PL246054B1 - Kompozycja farmaceutyczna w postaci nanoemulsji na bazie oleju roślinnego, kompozycja farmaceutyczna wielofazowa oraz sposób wytwarzania tych kompozycji farmaceutycznych - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna w postaci nanoemulsji na bazie oleju roślinnego, kompozycja farmaceutyczna wielofazowa oraz sposób wytwarzania tych kompozycji farmaceutycznych Download PDF

Info

Publication number
PL246054B1
PL246054B1 PL438501A PL43850121A PL246054B1 PL 246054 B1 PL246054 B1 PL 246054B1 PL 438501 A PL438501 A PL 438501A PL 43850121 A PL43850121 A PL 43850121A PL 246054 B1 PL246054 B1 PL 246054B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
parts
mass
polysaccharide
phase
amount
Prior art date
Application number
PL438501A
Other languages
English (en)
Other versions
PL438501A1 (pl
Inventor
Katarzyna Małolepsza-Jarmołowska
Michał Smoleński
Original Assignee
Univ Medyczny Im Piastow Slaskich We Wroclawiu
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Medyczny Im Piastow Slaskich We Wroclawiu filed Critical Univ Medyczny Im Piastow Slaskich We Wroclawiu
Priority to PL438501A priority Critical patent/PL246054B1/pl
Priority to PCT/PL2022/000039 priority patent/WO2023287309A1/en
Priority to EP22783381.1A priority patent/EP4370096A1/en
Publication of PL438501A1 publication Critical patent/PL438501A1/pl
Publication of PL246054B1 publication Critical patent/PL246054B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Edible Oils And Fats (AREA)

Abstract

Pierwszym przedmiotem wynalazku jest kompozycja w postaci nanoemulsji na bazie oleju roślinnego, charakteryzująca się tym, że zawiera olej roślinny, który stanowi olej rzepakowy, w ilości od 10 do 60 części masowych oleju rzepakowego, od 12 do 20 części masowych poloksameru 188, od 40 do 60 części masowych wody oczyszczonej, od 1 do 12 części masowych Spanu 80, od 5 do 20 części masowych poliolu, od 0,10 do 0,50 części masowych kwasu mlekowego, od 0,5 do 5,0 części masowych klotrimazolu, przy czym krople fazy olejowej mają średnicę hydrodynamiczną od 50 nm do 70 nm. Drugim przedmiotem wynalazku jest kompozycja wielofazowa na bazie nanoemulsji oleju roślinnego, charakteryzująca się tym, że zawiera fazę polisacharydową w ilości od 10 do 50 części masowych i nanoemulsję wg pierwszego przedmiotu wynalazku w ilości od 50 do 90 części masowych, przy czym kompozycja wielofazowa ma postać nanoemulżelu, przy czym kompozycja wielofazowa ma lepkość dynamiczną od 220 mPa•s do 580 mPa•s. Wynalazek obejmuje także sposoby otrzymywania rzeczonych kompozycji.

