PL248925B1 - Sposób otrzymywania II formy polimorficznej itrakonazolu - Google Patents

Abstract

Przedmiotem zgłoszenia jest sposób otrzymania II (drugiej) formy polimorficznej itrakonazolu, polegający na wykrystalizowaniu materiału wyjściowego, to jest komercyjnie dostępnego materiału w I (pierwszej) odmianie polimorficznej, po uprzedniej zmianie uporządkowania jego formy nematycznej na skutek działania siły ścinającej. Sposób polega na tym, że materiał wyjściowy stanowiący itrakonazol (2-(butan-2-yl)-4-{4-[4-(4-{[2R,4S)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy}phenyl)piperazin-1-yl]phenyl}-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one w krystalicznej I odmianie polimorficznej, przedstawiony strukturalnym wzorem 1, topi się, korzystnie w temperaturze od 439 do 483 K, następnie przechładza do temperatury z zakresu 298 - 364 K, po czym poddaje oscylacyjnemu ścinaniu w temperaturze z obszaru nematyka, to jest z zakresu 347 - 364 K, dla odkształceń (γ) z zakresu od 20 do 75%, korzystnie od 55 do 70%, aż do momentu zmiany uporządkowania molekuł materiału, to jest zmiany kierunku ich ułożenia z prostopadłego do równoległego do płaszczyzny okładek układu ścinającego, po czym wykrystalizowywuje się w temperaturze ≥ od temperatury pokojowej, najkorzystniej w temperaturze z obszaru cieczy izotropowej 364 < T < 439 K.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania II (drugiej) formy polimorficznej itrakonazolu, polegający na wykrystalizowaniu materiału wyjściowego, to jest komercyjnie dostępnego materiału w I (pierwszej) odmianie polimorficznej, po uprzedniej zmianie uporządkowania jego formy nematycznej na skutek działania siły ścinającej.

Itrakonazol (ITR) o nazwie chemicznej 2-(butan-2-yl)-4-{4-[4-(4-{[(2R,4S)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy}phenyl)piperazin-1-yl]phenyl}-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one to dobrze znany środek triazolowy o pierwotnej funkcji przeciwgrzybicznej. Mechanizm przeciwgrzybicznego działania substancji leczniczych z grupy triazoli polega na hamowaniu 14-a-demetylazy lanosterolu (14LDM), czyli enzymu odpowiedzialnego za biosyntezę ergosterolu w grzybach. Ponieważ ergosterol to jeden ze składników budujących błonę komórkową grzyba, jego niedobór prowadzi początkowo do zwiększenia przepuszczalności błony komórkowej grzyba i zahamowania jej wzrostu, a w konsekwencji do całkowitego jej zaniku i obumarcia grzyba. ITR, poza wspomnianą przeciwgrzybiczną funkcją, wykazuje również działanie przeciwnowotworowe. Do znanych mechanizmów odpowiedzialnych za hamowanie zdolności komórek guza do namnażania się i zapobiegania wzrostu nowotworów poprzez zastosowanie ITR należą: hamowanie szlaku Hedgehog, zapobieganie angiogenezy, zmniejszona proliferacja komórek śródbłonka, zatrzymanie cyklu komórkowego, odwrócenie lekooporności i indukcja autofagocytozy.

I odmiana polimorficzna ITR została ujawniona w zgłoszeniu patentowym z 1981 r. (US4267179A) i zatwierdzona do użytku medycznego w Stanach Zjednoczonych w 1992 r. ITR to substancja lecznicza, która jest niemal nierozpuszczalna w wodzie. Jej rozpuszczalność wynosi zaledwie 1-4 ng/mL, co skutkuje zaliczeniem jej do II klasy systemu klasyfikacji biofarmaceutycznej (BCS).

Ponieważ w przypadku ITR niska rozpuszczalność w wodzie ogranicza jego biodostępność, niezwykle istotne jest poszukiwanie metod mających na celu jej poprawę. Stąd też, aby zwiększyć biodostępność ITR w oryginalnym preparacie leczniczym, umieszczono w jego ulotce zalecenie łącznego stosowania leku z jedzeniem. Niestety, wartość biodostępności ITR w produkcie oryginalnym po jego doustnym podaniu może być znacząco różna - jak wykazano w patencie autorstwa Stuart Mudgea, David Hayesa, oraz Stefan Lukasa Itraconazole compositions and dosage forms, and methods of using the same o numerze (US10463740B2). Obserwowane różnice w dostępności biologicznej tego produktu leczniczego, wynikające z dużej wrażliwości produktu na typ spożywanego podczas farmakoterapii pokarmu, występują zarówno u różnych osób przyjmujących ten produkt o tej samej porze dnia, jak i u tej samej osoby zażywającej medykament w różnych porach dnia. W opisie patentowym US10463740B2 szczegółowo opisano wpływ jedzenia na biodostępność ITR w znanych formulacjach.

