PL245824B1 - Pochodne 8-podstawione-3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[ 2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne - Google Patents
Pochodne 8-podstawione-3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[ 2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne Download PDFInfo
- Publication number
- PL245824B1 PL245824B1 PL440223A PL44022322A PL245824B1 PL 245824 B1 PL245824 B1 PL 245824B1 PL 440223 A PL440223 A PL 440223A PL 44022322 A PL44022322 A PL 44022322A PL 245824 B1 PL245824 B1 PL 245824B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dichlorophenyl
- chlorophenyl
- sztanke
- general formula
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia są 8-podstawione-3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][triazyn-4(6H)-ony o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza fenyl, monoalkilofenyl - zwłaszcza 4-metylofenyl, monochlorofenyl — zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, lub dichlorofenyl — zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl, wykazujące działanie przeciwnowotworowe i antyhemolityczne. Przedmiotem zgłoszenia jest również zastosowanie związków o wzorze ogólnym 1 w chemioterapii nowotworów, takich jak rak płuc, rak szyjki macicy, rak piersi. Ponadto przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków o wzorze ogólnym 1 do wytwarzania preparatów chroniących krwinki czerwone przed uszkodzeniami oksydacyjnymi powodowanymi przez reaktywne formy tlenu. Przedmiotem zgłoszenia jest również sposób otrzymywania 8-podstawionych-3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo [2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onów o wzorze ogólnym 1, charakteryzujący się tym, że równomolowe ilości odpowiednio podstawionych halogenowodorków hydrazonów imidazolidyno-2-onów poddaje się kondensacji z estrem etylowym kwasu 2-(3,4-dichlorofenylo)-2-oksooctowego, w mieszaninie dimetyloformamidowo-metanolowej w temperaturze wrzenia w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się produkt uboczny reakcji — halogenowodór. Uzyskane końcowe produkty syntezy oczyszcza się przez krystalizację z dimetyloformamidu lub z mieszaniny dimetyloformamidu i alkoholu metylowego w stosunku objętościowym od 5:1 do 7:1.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne 8-podstawione-3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza podstawnik, taki jak: fenyl, monoalkilofenyl - zwłaszcza 4-metylofenyl, monochlorofenyl - zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, lub dichlorofenyl - zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl. Związki te charakteryzują się istotną aktywnością przeciwnowotworową i antyhemolityczną. Przedmiotem wynalazku jest również sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie medyczne.
Z piśmiennictwa znane są zarówno niepodstawione, jak i podstawione na N8 pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu. Zostały one zsyntetyzowane w reakcji hydrazonu imidazolidyno-2-onu lub hydrazonu 1-metyloimidazolidyno-2-onu z pirogronianem etylu, fenylopirogronianem etylu, para-chlorobenzoilomrówczanem etylu lub acetylenodikarboksylanem dimetylu (Bruger M., Korte F.: Liebigs Ann. Chem.764, 112, 1972; Eberle M.K., Schirm P.: J. Heterocycl. Chem. 14, 59, 1977; Le Count D.J., Taylor P.J.: Tetrahedron 31, 433, 1975) lub w reakcji 1-arylo-2-hydrazynoimidazolin: z α-oksokwasami, takimi jak kwas 2-ketomasłowy, kwas 2-(furan-2-ylo)glioksalowy, kwas pirogronowy, kwas fenyloglioksalowy, kwas fenylopirogronowy i jego pochodne (Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Chem. 95, 103480, 2020; Sztanke K.: Arabian J. Chem. 12, 5302, 2019; Sztanke K., Tuzimski T., Sztanke M., Rzymowska L, Pasternak, K.: Bioorg. Med. Chem. 19, 5103, 2011; Sztanke K., Pasternak, Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M,., Kozioł A.E., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009; Sztanke K.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 59, 235, 2002; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 71, 1997), z α-oksoestrami, takimi jak ester etylowy kwasu 3,3,3-trifluoro-2-oksopropanowego, ester etylowy kwasu 3-metylo-2-oksomasłowego, ester etylowy kwasu 4-nitrofenyloglioksalowego, ester etylowy kwasu 2-(tiofen-2-ylo)glioksalowego, ester etylowy kwasu 2-okso-4-fenylomasłowego, ester etylowy kwasu benzoilomrówkowego, ester etylowy kwasu 2-(2-amino-4-tiazolylo)glioksalowego (Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Chem. 95, 103480, 2020; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Arabian J. Chem. 12, 4044, 2019; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Arabian J. Chem. 12, 5302, 2019; Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 23, 3448, 2015; Sztanke K.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 61,373, 2004; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 223, 1997), z estrem dietylowym kwasu 2-oksomalonowego lub z estrem dietylowym kwasu 2-(hydroksyimino)malonowego (Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I., Kozioł A.E.: Eur. J. Med. Chem. 41,539, 2006), a także w wyniku addycji hydrazonów 1-aryloimidazolidyno-2-onów do potrójnego wiązania węgiel-węgiel w cząsteczce acetylenodikarboksylanu dietylu lub dimetylu oraz cyklokondensacji łańcuchowych intermediatów (Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 21, 7465, 2013; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 147, 1997). Natomiast hydrazyd kwasu 8-(4-metoksyfenylo)-4-okso-6H-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyno-3-mrówkowego zsyntetyzowano w wyniku reakcji estru etylowego kwasu 8-(4-metoksyfenylo)-4-okso-6H-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][l,2,4]triazyno-3-mrówkowego z wodzianem hydrazyny (Sztanke K., Pasternak K., Rzymowska J., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M.: Eur. J. Med. Chem. 43, 1085, 2006).