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna na bazie oleju rzepakowego i poloksameru 188, kompozycja farmaceutyczna wielofazowa oraz sposoby wytwarzania tych kompozycji. Kompozycje farmaceutyczne są przeznaczone do stosowania miejscowego w ginekologii i położnictwie, jako środek przeciwbakteryjny, przeciwgrzybiczy i przeciwpierwotniakowy. Dodatkowo może być nośnikiem dopochwowego podawania leków o działaniu systemowym (z pominięciem efektu przejścia przez krążenie wątrobowe).
Kobiece narządy rodne ze względu na pełnione funkcje fizjologiczne narażone są na infekcje bakteryjne, grzybicze i pasożytnicze. Naturalnym mechanizmem obronnym układu rozrodczego jest flora zasiedlająca wewnętrzne środowisko pochwy. Najliczniejszą grupę stanowią bakterie z rodzaju Lactobacillus spp. oraz grzyby z gatunku Candida albicans. Równowaga pomiędzy florą bakteryjną i grzybiczą zapewnia homeostazę. Rodzaj Lactobacillus spp. chroni biocenozę pochwy przed przerostem innych składników obecnych w warunkach fizjologicznych w pochwie takich, jak: Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae (grupy B), Enterococcus species, Gardnerella vaginalis, Escherichia coli, Bacteroides fragilis i Mobiluncus. W wyniku zaburzenia równowagi pomiędzy florą bakteryjną i grzybiczą dochodzi do infekcji, stanów zapalnych bakteryjnych lub grzybiczych. Szeroki wachlarz leków dostępnych na rynku nie zawsze skutecznie działa na infekcje o złożonej etiologii. Dodatkową trudność w prowadzonych terapiach stanowią uwarunkowania anatomiczno-fizjologiczne kobiecej pochwy. Lek utrzymuje się w pochwie wyłącznie w pozycji leżącej pacjentki. Dodatkowo przyczepność leku jest utrudniana przez obecność wydzieliny pochwowej znajdującej się w tym organie w zróżnicowanej objętości w zależności od okresu cyklu menstruacyjnego kobiety, a także faz równowagi hormonalnej.
Należy też zwrócić uwagę na inną grupę pacjentów, którą stanowią pacjentki pediatryczne. Obecne na rynku tradycyjne postaci leku dopochwowego to tabletki, globulki i kapsułki w rozmiarach dostosowanych dla pacjentek, które osiągnęły dojrzałość płciową. Postaci te nie są przystosowane do zaaplikowania małym dziewczynkom. Ponadto tabletki dopochwowe (nierzadko o ostrych krawędziach) nie są łatwe do podzielenia, aby uzyskać część zawierającą odpowiednią dawkę. Globulki podobnie jak tabletki stanowią problem podczas dzielenia, krusząc się i uniemożliwiając aplikację.
W polskim zgłoszeniu patentowym P.383267 ujawniono kompozycję zawierającą kwas mlekowy oraz dobrany polimer zasadowy lub mieszaninę takich polimerów, w stosunku stechiometrycznym w granicach od 1 : 1 do 8 : 1, zaś nośnikiem wymienionych substancji jest zmikronizowany Poloxamer 407 w ilości od 90 do 95 części masowych, liczonej w stosunku do sumy składników, bądź wodny roztwór Poloxameru 407 o stężeniu od 15 do 35 części masowych, w ilości liczonej do sumy składników. Zarówno w postaci sproszkowanej, jak w postaci półpłynnej jest korzystne, gdy kompozycja zawiera dodatkowo znane środki przeciwzapalne, przeciwbakteryjne, przeciwgrzybicze i przeciwpierwotniakowe.
Z innego polskiego opisu patentowego PAT.210178B1 znany jest sposób wytwarzania układów mikroemulsyjnych typu olej w wodzie (o/w) i woda w oleju (w/o), opartych na oleju parafinowym oraz oleju rzepakowym, stabilizowanych wybranymi surfaktantami, przeznaczonych do stosowania w przemyśle agrochemicznym, farmaceutycznym i kosmetycznym. Polega on na zmieszaniu czterech składników: surfaktantu, kosurfaktantu, oleju i wody, w wyniku czego otrzymuje się nowe transparentne układy mikroemulsyjne typu olej-w-wodzie (o/w) lub woda-w-oleju (w/o). Zgodnie z wynalazkiem surfaktant wybrany z grupy obejmującej monooleinian polioksyetylenosorbitanu, polioksyetylenowany (30) 2, 4, 7, 9-tetrametylo-5-dekyno-4,7-diol, polioksyetylenowany olej rycynowy lub etoksylowany alkohol tłuszczowy 17-węglowy miesza się z kosurfaktantem w postaci alkoholu n-butylowego lub izopropylowego w stosunku wagowym 1:4 lub 4:1 lub 8:1 aż do otrzymania klarownej, jednorodnej mieszaniny a następnie do tak otrzymanego emulgatora, użytego w proporcji od 1 do 98% wagowych, dodaje się od 1 do 65% wagowych oleju rzepakowego lub parafinowego, stanowiących fazę olejową oraz od 1 do 98% wagowych wody zdemineralizowanej i wszystkie składniki miesza się aż do uzyskania jednorodnej mieszaniny.
Z publikacji KR20040028336 znany jest termiczny żel przeciwbakteryjny podawany dopochwowo, zawierający 30-35% wagowych poloxameru, 0.2-1% wagowych polikarbofilu oraz 0.9-1.1% wagowych clotrimazolu, gdzie poloxamer jest mieszaniną Poloxameru 188 i Poloxameru 407 w stosunku masowym 1:1-1,5.
Problemem technicznym stawianym przed wynalazkiem jest dostarczenie nanorozmiarowego płynnego nośnika klotrimazolu, który mógłby stanowić samodzielną formulację farmaceutyczną do stosowania w ginekologii oraz nadawałby się także do stosowania go w celu otrzymania innych postaci leku, żelu. Nośnik taki powinien również umożliwić wprowadzanie innych substancji czynnych o różnym powinowactwie do nośnika, tj. lipofilowych lub hydrofilowych. Natomiast żel, otrzymany na bazie rzeczonej emulsji powinien się charakteryzować zwiększoną adhezją do ścian pochwy. Nośnik, stosowany samodzielnie, czy jako żel nie powinien także prowadzić do stanów zapalnych i mieć pH neutralne dla środowiska pochwy oraz nadawać się do stosowania u pacjentów pediatrycznych. Innym problemem stawianym przed wynalazkiem jest sposób otrzymywania nośnika czyjego postaci żelowej.
Pierwszym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna w postaci nanoemulsji na bazie oleju roślinnego, charakteryzująca się tym, że zawiera olej roślinny, który stanowi olej rzepakowy, w ilości od 10 do 60 części masowych oleju rzepakowego, od 12 do 20 części masowych kopolimeru blokowego tlenku etylenu (poloksamer 188), od 40 do 60 części masowych wody oczyszczonej, od 1 do 12 części masowych monooleinianu sorbitanu (Span 80), od 5 do 20 części masowych poliolu, od 0,10 do 0,50 części masowych kwasu mlekowego, od 0,5 do 5,0 części masowych klotrimazolu, przy czym krople fazy olejowej mają średnicę hydrodynamiczną od 50 nm do 70 nm. Nanoemulsja stanowi nośnik dla substancji czynnej - klotrimazolu. Formulacje charakteryzujące się wielkością nośnika poniżej 500 nm umożliwiają skuteczniejsze przenoszenie substancji aktywnej przez warstwy wydzieliny pochwowej i błony śluzowej pochwy i zwiększają skuteczność terapii. Pozwala to na uzyskanie wyższej skuteczności terapii przy jednoczesnym zastosowaniu mniejszych dawek substancji aktywnych w porównaniu do konwencjonalnych postaci o wielkości nośnika powyżej 1 μm. Dodatkowo, pozwalają na podawanie leków wywierających działanie nie tylko miejscowe (jak konwencjonalne emulsje), ale również systemowe. Ponadto, nanoemulsje wykazują kinetykę przedłużonego uwalniania substancji czynnych, co pozwala na zmniejszenie częstotliwości podawania leku.
W korzystnej realizacji wynalazku kompozycja zawiera olej rzepakowy w ilości 20 części masowych, od 15 do 20 części masowych kopolimeru blokowego tlenku etylenu (poloksamer 188), od 45 do 55 części masowych wody oczyszczonej, od 1 do 5 części masowych monooleinianu sorbitanu (Span 80), od 5 do 10 części masowych poliolu, od 0,40 do 0,50 części masowych kwasu mlekowego, od 0,5 do 2,0 części masowych klotrimazolu, przy czym krople fazy olejowej mają średnicę hydrodynamiczną od 55 nm do 65 nm.
