Opis nadrukiem dnia 4 lutego 1964 r. 6i3:..iO-MKA Urzedu Patentowego Polskiej tezypflspolitel Loimi POLSKIEJ RZECZYPOSPOLITEJ LUDOWEJ OPIS PATENTOWY Nr47935 KI. 12 p, 7/01 KI. internat. C 07 d Grodziskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa"*) Grodzisk Mazowiecki, Polska Sposób wytwarzania 2-(p-aminobenzenosulfonamido)- -4,6-dwumetylopirymidyny Patent trwa od dnia 24 maja 1961 r.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 2- -(p-aminobenzenasoilfonaimido)-4,6 -dwumetylo- pdirymidyny na drodze kondensacji p^airrino- benzenoisailfonylogfuanidyny z aceityloacetoneim. 2-(p-aminobenzeoosulfonainido)-4,6 -idwuime- tydopiiymidyna, znana pod nazwa sulBaineitazy- ny Md polfamezany jest lekiem typu sulfona-. mddowego.Znane sa dotychczas dwa sposoby jej wy¬ twarzania na tej drodze.Pierwszy z nich polega na co najmniej 32- ngodzinnym ogrzewaniu p-aminobenzenosulfo- nylioguanidyny (I) z acetyloacetonem tyim ze 180%-owyim nadmiarem i zawieraja¬ cym okolo 2$% wody, drugi zas na równie dlu¬ gotrwalym ogrzewaniu roztworu p-aminoiben- zenasullonyloguanidyny w nadmiarze acetylo- acetonu, zawierajacego okolo 20% wody, pola- *) Wlasciciel patentu oswiadczyl, ze wspól¬ twórcami wynalazku sa: mgr inz. Leon Kru¬ pinski ii mgr dnz. Ryszard Potocki. ozonym z jednoczesnym aizeotropowyni odwad¬ nianiem srodowiska reakcji, przy czym stoso¬ wany nadmiar acetyloacetonu w sitosumku do^ p-ammobenzenosulfonyloguanidyny wynosi 210%.Po ukonczeniu reakcja kondensacji, której przebieg przedstawiano 'dotychczas za pomoca równania <1) acetyloaceton, stanowiacy tu nie tylko substrat reakcji, lecz równiez jej srodo¬ wisko usuwano z poreakcyjnej masy przez destylacje z para wodna, a surowy produkt odsaczany na goraco od lugu macierzystego o- czyszczano przez (traktowanie roztworu jego so¬ li weglem aktywnym i hydrosulfitem, a na¬ stepnie wytracano z roztworu kwasem.Aby otrzymac produkt o czystosci farmako- pealnej koncowa obróbke produktu surowego trzeba bylo wielokrotnie powtarzac.Do niedogodnosci znanych sposobów naleza¬ ly: dlugotrwalosc reakcji (kondensacji, mala wydajnosc sutrowcowa procesu, duze straty a-'cetyloacetonu oraz niska czjrsto§c CKnoduktu WieT^g^ynniTy • W^iemv ogrzewanie do wrzenia:^ mleszatoikiy reakcyjnej w obecnosci duzego nadmiaru wysoce reaktywnego acety- loacetonu stwarzalo sprzyjajace warunki dla powstawania znacznych ilosci produktów u- bocznych, co bardzo niekorzystnie wplywalo na wydajnosc surowcowa procesu oraz powaz¬ nie obnazalo czystosc produktu. Uciazliwe o- peracje koncowe majace na celiu otrzymanie produktu farmakopealnego byly zródlem dal¬ szych powaznyicil* strat produkjbu.Stwierdzono ze wyzej wymienionych niedo¬ godnosci mozna uniknac, jezeli reakcje kon¬ densacji prowadzi sie przy uzyciu nadmiaru p-animobenzenosulfonyioguanidyny (I) w 15— 45%-owym roztworze wodnym soli, takich jak: chlorki, bromki, jodki lub siarczany metali al¬ kalicznych lub metali z grupy wapniowców, jako srodowisku reakcji.Stwierdzono równiez, ze kondensacja p-ami- nobenzenosu/lfonylioguanidyny z acetyloaceto- nem przebiega w dwóch etapach, przy czym pierwszy zgodnie z równaniem (2), a drugi — z równaniem (3).W pierwszym etapie reakcji tworzy sie zwia¬ zek posredni (IV), który w wyniku dalszego ogrzewania iprzechodzi w etapie 'drugóim w 2- tylopirymidyne (III).Zastosowany w sposobie wedlug wynalazku jako srodowisko reakcji roztwór wodny soli jest zlym rozpuszczalnikiem dla zwiazku pos¬ redniego (IV), podczas gdy substraty reakcji rozpuszczaja sie w nim dobrze, co sprzyja przemianie przebiegajacej wedlug równa¬ nia (2). W ukladzie tym juz po uplywie dwóch godzin ogrzewania 'do wrzenia miesza¬ niny reakcyjnej prawie cala ilosc acetyloace- tonu ulegla zwiazaniu z p-aminobenzenosulfo- nyloguanidyna na polaczenie (IV), które wy¬ dziela sie z roztworu w postaci ciezkiego ole¬ ju. Olej ten po uplywie dalszych 6 godzin o- grzewania przechodzi w krystaliczny produkt (III), co swiadczy o ukonczeniu przemiany wedlug reakcji (3).Srodowisko reakcji zastosowane w sposobie wedlug wynalazku stwarza przeto warunki, w których kontakt miedzy zwiazkiem posrednim (IV) a substratami reakcji (I) i (II) jest po¬ waznie ograniczony, co skutecznie przeciwdzia¬ la reakcjom ubocznym i pozwala otrzymywac produkt z minimalna zawartoscia zanieczysz¬ czen.Równoczesnie odzyskuje sie prawie cala ilosc nieprzereagowanej p-aminobenzenosulfonylcgua- niidyny (I), która po wydzieleniu z poreakcyj¬ nego roztworu jako pelnowartosciowy surowiec moze byc zawracana do procesu.Wytworzony sposobem wedlug wynalazku produkt surowy odsacza sie na goraco od ma¬ cierzystego roztworu i oczyszcza przez dwu- luib kilkakrotne traktowanie roztworu wodne¬ go jego soli za pomoca wegla aktywnego i hy- drosulfiitu lub tiosiarczanu, przy czym ko¬ rzystne jest, jezeli jedno z oczyszczen za po¬ moca wegla aktywnego prowadzi sie w tempe¬ raturach . ponizej 55°C. Wytracona kwasem z o- czyszczonego roztworu swej soli 2-(p-aminoben- zenosuifonamidO'M,6-dwumetylopirymidyna jesr bezbarwnym produktem, o farmakopeaLuej czy¬ stosci Sposób wedlug wynalazku zapewnia wysoka wydajnosc reakcji, wydatnie skraca czas pro¬ cesu, daje surowy produkt z .minimalna za¬ wartoscia produktów ubocznych, dzieki czemu jego oczyszczanie jest proste, latwe i wydajne.Przyklad. 91 czesci (0,392 mola) p-amino- benzenosulfonyloguanidyny, 41 czesci {0,369 mola w przeliczeniu na produkt 100%^owy) a- cetyloacetonu, 23 czesci wody i 16 czesci soli kuchennej zaladowuje sie do reaktora i calosc ogrzewa do wrzenia w ciagu 10 godzin. Po u- konczeniu reakcji do reaktora wlewa sie 200 czesci wody, mase ogrzewa w temperaturze bliskiej wrzenia okolo 1 godziny, "proclukt od¬ sacza na goraco i przemywa goraca woda. Su¬ rowa 2-(p-aminobenzenosulfonamido)-4,6 -dwu- metylopirymidyne rozpuszcza sie w 1200 czes¬ ciach wody z dodatkiem 90 czesci stezonej wo¬ dy amoniakalnej. Rozibwór -miesza sie w tem¬ peraturze 50°C z 5 czesciami wegla aktywnego w ciagu 1/2 godziny. Nastepnie po oddzieleniu od wegla roztwór chlodzi sie, miesza z 2 czescia¬ mi hydrosulfiitu oraz 4 czesciami wegla aktyw¬ nego, podgrzewa do 80°C i saczy. Z przesaczu wykwasza sie czysty proclukt, który odsacza sie, przemywa woda i suszy. Otrzymuje sie 98 czesci wagowych produktu, co stanowi 90% wydajnosci teoretycznej. PL PL