Znane z piśmiennictwa pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu odznaczały się różnorodną aktywnością biologiczną wykazując: aktywność antynocyceptywną i/lub depresyjną w ośrodkowym układzie nerwowym myszy (Tkaczyński T., Sztanke K.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 52, 123, 1995; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 71,1997; Sztanke K., Tkaczyński T.: Acta Pol. Pharm.-Drug Res. 54, 147, 1997; Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I., Kozioł A.E.: Eur. J. Med. Chem. 41, 539, 2006; Sztanke K., Pasternak K., Rzymowska J., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M.: Eur. J. Med. Chem. 43, 1085, 2008; Sztanke K.: PL 199750, 2008; Sztanke K.: PL 196751,2008; Sztanke K.: PL 201092, 2009; Sztanke K., Sztanke M.: PL 219424, 2015), aktywność przeciwwirusową (Sztanke M., Sztanke K., Rajtar B., Świątek Ł, Boguszewska A., Polz-Dacewicz M.: Eur. J. Pharm. Sci. 132, 34, 2019), właściwości antymetastatyczne (Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A.E., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009), działanie antyproliferacyjne (Sztanke K., Rzymowska J., Niemczyk M., Dybała I, Kozioł A.E.: Eur. J. Med. Chem. 41, 539, 2006; Sztanke K., Pasternak K., Rzymowska J., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M.: Eur. J. Med. Chem. 43, 1085, 2008; Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A.E., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009; Sztanke K., Tuzimski T., Sztanke M., Rzymowska J., Pasternak, K.: Bioorg. Med. Chem. 19, 5103, 2011; Sztanke K., Sztanke M., Pasternak, K.: PL 212442, 2012; Sztanke K., Sztanke M., Pasternak, K.: PL 212447, 2012; Sztanke M., Rzymowska J.,
Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 21, 7465, 2013; Sztanke K., Sztanke M.: PL 219424, 2015; Sztanke M., Rzymowska J., Sztanke K.: Bioorg. Med. Chem. 23, 3448, 2015; Sztanke M., Sztanke K.: PL 223702, 2016; Sztanke M., Sztanke K.: PL 223922, 2016; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Arab. J. Chem. 12, 4044, 2019; Sztanke M., Sztanke K.: PL 225418, 2017; Sztanke M., Sztanke K.: PL 225419, 2017; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Arab. J. Chem. 12, 5302, 2019; Sztanke M., Sztanke K.: PL 224678, 2017; Sztanke M., Sztanke K.: PL 224679, 2017; Sztanke M., Sztanke K., Rajtar B., Świątek Ł, Boguszewska A., Polz-Dacewicz M.: Eur. J. Pharm. Sci. 132, 34, 2019; Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Bioorg. Chem. 95, 103480, 2020; Sztanke M., Sztanke K.: PL 236362, 2021; Sztanke M., Sztanke K.: PL 236363, 2021; Sztanke M., Sztanke K.: PL 236364, 2021), właściwości antyoksydacyjne (Sztanke M., Sztanke K.: Redox Rep. 22, 572, 2017), aktywność przeciwzapalną i przeciw włóknieniu wątroby (Szuster-Ciesielska A., Kandefer-Szerszeń M., Sztanke K.: Chem. Biol. Interact. 195, 18, 2012; Kandefer-Szerszeń M., Szuster-Ciesielska A., Sztanke K., Pasternak K.: PL 216264, 2014), a także działanie ochronne na erytrocyty narażone na reaktywne formy tlenu (Sztanke M., Rzymowska J., Janicka M., Sztanke K.: Bioorg. Chem. 95, 103480, 2020; Sztanke M., Sztanke K., Rajtar B., Świątek Ł, Boguszewska A., Polz-Dacewicz M.: Eur. J. Pharm. Sci. 132, 34, 2019). Natomiast pochodne 7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu z ugrupowaniem estrowym na C-3 a bez podstawnika arylowego na N-8 wykazały selektywne działanie chwastobójcze (Franke W., Klose W., Arndt P.: DE 3302413, 1984).