W następnej korzystnej realizacji wynalazku kompozycja zawiera olej rzepakowy w ilości 20 części masowych, od 18 części masowych kopolimeru blokowego tlenku etylenu (poloksamer 188), 51,83 części masowe wody oczyszczonej, 4 części masowe monooleinianu sorbitanu (Span 80), od 5 do 7 części masowych poliolu, 0,50 części masowej kwasu mlekowego, od 0,5 części masowej klotrimazolu, przy czym krople fazy olejowej mają średnicę hydrodynamiczną od 58 nm do 64 nm.
W kolejnej korzystnej realizacji wynalazku kompozycja zawiera poliol w ilości 6,67 części masowej kompozycji, przy czym poliol jest wybrany z grupy zawierającej: glikol 1,2-propylenowy albo glikol polioksyetylenowy-200 (PEG-200).
W innej korzystnej realizacji wynalazku indeks polidyspersyjności kropel fazy olejowej wynosi od 0,148 do 0,175.
Drugim przedmiotem wynalazku jest kompozycja wielofazowa na bazie nanoemulsji oleju roślinnego wg pierwszego przedmiotu wynalazku, charakteryzująca się tym, że zawiera fazę polisacharydową w ilości od 10 do 50 części masowych i nanoemulsję wg pierwszego przedmiotu wynalazku w ilości od 50 do 90 części masowych, przy czym kompozycja wielofazowa ma postać nanoemulżelu, przy czym kompozycja wielofazowa ma lepkość dynamiczną od 220 mPa-s do 580 mPa-s, przy czym fazę polisacharydową stanowi faza żelowa z polisacharydem albo polisacharyd.
W korzystnej realizacji wynalazku kompozycja wielofazowa zawiera nanoemulsję w ilości 85 i polisacharyd w ilości 15 części masowych.
W następnej korzystnej realizacji wynalazku kompozycja wielofazowa zawiera nanoemulsję w ilości od 50 do 80 części masowych i fazę polisacharydową w ilości od 20 do 50 części masowych, jeśli fazę polisacharydową stanowi faza żelowa zawierająca polisacharyd, korzystnie stosunek nanoemulsji do fazy żelowej zawierającej polisacharyd wynosi 50 części masowych nanoemulsji do 50 części masowych fazy żelowej zawierającej polisacharyd.
W kolejnej korzystnej realizacji wynalazku faza żelowa zawierająca polisacharyd obejmuje polisacharyd w ilości od 0,1 do 10 do części masowych, korzystnie od 2 do 10 części masowych.
W jeszcze kolejnej korzystnej realizacji wynalazku faza żelowa zawierająca polisacharyd obejmuje polisacharyd w ilości 2 części masowych i wodę w ilości 98 części masowych.
W następnej korzystnej realizacji wynalazku kompozycja wielofazowa zawiera nanoemulsję w ilości od 50 do 80 części masowych i fazę polisacharydową w ilości od 20 do 50 części masowych, jeśli fazę polisacharydową stanowi faza żelowa zawierająca polisacharyd i zawierająca opcjonalnie substancje hydrofilizujące, korzystnie stosunek nanoemulsji do fazy żelowej zawierającej polisacharyd wynosi 80 części masowych nanoemulsji do 20 części masowych fazy żelowej zawierającej polisacharyd i opcjonalnie substancje hydrofilizujące.
W jeszcze innej korzystnej realizacji wynalazku faza żelowa zawierająca polisacharyd obejmuje polisacharyd w ilości 10 części masowych i wodę do 100 części masowych, przy czym opcjonalnie faza żelowa zawierająca polisacharyd obejmuje substancje hydrofilizujące w ilości od 5-30 części masowych, korzystnie 30 części masowych.
W jeszcze następnej korzystnej realizacji wynalazku substancje hydrofilizujące są wybrane z grupy obejmującej: glicerol, glikol propylenowy-1,2 albo glikol polioksyetylenowy-200.
Innym przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania kompozycji w postaci nanoemulsji na bazie oleju roślinnego obejmujący etapy:
a) sporządzenie fazy lipofilowej,
b) wprowadzenie substancji czynnej,
c) przygotowanie fazy hydrofilowej,
d) przygotowanie makroemulsji,
e) homogenizacja szybkoobrotowa,
f) homogenizacja wysokociśnieniowa, charakteryzujący się tym, że w fazie a) miesza się od 10 do 60 części masowych oleju rzepakowego z od 5 do 20 częściami masowymi poliolu i od 1 do 12 częściami masowymi monooleinianu sorbitanu (Span 80) w czasie 60 minut, i w etapie b) do fazy lipofilowej z etapu a) wprowadza się substancję czynną w ilości 0,5 do 5,0 części masowych, korzystnie klotrimazol, i chłodzi się mieszaninę w czasie 20 godzin, i w etapie c) przygotowuje się fazę hydrofilową przez rozpuszczenie od 0,10 do 0,50 części masowych kwasu mlekowego w wodzie oczyszczonej w ilości od 45 do 55 części masowych i następnie dodaje się od 12 do 20 części masowych kopolimeru blokowego tlenku etylenu (poloksamer 188) i pozostawia się mieszaninę do ustabilizowania w czasie 30 min, dalej w etapie d) mieszając fazę lipofilową wprowadza się kroplowo fazę hydrofilową i pozostawia się emulsję przy ciągłym mieszaniu do ustabilizowania w czasie 20 godzin, następnie w etapie e) emulsję homogenizuje się w czasie 10 minut przy prędkości obrotowej 13 500 rpm i chłodzi się do temperatury pokojowej, kolejno homogenizuje się mieszaninę wysokociśnieniowo w etapie f) w czasie 60 sekund i pod ciśnieniem od 1200 bar do 1300 bar, przy czym etap f) przeprowadza się dwukrotnie.
W korzystnej realizacji wynalazku w etapie a) mieszanie prowadzi się przy obciążeniu mieszadła rzędu 20% jego mocy.
W następnej korzystnej realizacji wynalazku w etapie b) mieszanie prowadzi przy obciążeniu mieszadła rzędu 15% jego mocy.
W innej korzystnej realizacji wynalazku w etapie b) mieszaninę ogrzewa się w czasie 30 minut do całkowitego rozpuszczenia substancji czynnej.
W jeszcze następnej korzystnej realizacji wynalazku w etapie d) fazę hydrofilową wprowadza się do fazy lipofilowej mieszanej z prędkością obrotową od 400 rpm do 1000 rpm.
W kolejnej korzystnej realizacji wynalazku etap f) przeprowadza się dwukrotnie.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania kompozycji wielofazowej na bazie nanoemulsji oleju roślinnego wg pierwszego przedmiotu wynalazku, charakteryzujący się tym, że nanoemulsję wg pierwszego przedmiotu wynalazku w ilości od 50 do 90 części masowych łączy się z fazą polisacharydową w ilości od 10 do 50 części masowych, przy czym fazę polisacharydową stanowi faza żelowa z polisacharydem albo polisacharyd.
W korzystnej realizacji wynalazku nanoemulsję w ilości 90 części masowych łączy się z polisacharydem w ilości 10 części masowych.
W następnej korzystnej realizacji wynalazku nanoemulsję w ilości od 50 do 80 części masowych łączy się z fazą polisacharydową w ilości od 20 do 50 części masowych, jeśli fazę polisacharydową stanowi faza żelowa zawierająca polisacharyd, korzystnie stosunek nanoemulsji do fazy żelowej obejmującej polisacharyd wynosi 50 części masowych emulsji do 50 części masowych fazy żelowej obejmującej polisacharyd.
W kolejnej korzystnej realizacji wynalazku faza żelowa obejmująca polisacharyd zawiera polisacharyd w ilości od 0,1 do 10 do części masowych, korzystnie od 2 do 10 części masowych.
W jeszcze kolejnej korzystnej realizacji wynalazku faza żelowa obejmująca polisacharyd zawiera polisacharyd w ilości 2 części masowych i wodę w ilości 98 części masowych.
W następnej korzystnej realizacji wynalazku kompozycja wielofazowa obejmuje nanoemulsję w ilości od 50 do 80 części masowych i fazę polisacharydową w ilości od 20 do 50 części masowych, jeśli fazę polisacharydową stanowi faza żelowa zawierająca polisacharyd i obejmująca opcjonalnie substancje hydrofilizujące, korzystnie stosunek nanoemulsji do fazy żelowej obejmującej polisacharyd wynosi 80 części masowych nanoemulsji do 20 części masowych fazy żelowej obejmującej polisacharyd i opcjonalnie substancje hydrofilizujące.