Z dotychczasowego stanu wiedzy wynika, że prawidłowo dobrana dieta to nie jedyna, a co więcej nie najlepsza metoda, która może pomóc zwiększyć biodostępność ITR. Istnieje kilka znanych sposobów bazujących na zwiększeniu rozpuszczalności tego leku, które prowadzą do efektywnej poprawy jego biodostępności. Do metod tych należą: (i) kompleksowanie leku z substancjami pomocniczymi o właściwościach hydrofilowych, czego dobrym przykładem są wyniki badań rozpuszczalności ITR oraz jego układów zaprezentowane przez Eda Gokbulut oraz Nurten Ozdemir, w publikacji naukowej o tytule Enhancement of Solubility of Itraconazole by Complexation with β Cyclodextrin Derivatives, FABAD J. Pharm. Sci., 42, 1-6, 2017; (ii) modyfikacje chemicznie cząsteczki ITR (np. poprzez stworzenie jego soli), co udowodnili w swoich pracach Hemalatha Bagavatula i. in. (Comparative Studies on Solubility and Dissolution Enhancement of Different Itraconazole Salts and Their Complexes, Advances in Pharmacology and Pharmacy 2(6): 85-95, 2014) oraz Neeraj Kumar i.in. (Ditosylate Salt of Itraconazole and Dissolution Enhancement Using Cyclodextrins, AAPS PharmSciTech, 13, 3, 2012), a także Nancy Gray i Raymond Woosley w patencie numer US005474997A; (iii) zmiana formy leku na formę nieuporządkowaną (to jest amorficzną) - jak wykazano w następujących pracach: Jae-Young Jung i. in., Enhanced solubility and dissolution rate of itraconazole by a solid dispersion technique, International Journal of Pharmaceutics 187, 209-218, 1999; Maria P. Fernandez-Ronco i. in., Study of the Preparation of Amorphous Itraconazole Formulations, Cryst. Growth Des. 15, 2686-2694, 2015; Yogesh Vilas Pore i. in., Physical stabilization of amorphous itraconazole in solid dispersions for improved dissolution profile, Journal of Applied Pharmaceutical Science, 6 (10), 037-044, 2016 oraz (iv) otrzymanie innej - lepiej rozpuszczalnej (np. II lub III) - formy polimorficznej substancji leczniczej, co stanowi istotę rozwiązań ujawnionych w opisach patentowych US2003/0100568A1, US7193084B2 [i w jego odpowiednikach

CA2498043A1; CN1688288A], a także w opisie patentowym US 9855248B2 i w publikacjach: Crystallization of Itraconazole Polymorphs from Melt (Cryst. Growth Des. 16, 3791-3801 I, 2016) oraz Impact of Crystal Structure and Polymer Excipients on the Melt Crystallization Kinetics of Itraconazole Polymorphs (Cryst. Growth Des. 17, 3433-3442, 2017) autorstwa Shuai Zhang i in; a także publikacji: Crystal Habits of Itraconazole Microcrystals: Unusual Isomorphic Intergrowths Induced via Tuning Recrystallization Conditions (Mol. Pharmaceutics 2015, 12, 3468-3478) autorstwa Naili A. Mugheirbi i Lidii Tajber.

Warto nadmienić, że najefektywniejsze spośród znanych dotychczas metod otrzymywania innych niż I (pierwsza) odmian polimorficznych ITR (w tym odmiany II, której dotyczy niniejszy wynalazek) wymagają zastosowania organicznego rozpuszczalnika. W takiej metodzie bardzo istotną kwestią jest oczyszczanie materiału leczniczego z zastosowanego rozpuszczalnika. Trudność tego etapu polega na fakcie, że pomimo podjęcia największych starań oczyszczenia substancji leczniczej z rozpuszczalnika może on pozostać w śladowych ilościach w otrzymanym materiale.

Organiczne rozpuszczalniki można podzielić na cztery klasy według kryterium oceny ryzyka. Do pierwszej klasy zalicza się wysoce toksyczne rozpuszczalniki o częstym kancerogennym działaniu, które jednocześnie mogą mieć szkodliwy wpływ na środowisko. Rozpuszczalniki z drugiej klasy mają niższą, w porównaniu do tych z grupy pierwszej, toksyczność ostrą, lecz również mogą powodować nieodwracalne zmiany toksyczne w organizmie człowieka lub wykazywać toksyczność odwracalną. Do trzeciej klasy zalicza się rozpuszczalniki o niskiej toksyczności oraz niskiej szkodliwości dla zdrowia człowieka. Natomiast ostatnią - czwartą - klasę reprezentują rozpuszczalniki, które nie zostały poddane odpowiednim badaniom toksykologicznym. Dla przykładu, w przywoływanym powyżej opisie patentowym US 2003/0100568A1, twórcy, do otrzymywania innej niż I odmiany polimorficznej ITR, stosują w przykładach wynalazku jedynie N-metylo-2-pirolidon (NMP) jako rozpuszczalnik. Substancja ta klasyfikowana jest jako rozpuszczalnik grupy drugiej - to jest rozpuszczalnik, mogący powodować nieodwracalne zmiany toksyczne w organizmie człowieka lu b wykazywać toksyczność odwracalną. Stosowanie organicznych rozpuszczalników w przemyśle farmaceutycznym jest czasami jednak niezbędne. Szczególnie w sytuacjach, w których zalety płynące z ich zastosowania znacząco przeważają nad problemami mogącymi wyniknąć po ich zastosowaniu. Niezaprzeczalną zaletą metod pozyskiwania preferowanych odmian polimorficznych substancji leczniczych przy zastosowaniu rozpuszczalników jest ich stosunkowo duża wydajność. W przypadku znanych metod otrzymywania innych niż I odmian polimorficznych ITR, które nie wymagają stosowania dodatkowego rozpuszczalnika (tzn. metod bazujących na wykrystalizowywaniu materiału z uprzednio stopionego ITR) wydajność procesu rekrystalizacji jest od 2 000 do 20 000 niższa niż w przypadku metody rozpuszczalnikowej opisanej w opisie patentowym US 2003/0100568A1. Problem z niską wydajnością procesu otrzymywania II formy polimorficznej ITR metodą bezrozpuszczalnikową wynika z faktu rekrystalizacji materiału przechłodzonego jednocześnie do trzech różnych odmian polimorficznych (formy I, II oraz III). Jak podają autorzy wynalazku US9855248B2, aby uzyskać tylko jedną z nich, należy po zakończeniu procesu rekrystalizacji zeskrobać część przekrystalizowanego układu, z dolnego szkiełka nakrywkowego, odpowiadającą obszarowi wzrostu pożądanego kryształu (to jest pożądanej odmianie polimorficznej) ITR.