Przedmiotem wynalazku są 3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony o wzorze ogólnym 1, które zostały podstawione na N8 fenylem, 4-metylofenylem, 2-chlorofenylem, 3-chlorofenylem, 4-chlorofenylem lub 3,4-dichlorofenylem. Stanowią one grupę nowych - zarówno pod względem struktury, aktywności biologicznej, jak i zastosowania medycznego - związków dotychczas nieopisanych w literaturze źródłowej. Zastrzegane związki heterocykliczne są krystalicznymi substancjami stałymi o ostrych punktach topnienia, rozpuszczającymi się w dimetylosulfotlenku, dimetyloformamidzie czy acetonitrylu i charakteryzują się wysoką stabilnością termiczną. W badaniach in vitro wykazano, że związki o wzorze ogólnym 1 odznaczają się bardzo silną lub silną - w zależności od podstawnika i czasu inkubacji - aktywnością antyproliferacyjną wobec komórek raka płuc, raka szyjki macicy i raka piersi. Toteż mogą mieć one zastosowanie w chemioterapii chorób nowotworowych (w tym tych najczęściej wykrywanych w Polsce w populacji mężczyzn - rak płuc oraz w populacji kobiet - rak piersi). Ponadto pochodna 4-metylofenylowa odznacza się wyraźnie niższą cytotoksycznością wobec komórek prawidłowych nerki małpy zielonej. Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że obecność dwóch atomów chloru w pierścieniu fenylowym w pozycji meta i para we wszystkich zastrzeganych związkach niespodziewanie przyczyniła się do poszerzenia spektrum aktywności przeciwnowotworowej w porównaniu ze związkami znanymi ze stanu techniki (Sztanke K., Pasternak K., Sztanke M., Kandefer-Szerszeń M., Kozioł A.E., Dybała I.: Bioorg. Med. Chem. Lett. 19, 5095, 2009), które nie wykazywały takiej aktywności wobec komórek raka płuc i raka piersi, a jedynie obniżały żywotność komórek szpiczaka mnogiego. Dodatkowo w badaniach ex vivo potwierdzono, że zastrzegane związki w stężeniu efektywnym wobec komórek nowotworowych (0,15 mM) nie powodują hemolizy krwinek czerwonych, a nawet zapobiegają hemolizie wywołanej działaniem reaktywnych form tlenu w stopniu porównywalnym z referencyjnymi antyoksydantami.
Według wynalazku związki o wzorze ogólnym 1 otrzymuje się przez kondensację odpowiednio podstawionego halogenowodorku hydrazonu imidazolidyno-2-onu, to jest reagenta nukleofilowego o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza fenyl, monoalkilofenyl - zwłaszcza 4-metylofenyl, monochlorofenyl zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, lub dichlorofenyl zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl, a X oznacza halogen, korzystnie jod, brom lub chlor, z estrem etylowym kwasu 2-(3,4-dichlorofenylo)-2-oksooctowego, to jest reagentem elektrofilowym o wzorze ogólnym 3, stosując proporcje molowe substratów 1:1. Powyższy chemiczny proces jednostkowy prowadzi się w środowisku rozpuszczalników organicznych, początkowo w metanolu (bez ogrzewania pozostawiając mieszaninę reakcyjną aż do wytrącenia się osadu produktu pośredniego), po czym dodaje się dimetyloformamid (w ilości potrzebnej do całkowitego rozpuszczenia się osadu produktu pośredniego w czasie wrzenia), a powstały klarowny dimetyloformamidowo-metanolowy roztwór reakcyjny ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez okres 2-4 godzin celem dokończenia reakcji, w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór, korzystnie w obecności trietyloaminy, pirydyny, alkoholanów metali alkalicznych, węglanu potasu lub węglanu sodu. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną zatęża się do połowy objętości pod zmniejszonym ciśnieniem i oziębia się, a wydzielony osad po oddzieleniu od roz puszczalników organicznych przemywa się gorącą wodą destylowaną i zimnym metanolem w celu usunięcia soli zawierających chemicznie związany halogenowodór. Następnie usuwa się rozpuszczalniki organiczne, a surowy produkt oczyszcza się przez krystalizację z mieszaniny dimetyloformamidu i metanolu (w stosunku objętościowym 5:1 w przypadku pochodnej 2-chlorofenylowej, a 7:1 w przypadku pochodnej 4-chlorofenylowej) lub z dimetyloformamidu (w przypadku czterech pozostałych pochodnych, tj. pochodnej fenylowej, pochodnej 4-metylofenylowej, pochodnej 3-chlorofenylowej i pochodnej 3,4-dichlorofenylowej).
Przedmiotem wynalazku są również związki o wzorze ogólnym 1 do zastosowania w leczeniu nowotworów, zwłaszcza takich jak rak płuc, rak szyjki macicy, rak piersi.