W jeszcze innej korzystnej realizacji wynalazku faza żelowa zawierająca polisacharyd zawiera polisacharyd w ilości 10 części masowych i wodę do 100 części masowych, przy czym opcjonalnie faza żelowa obejmująca polisacharyd zawiera substancje hydrofilizujące w ilości od 5-30 części masowych, korzystnie 30 części masowych.
W jeszcze następnej korzystnej realizacji wynalazku substancje hydrofilizujące są wybrane z grupy zawierającej: glicerol, glikol propylenowy-1,2 albo glikol polioksyetylenowy-200.
W odniesieniu do wynalazku przez fazę polisacharydową należy rozumieć składnik emulżelu, pozwalający na otrzymanie kompozycji wielofazowej w postaci żelu. Takim składnikiem może być czysty polisacharyd (czynnik żelujący) dodawany bezpośrednio do nanoemulsji, np. guma Gellan, lub mieszanina go zawierająca (żel), która to mieszanina jest uprzednio przygotowywana (faza żelowa) i łączona z nośnikiem. Faza żelowa może stanowić prostą mieszaninę, np. czynnik żelujący i rozpuszczalnik, jak też mieszaninę wieloskładnikową, tj. zawierającą więcej niż dwa składniki. Stąd też fazą polisacharydową w rozumieniu niniejszego wynalazku jest polisacharyd albo faza żelowa zawierająca polisacharyd.
Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej mającej na celu leczenie stanów zapalnych za pomocą wielofazowej postaci leku (na bazie nanotechnologii). Wielofazowość ma na celu stworzenie możliwości wprowadzenia substancji leczniczych o różnych właściwościach fizykochemicznych. Wielofazowa kompozycja o charakterze hydrofilowo-lipofilowym daje możliwość wprowadzania leków o właściwościach hydrofilowych i lipofilowych w jednej postaci leku. Ponadto nanoemulsja umożliwia wprowadzenie substancji przechodzących przez błonę śluzową pochwy, w celu uzyskania działania ogólnego. Wielofazowa postać skonstruowana jest na bazie polisacharydu, mającego właściwości adhezyjne w stosunku do błony śluzowej pochwy. Adhezyjność tej postaci leku umożliwia pozostawanie na błonie śluzowej pochwy dłużej niż zapewniają to tradycyjne sposoby terapii. Przedstawiona postać leku charakteryzuje się pH mieszczącym się w zakresie fizjologicznym dla środowiska pochwy (3,5-4,5), warunkującym rozwój fizjologicznej flory bakteryjnej, zapobiegającej stanom zapalnym pochwy. Dodatkową zaletą tej postaci leku jest możliwość zastosowania jej u pacjentek pediatrycznych. Nanoemulżele wg wynalazku zapewniają łatwą aplikację nie powodując podrażnienia błon śluzowych. Nanoemulżel może mieć postać czopków lub globulek. Daje to możliwość sporządzenia kolejnych postaci jednodawkowych. Postaci czopków i globulek mają konsystencję żelową i są łatwe do aplikacji oraz możliwe do podzielenia na mniejsze porcje, np.: przez krojenie. Miękka konsystencja żelowych czopków i globulek nie podrażnia błon śluzowych podczas aplikacji.
Postać nanoemulżelu (wg wynalazku) posiada następujące właściwości (w nawiasie informacja, z której postaci wynikają właściwości):
- wysoką adhezyjność do błony śluzowej (żel),
- przedłużone uwalnianie substancji czynnej (nanoemulsja, żel),
- lepsze przenikanie przez warstwy wydzieliny pochwowej i błonę śluzową (nanoemulsja),
- większą odporność na wymywanie z miejsca podania (żel),
- większa stabilność w czasie (nanoemulsja, żel).
Na rynku farmaceutycznym brakuje leków ginekologicznych w postaciach dopochwowych dla dziewczynek. Ważną zaletą proponowanych kompozycji farmaceutycznych zawierających nanoemulsje i nanoemulżele są składniki, stosowane w produktach leczniczych oraz produktach spożywczych. Zastosowane w przedstawionych kompozycjach farmaceutycznych substancje pomocnicze, są zatwierdzone do użytku w przemyśle farmaceutycznym i przemyśle spożywczym. Sporządzanie kompozycji farmaceutycznych z wyżej wymienionych substancji, warunkuje bezpieczeństwo ich stosowania.
Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w przykładach wykonania
Przykład I. Skład kompozycji:
Olej rzepakowy 20,0 części masowych,
Poloksamer 188 18,0 części masowych,
Kwas mlekowy 0,5 części masowych,
PEG-200 6,67 części masowych,
Woda oczyszczona 51,83 części masowych,
Span 80 2,0 części masowych,
Klotrimazol 1,0 części masowych.
W pierwszym etapie wytwarzania kompozycji do oleju rzepakowego dodaje się Span 80 i PEG-200. Następnie, wcześniej otrzymaną fazę olejową poddaje się mieszaniu za pomocą mieszadła magnetycznego przy 20% mocy w ciągu 60 minut. Do ogrzanej mieszaniny fazy lipofilowej przy ciągłym mieszaniu wprowadzono substancję czynną. Ogrzewanie utrzymywano przez 30 minut do całkowitego rozpuszczenia substancji czynnej. Roztwór pozostawiono do ochłodzenia i utrzymując ciągłe mieszanie przy 15% mocy w ciągu 20 godzin. Do odważonej ilości wody destylowanej wg FP XII dodano kwas mlekowy. Uzyskany roztwór wodny kwasu mlekowego poddano mieszaniu za pomocą mieszadła magnetycznego przy 18% mocy. Następnie dodano Poloksamer 188 w postaci płatków przy ciągłym mieszaniu. Po uzyskaniu całkowitego rozpuszczenia polimeru, roztwór pozostawiono do ustabilizowania przy ciągłym mieszaniu o 12% mocy w ciągu 30 minut. Następnie wprowadzono fazę hydrofilową do fazy lipofilowej i pozostawiono do ustabilizowania przy ciągłym mieszaniu 1000 rpm w ciągu 20 godzin. Kolejno zastosowano homogenizację szybkoobrotową i homogenizację wysokociśnieniową, chłodząc za każdym razem mieszaninę do temperatury pokojowej. Uzyskana postać ma charakter nanoemulsji.
Uzyskane parametry nanoemulsji przedstawionej w przykładzie I to: średnia wielkość hydrodynamiczna kropli fazy olejowej = 63,50 nm (mierzona metodą Dynamie Light Scattering, DLS, Malvern Zetasizer), PDI (PoliDispersity Index, indeks polidyspersyjności) = 0,175, Zeta potencjał = +17,4 mV, pH = 4,18
Przykład II. Skład kompozycji:
Olej rzepakowy 20,0 części masowych,
Poloksamer 188 16,0 części masowych,
Kwas mlekowy 0,5 części masowych,
Glikol propylenowy-1,2 6,67 części masowych,
Woda oczyszczona 51,83 części masowych,
Span 80 4,0 części masowych,
Klotrimazol 1,0 części masowych.
W pierwszym etapie wytwarzania kompozycji do oleju rzepakowego dodaje się Span 80 i glikol propylenowy-1,2. Następnie wcześniej otrzymaną fazę olejową poddaje się mieszaniu za pomocą mieszadła magnetycznego przy 20% mocy w ciągu 60 minut. Do ogrzanej mieszaniny fazy lipofilowej przy ciągłym mieszaniu wprowadzono substancję czynną. Ogrzewanie utrzymywano przez 30 minut do całkowitego rozpuszczenia substancji czynnej. Roztwór pozostawiono do ochłodzenia i utrzymując ciągłe mieszanie przy 15% mocy w ciągu 20 godzin. Do odważonej ilości wody destylowanej wg Farmakopea XII dodano kwas mlekowy. Uzyskany roztwór wodny kwasu mlekowego poddano mieszaniu za pomocą mieszadła magnetycznego przy 18% mocy. Następnie dodano Poloksamer 188 w postaci płatków przy ciągłym mieszaniu. Po uzyskaniu całkowitego rozpuszczenia polimeru, roztwór pozostawiono do ustabilizowania przy ciągłym mieszaniu o 12% mocy w ciągu 30 minut. Następnie wprowadzono fazę hydrofilową do fazy lipofilowej i pozostawiono do ustabilizowania przy ciągłym mieszaniu 1000 rpm w ciągu 20 godzin. Kolejno zastosowano homogenizację szybkoobrotową i homogenizację wysokociśnieniową, chłodząc za każdym razem mieszaninę do temperatury pokojowej. Uzyskana postać ma charakter nanoemulsji.