Twórcy niniejszego wynalazku przedstawiają jeszcze inną, bezrozpuszczalnikową metodę otrzymywania II odmiany polimorficznej ITR, o znacznie wyższej wydajności procesu w porównaniu do procedury ujawnionej w opisie patentowym US9855248B2. Ta nowatorska metoda wykorzystuje tendencję cząsteczek ITR do porządkowania się po ich przechłodzeniu, co prowadzi do powstawania domen ciekłokrystalicznych tego materiału leczniczego. Zmiana wspomnianego uporządkowania ciekłokrystalicznego w obszarze fazy nematycznej przed rozpoczęciem nukleacji I odmiany polimorficznej ITR może prowadzić do zwiększenia prawdopodobieństwa powstania zarodków krystalizacji innych niż I odmian polimorficznych tej substancji leczniczej. Zmiana uporządkowania ITR, o którym mowa w niniejszym wynalazku, indukowana jest oscylacyjnym ścinaniem uprzednio przechłodzonej komercyjnej formy tego materiału.

W przeciwieństwie do zwykłych cieczy, cząsteczki w ciekłych kryształach są wysoce zorganizowane pod względem orientacji i pozycji przy zachowaniu płynności. W przypadku termotropowych ciekłych kryształów, czyli takich jak ITR, ich uporządkowanie zależy od temperatury. Pierwsze przejście fazowe ITR obserwowane w trakcie chłodzenia próbki pojawia się w temperaturze 364 K, natomiast drugie przy 347 K. Przejściom tym przypisuje się tworzenie odpowiednio nematycznej (N) oraz smektycznej A (SmA) fazy ciekłokrystalicznej [Kozyra, A. i. in., Phase Diagrams of Polymer-Dispersed Liquid Crystal Systems of Itraconazole/Component Immiscibility Induced by Molecular Anisotropy. Mol. Pharm., 15 (11), 5192-5206, 2018]. W literaturze można znaleźć wiele doniesień o modyfikacji ciekłokrystalicznego uporządkowania ITR po dodaniu do niego substancji pomocniczych stosowanych w farmacji. Dla przykładu w 2018 r. Kozyra i in. badając dwuskładnikowe mieszaniny na bazie ITR i polimeru (Eudragit L100-55 (EUD), Carbopol 981 (CAR) octanobursztynian hypromelozy (HAS) dowiedli, że stosując CAR przy formulacji smektycznego szkła ITR można pominąć powstanie fazy nematycznej ITR. W 2020 r. Jamróz i in. w pracy o tytule: Multivariate Design of 3D Printed Immediate-Release Tablets with Liquid Crystal-Forming Drug-Itraconazole. Materials, 13 (21), 2020, produkowali układy na bazie ITR i polimeru przy pomocy technologii druku 3D. Badania powstałych wydruków wykazały, że stosując jako dodatek kopowidon (K/VA) można wyeliminować fazę nematyczną ITR, natomiast dodatek polialkoholu winylowego) (PVP) lub krospowidonu (K/CL) przesuwa do niższych temperatur zarówno przejście fazowe ciecz izotropowa nematyk, jak i nematyk - smektyk A. W tym samym roku Amponsah-Efah i in. badając wpływ glicerolu (GLY) na ITR, odkryli, że mała domieszka cząsteczkowa GLY (to jest < 5% w/w) przesuwa przejście izotropowe w nematyczne do niższych temperatur bez istotnej modyfikacji temperatury przejścia nematycznego do smektycznego. Jednak przy wyższych stężeniach GLY faza nematyczna ITR zanika, przy jednoczesnym znacznym wzroście entalpii nowo powstałego przejścia ciecz izotropowa - smektyk A (Amponsah-Efah, K. K. i in. Effect of Glycerol on the Order of the Mesophase Transitions of Supercooled Itraconazole. J. Mol. Liq., 320, 2020). Modyfikacje ciekłokrystalicznego uporządkowania ITR zaobserwowano również przy zastosowaniach różnych warunków amorfizacji tej substancji. Gomer i in. wykazali, że stosując fizyczne osadzanie z fazy gazowej (physical vapour deposition (PVD)) do produkcji szklistego ITR można kontrolować orientację cząsteczek leku (Gómez, J., i in. Vapor Deposition of a Smectic Liquid Crystal: Highly Anisotropic, Homogeneous Glasses with Tunable Molecular Orientation. Soft Matter 12 (11), 2016). W konsekwencji, modyfikując temperaturę podłoża stosowaną podczas PVD, można uzyskać szkło ITR wykazujące różne właściwości. W 2018 r. Teerakapibal i in. odkryli, że przejście z fazy nematycznej do smektycznej A w ITR można całkowicie wyeliminować przy zastosowaniu wystarczająco szybkiego tempa chłodzenia (> 20 K/s) (Teerakapibal, R., i in. Organie Glasses with Tunable Liquid-Crystalline Order. Phys. Rev. Lett., 120 (5), 55502, 2018). Ostatnio autorzy niniejszego wynalazku wykazali, że również oscylacyjne ścinanie ITR w fazie nematycznej może przyczynić się do zmiany uporządkowania finalnie otrzymanego szkła ITR (Knapik-Kowalczuk, J., i in. Rheo-dielectric studies of the kinetics of shear-induced nematic alignment changes in itraconazole, Journal of Molecular Liquids, 302, 112494, 2020).

Jak dotąd nie ma żadnych doniesień literaturowych mówiących o próbach otrzymywania II odmiany polimorficznej ITR poprzez wykrystalizowanie przechłodzonego materiału o komercyjnej formie, to jest w I odmianie polimorficznej, po uprzednim zmodyfikowaniu uporządkowania jego cząsteczek w obszarze nematyka.

Cel polegający na opracowaniu stosunkowo wydajnej, a jednocześnie bezrozpuszczalnikowej metody otrzymywania II odmiany polimorficznej ITR udało się osiągnąć twórcom niniejszego wynalazku poprzez poprzedzone oscylacyjnym ścinaniem w temperaturach z obszaru nematyka wykrystalizowanie przechłodzonego materiału leczniczego.