Otrzymane według wynalazku nowe związki wykazują znaczącą aktywność przeciwnowotworową. Działanie to potwierdzono w badaniach in vitro na referencyjnych liniach komórkowych: A549 (ECACC 86012804 - komórki ludzkiego niedrobnokomórkowego raka płuc), HeLa (ECACC 93021013 - komórki ludzkiego raka szyjki macicy), T47D (ECACC 85102201 - komórki ludzkiego raka piersi), pozyskanych z Europejskiej Kolekcji Uwierzytelnionych Hodowli Komórkowych. Aktywność przeciwnowotworową nowych związków określono immunocytochemiczną metodą interkorporacyjną z 5-bromo-2’-deoksyurydyną po 24, 48 i 72 godzinach inkubacji z badanym związkiem w stężeniu efektywnym (0,15 mM). Wyniki, wyrażone jako procent hamowania wzrostu komórek nowotworowych i prawidłowych przez badany związek, porównano z wynikami uzyskanymi dla substancji referencyjnej (pemetreksed), co przedstawiono w Tabeli 1. Wszystkie nowo zsyntetyzowane związki wykazały bardzo istotną, zależną od podstawnika i czasu inkubacji, cytotoksyczność wobec komórek nowotworowych referencyjnych linii o pochodzeniu nabłonkowym. Najwyższą aktywnością antyproliferacyjną wobec komórek linii A549 odznaczały się cztery związki: pochodna 3-chlorofenylowa, pochodna 3,4-dichlorofenylowa, pochodna 4-chlorofenylowa i pochodna fenylowa, zaś wobec komórek linii T47D trzy związki: pochodna 3,4-dichlorofenylowa, pochodna 3-chlorofenylowa i pochodna fenylowa. Natomiast najwyższą cytotoksyczność wobec komórek linii HeLa zaobserwowano w przypadku pięciu związków, tj. pochodnej fenylowej, pochodnej 3,4-dichlorofenylowej, pochodnej 4-metylofenylowej, pochodnej 3-chlorofenylowej i pochodnej 4-chlorofenylowej. Wartym uwagi jest fakt, że wszystkie nowe związki wykazały wyższą aktywność przeciwnowotworową niż klinicznie stosowany lek przeciwnowotworowy - pemetreksed. Ponadto pochodna 4-metylofenylowa nieoczekiwanie odznaczała się najniższą cytotoksycznością wobec komórek prawidłowych linii GMK po wszystkich czasach inkubacji.
Związki o wzorze ogólnym 1 mogą być także wykorzystane do wytwarzania preparatów chroniących krwinki czerwone przed uszkodzeniami oksydacyjnymi powodowanymi przez reaktywne formy tlenu, zwłaszcza takie jak nadtlenek wodoru i rodniki peroksylowe.
Związki będące przedmiotem wynalazku nieoczekiwanie okazały się być bezpieczne dla erytrocytów, a także wykazały działanie ochronne wobec krwinek czerwonych poddanych ekspozycji na reaktywne formy tlenu. Badając potencjał hemolityczny związków w modelu ex vivo na wyizolowanych erytrocytach (w odniesieniu do kontroli pozytywnej - 10% roztwór Tritonu Χ-100 - powodującej 100% hemolizę erytrocytów) okazało się, że w stężeniu efektywnym wobec komórek nowotworowych (0,15 mM) żaden z zastrzeganych związków nie powodował hemolizy krwinek czerwonych (Tabela 2). Jednocześnie wykazano, że preinkubacja erytrocytów ze związkami - przed ich ekspozycją na reaktywne formy tlenu, takie jak nadtlenek wodoru lub rodniki peroksylowe - zapobiega hemolizie w stopniu porównywalnym lub wyższym niż referencyjne antyoksydanty. Najsilniejszą aktywnością antyhemolityczną wobec erytrocytów poddanych działaniu H2O2 odznaczała się pochodna fenylowa, która hamowała hemolizę w stopniu wyższym niż silny antyoksydant - troloks. Natomiast najskuteczniejsza w ochronie krwinek czerwonych narażonych na generator rodników peroksylowych, czyli AAPH (dichlorowodorek 2,2'-azobis(2-metylopropionamidyny)) była pochodna 3,4-dichlorofenylowa, zapobiegająca hemolizie silniej niż kwas askorbinowy (Tabela 3).
Przykład 1. Do zawiesiny 0,02 mola (6,08 g) jodowodorku hydrazonu 1-fenyloimidazolidyno-2-onu w 25 ml metanolu dodano 0,02 mola (4,94 g) estru etylowego kwasu 2-(3,4-dichlorofenylo)-2-oksooctowego oraz 2,8 ml trietyloaminy i pozostawiono bez ogrzewania aż do wytrącenia się osadu produktu przejściowego. Osad produktu przejściowego rozpuszczono dodając 55 ml dimetyloformamidu i doprowadzając mieszaninę reakcyjną do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po uzyskaniu klarownego roztworu chemiczny proces jednostkowy prowadzono w temperaturze wrzenia przez okres 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono do połowy objętości pod zmniejszonym ciśnieniem i oziębiono. Wydzielony surowy produkt odsączono, a następnie przemyto na sączku pięcioma porcjami gorącej wody de stylowanej po 20 ml i 20 ml zimnego metanolu. Po wysuszeniu surowy produkt przekrystalizowano z dimetyloformamidu. Otrzymano z 78,1% wydajnością 3-(3,4-dichlorofenylo)-8-fenylo-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-on o temperaturze topnienia 250-251 °C.
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 500 MHz):
4.23 (s, 4H, 2CH2), 7.19-8.41 (m, 8H, aromatyczne-H).
Widmo 13C NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 125 MHz):
40.98, 45.83, 119.40, 124.30, 127.99, 129.43, 129.54, 130.95, 131.36, 132.20, 134.61, 139.01, 145.42, 152.12, 152.43.
Widmo IR (ATR-FTIR) (v, cm-1):
3082, 2899 (aromatyczne C-H), 1678 (C=O), 1587, 1505, 1472, 1458 (szkielet aromatyczny), 1545 (C=N).