Uzyskane parametry nanoemulsji przedstawionej w przykładzie II to: średnia wielkość hydrodynamiczna kropli fazy olejowej = 58,14 nm (mierzona metodą Dynamie Light Scattering, DLS), PDI (indeks polidyspersyjności) = 0,148, Zeta potencjał = +16,1 mV, pH = 4,06
Przykład III. Skład kompozycji:
Kompozycję wielofazową wytwarza się, jak w przykładzie I lub II. Następnie przygotowuje się żel (fazę żelową):
Guma Gellan 2,0 części masowych,
Woda oczyszczona 98,0 części masowych.
Gumę Gellan łączy się z wodą oczyszczoną o temperaturze 90 stopni C. Następnie mieszaninę poddaje się mieszaniu za pomocą mieszadła magnetycznego przy 40% mocy, przez okres 80 minut do uzyskania jednorodnego żelu. Uzyskany żel poddaje się schładzaniu do temperatury pokojowej.
Kompozycję wykonaną wg przykładu I lub II łączy się z uzyskanym żelem za pomocą homogenizatora szybkoobrotowego w temperaturze pokojowej, uzyskując kompozycję składającą się z 20 do 50 części masowych żelu i 50 do 80 części masowych nanoemulsji. Korzystnie jest połączyć nanoemulsję w ilości 50 części masowych z 50 częściami masowymi uzyskanego żelu. Uzyskując formulację o lepkości dynamicznej od 220 mPa-s do 260 mPa-s.
W dalszych etapach projektowanego rozwoju wynalazku, planowane jest wprowadzanie do uzyskanych postaci leku różnorodnych substancji leczniczych o działaniu: przeciwbakteryjnym, przeciwgrzybiczym, przeciwpasożytniczym. Dodatkowo wprowadzana będzie substancja białkowa, mająca korzystny wpływ na biocenozę pochwy, działająca synergistycznie w stosunku do antybiotyków.
Jako substancję modelową w badaniach zastosowano klotrimazol - substancja o działaniu przeciwgrzybiczym. Wyniki badań laboratoryjnych przyniosły bardzo korzystne rezultaty. Zarówno wielkość cząsteczek nanoemulsji zawierającej substancję leczniczą, jak i pozostałe parametry charakteryzujące tę postać leku okazały się spełniać wysokie wymagania dotyczące aplikacji i terapii.
Uzyskana nanoemulsja w połączeniu z gumą Gellan przechodzi w emulżel (nanoemulżel). W dalszych etapach dodawania substancji żelującej, a następnie wylania masy do foremek, po zastygnięciu otrzymuje się dawkowane postaci leku: czopki, globulki.
Ze względu na to, że emulsja może być nośnikiem substancji leczniczych o różnorodnym działaniu np.: przeciwzapalnym, przeciwbólowym i in. może być zastosowana do innych jam ciała pokrytych błoną śluzową. Zastosowanie dojelitowe - stany zapalne jelita grubego. Można je zastosować doodbytniczo: wlewki czy lewatywy doodbytnicze tzw. Enemy, w postaci czopków podobnie jak zastosowanie dopochwowe. Przedstawione nanoemulsję mogą znaleźć zastosowanie w laryngologii jako preparaty donosowe, do płukania zatok, do ucha. Mogą również mieć zastosowanie jako krople oczne w postaci nanoemulsji.
Przykład IV. Sposób wykonania wielofazowej (nano) kompozycji farmaceutycznej do stosowania dopochwowego
Kompozycja sporządzona jest z oleju rzepakowego, wody, poloksameru 188, PEG-200 lub glikolu propylenowego-1,2, kwasu mlekowego, klotrimazolu z dodatkiem Spanu 80.
a) Sporządzenie fazy lipofilowej
Odważony olej rzepakowy miesza się ze Spanem 80 i PEG-200 lub glikolem 1,2-propylenowym. Następnie fazę olejową poddaje się mieszaniu za pomocą mieszadła magnetycznego przy 20% mocy w ciągu 60 minut.
b) Wprowadzenie substancji czynnej (jeżeli tak przepisano)
Odważono substancję czynną z dokładnością do 0,001 g (klotrimazol). Przygotowaną wcześniej fazę lipofilową wstępnie ogrzano (jeżeli istnieje taka konieczność) do 50 stopni C. Wprowadzono substancję czynną do ogrzanej mieszaniny przy ciągłym mieszaniu. Ogrzewanie utrzymywano przez 30 minut do całkowitego rozpuszczenia substancji czynnej. Roztwór pozostawiono do ochłodzenia i utrzymując ciągłe mieszanie przy 15% mocy w ciągu 20 godzin.
c) Przygotowanie fazy hydrofilowej
Do odważonej ilości wody destylowanej wg Farmakopea XII dodano roztwór kwasu mlekowego z dokładnością do 5,0 mg (wynikającą z wprowadzania roztworu kwasu kroplami). Uzyskany roztwór wodny kwasu mlekowego poddano mieszaniu za pomocą mieszadła magnetycznego przy 18% mocy. Następnie dodano odważony z dokładnością do 0,01 g Poloksamer 188 w postaci płatków przy ciągłym mieszaniu. Po uzyskaniu całkowitego rozpuszczenia polimeru, roztwór pozostawiono do ustabilizowania przy ciągłym mieszaniu o 12% mocy w ciągu 30 minut, w celu zapobieżenia spienianiu się fazy hydrofilowej.
d) Przygotowanie makroemulsji
Otrzymaną wcześniej fazę lipofilową poddano mieszaniu za pomocą mieszadła magnetycznego przy prędkości 1000 rpm. Przygotowaną wcześniej fazę hydrofilową wprowadzano do fazy lipofilowej kroplami, utrzymując możliwie maksymalną prędkość mieszania w zakresie 400-1000 rpm (zmiana prędkości mieszania wynikała ze zmiany lepkości otrzymywanego układu). Po zakończeniu procesu wprowadzania fazy hydrofilowej do fazy lipofilowej, makroemulsję pozostawiono do ustabilizowania układu przy ciągłym mieszaniu 1000 rpm przez 20 godzin.
e) Homogenizacja szybkoobrotowa
Uzyskaną makroemulsję poddano mieszaniu w homogenizatorze szybkoobrotowym w ciągu 10 minut przy prędkości 13 500 rpm. Następnie emulsję schłodzono do temperatury pokojowej.
f) Homogenizacja wysokociśnieniowa
Formulacje uzyskane w procesie homogenizacji szybkoobrotowej poddano procesowi homogenizacji wysokociśnieniowej w homogenizatorze GEA Niro Soavi Panda Plus. W pojedynczym cyklu emulsję homogenizowano pod ciśnieniem 1200-1300 barów przez 60 sekund. Homogenizację przeprowadzono dwukrotnie. Następnie próbkę poddawano chłodzeniu do temperatury pokojowej. Dla każdej emulsji przeprowadzono dwa cykle homogenizacji. Po zakończeniu dwuetapowego procesu homogenizacji wysokociśnieniowej otrzymana kompozycja ma charakter nanoemulsji.
Uzyskanie tej postaci daje możliwość umieszczania w fazie hydrofilowej środków leczniczych o charakterze hydrofilowym, a w fazie lipofilowej zawarcie substancji leczniczych o charakterze lipofilowym.
Kompozycja ta może stanowić samodzielną postać o charakterze nanoemulsji farmaceutycznej do użytku dopochwowego.
Przykład V. Sposób wykonania wielofazowej nanokompozycji farmaceutycznej na bazie polisacharydu do stosowania dopochwowego.
Istota wynalazku polega na możliwości dodatkowego wzbogacenia kompozycji o charakterze nanoemulsyjnym w polisacharyd tworzący nanożel hydrofilowy.
Połączenie nanoemulsji farmaceutycznej z żelem (fazą żelową zawierającą polisacharyd) na bazie polisacharydu (guma Gellan) tworzy nową postać - nanoemulżel. Nowa postać posiada właściwość wysokiej adhezyjności do błony śluzowej, wpływającą na dłuższe utrzymywanie się tej postaci leku w pochwie.
Kompozycję wielofazową sporządza się tak, jak podano wg przykładu IV. Następnie przygotowuje się postać żelu.
Polisacharyd, gumę Gellan, łączy się z wodą oczyszczoną wg Farmakopea XII w temperaturze pokojowej z dodatkiem substancji hydrofilizujących takich, jak: glicerol, glikol propylenowy-1,2 lub glikol polioksyetylenowy-200, uzyskując następujące proporcje: od 0,1 do 10 części polisacharydu, korzystnie 10 części, 5-30 części substancji hydrofilizujących, korzystnie 30 części masowych, uzupełnienie wodą. Woda stanowi składnik uzupełniający do 100 części masowych i jej zawartość zależna jest od zawartości polioli. Następnie mieszaninę poddaje się mieszaniu za pomocą mieszadła magnetycznego przy 30-40% mocy, przez okres 60-80 minut do uzyskania jednorodnego żelu.