Istotą rozwiązania według wynalazku jest sposób otrzymywania II odmiany polimorficznej itrakonazolu, polegający na tym, że materiał wyjściowy stanowiący itrakonazol (2-(butan-2-yl)-4-{4-[4-(4-{[(2R,4S)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy}phenyl)piperazin-1-yl]phenyl}-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one) w krystalicznej I odmianie polimorficznej, przedstawiony strukturalnym wzorem 1, topi się, korzystnie w temperaturze od 439 do 483 K, następnie przechładza do temperatury z zakresu 298-364 K, po czym poddaje oscylacyjnemu ścinaniu w temperaturze z obszaru nematyka, to jest z zakresu 347-364 K, dla odkształceń (γ) z zakresu od 20 do 75%, korzystnie od 55 do 70%, aż do momentu zmiany uporządkowania molekuł materiału, to jest zmiany kierunku ich ułożenia z prostopadłego do równoległego do płaszczyzny okładek układu ścinającego, po czym wykrystalizowywuje się w temperaturze > od temperatury pokojowej, najkorzystniej w temperaturze z obszaru cieczy izotropowej 364<T<439 K.

Korzystnie, zmianę uporządkowania materiału podczas procesu oscylacyjnego ścinania obserwuje się z wykorzystaniem spektroskopii dielektrycznej, która w trakcie procesu ścinania monitoruje uporządkowanie próbki (kierunek momentu dipolowego w polu).

Korzystnie, proces oscylacyjnego ścinania przeprowadza się na próbce umieszczonej w układzie o geometrii płyt równoległych, korzystnie wewnątrz reometru oscylacyjnego.

Korzystnie, proces oscylacyjnego ścinania przeprowadza się na próbce umieszczonej w układzie ścinającym z okładkami o średnicy od 8 do 50 mm.

Korzystnie, proces oscylacyjnego ścinania przeprowadza się z częstotliwości co z zakresu od 2 do 50 rad/s, najkorzystniej 10 rad/s.

Korzystnie, proces oscylacyjnego ścinania przeprowadza się za pomocą układu umożliwiającego jednoczesne monitorowanie zmiany uporządkowania ciekłokrystalicznego ITR, korzystnie za pomocą reometru oscylacyjnego lub reometru oscylacyjnego połączonego z szerokopasmową spektroskopią dielektryczną.

Jak wskazano, najkorzystniej, proces ścinania wykonuje się przy zastosowaniu odkształcenia oscylacyjnego (γ) z zakresu od 55 do 70% - taki zakres pozwala uzyskać ITR w formie wyłącznie II odmiany polimorficznej. Przy wartościach 20% < γ < 75% otrzymuje się krystaliczny układ dwóch odmian polimorficznych (I i II) dlatego przed dalszym procedowaniem należy je od siebie oddzielić. Dla wartości γ < 20% procedura ścinania jest niewystarczająca do zmiany uporządkowania cząsteczek nematyka ITR nawet po pięciu godzinach ciągłego ścinania, co skutkuje dalszym wykrystalizowaniem próbki do pierwotnej formy polimorficznej. Stosując natomiast γ > 75%, prowadzony proces na tyle szybko inicjuje nukleację i kolejno wzrost kryształu ITR w temperaturze ścinania, że cząsteczki nie mają wystarczająco dużo czasu na zmianę uporządkowania ciekłokrystalicznego skutkując otrzymaniem albo I odmiany polimorficznej ITR, albo niewielkiej frakcji II odmiany polimorficznej w stosunku do I (niekontrolowana koncentracja produktu końcowego).

Korzystnie, finalny proces krystalizacji materiału obserwuje się z wykorzystaniem spektroskopii dielektrycznej.

Sposób otrzymywania II odmiany polimorficznej ITR według wynalazku jest istotnie odmienny, a jednocześnie korzystniejszy od rozwiązań znanych ze stanu techniki. Głównymi zaletami przedstawionej metody uzyskiwania pożądanej (to jest II) odmiany polimorficznej ITR są:

• brak potrzeby stosowania organicznych rozpuszczalników;

• możliwość otrzymania po rekrystalizacji czystej II odmiany polimorficznej ITR - bez udziału innych frakcji i konieczności późniejszej separacji ich od siebie;

• stosunkowo wysoka wydajność procesu;

• możliwość przeskalowania opisanego procesu ze skali laboratoryjnej do przemysłowej - autorzy odkryli molekularny mechanizm kontrolujący powstawanie zarodków krystalizacji II odmiany polimorficznej badanego materiału leczniczego, który nie jest zależny od skali.

Otrzymana, sposobem według niniejszego wynalazku, II odmiana polimorficzna ITR została poddana analizie fizykochemicznej celem: (i) potwierdzenia stopnia zmiany uporządkowania cząsteczek nematyka ITR; (ii) potwierdzenia otrzymanej lub otrzymanych form polimorficznych ITR oraz (iii) określenia stopnia konwersji do formy krystalicznej (ocena obecności niewykrystalizowanej frakcji amorficznej). Wyniki przeprowadzonych analiz zilustrowano na poniższych przykładach wynalazku oraz na rysunku.