Widmo UV (MeOH):
Xmax (e): 268 nm (15560), X’max (e): 350 nm (10060).
HPLC Spherisorb ODS2 (298K) H2O/CH3CN (4:6, v/v): tR = 191.8 s.
Przykład 2. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 oraz używając jako reagenty: jodowodorek hydrazonu 1-(4-metylofenylo)imidazolidyno-2-onu i ester etylowy kwasu 2-(3,4-dichlorofenylo)-2-oksooctowego w stosunku molowym 1:1, a trietyloaminę jako substancję zasadową wiążącą wydzielający się produkt uboczny jodowodór, otrzymano (po krystalizacji z dimetyloformamidu) z 71,3% wydajnością 3-(3,4-dichlorofenylo)-8-(4-metylofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-on o temperaturze topnienia 289-291°C.
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 500 MHz):
2.33 (s, 3H, CH3), 4.22 (s, 4H, 2CH2), 7.74-8.42 (m, 7H, aromatyczne-H).
Widmo 13C NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 125 MHz):
20.86, 40.98, 45.94, 119.50, 127.98, 129.52, 129.85, 130.96, 131.34, 132.11, 133.54, 134.70, 136.56, 145.20, 152.17, 152.44.
Widmo IR (ATR-FTIR) (v, cm-1):
3108, 3086, 3036 (aromatyczne C-H), 1678 (C=O), 1583, 1516, 1480, 1447 (szkielet aromatyczny), 1545 (C=N).
Widmo UV (MeOH):
Xmax (s): 265,5 nm (11820), λ max (e): 350 nm (5960).
HPLC Spherisorb ods2 (298K) H2O/CH3CN (4:6, v/v): tR = 230.3 s.
Przykład 3. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1 oraz używając jako reagenty: jodowodorek hydrazonu 1-(2-chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu i ester etylowy kwasu 2-(3,4-dichlorofenylo)-2-oksooctowego w stosunku molowym 1:1, a trietyloaminę jako substancję zasadową wiążącą wydzielający się jodowodór, otrzymano (po krystalizacji z mieszaniny dimetyloformamidu i metanolu w stosunku objętościowym 5:1) z 63,4% wydajnością 8-(2-chlorofenylo)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-on o temperaturze topnienia 239-240°C.
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 500 MHz):
4.12-4.34 (m, 4H, 2CH2), 7.48-8.35 (m, 7H, aromatyczne-H).
Widmo IR (ATR-FTIR) (v, cm-1):
3094, 3068, 3036, 2988 (aromatyczne C-H), 1681 (C=O), 1593, 1511, 1489 (szkielet aromatyczny), 1558 (C=N).
Widmo UV (MeOH):
Xmax (e): 251 nm (14420), X’max (e): 335.5 nm (12660).
HPLC Spherisorb ods2 (298K) H2O/CH3CN (4:6, v/v): tR = 155.4 S.
Przykład 4. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, oraz używając jako reagenty: jodowodorek hydrazonu 1-(3-chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu i ester etylowy kwasu 2-(3,4-dichlorofenylo)-2 -oksooctowego w stosunku molowym 1:1, a trietyloaminę jako substancję zasadową wiążącą wydzielający się jodowodór, otrzymano (po krystalizacji z dimetyloformamidu) z 74,5% wydajnością 8-(3-chloro-fenylo)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-on o temperaturze topnienia 277-279°C.
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 500 MHz) δ (ppm):
4.25 (s, 4H, 2CH2), 7.50-8.43 (m, 7H, aromatyczne-H).
Widmo 13C NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 125 MHz):
41.03, 45.78, 117.48, 118.94, 123.83, 128.14, 129.67, 131.02, 131.12, 131.41, 132.42, 133.90, 134.43, 140.45, 146.00, 152.06, 152.37.
Widmo IR (ATR-FTIR) (v, cm-1):
3108, 3088, 2970 (aromatyczne C-H), 1679 (C=O), 1598, 1496, 1486, 1447 (szkielet aromatyczny), 1539 (C=N).
Widmo UV (MeOH):
Xmax(e): 266 nm (11360), λ max (e): 351.5 nm (6400).
HPLC Spherisorb ODS2 (298K) H2O/CH3CN (4:6, v/v): tR = 289.9 s.
Przykład 5. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, oraz używając jako reagenty: jodowodorek hydrazonu 1-(4-chlorofenylo)imidazolidyno-2-onu i ester etylowy kwasu 2-(3,4-dichlorofenylo)-2-oksooctowego w stosunku molowym 1:1, a trietyloaminę jako substancję zasadową wiążącą wydzielający się jodowodór, otrzymano (po krystalizacji z mieszaniny dimetyloformamidu i metanolu w stosunku objętościowym 7:1) z 77,1% wydajnością 8-(4-chlorofenylo)-3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-on o temperaturze topnienia 286-287°C.
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 500 MHz):
4.23 (s, 4H, 2CH2), 7.53-8.41 (m, 7H, aromatyczne-H).