Nanoemulsję otrzymaną wg przykładu I, II albo otrzymaną wg sposobu z przykładu IV w ilości od 50 do 80 części masowych łączy się z żelem uzyskanym wg tego przykładu w ilości od 20 do 50 części uzyskanego żelu za pomocą homogenizatora szybkoobrotowego do uzyskania homogennego nanoemulżelu. Najkorzystniejsze właściwości uzyskuje się gdy stosunek ten wynosi 80:20, uzyskując formulację o lepkości dynamicznej od 480 mPa-s do 510 mPa-s. Postać emulżelu zwiększa stabilność emulsji i nie wpływa w dużym stopniu na właściwości optyczne formulacji, zatem nie powinna mieć znaczącego wpływu na wielkość kropli oleju.
Przykład VI. Sposób wykonania wielofazowej (nano) kompozycji farmaceutycznej na bazie polisacharydu do stosowania dopochwowego.
Kompozycję wielofazową sporządza się tak, jak podano w przykładzie IV. Następnie nanoemulsję przeprowadza się w nanoemulżel dodając bezpośrednio do niej polisacharyd (fazę polisacharydową), korzystnie gumę Gellan.
Do otrzymanej według przykładu I, II lub IV nanoemulsji bezpośrednio dodaje się polisacharyd gumę Gellan w stosunku wagowym 85-90 cz. nanoemulsji do 10-15 cz. gumy Gellan. Mieszaninę poddaje się mieszaniu za pomocą mieszadła magnetycznego/mieszadła mechanicznego przez okres 60-120 minut. Uzyskany nanoemulżel poddaje się schładzaniu do temperatury pokojowej. Uzyskując formulację o lepkości dynamicznej od 550 mPa-s do 580 mPa-s.
Piśmiennictwo:
1. Hussain, A.; Ahsan, F. The vagina as a route for systemie drug delivery. J. Control. Release 2005, 103, 301-313, doi:10.1016/j.jeonrel.2004.11.034.
2. Katz, D.F.; Yuan, A.; Gao, Y. Vaginal drug distribution modeling. Adv. Drug Deliv. Rev. 2015, 92, 2-13, doi:10.1016/j.addr.2015.04.017.
3. Valea, F.A. Reproduetive Anatomy Gross and Mieroseopie, Clinieal Correlations. In Comprehensive Gyneeology; Lobo, R.A., Gershenson, D.M., Lentz, G.M., Valea, F.A., Eds.; Elsevier: Philadelphia, 2017; pp. 48-77 ISBN 978-0-323-32287-4.
4. Kamińska, D.; Gajecka, M. Is the role of human female reproduetive traet mierobiota underestimated? Benef. Microbes 2017, 8, 327-343, doi:10.3920/BM2015.0174.
5. Romero, R.; Hassan, S.S.; Gajer, P.; Tarea, A.L.; Fadrosh, D.W.; Nikita, L.; Galuppi, M.; Lamont, R.F.; Chaemsaithong, P.; Miranda, J.; et al. Correetion to : The eomposition and stability of the vaginal mierobiota of normal pregnant women is different from that of non-pregnant women [Mierobiome, 2, (2014), 10]. Microbiome 2014, 2, 1-19, doi:10.1186/2049-2618-2-10.
6. Koedooder, R.; Maekens, S.; Budding, A.; Fares, D.; Bloekeel, C.; Laven, J.; Sehoenmakers, S. Identifieation and evaluation of the mierobiome in the female and male reproduetive traets. Hum. Reprod. Update 2019, 25, 298--325, doi:10.1093/humupd/dmy048.
7. Miller, E.A.; Beasley, D.A.E.; Dunn, R.R.; Arehie, E.A. Laetobaeilli dominanee and vaginal pH: Why is the human vaginal mierobiome unique? Front. Microbiol. 2016, 7, 1-13, doi:10.3389/fmieb. 2016.01936.
8. Banerjee, K.; Curtis, E.; De San Lazaro, C.; Graham, J.C. Low prevalenee of genital eandidiasis in ehildren. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2004, 23, 696-698, doi:10.1007/s10096-004-1189-2.
9. Shapiro, R.A.; Sehubert, C.J.; Siegel, R.M. Neisseria gonorrhea infeetions in girls younger than 12 years of age evaluated for vaginitis. Pediatrics 1999, 104, e72-e72, doi:10.1542/peds,104.6.e72.
10. Giugno, S.; Risso, P.; Oeampo, D.; Rahman, G.; Rubinstein, D.A. nah. V. Vulvovaginitis in a pediatrie population: relationship among etiologie agents, age and Tanner staging of breast development. Arch. Argent. Pediatr. 2014, 112, 65-70, doi:10.1590/S0325- 00752014000100012.
11. Randelović, G.; Mladenović V.; Ristić, L; Otasević, S.; Branković, S.; Mladenovie-Antić, S.; Bogdanović, M.; Bogdanović, D. Mierobiologieal aspeets of vulvovaginitis in prepubertal girls. Eur. J. Pediatr. 2012, 171, 1203-1208, doi:10.1007/s00431-012-1705-9.
12. Jones, R. Childhood vulvovaginitis and vaginal diseharge in general praetiee. Fam. Pract. 1996, 13, 369-372, doi:10.1093/fampra/13.4.369.
13. Cox, R.A. Haemophilus influenzae: An underrated eause of vulvovaginitis in young girls. J. Clin. Pathol. 1997, 50, 765-768, doi:10.1136/jep.50.9.765.
14. Bumbuliene, Ź.; Venelaviciute, K.; Ramasauskaite, D.; Arlauskiene, A.; Bumbul, E.; Drasutiene, G. Mierobiologieal findings of vulvovaginitis in prepubertal girls. Postgrad. Med. J. 2014, 90, 8-12, doi:10.1136/postgradmedj-2013-131959.
15. Yilmaz, A.E.; Celik, N.; Soylu, G.; Donmez, A.; Yuksel, C. Comparison of elinieal and mierobiologieal features of vulvovaginitis in prepubertal and pubertal girls. J. Formos. Med. Assoc. 2012, 111, 392-396, doi:10.1016/j.jfma.2011.05.013.
16. Arouteheva, A.; Gariti, D.; Simon, M.; Shott, S.; Faro, J.; Simoes, J.A.; Gurguis, A.; Faro, S. Defense faetors of vaginal laetobaeilli. Am. J. Obstet. Gynecol. 2001, 185, 375-379, doi:10.1067/mob.2001.115867.
17. Lirio, J.; Giraldo, P.C.; Amaral, R.L.; Sarmento, A.C.A.; Costa, A.P.F.; Gonealves, A.K. Antifungal (oral and vaginal) therapy for reeurrent vulvovaginal eandidiasis: A systematie review protoeol. BMJ Open 2019, 9, doi:10.1136/bmjopen-2018-027489.
18. Kendirci, M.; Koę, A.N.; Kurtoglu, S.; Keskin, M.; Kuyucu, T. Vulvovaginal candidiasis in children and adoleseents with type 1 diabetes mellitus. J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2004, 17, 1545-1549, doi:10.1515/jpem.2004.17.11.1545.
19. Denning, D.W.; Kneale, M.; Sobel, J.D.; Rautemaa-Riehardson, R. Global burden of reeurrent vulvovaginal eandidiasis: a systematie review. Lancet Infect. Dis. 2018, 18, e339-e347, doi:10.1016/S1473-3099(18)30103-8.
20. Foxman, B.; Muraglia, R.; Dietz, J.P.; Sobel, J.D.; Wagner, J. Prevalence of recurrent vulvovaginal candidiasis in 5 European countries and the United States: Results from an internet panel survey. J. Low. Genit. Tract Dis. 2013, 17, 340-345, doi:10.1097/LGT.0b013e318273e8cf.
21. Bhesania, A.H.; Narayankhedkar, A. Vulvovaginal Candidosis. Int. J. Curr. Microbiol. Appl. Sci. 2017, 6, 240-250, doi:10.20546/ijcmas.2017.601.029.
22. Konadu, D.G.; Owusu-Ofori, A.; Yidana, Z.; Boadu, F.; Iddrisu, L.F.; Adu-Gyasi, D.; Dosoo, D.; Awuley, R.L.; Owusu-Agyei, S.; Asante, K.P. Prevalence of vulvovaginal candidiasis, bacterial vaginosis and trichomoniasis in pregnant women attending antenatal clinic in the middle belt of Ghana. BMC Pregnancy Childbirth 2019, 19, 1-10, doi:10.1186/s12884-019-2488-z.
23. Bachhav, Y.G.; Patravale, V.B. Microemulsion-based vaginal gel of clotrimazole: Formulation, in vitro evaluation, and stability studies. AAPS PharmSciTech 2009, 10, 476-481, doi:10.1208/s12249-009-9233-2.
24. Soriano-Ruiz, J.L.; Calpena-Capmany, A.C.; Canadas-Enrich, C; Febrer, N.B. de; Suner -Carbó, J.; Souto, E.B.; Clares-Naveros, B. Biopharmaceutical profile of a clotrimazole nanoemulsion: Evaluation on skin and mucosae as anticandidal agent. Int. J. Pharm. 2019, 554, 105-115, doi:10.1016/j.ijpharm.2018.11.002.
25. Soriano-Ruiz, J.L.; Suner-Carbó, J.; Calpena-Campmany, A.C.; Bozal-de Febrer, N.; Halbaut-Bellowa, L; Boix-Montanes, A.; Souto, E.B.; Clares-Naveros, B. Clotrimazole multiple W/O/W emulsion as anticandidal agent: Characterization and evaluation on skin and mucosae. Colloids Surfaces B Biointerfaces 2019, 175, 166-174, doi:10.1016/j.col- surfb.2018.11.070.