Przedmiot wynalazku zostanie bliżej objaśniony na poniższych przykładach, przy czym przykłady 1-4 przedstawiają rozwiązanie według wynalazku, natomiast przykłady 5-6 stanowią kontrprzykłady, wykazujące, że rozwiązania wykraczające parametrami poza zakres odkształcenia oscylacyjnego przewidzianego w wynalazku nie prowadzą do otrzymania II odmiany polimorficznej ITR po przeprowadzeniu opisanej procedury polegającej na kolejno: topieniu, przechłodzeniu, ścinaniu oraz wykrystalizowaniu materiału wyjściowego. Przykłady poparte są rysunkiem, na którym: na fig. 1,3, 5, 7, 8 oraz 10 zaprezentowano widma dielektryczne ITR przed i po procedurze jego oscylacyjnego ścinania w różnych warunkach temperatury (T), częstotliwości (ω) oraz odkształcenia (γ) prowadzonej wewnątrz układu do pomiarów reodielektrycznych d la kolejno: T = 353 K, ω = 10 rad/s oraz γ = 50% (fig. 1); T = 359, ω = 5 rad/s oraz y = 50% (fig. 3); T = 353 K, ω= 10 rad/s oraz γ = 65% (fig. 5); T = 353 K, ω = 10 rad/s oraz γ = 25% (fig. 7); T = 353 K, ω = 25 rad/s oraz γ = 10% (fig. 9); T = 353 K, ω = 8 rad/s oraz γ = 100% (fig. 11). Porównując odpowiedź dielektryczną ITR przed i po procedurze jego ścinania prowadzonej w różnych warunkach można zauważyć, że stosując odkształcenia z zakresu 20% < γ < 75% dochodzi do znaczącej zmiany uporządkowania nem atycznego cząsteczek ITR. Termogramy DSC wykrystalizowanego ITR po procedurze jego ścinania zaprezentowano na: fig. 2 (po oscylacyjnym ścinaniu w warunkach T = 353 K oraz γ = 50%), fig. 4 (po oscylacyjnym ścinaniu w warunkach T = 359 K oraz γ = 50%), fig. 6 (po oscylacyjnym ścinaniu w warunkach T = 353 K oraz γ = 65%), fig. 8 (po oscylacyjnym ścinaniu w warunkach T = 353 K oraz γ = 25%), fig. 10 (po oscylacyjnym ścinaniu w warunkach T = 353 K oraz γ = 10%) oraz fig. 12 (po oscylacyjnym ścinaniu w warunkach T = 353 K oraz γ = 100%). Jak można zauważyć, stosując odkształcenia z zakresu 20% < γ < 75% możliwe jest kontrolowane wykrystalizowanie stosunkowo dużych ilości ITR w formie II odmiany polimorficznej, przy czym dla odkształcenia oscylacyjnego z zakresu od 55 do 70% można przekrystalizować cały materiał wyjściowy do pożądanej, to jest II odmiany polimorficznej tego materiału leczniczego.

Przykład 1

Sposób otrzymywania II odmiany polimorficznej itrakonazolu poprzez wykrystalizowanie materiału wyjściowego (to jest I odmiany polimorficznej tego materiału) po uprzedniej zmianie uporządkowania jego formy nematycznej poprzez oscylacyjne ścinanie w T = 353 K oraz γ = 50% 2 g przechłodzonej próbki.

Dwa gramy krystalicznej, wyjściowej, to jest I odmiany polimorficznej ITR topiono w T = 450 K pomiędzy wymiennymi aluminiowymi okładkami do badań reodielektrycznych o średnicy 25 mm wewnątrz układu do prowadzenia badań reodielektrycznych. Układ ten złożony jest z reometru oscylacyjnego oraz szerokopasmowego spektrometru do badań dielektrycznych. Po stopieniu próbkę przechłodzono z prędkością 2 K/min wewnątrz aparatury pomiarowej do T = 353 K. Po uzyskaniu zadanej temperatury materiał poddano oscylacyjnemu ścinaniu (ω = 40 rad/s oraz γ = 50%). W trakcie trwania ścinania monitorowano odpowiedź dielektryczną co 300 s. Proces ścinania prowadzono do momentu braku zmiany w rejestrowanej odpowiedzi dielektrycznej przez minimum 15 min. Całkowity czas ścinania próbki dla podanych wyżej warunków trwał t eksperymentu = 60 min. Pierwsze i ostatnie widmo dielektryczne zarejestrowane w trakcie tych pomiarów zaprezentowano na fig. 1. Jak widać, odpowiedź dielektryczna próbki po procesie ścinania znacznie różni się od jej pierwotnej odpowiedzi - wraz z czasem ścinania zanika ulokowany w niższych częstotliwościach proces relaksacyjny δ związany z rotacją molekuł ITR wokół ich krótszej osi. Po zakończonej procedurze ścinania próbkę schłodzono do temperatury pokojowej. Warto nadmienić, że próbka, po wyindukowanej ścinaniem zmianie uporządkowania była transparentna. Następnie próbkę podgrzano do T = 415 K, gdzie przez czas t cryst = 4 h wykrystalizowywano. Po przekonwertowaniu materiału do krystalicznej formy usunięto go z uchwytu pomiarowego, sproszkowano przy pomocy moździerza agatowego i poddano nieizotermicznej analizie termicznej przy pomocy skaningowego kalorymetru różnicowego (DSC). Otrzymany termogram zaprezentowano na fig. 2. Przeprowadzone badania materiału otrzymanego według niniejszego przykładu wykazały, że:

• topnienie otrzymanego po rekrystalizacji materiału odbywa się dwustopniowo świadcząc o otrzymaniu (w wyniku rekrystalizacji) dwóch odmian polimorficznych ITR; temperatura początku topienia odmiany II (będącej w przewadze) wynosi T m1 = 430 K oraz odmiany I Tm2 = 438 K;

• próbkę poddaną wyżej opisanym procedurom całkowicie przekonwertowano do formy krystalicznej, czemu dowodzi brak przejścia szklistego w Tg = 333 K.

Przykład 2

Sposób otrzymywania II odmiany polimorficznej itrakonazolu poprzez wykrystalizowanie materiału wyjściowego (to jest I odmiany polimorficznej tego materiału) po uprzedniej zmianie uporządkowania jego formy nematycznej poprzez oscylacyjne ścinanie w T = 359 K oraz γ = 50% 0.4 g przechłodzonej próbki.

