainę HCl i tetrakainę HCl w stężeniu 7%. W trakcie badania wykazano, że średni poziom uwolnionych substancji czynnych z opisywanej w przykładzie wykonania formulacji był o średnio 18,7% wyższy dla lidokainy HCl i 18,1% wyższy dla tetrakainy HCl, w każdym punkcie pomiarowym, w porównaniu do hydrożelu zawierającego lidokainę i tetrakainę w stężeniu 7%.

11. Jedenasty przykład wykonania.

Następnie wprowadza się do 13,25 g mieszaniny otrzymanej z mieszania alkoholu izopropylowego - 1,0 g, glikolu propylenowego 1,2 - 10,0 g, DMSO - 0,25 g, kwasu oleinowego - 2,0 g podgrzanej do temp 60 st C substancje stałe w następującej kolejności:

a) mocznik 5,0 g i miesza się w podwyższonej temperaturze do uzyskania płynnej przezroczystej mieszaniny,

b) recepturową ilość chlorowodorku lidokainy (4 g) i prylokainy (4 g) i miesza się w podwyższonej temperaturze do uzyskania płynnej przezroczystej mieszaniny.

Tak wykonaną formulację zawierającą lidokainę HCl i tetrakainę HCl w stężeniu 4% poddano badaniu dostępności farmaceutycznej w modelu in vitro przy użyciu łopatkowego aparatu do uwalniania substancji leczniczej. Badanie prowadzono przez 10 godzin w sześciu równoległych komorach. Stężenie substancji czynnych badano przy użyciu spektrofotometru UV-VIS. Próbki do badania pobierano w odstępach czasowych 5 min, 15 min, 30 min, 1h, 2h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 10h. Jako odnośnika użyto dostępnych na rynku preparatów w postaci hydrożelu zawierających lidokainę i tetrakainę w stężeniu 7%. W trakcie badania wykazano, że średni poziom uwolnionych substancji czynnych z opisywanej w przykładzie wykonania formulacji był o średnio 24,3% wyższy dla lidokainy HCl i 17,9% wyższy dla tetrakainy HCl, w każdym punkcie pomiarowym, w porównaniu do hydrożelu zawierającego lidokainę i tetrakainę w stężeniu 7%.

12. Dwunasty przykład wykonania.

Sposób wytwarzania podłoża do maści leczniczej i kremu kosmetycznego polegający na stopieniu i zmieszaniu składników, przykładowo charakteryzuje się tym, że do 27,75 g smalcu wieprzowego dodaje się stale mieszając, 32,0 g bezwodnego, farmaceutycznego podłoża maściowego.

Następnie wprowadza się do 21,25 g mieszaniny otrzymanej z mieszania alkoholu izopropylowego - 1,3 g, glikolu propylenowego 1,2 - 9,7 g, DMSO - 0,25 g, kwasu oleinowego - 10,0 g podgrzanej do temp 60 st C substancje stałe w następującej kolejności:

a) mocznik 1,0 g i miesza się w podwyższonej temperaturze do uzyskania płynnej przezroczystej mieszaniny,

b) recepturową ilość chlorowodorku bupiwakainy (4 g) i chlorowodorku tetrakainy (4 g) i miesza się w podwyższonej temperaturze do uzyskania płynnej przezroczystej mieszaniny.

Tak wykonaną formulację zawierającą lidokainę HCl i tetrakainę HCl w stężeniu 4% poddano badaniu dostępności farmaceutycznej w modelu in vitro przy użyciu łopatkowego aparatu do uwalniania substancji leczniczej. Badanie prowadzono przez 10 godzin w sześciu równoległych komorach. Stężenie substancji czynnych badano przy użyciu spektrofotometru UV-VIS. Próbki do badania pobierano w odstępach czasowych 5 min, 15 min, 30 min, 1h, 2h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 10h. Jako odnośnika użyto dostępnych na rynku preparatów w postaci hydrożelu zawierających lidokainę i tetrakainę w stężeniu 7%. W trakcie badania wykazano, że średni poziom uwolnionych substancji czynnych z opisywanej w przykładzie wykonania formulacji był o średnio 25,4% wyższy dla lidokainy HCl i 19,7% wyższy dla tetrakainy HCl, w każdym punkcie pomiarowym, w porównaniu do hydrożelu zawierającego lidokainę i tetrakainę w stężeniu 7%. Podłoże według wynalazku charakteryzuje się doskonałymi właściwościami, tworząc bardzo cienką warstwę na powierzchni ciała, umożliwiając łatwe i długotrwałe przenikanie substancji leczniczych do organizmu i szybkie ich wchłanianie.

Claims

1. Kompozycja farmaceutyczna znamienna tym, że zawiera podłoże zawierające dimetylosulfotlenek w ilości od 2,5% do 15% masy leku, mocznik w ilości od 1% do 5% masy leku, smalec wieprzowy, glikol propylenowy w ilości od 5% do 15% masy leku, alkohol izopropylowy w ilości od 0,05% do 1,5% masy leku, kwas oleinowy w ilości od 2% do 10% masy leku oraz znieczulające substancje czynne, przy czym stosunek wagowy pozostałych substancji pomocniczych podłoża farmaceutycznego do smalcu wieprzowego wynosi od 1:2 do 2:1 a proporcja wagowa mieszaniny alkoholu izopropylowego i glikolu wynosi od 1:5 do 1:15.

2. Kompozycja według zastrz. 1 znamienna tym, że posiada pH w zakresie od 8,5 do 10,5.

3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2 znamienna tym, że jako substancje czynną zawiera co najmniej jedną wybraną z grupy zawierającą lidokainę, tetrakainę, prylokainy, benzokainy, bupiwakainy, mepiwakainy, korzystanie lidokainę i tetrakainę lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.