Claims (26)

1. Kompozycja farmaceutyczna w postaci nanoemulsji na bazie oleju roślinnego, znamienna tym, że zawiera olej roślinny, który stanowi olej rzepakowy, w ilości od 10 do 60 części masowych oleju rzepakowego, od 12 do 20 części masowych kopolimeru blokowego tlenku etylenu (poloksamer 188), od 40 do 60 części masowych wody oczyszczonej, od 1 do 12 części masowych monooleinianu sorbitanu (Span 80), od 5 do 20 części masowych poliolu, od 0,10 do 0,50 części masowych kwasu mlekowego, od 0,5 do 5,0 części masowych klotrimazolu, przy czym krople fazy olejowej mają średnicę hydrodynamiczną od 50 nm do 70 nm.
2. Kompozycja wg zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera olej rzepakowy w ilości 20 części masowych, od 15 do 20 części masowych kopolimeru blokowego tlenku etylenu (poloksamer 188), od 45 do 55 części masowych wody oczyszczonej, od 1 do 5 części masowych monooleinianu sorbitanu (Span 80), od 5 do 10 części masowych poliolu, od 0,40 do 0,50 części masowych kwasu mlekowego, od 0,5 do 2,0 części masowych klotrimazolu, przy czym krople fazy olejowej mają średnicę hydrodynamiczną od 55 nm do 65 nm.
3. Kompozycja wg zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera olej rzepakowy w ilości 20 części masowych, od 18 części masowych kopolimeru blokowego tlenku etylenu (poloksamer 188), 51,83 części masowe wody oczyszczonej, 4 części masowe monooleinianu sorbitanu (Span 80), od 5 do 7 części masowych poliolu, 0,50 części masowej kwasu mlekowego, od 0,5 części masowej klotrimazolu, przy czym krople fazy olejowej mają średnicę hydrodynamiczną od 58 nm do 64 m.
4. Kompozycja wg zastrz. 1, 2 albo 3, znamienna tym, że zawiera poliol w ilości 6,67 części masowej kompozycji, przy czym poliol jest wybrany z grupy zawierającej: glikol 1,2-propylenowy albo glikol polioksyetylenowy-200 (PEG-200).
5. Kompozycja wg zastrz. 1, 2 albo 3, znamienna tym, że indeks polidyspersyjności kropel fazy olejowej wynosi od 0,148 do 0,175.
6. Kompozycja farmaceutyczna wielofazowa na bazie nanoemulsji oleju roślinnego, znamienna tym, że obejmuje fazę polisacharydową w ilości od 10 do 50 części masowych i nanoemulsję wg zastrz. 1 w ilości od 50 do 90 części masowych, przy czym kompozycja wielofazowa ma postać nanoemulżelu, przy czym kompozycja wielofazowa ma lepkość dynamiczną od 220 mPa-s do 580 mPa-s, przy czym fazę polisacharydową stanowi faza żelowa z polisacharydem albo polisacharyd.
7. Kompozycja wielofazowa wg zastrz. 5, znamienna tym, że obejmuje nanoemulsję w ilości 85 i polisacharyd w ilości 15 części masowych.
8. Kompozycja wielofazowa wg zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera nanoemulsję w ilości od 50 do 80 części masowych i fazę polisacharydową w ilości od 20 do 50 części masowych, jeśli fazę polisacharydową stanowi faza żelowa zawierająca polisacharyd, korzystnie stosunek nanoemulsji do fazy żelowej zawierającej polisacharyd wynosi 50 części masowych nanoemulsji do 50 części masowych fazy żelowej zawierającej polisacharyd.
9. Kompozycja wielofazowa wg zastrz. 8, znamienna tym, że faza żelowa zawierająca polisacharyd obejmuje polisacharyd w ilości od 0,1 do 10 do części masowych, korzystnie od 2 do 10 części masowych.
10. Kompozycja wielofazowa wg zastrz. od 8 do 9, znamienna tym, że faza żelowa zawierająca polisacharyd obejmuje polisacharyd w ilości 2 części masowych i wodę w ilości 98 części masowych.
11. Kompozycja wielofazowa wg zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera nanoemulsję w ilości od 50 do 80 części masowych i fazę polisacharydową w ilości od 20 do 50 części masowych, jeśli fazę polisacharydową stanowi faza żelowa zawierająca polisacharyd i zawierająca opcjonalnie substancje hydrofilizujące, korzystnie stosunek nanoemulsji do fazy żelowej zawierającej polisacharyd wynosi 80 części masowych nanoemulsji do 20 części masowych fazy żelowej zawierającej polisacharyd i opcjonalnie substancje hydrofilizujące.
12. Kompozycja wielofazowa wg zastrz. 6 albo 11 znamienna tym, że faza żelowa zawierająca polisacharyd obejmuje polisacharyd w ilości 10 części masowych i wodę do 100 części masowych, przy czym opcjonalnie faza żelowa zawierająca polisacharyd obejmuje substancje hydrofilizujące w ilości od 5-30 części masowych, korzystnie 30 części masowych.
13. Kompozycja wielofazowa wg zastrz. od 11 do 12, znamienna tym, że substancje hydrofilizujące są wybrane z grupy obejmującej: glicerol, glikol propylenowy-1,2 albo glikol polioksyetylenowy-200.
14. Sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznej w postaci nanoemulsji na bazie oleju roślinnego obejmujący etapy:
a) sporządzenie fazy lipofilowej,
b) wprowadzenie substancji czynnej,
c) przygotowanie fazy hydrofilowej,
d) przygotowanie makroemulsji,
e) homogenizacja szybkoobrotowa,
f) homogenizacja wysokociśnieniowa, charakteryzujący się tym, że w fazie a) miesza się od 10 do 60 części masowych oleju rzepakowego z od 5 do 20 częściami masowymi poliolu i od 1 do 12 częściami masowymi monooleinianu sorbitanu (Span 80) w czasie 60 minut, i w etapie b) do fazy lipofilowej z etapu a) wprowadza się substancję czynną w ilości 0,5 do 5,0 części masowych, korzystnie klotrimazol, i chłodzi się mieszaninę w czasie 20 godzin, i w etapie c) przygotowuje się fazę hydrofilową przez rozpuszczenie od 0,10 do 0,50 części masowych kwasu mlekowego w wodzie oczyszczonej w ilości od 45 do 55 części masowych i następnie dodaje się od 12 do 20 części masowych kopolimeru blokowego tlenku etylenu (poloksamer 188) i pozostawia się mieszaninę do ustabilizowania w czasie 30 min, dalej w etapie d) mieszając fazę lipofilową wprowadza się kroplowo fazę hydrofilową i pozostawia się emulsję przy ciągłym mieszaniu do ustabilizowania w czasie 20 godzin, następnie w etapie e) emulsję homogenizuje się w czasie 10 minut przy prędkości obrotowej 13 500 rpm i chłodzi się do temperatury pokojowej, kolejno homogenizuje się mieszaninę wysokociśnieniowo w etapie f) w czasie 60 sekund i pod ciśnieniem od 1200 bar do 1300 bar, przy czym etap f) przeprowadza się dwukrotnie.
15. Sposób wg zastrz. 14, znamienny tym, że w etapie a) mieszanie prowadzi się przy obciążeniu mieszadła rzędu 20% jego mocy.
16. Sposób wg zastrz. 14, znamienny tym, że w etapie b) mieszanie prowadzi przy obciążeniu mieszadła rzędu 15% jego mocy.
17. Sposób wg zastrz. 14 albo 16, znamienny tym, że w etapie b) mieszaninę ogrzewa się w czasie 30 minut do całkowitego rozpuszczenia substancji czynnej.
18. Sposób wg zastrz. 14, znamienny tym, że w etapie d) fazę hydrofilową wprowadza się do fazy lipofilowej mieszanej z prędkością obrotową od 400 rpm do 1000 rpm.
19. Sposób otrzymywania kompozycji farmaceutycznej wielofazowej na bazie nanoemulsji oleju roślinnego znamienny tym, że nanoemulsję według zastrz. 1 w ilości od 50 do 90 części masowych łączy się z fazą polisacharydową w ilości od 10 do 50 części masowych, przy czym fazę polisacharydową stanowi faza żelowa z polisacharydem albo polisacharyd.
20. Sposób wg zastrz. 20, znamienny tym, że nanoemulsję w ilości 90 części masowych łączy się z polisacharydem w ilości 10 części masowych.
21. Sposób wg zastrz. 20, znamienny tym, że nanoemulsję w ilości od 50 do 80 części masowych łączy się z fazą polisacharydową w ilości od 20 do 50 części masowych, jeśli fazę polisacharydową stanowi faza żelowa zawierająca polisacharyd, korzystnie stosunek nanoemulsji do fazy żelowej obejmującej polisacharyd wynosi 50 części masowych emulsji do 50 części masowych fazy żelowej obejmującej polisacharyd.
22. Sposób wg zastrz. 20 albo 21, znamienny tym, że faza żelowa obejmująca polisacharyd zawiera polisacharyd w ilości od 0,1 do 10 do części masowych, korzystnie od 2 do 10 części masowych.
23. Sposób wg zastrz. od 21 do 23, znamienny tym, że faza żelowa obejmująca polisacharyd zawiera polisacharyd w ilości 2 części masowych i wodę w ilości 98 części masowych.
24. Sposób wg zastrz. 20, znamienny tym, że kompozycja wielofazowa obejmuje nanoemulsję w ilości od 50 do 80 części masowych i fazę polisacharydową w ilości od 20 do 50 części masowych, jeśli fazę polisacharydową stanowi faza żelowa zawierająca polisacharyd i obejmująca opcjonalnie substancje hydrofilizujące, korzystnie stosunek nanoemulsji do fazy żelowej obejmującej polisacharyd wynosi 80 części masowych nanoemulsji do 20 części masowych fazy żelowej obejmującej polisacharyd i opcjonalnie substancje hydrofilizujące.
25. Sposób wg zastrz. 24, znamienny tym, że faza żelowa zawierająca polisacharyd zawiera polisacharyd w ilości 10 części masowych i wodę do 100 części masowych, przy czym opcjonalnie faza żelowa obejmująca polisacharyd zawiera substancje hydrofilizujące w ilości od 5-30 części masowych, korzystnie 30 części masowych.
26. Sposób wg zastrz. od 24 do 25, znamienny tym, że substancje hydrofilizujące są wybrane z grupy zawierającej: glicerol, glikol propylenowy-1,2 albo glikol polioksyetylenowy-200 (PEG-200).
PL438501A 2021-07-16 2021-07-16 Kompozycja farmaceutyczna w postaci nanoemulsji na bazie oleju roślinnego, kompozycja farmaceutyczna wielofazowa oraz sposób wytwarzania tych kompozycji farmaceutycznych PL246054B1 (pl)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL438501A PL246054B1 (pl) 2021-07-16 2021-07-16 Kompozycja farmaceutyczna w postaci nanoemulsji na bazie oleju roślinnego, kompozycja farmaceutyczna wielofazowa oraz sposób wytwarzania tych kompozycji farmaceutycznych
PCT/PL2022/000039 WO2023287309A1 (en) 2021-07-16 2022-07-15 Pharmaceutical composition in the form of vegetable oil-based nanoemulsion, multiphase composition and method of preparation of these compositions
EP22783381.1A EP4370096A1 (en) 2021-07-16 2022-07-15 Pharmaceutical composition in the form of vegetable oil-based nanoemulsion, multiphase composition and method of preparation of these compositions