Dwa gramy krystalicznej, wyjściowej, to jest I odmiany polimorficznej ITR topiono w T = 460 K pomiędzy wymiennymi aluminiowymi okładkami do badań reodielektrycznych o średnicy 8 mm wewnątrz układu do prowadzenia badań reodielektrycznych. Układ ten złożony jest z reometr u oscylacyjnego oraz szerokopasmowego spektrometru do badań dielektrycznych. Po stopieniu próbkę przechłodzono z prędkością 5 K/min wewnątrz aparatury pomiarowej do T = 359 K. Po uzyskaniu zadanej temperatury materiał poddano oscylacyjnemu ścinaniu (ω = 5 rad/s oraz γ = 50%). W trakcie trwania ścinania monitorowano odpowiedź dielektryczną co 300 s. Proces ścinania prowadzono do momentu braku zmiany w rejestrowanej odpowiedzi dielektrycznej przez minimum 15 min. Całkowity czas ścinania próbki dla podanych wyżej warunków trwał teksperymentu =180 min. Pierwsze i ostatnie widmo dielektryczne zarejestrowane w trakcie tych pomiarów zaprezentowano na fig. 3. Jak widać odpowiedź dielektryczna próbki po procesie ścinania znacznie różni się od jej pierwotnej odpowiedzi - wraz z czasem ścinania zanika ulokowany w niższych częstotliwościach proces relaksacyjny δ związany z rotacją molekuł ITR wokół ich krótszej osi. Po zakończonej procedurze ścinania próbkę schłodzono do temperatury pokojowej. Warto zauważyć, że próbka, po wyindukowanej ścinaniem zmianie uporządkowania, stała się transparentna. Próbkę następnie podgrzano do T = 405 K, gdzie przez czas tcryst = 8 h wykrystalizowywano. Po przekonwertowaniu materiału do krystalicznej formy usunięto go z uchwytu pomiarowego, sproszkowano przy pomocy moździerza agatowego oraz poddano nieizotermicznej analizie termicznej przy pomocy skaningowego kalorymetru różnicowego (DSC). Otrzymany termogram zaprezentowano na fig. 4. Przeprowadzone badania materiału otrzymanego według niniejszego przykładu wykazały, że:

• topnienie otrzymanego po rekrystalizacji materiału odbywa się dwustopniowo świadcząc o otrzymaniu (w wyniku rekrystalizacji) dwóch odmian polimorficznych ITR; temperatura początku topienia odmiany II (będącej w przewadze) wynosi Tm1 = 430 K oraz odmiany I Tm2= 438 K;

• próbkę poddaną wyżej opisanym procedurom całkowicie przekonwertowano do formy krystalicznej, czemu dowodzi brak przejścia szklistego w Tg = 333 K.

Przykład 3

Sposób otrzymywania II odmiany polimorficznej itrakonazolu poprzez wykrystalizowanie materiału wyjściowego (to jest I odmiany polimorficznej tego materiału) po uprzedniej zmianie uporządkowania jego formy nematycznej poprzez oscylacyjne ścinanie w T = 353 K oraz γ = 65% 1.5 g przechłodzonej próbki.

Krystaliczną, wyjściową, to jest I odmianę polimorficzną ITR topiono w trzech, ważących około 500 mg, frakcjach na folii aluminiowej przy pomocy grzałki laboratoryjnej. Proces topienia prowadzono w T = 450 K. Otrzymane stopy kolejno przechładzano do temperatury pokojowej i umieszczono w układzie do prowadzenia badań reodielektrycznych (układ złożony z reometru oscylacyjnego oraz szerokopasmowego spektrometru do badań dielektrycznych) czyli pomiędzy wymiennymi aluminiowymi okładkami do badań reodielektrycznych o średnicy 25 mm. Materiał kolejno podgrzano do temperatury T = 353 K, w której poddano go oscylacyjnemu ścinaniu (ω = 10 rad/s oraz γ = 65%). W trakcie trwania ścinania monitorowano odpowiedź dielektryczną co 300 s. Proces ścinania prowadzono do momentu braku zmiany w rejestrowanej odpowiedzi dielektrycznej przez minimum 15 min. Całkowity czas ścinania próbki dla podanych wyżej warunków trwał teksperymentu = 40 min. Pierwsze i ostatnie widmo dielektryczne zarejestrowane w trakcie tych pomiarów zaprezentowano na fig. 5. Jak widać odpowiedź dielektryczna próbki po procesie ścinania znacznie różni się od jej pierwotnej odpowiedzi - wraz z czasem ścinania zanika ulokowany w niższych częstotliwościach proces relaksacyjny δ związany z rotacją molekuł ITR wokół ich krótszej osi. Po zakończonej procedurze ścinania próbkę schłodzono do temperatury pokojowej. Warto zauważyć, że próbka, po wyindukowanej ścinaniem zmianie uporządkowania stała się transparentna. Próbkę następnie podgrzano do T = 415 K, gdzie przez czas tcryst = 2 h wykrystalizowywano. Po przekonwertowaniu materiału do krystalicznej formy sproszkowano go przy pomocy moździerza agatowego oraz poddano nieizotermicznej analizie termicznej przy pomocy skaningowego kalorymetru różnicowego (DSC). Otrzymany termogram zaprezentowano na fig. 6. Przeprowadzone badania materiału otrzymanego według niniejszego przykładu wykazały, że:

• temperatura topnienia otrzymanego po rekrystalizacji materiału wynosi Tm = 430 K;

• próbkę poddaną wyżej opisanym procedurą całkowicie przekonwertowano z I do II odmiany polimorficznej, czemu dowodzi brak przejścia szklistego oraz obecność tylko jednego endotermicznego procesu o Tm literaturowo odpowiadającemu II odmianie polimorficznej badanej substancji leczniczej.

Przykład 4

Sposób otrzymywania II odmiany polimorficznej itrakonazolu poprzez wykrystalizowanie materiału wyjściowego (to jest I odmiany polimorficznej tego materiału) po uprzedniej zmianie uporządkowania jego formy nematycznej poprzez oscylacyjne ścinanie w T = 353 K oraz γ = 25% 2.5 g przechłodzonej próbki.