Widmo 13C NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 125 MHz):
41.01, 45.83, 120.89, 128.03, 128.07, 129.30, 129.61, 130.99, 131.39, 132.33, 134.51, 138.00, 145.74, 152.08, 152.34.
Widmo IR (ATR-FTIR) (v, cm-1):
3099, 2973 (aromatyczne C-H), 1681 (C=O), 1580, 1497, 1480 (szkielet aromatyczny), 1538 (C=N).
Widmo UV (MeOH):
Xmax(e): 272.5 nm (16100), X’max (e): 359 nm (12100).
HPLC Spherisorb ods2 (298k) H2O/CH3CN (4:6, v/v): tR = 268.8 s.
Przykład 6. Postępując analogicznie jak w przykładzie 1, oraz używając jako reagenty: jodowodorek hydrazonu 1-(3,4-dichlorofenylo)imidazolidyno-2-onu i ester etylowy kwasu 2-(3,4-dichlorofenylo)-2-oksooctowego w stosunku molowym 1:1, a trietyloaminę jako substancję zasadową wiążącą wydzielający się jodowodór, otrzymano (po krystalizacji z dimetyloformamidu) z 66,2% wydajnością 3,8-bis(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-on o temperaturze topnienia 299-301°C.
Widmo 1H NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 500 MHz):
4.23-4.25 (m, 4H, 2CH2), 7.72-8.42 (m, 6H, aromatyczne-H).
Widmo 13C NMR (δ, ppm, DMSO-d6, TMS, 125 MHz):
41.03, 45.77, 119.09, 120.58, 125.75, 128.16, 129.70, 131.02, 131.24, 131.43, 131.83, 132.52, 134.33, 139.06, 146.18, 151.99, 152.25.
Widmo IR (ATR-FTIR) (v, cm-1):
3101, 2989, 2968 (aromatyczne C-H), 1679 (C=O), 1596, 1500, 1481, 1460 (szkielet aromatyczny), 1538 (C=N).
Widmo UV (MeOH): Xmax (e): 276,5 nm (16620), X’max(e): 359 nm (12260).
HPLC Spherisorb ods2 (298K) H2O/CH3CN (4:6, v/v): tR = 426.5 s.
PL 245824 Β1
Tabela 1. Aktywność przeciwnowotworowa nowych 8-podstawionych-3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onów (o wzorze ogólnym 1) (w stężeniu efektywnym - 0,15 mM) oraz pemetreksedu jako substancji referencyjnej.
| Związek o wzorze ogólnym 1 / substancja referencyjna | Czas inkubacji | Aktywność przeciwnowotworowa wyrażona jako % hamowania wzrostu w liniach komórkowych | |||
| prawidłowa | nowotworowe | ||||
| GMK | A549 | HeLa | T47D | ||
| R = C6H5 | 24 h | 75 ±7.4 | 50 ±4.8 | 95 ± 9.2 | 70 ±7.5 |
| 48 h | 95 + 9.2 | 90 ±8.8 | 100 ± 10.5 | 80 ±8.9 | |
| 72 h | 100 ± 9.4 | 100 ± 10.4 | 100 ±9.8 | 100 ± 9.8 | |
| R = 4-CH3C6H4 | 24 h | 10 ±0.8 | 30 ±2.8 | 90 ± 8.5 | 45 ±4.8 |
| 48 h | 25 ± 2.2 | 45 ± 4.8 | 100 ±9.2 | 75 ±8.1 | |
| 72 h | 30 ±3.5 | 100 ± 10.5 | 100 ± 10.2 | 100 ± 9.8 | |
| R = 2-ClC6H4 | 24 h | 35 ±2.8 | 30 ± 2.8 | 60 ± 5.8 | 15 ± 1.4 |
| 48 h | 40 ± 4.2 | 35 ±3.2 | 80 ± 8.6 | 35 ±3.8 | |
| 72 h | 50 ±5.2 | 50 ±5.6 | 100 ± 10.4 | 75 ±8.2 | |
| R = 3-ClC6H4 | 24 h | 80 ±8.6 | 90 ± 9.6 | 85 ± 8.2 | 85 ±7.8 |
| 48 h | 95 ± 8.8 | 95 ±8.8 | 95 ± 9.5 | 95 ± 9.2 | |
| 72 h | 100 ± 10.2 | 100 ±9.8 | 100 ± 10.6 | 100 ± 9.7 | |
| r = 4-C1CóH4 | 24 h | 55 ±5.2 | 65 ±5.5 | 80 ±7.8 | 45 ±3.8 |
| 48 h | 65 ± 6.4 | 75 ±7.2 | 90 ± 9.8 | 90 ±8.9 | |
| 72 h | 80 ±7.8 | 100 ± 10.2 | 100 ± 10.5 | 100 ± 10.6 | |
| R = 3,4-ChC6H3 | 24 h | 80 ± 6.8 | 90 ±7.5 | 95 ± 10.2 | 90 ±7.8 |
| 48 h | 90 ±8.5 | 95 ± 9.2 | 100 ±9.9 | 100 ±11.5 | |
| 72 h | 100 ± 10.4 | 100 ± 11.4 | 100 ± 10.3 | 100 ± 9.8 | |
| Pemetreksed | 24 h | 5 ±0.3 | 15 ±0.9 | 15 ± 1.2 | 5 ±0.4 |
| 48 h | 20 ± 1.2 | 30± 1.8 | 50 ± 2.5 | 15 ±0.7 | |
| 72 h | 25 ± 1.4 | 50 ±3.2 | 60 ± 4.5 | 25 ±0.9 |
GMK - komórki nerki małpy zielonej - Macaccus rhesus (linia prawidłowa)
A549 (ECACC 86012804) - komórki ludzkiego nicdrobnokomórkowego raka płuc (referencyjna linia nowotworowa)
HeLa (ECACC 93021013) - komórki ludzkiego raka szyjki macicy (referencyjna linia nowotworowa)
T47D (ECACC 85102201) - komórki ludzkiego raka piersi (referencyjna linia nowotworowa)
Pemetreksed - w stężeniu 0,18 mM; substancja referencyjna; zarejestrowany i stosowany w praktyce klinicznej lek przeciwnowotworowy z grupy antymetabolitów kwasu foliowego
PL 245824 Β1
Tabela 2. Aktywność hemolityczna nowych 8-podstawionych-3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onów (o wzorze ogólnym 1) oraz substancji referencyjnych (kwas askorbinowy, troloks) w stężeniu 0,15 mM.