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL438501A PL246054B1 (pl) 2021-07-16 2021-07-16 Kompozycja farmaceutyczna w postaci nanoemulsji na bazie oleju roślinnego, kompozycja farmaceutyczna wielofazowa oraz sposób wytwarzania tych kompozycji farmaceutycznych

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL438501A1 PL438501A1 (pl) 2023-01-23
PL246054B1 true PL246054B1 (pl) 2024-11-25

Family

ID=83546936

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL438501A PL246054B1 (pl) 2021-07-16 2021-07-16 Kompozycja farmaceutyczna w postaci nanoemulsji na bazie oleju roślinnego, kompozycja farmaceutyczna wielofazowa oraz sposób wytwarzania tych kompozycji farmaceutycznych

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP4370096A1 (pl)
PL (1) PL246054B1 (pl)
WO (1) WO2023287309A1 (pl)

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2094688B1 (es) * 1994-08-08 1997-08-01 Cusi Lab Manoemulsion del tipo de aceite en agua, util como vehiculo oftalmico y procedimiento para su preparacion.
KR20040028336A (ko) * 2002-09-30 2004-04-03 김종국 신규한 질내 투여용 항균 온도감응성 겔 조성물
CN1931163A (zh) * 2006-09-20 2007-03-21 西北农林科技大学 一种克霉唑纳米乳液药物及其制备方法
PL210178B1 (pl) * 2007-06-15 2011-12-30 Politechnika Wroclawska Sposób wytwarzania mikroemulsji stabilizowanej surfaktantami
JP2011505235A (ja) * 2007-11-28 2011-02-24 コモンウェルス サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチ オーガニゼイション ナノエマルション
DE102008034944B4 (de) * 2008-07-26 2017-03-16 Arivine Pharma Ag Mikroemulsion
DE102014203152A1 (de) * 2014-02-21 2015-08-27 Ursapharm Arzneimittel Gmbh Mikro- oder Nanoemulsion zur ophthalmologischen Anwendung
CN110664733A (zh) * 2019-10-09 2020-01-10 华欧研创生物科技(深圳)有限公司 用于女性阴道护理的玻尿酸纳米乳凝胶剂

Also Published As

Publication number Publication date
EP4370096A1 (en) 2024-05-22
PL438501A1 (pl) 2023-01-23
WO2023287309A1 (en) 2023-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Enggi et al. Development of thermosensitive and mucoadhesive gels of cabotegravir for enhanced permeation and retention profiles in vaginal tissue: A proof of concept study
PL164128B1 (pl) Sposób wytwarzania srodka do leczenia zapalenia pochwy i rzesistkowicy PL PL
US20130102548A1 (en) Pharmaceutical delivery system
JPS62502464A (ja) ステロイダル　リポゾ−ム
RO116766B1 (ro) Compozitie de gel antihemoroidal
da Silva et al. Nanotechnological strategies for vaginal administration of drugs—A review
MXPA02004930A (es) Composiciones estroprogestativos topicos con efecto sistemico.
JP7268132B2 (ja) 局所用組成物
Zhang et al. Temperature-sensitive gel-loaded composite nanomedicines for the treatment of cervical cancer by vaginal delivery
Chen et al. Theranostics of atherosclerosis by the indole molecule-templated self-assembly of probucol nanoparticles
PL246054B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna w postaci nanoemulsji na bazie oleju roślinnego, kompozycja farmaceutyczna wielofazowa oraz sposób wytwarzania tych kompozycji farmaceutycznych
Bharat et al. A review: Novel advances in semisolid dosage forms & patented technology in semisolid dosage forms
RU2353350C2 (ru) Усовершенствованная система доставки лекарств
CN114983927A (zh) 一种温度敏感型即型凝胶系统及其制备方法和用途
JP2020526512A (ja) 新規のセクニダゾールの軟ゼラチンカプセル製剤及びその使用
CN102429935B (zh) 鸦胆子油自乳化制剂及其制备方法
CN107998072A (zh) 克霉唑乳膏及其制备方法
Bharade et al. Development of micro-emulsion gel based topical delivery of salicylic acid and neem oil for the management of psoriasis
EP4370097A1 (en) A pharmaceutical composition based on a vegetable oil and a triblock copolymer, a multiphase emulgel composition and a method of preparation of the composition
US11065206B2 (en) Topical formulations including lipid microcapsule delivery vehicles and their uses
CN101711744B (zh) 一种阿莫西林钠氟氯西林钠药物组合物混悬粉针剂及其应用
US20210379082A1 (en) Rectal irritation cream with cbd oil
US20080161376A1 (en) Method of treating candida isolates
CN101249070A (zh) 2-甲氧基雌二醇静脉纳米乳剂
CN112516072A (zh) 一种硫酸依替米星栓剂及其制备方法与应用