Krystaliczną, wyjściową, to jest I odmianę polimorficzną ITR topiono w pięciu, ważących około 500 mg, frakcjach na folii aluminiowej przy pomocy grzałki laboratoryjnej Schott CAT M 17.5. Proces topienia prowadzono w T = 455 K. Otrzymane stopy kolejno przechładzano do temperatury pokojowej i umieszczono w układzie do prowadzenia badań reodielektrycznych (układ złożony z reometru oscylacyjnego oraz szerokopasmowego spektrometru do badań dielektrycznych) czyli pomiędzy wymiennymi aluminiowymi okładkami do badań reodielektrycznych o średnicy 25 mm. Materiał kolejno podgrzano do temperatury T = 353 K, w której poddano go oscylacyjnemu ścinaniu (ω = 10 rad/s oraz γ = 25%). W trakcie trwania ścinania monitorowano odpowiedź dielektryczną co 300 s. Proces ścinania prowadzono do momentu braku zmiany w rejestrowanej odpowiedzi dielektrycznej przez minimum 15 min. Całkowity czas ścinania próbki dla podanych wyżej warunków trwał teksperymentu = 80 min. Pierwsze i ostatnie widmo dielektryczne zarejestrowane w trakcie tych pomiarów zaprezentowano na fig. 7. Jak widać, odpowiedź dielektryczna próbki po procesie ścinania znacznie różni się od jej pierwotnej odpowiedzi - wraz z czasem ścinania zanika ulokowany w niższych częstotliwościach proces relaksacyjny δ związany z rotacją molekuł ITR wokół ich krótszej osi. Po zakończonej procedurze ścinania próbkę schłodzono do temperatury pokojowej. Warto zauważyć, że próbka, po wyindukowanej ścinaniem zmianie uporządkowania, stała się perłowa. Próbkę następnie podgrzano do T = 410 K, gdzie przez czas tcryst = 4 h wykrystalizowywano. Po przekonwertowaniu materiału do krystalicznej formy usunięto go z uchwytu pomiarowego, sproszkowano przy pomocy moździerza agatowego oraz poddano nieizotermicznej analizie termicznej przy pomocy skaningowego kalorymetru różnicowego (DSC). Otrzymany termogram zaprezentowano na fig. 8. Przeprowadzone badania materiału otrzymanego według niniejszego przykładu wykazały, że:

• topnienie otrzymanego po rekrystalizacji materiału odbywa się dwustopniowo świadcząc o otrzymaniu (w wyniku rekrystalizacji) dwóch odmian polimorficznych ITR; temperatura początku topienia odmiany II wynosi Tm1 = 430 K oraz odmiany I Tm2 = 438 K;

• próbkę poddaną wyżej opisanym procedurą całkowicie przekonwertowano do formy krystalicznej, czemu dowodzi brak przejścia szklistego w Tg = 333 K.

Przykład 5

Sposób otrzymywania II odmiany polimorficznej itrakonazolu poprzez wykrystalizowanie materiału wyjściowego (to jest I odmiany polimorficznej tego materiału) po uprzedniej zmianie uporządkowania jego formy nematycznej poprzez oscylacyjne ścinanie w T = 353 K oraz γ = 10% 2 g przechłodzonej próbki - sposób ten stanowi kontrprzykład dla rozwiązania według wynalazku.

Krystaliczną, wyjściową, to jest I odmianę polimorficzną ITR topiono w czterech, ważących około 500 mg, frakcjach na folii aluminiowej przy pomocy grzałki laboratoryjnej. Proces topienia prowadzono w T = 455 K. Otrzymane stopy kolejno przechładzano do temperatury pokojowej i umieszczono w układzie do prowadzenia badań reodielektrycznych (układ złożony z reometru oraz szerokopasmowego spektrometru do badań dielektrycznych czyli pomiędzy wymiennymi aluminiowymi okładkami do badań reodielektrycznych o średnicy 25 mm. Materiał kolejno podgrzano do temperatury T = 353 K, w której poddano go oscylacyjnemu ścinaniu (ω = 25 rad/s oraz γ = 10%). W trakcie trwania ścinania monitorowano odpowiedź dielektryczną co 300 s. Proces ścinania prowadzono do momentu braku zmiany w rejestrowanej odpowiedzi dielektrycznej przez minimum 120 min. Całkowity czas ścinania próbki dla podanych wyżej warunków trwał teksperymentu = 162 min. Pierwsze i ostatnie widmo dielektryczne zarejestrowane w trakcie tych pomiarów zaprezentowano na fig. 9. Jak widać odpowiedź dielektryczna próbki po procesie ścinania nieznacznie różni się od jej pierwotnej odpowiedzi -- wraz z czasem ścinania jedynie bardzo delikatnie zanika ulokowany w niższych częstotliwościach proces relaksacyjny δ związany z rotacją molekuł ITR wokół ich krótszej osi. Po zakończonej procedurze ścinania próbkę schłodzono do temperatury pokojowej. Warto zauważyć, że próbkę po opisanej procedurze nadal pozostała mleczna. Próbkę następnie podgrzano do T = 415 K, gdzie przez czas tcryst = 3 h wykrystalizowywano. Po przekonwertowaniu materiału do krystalicznej formy usunięto go z uchwytu pomiarowego, sproszkowano przy pomocy moździerza agatowego oraz poddano nieizotermicznej analizie termicznej przy pomocy skaningowego kalorymetru różnicowego. Otrzymany termogram zaprezentowano na fig. 10. Przeprowadzone badania materiału otrzymanego według niniejszego przykładu wykazały, że:

• temperatura topnienia otrzymanego po rekrystalizacji materiału wynosi Tm = 438 K, co odpowiada topieniu II odmianie polimorficznej ITR;

• próbkę poddaną wyżej opisanym procedurom jedynie częściowo przekonwertowano do krystalicznej formy, czemu dowodzi obecność przypominającego stopień procesu termicznego widocznego w Tg = 333 K odzwierciedlającego przejście szkliste amorficznej frakcji badanej substancji leczniczej.

Przykład 6

Sposób otrzymywania II odmiany polimorficznej itrakonazolu poprzez wykrystalizowanie materiału wyjściowego (to jest I odmiany polimorficznej tego materiału) po uprzedniej zmianie uporządkowania jego formy nematycznej poprze oscylacyjne ścinanie w T = 353 K oraz γ = 100% 1,5 g przechłodzonej próbki - sposób ten stanowi kontrprzykład dla rozwiązania według wynalazku.