| Aktywność hemolityczna (w %) | ||
| Związek 0 wzorze ogólnym 1 | R = C6H5 | 0 |
| R = 4-CH3C6H4 | 0 | |
| R = 2-CIC6H4 | 0 | |
| R = 3-ClC6H4 | 0 | |
| R = 4-C1CóH4 | 0 | |
| R = 3,4-Cl2C6H3 | 0 | |
| Kontrola pozytywna | 10% roztwór Tritonu Χ-100 | 100 |
| Kontrola negatywna | PBS | 0 |
| Substancja referencyjna | AA | 0 |
| Troloks | 0 |
PBS - zbuforowany roztwór soli fizjologicznej
AA - kwas askorbinowy
Troloks - kwas 6-hydroksy-2,5,7,8-tetrametylochromano-2-karboksylowy
Tabela 3. Stopień hamowania oksydacyjnej hemolizy (w odniesieniu do pozytywnych kontroli: kwas askorbinowy i troloks) przez nowe 8-podstawione-3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-ony (o wzorze ogólnym 1) w stężeniu 0,15 mM.
| Stopień hamowania hemolizy | |||
| Erytrocyty narażone na AAPH | Erytrocyty narażone na H2O2 | ||
| Związek 0 wzorze ogólnym 1 | R = C6H5 | 1,01 | 1,26 |
| R = 4-CH3C6H4 | 0,94 | 0,87 | |
| R = 2-ClC6H4 | 1,04 | 1,03 | |
| R = 3-CIC6H4 | 0,95 | 0,87 | |
| R = 4-ClC6H4 | 0,91 | 0,87 | |
| R = 3,4-ChC6H3 | 1,15 | 1,04 | |
| Kontrola pozytywna | AA | 1,00 | - |
| Troloks | - | 1,00 |
AAPH - di chlorowodorek 2,2'-azobis(2-metylopropionamidyny)
H2O2 - nadtlenek wodoru
AA - kwas askorbinowy
Troloks - kwas 6-hydroksy-2,55758-tctramctylochromano-2-karboksylowy
Claims (7)
1. Pochodne 8-podstawione-3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza fenyl, monoalkilofenyl - zwłaszcza 4-metylofenyl, monochlorofenyl - zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, lub dichlorofenyl - zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl.
2. Sposób otrzymywania nowych 8-podstawionych-3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza fenyl, monoalkilofenyl - zwłaszcza 4-metylofenyl, monochlorofenyl - zwłaszcza 2-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 4-chlorofenyl, lub dichlorofenyl - zwłaszcza 3,4-dichlorofenyl, znamienny tym, że reagent nukleofilowy o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a X oznacza halogen, korzystnie jod, chlor lub brom, poddaje się kondensacji z estrem etylowym kwasu 2-(3,4-dichlorofenylo)-2-oksooctowego, to jest reagentem elektrofilowym o wzorze ogólnym 3, w stosunku molowym 1:1, przy czym proces kondensacji prowadzi się w środowisku rozpuszczalników organicznych, początkowo w metanolu (bez ogrzewania, aż do wytrącenia się osadu produktu pośredniego), a następnie po dodaniu dimetyloformamidu (w ilości potrzebnej do rozpuszczenia osadu) we wrzącym roztworze dimetyloformamidowo-metanolowym w czasie 2-4 godzin w obecności substancji zasadowych wiążących wydzielający się halogenowodór, a po zakończeniu procesu wytrącony osad oddziela się od rozpuszczalników organicznych, przemywa kilkakrotnie gorącą wodą destylowaną oraz zimnym metanolem, a następnie oczyszcza przez krystalizację.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że do wiązania i neutralizacji produktu ubocznego tj. halogenowodoru stosuje się trietyloaminę, pirydynę, alkoholany metali alkalicznych, węglan potasu lub sodu.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że krystalizację dwóch związków tj. pochodnej 2-chlorofenylowej i pochodnej 4-chlorofenylowej prowadzi się z użyciem mieszaniny dimetyloformamidu i alkoholu metylowego w stosunku objętościowym odpowiednio 5:1 i 7:1, a pozostałych czterech związków tj. pochodnej fenylowej, pochodnej 4-metylofenylowej, pochodnej 3-chlorofenylowej i pochodnej 3,4-dichlorofenylowej z użyciem dimetyloformamidu.