Półtora grama krystalicznej, wyjściowej, to jest I odmiany polimorficznej ITR topiono w T = 460 K pomiędzy wymiennymi aluminiowymi okładkami do badań reodielektrycznych o średnicy 50 mm układu do prowadzenia badań reodielektrycznych. Układ ten złożony jest z reometru oraz szerokopasmowego spektrometru do badań dielektrycznych. Po stopieniu próbkę przechłodzono z prędkością 10 K/min wewnątrz aparatury pomiarowej do T = 353 K. Po uzyskaniu zadanej temperatury materiał poddano oscylacyjnemu ścinaniu (ω = 8 rad/s oraz γ = 100%). W trakcie trwania ścinania monitorowano odpowiedź dielektryczną co 300 s. Proces ścinania prowadzono do momentu zaobserwowania zainicjowanej ścinaniem krystalizacji próbki. Całkowity czas ścinania materiału dla podanych wyżej warunków trwał teksperymentu =120 min. Pierwsze, pośrednie (zarejestrowane po 30 min) oraz ostatnie widmo dielektryczne zarejestrowane w trakcie tych pomiarów zaprezentowano na fig. 11. Jak widać odpowiedź dielektryczna próbki ulega zmianie w trakcie procesu ścinania. Początkowo dochodzi do niewielkiego zaniku ulokowanego w niższych częstotliwościach procesu relaksacyjnego δ związanego z rotacją molekuł ITR wokół ich krótszej osi, po czym dochodzi do gwałtownego spadku intensywności procesu strukturalnej (a) relaksacji. Ten gwałtowny spadek intensywności a-relaksacji odzwierciedla wyindukowaną ścinaniem rekrystalizację badanego materiału. Po zakończonej procedurze ścinania próbkę schłodzono do temperatury pokojowej. Warto zauważyć, że próbka po opisywanej procedurze pozostała mleczna. Próbkę następnie podgrzano do T = 420 K, gdzie prz ez czas tcryst = 3 h kontynuowano wykrystalizowywanie. Po przekonwertowaniu materiału do krystalicznej formy usunięto go z uchwytu pomiarowego, sproszkowano przy pomocy moździerza agatowego oraz poddano nieizotermicznej analizie termicznej przy pomocy skaningowego kalorymetru różnicowego (DSC). Otrzymany termogram zaprezentowano na fig. 12. Przeprowadzone badania materiału otrzymanego według niniejszego przykładu wykazały, że:

• topnienie otrzymanego po rekrystalizacji materiału odbywa się dwustopniowo świadcząc o otrzymaniu (w wyniku rekrystalizacji) dwóch odmian polimorficznych ITR; temperatura początku topienia odmiany II wynosi Tm1 = 430 K oraz odmiany I (będącej w przewadze) Tm2= 438 K;

• próbkę poddaną wyżej opisanym procedurom całkowicie przekonwertowano do krystalicznej formy, czemu dowodzi brak przejścia szklistego badanej substancji leczniczej w Tg= 333 K.

Sposób według wynalazku pozwala na otrzymanie II odmiany polimorficznej Itrakonazolu (ITR). Materiał ten w obecnie dostępnej na szeroką skalę, to jest I odmianie polimorficznej charakteryzują się bardzo słabą rozpuszczalnością w wodzie. Zaproponowana przez twórców niniejszego wynalazku metoda otrzymywania innej niż wyjściowa odmiany polimorficznej tego materiału leczniczego prowadzi do poprawy jego rozpuszczalności. W efekcie uzyskuje się lepiej rozpuszczalną substancję leczniczoczynną o wysokiej fizycznej stabilności (którą zapewnia forma krystaliczna). Taki materiał jest odpowiedzią na potrzeby rynku farmaceutycznego, związane z poprawą biodostępności i aktywności farmakologicznej leków z II klasy BCS.

Claims (7)

1. Sposób otrzymywania II odmiany polimorficznej itrakonazolu znamienny tym, że materiał wyjściowy stanowiący itrakonazol (2-(butan-2-yl)-4-{4-[4-(4-{[(2R,4S)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1 H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy}phenyl)piperazin-1-yl]phenyl}-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-one) w krystalicznej I odmianie polimorficznej, przedstawiony strukturalnym wzorem 1, topi się, korzystnie w temperaturze od 439 do 483 K, następnie przechładza do temperatury z zakresu 298-364 K, po czym poddaje oscylacyjnemu ścinaniu w temperaturze z obszaru nematyka, to jest z zakresu 347-364 K, dla odkształceń (γ) z zakresu od 20 do 75%, korzystnie od 55 do 70%, aż do momentu zmiany uporządkowania molekuł materiału, to jest zmiany kierunku ich ułożenia z prostopadłego do równoległego do płaszczyzny okładek układu ścinającego, po czym wykrystalizowywuje się w temperaturze > od temperatury pokojowej, najkorzystniej w temperaturze z obszaru cieczy izotropowej 364<T<439 K.

2. Sposób według zastrz. 1 znamienny tym, że zmianę uporządkowania materiału podczas procesu oscylacyjnego ścinania obserwuje się z wykorzystaniem spektroskopii dielektrycznej, która w trakcie procesu ścinania monitoruje uporządkowanie próbki.

3. Sposób według zastrz. 1 znamienny tym, że proces oscylacyjnego ścinania przeprowadza się na próbce umieszczonej w układzie o geometrii płyt równoległych, korzystnie wewnątrz reometru oscylacyjnego.

4. Sposób według zastrz. 1 znamienny tym, że proces oscylacyjnego ścinania przeprowadza się na próbce umieszczonej w układzie ścinającym z okładkami o średnicy od 8 do 50 mm.

5. Sposób według zastrz. 1 znamienny tym, że proces oscylacyjnego ścinania przeprowadza się z częstotliwości co z zakresu od 2 do 50 rad/s, najkorzystniej 10 rad/s.

6. Sposób według zastrz. 1 znamienny tym, że proces oscylacyjnego ścinania przeprowadza się za pomocą układu umożliwiającego jednoczesne monitorowanie zmiany uporządkowania ciekłokrystalicznego ITR, korzystnie za pomocą reometru oscylacyjnego lub reometru oscylacyjnego połączonego z szerokopasmową spektroskopią dielektryczną.

7. Sposób według zastrz. 1 znamienny tym, że finalny proces krystalizacji materiału obserwuje się z wykorzystaniem spektroskopii dielektrycznej.