5. Związki o wzorze ogólnym 1 określone w zastrz. 1 do zastosowania w chemioterapii nowotworów.
6. Związki według zastrz. 5 do zastosowania w chemioterapii raka płuc, raka szyjki macicy, raka piersi.
7. Związki o wzorze ogólnym 1 do wytwarzania preparatów chroniących krwinki czerwone przed uszkodzeniami oksydacyjnymi powodowanymi przez reaktywne formy tlenu, zwłaszcza takie jak nadtlenek wodoru i rodniki peroksylowe.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL440223A PL245824B1 (pl) | 2022-01-26 | 2022-01-26 | Pochodne 8-podstawione-3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[ 2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL440223A PL245824B1 (pl) | 2022-01-26 | 2022-01-26 | Pochodne 8-podstawione-3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[ 2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL440223A1 PL440223A1 (pl) | 2023-07-31 |
| PL245824B1 true PL245824B1 (pl) | 2024-10-14 |
Family
ID=87474939
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL440223A PL245824B1 (pl) | 2022-01-26 | 2022-01-26 | Pochodne 8-podstawione-3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[ 2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL245824B1 (pl) |
-
2022
- 2022-01-26 PL PL440223A patent/PL245824B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL440223A1 (pl) | 2023-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2020222080C1 (en) | Hydroxypyridoxazepines as Nrf2 activators | |
| KR20190039086A (ko) | Bet 저해제의 결정질 고체 형태 | |
| Rizk et al. | Synthesis, spectroscopic characterization and computational chemical study of 5-cyano-2-thiouracil derivatives as potential antimicrobial agents | |
| JP2020504747A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体、調製方法およびそれらの使用 | |
| AU2005286965B2 (en) | Quinolone analogs as cell proliferation inhibitors | |
| EP3428158A1 (en) | Salt of pyridinyl amino pyrimidine derivative, preparation method therefor, and application thereof | |
| CA3191529A1 (en) | Heterocyclic compounds as cbp/ep300 bromodomain inhibitors | |
| US20200299306A1 (en) | Compounds with a benzo[a]carbazole structure and use thereof | |
| WO2016075137A1 (en) | Spiropyrazine derivatives as inhibitors of non-apoptotic regulated cell-death | |
| US20250270223A1 (en) | Crystal of substituted piperazine derivative and preparation method therefor | |
| AU2021392700B2 (en) | Novel n-heterocyclic bet bromodomain inhibitor, and preparation method therefor and medical use thereof | |
| EP2552915B1 (en) | Compounds for the treatment of hiv | |
| PL245824B1 (pl) | Pochodne 8-podstawione-3-(3,4-dichlorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[ 2,1-c][1,2,4]triazyn-4(6H)-onu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL243307B1 (pl) | Pochodne 3-(4-fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4] triazyn-4(6H)-onu podstawione fenylem, alkilofenylem, dialkilofenylem i alkoksyfenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| PL243308B1 (pl) | 3-(4-Fluorofenylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- 4(6H)-ony podstawione monochlorofenylem lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| KR20210123314A (ko) | 불소 함유 치환 벤조티오펜 화합물, 그의 약학적 조성물 및 응용 | |
| AU2019344041A1 (en) | Cdc7-inhibiting purine derivatives and their use for the treatment of neurological conditions | |
| US12351583B2 (en) | Triazolopyrimidines based on thymine nucleobase and methods for producing them | |
| Atiya et al. | Preparation with biological study for pyrimidine derivatives from chalcone | |
| EP3941472B1 (en) | Crystalline and amorphous forms of-(5-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)pyridine-2-yl)-5-fluoro-4-(3-isopropyl-2-methyl-2 <ns1:i>h</ns1:i>?-indazol-5-yl)pyrimidin-2-amine and its salts, and preparation methods and therapeutic uses thereof | |
| WO2007039580A1 (en) | Imidazolyl-substituted benzophenone compounds | |
| AL-SULTANI et al. | Antioxidant Activity of some New synthesised benzo [d] imidazo [2, 1-b] thiazole derivatives. | |
| PL236363B1 (pl) | 3-(Trifluorometylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c][1,2,4]triazyn- -4(6H)-ony podstawione monochlorofenylem lub dichlorofenylem, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne | |
| AU2024302736C1 (en) | Crystal form of methionine adenosyltransferase 2a heterocyclic inhibitor, preparation method therefor, and use thereof | |
| PL236364B1 (pl) | 8-Podstawione-3-(propan-2-ylo)-7,8-dihydroimidazo[2,1-c] [1,2,4]triazyn-4(6H)-ony, sposób ich otrzymywania i zastosowanie medyczne |