Pierwszenstwo: Opublikowano: 15.XI.1966 52401 KI. 12 q, 32/20 c rhho MKP C 07 lik ' UKD IBIBLIOTEKA Twórca wynalazku: mgr inz. Bogdan Morawski Wlasciciel patentu: Tarchominskie Zaklady Farmaceutyczne „Polfa" Przedsiebiorstwo Panstwowe Warszawa (Polska) Urzedu Patentowego Sposób wytwarzania 5-podstawionych 2-aminobenzofenonów Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 2-ami¬ nobenzofenonów podstawionych w pozycji 5, które znajduja zastosowanie jako pólprodukty w syntezie organicznej. Ogólnie stosowana metoda otrzymy¬ wania 5^podstawionych 2-aminobenzofenonów jest kondensacja odpowiednich amin arometycznych lub ich benzoilowych pochodnych z chlorkiem ben¬ zoilu wobec bezwodnego chlorku cynku. Z produk¬ tów kondensacji na drodze hydrolizy otrzymuje sie odpowiednie pochodne 2-aminobenzofenonu.Znane metody oparte na tej zasadzie prowadza do wytworzenia pochodnych 2-aminobenzofenonu z niska wydajnoscia, rzedu kilku lub kilkunastu procent. Na przyklad, w metodzie opisanej w J.Chem. Soc. 1952, 2205, 1 mol monobenzoilowej po¬ chodnej aminy ogrzewa sie w ciagu 4 godzin z 1 molem chlorku benzoilu w temperaturze 220°C z dodatkiem chlorku cynku jako katalizatora w ilosci 5'D/o w stosunku do ogólnej ilosci wago¬ wej reagentów, po czym produkt kondensacji hy¬ drolizuje sie wodnym roztworem kwasu siarko¬ wego az do calkowitego wydzielenia kwasu benzo¬ esowego. Wydajnosc 2-amino-5-chlorobenzofenonu wynosi w tej metodzie ^/o. Wyodrebnienie tego produktu wobec duzych ilosci zanieczyszczen o charakterze smól wymaga stosowania szeregu dodatkowych operacji, a mianowicie destylacji nie- przereagowanej aminy z para wodna, ekstrakcji glównego produktu oraz kilkakrotnej jego krysta¬ lizacji. 10 15 20 25 so 2 Stwierdzono, ze 5-podstawione pochodne p-ami- nobenzofenonu mozna otrzymac z duza wydajnos¬ cia z uniknieciem tworzenia sie w czasie reakcji niepozadanych produktów ubocznych, o ile do reakcji uzyje sie chlorku cynku w ilosci ponad- katalitycznej, to jest co najmniej 16°/o wagowych w stosunku do ogólnej ilosci wagowej reagentów, jednak nie wiecej niz 20% wagowych.Stwierdzono równiez, ze dalsze zwiekszanie ilosci chlorku cynku ponad 20,0/o w stosunku do ogólnej ilosci wagowej reagentów powoduje zmniejszanie sie wydajnosci produktu.Po przeliczeniu ilosci wagowych na ilosci molo¬ we okazalo sie, ze podana wedlug wynalazku ilosc 16—20ID/o wagowych chlorku cynku równowazna jest 0,5—0,6 mola na 1 mol podstawionej aminy aromatycznej, a wiec, ze obecnosc chlorku cynku w reakcji nie odgrywa tylko roli katalitycznej.Sposobem wedlug wynalazku proces benzoilowa- nia i kondensacji prowadzi sie stosujac na 1 mol podstawionej aminy aromatycznej 2—2,1 mola chlorku benzoilu i 0,5—0,6, najkorzystniej 0,6 mola bezwodnego chlorku cynku, w temperaturze do 220°C i w czasie 30—60 minut, zaleznie od rodzaju aminy, po czym.produkt reakcji poddaje sie kwas¬ nej hydrolizie za pomoca roztworu kwasu siarko¬ wego lub mieszaniny roztworu kwasu siarkowego i octowego w temperaturze 120—125°C w czasie 6—8 godzin, w wyniku której otrzymuje sie po¬ chodne 2-aminobenzofenonu. Z roztworu po hydro- 5240152401 3 lizie albo wydziela sie najpierw kwas benzoesowy stosujac powolne rozcienczanie roztworu lodem do calkowitego wytracenia i oddzielenie z roztworem kwasu benzoesowego, a nastepnie do calkowitego wytracenia pochodnej 2-aminobenzofenonu, lub tez wydziela sie 2-aminobenzofenon lacznie z kwasem benzoesowym, który nastepnie wymywa sie wod¬ nymi roztworami alkaliów. Otrzymany produkt 5-podstawionego 2-aminobenzofenonu przemywa sie woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem.Sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie 5-pod- stawione 2-aminobenzofenony z wysoka wydaj¬ noscia rzedu 90l0/o, o wysokiej czystosci, w sposób szczególnie ekonomiczny. Sposób ten nadaje sie równiez do wykorzystania w skali przemyslowej.Sposób wedlug wynalazku objasniaja nizej po¬ dane przyklady wytwarzania 5-podstawionych 2- -aminobenzofenonów, przy czym podane w nich czesci oznaczaja czesci wagowe.Przyklad I. Do 146 czesci chlorku benzoilu ogrzewanego do temperatury 132°C dodaje sie porcjami w czasie 25 minut 64 czesci p-chloroani- liny. Wytworzona mase reakcyjna ogrzewa sie w ciagu 45 minut do temperatury 190°C, a do otrzymanej cieczy w temperaturze 190—192°C do¬ daje sie porcjami w ciagu 20 minut 41 czesci bez¬ wodnego chlorku cynku. Otrzymana mieszanine reakcyjna ogrzewa sie powoli w ciagu 1 godziny do temperatury 220°C, chlodzi do temperatury okolo 100°C i ekstrahuje wrzaca woda w ilosci 1600 czesci. Z ekstraktów wodnych wyodrebnia sie kwas benzoesowy. Otrzymany po ekstrakcji pro¬ dukt jest substancja krystaliczna. Produkt kon¬ densacji poddaje sie hydrolizie przez ogrzewanie go z 180 czesciami 80l0/o kwasu octowego i 515 czes¬ ciami 74l% kwasu siarkowego w temperaturze 120— 123°C w czasie 6—8 godzin.Tworzacy sie w czasie pierwszego i drugiego etapu reakcji kwas benzoesowy usuwa sie czescio¬ wo ze srodowiska reakcji na drodze sublimacji. Po zakonczeniu hydrolizy otrzymany goracy roztwór wylewa sie do 500 czesci lodu i po dokladnym wymieszaniu odsacza sie lub odwirowuje wytraco¬ ny kwas benzoesowy. Z przesaczu przez dodanie porcjami dalszych 1800 czesci wody z lodem wy¬ traca sie 2-amino-5-chlorobenzofenon. Otrzymany produkt odwirowuje sie lub odsacza, przemywa dokladnie woda i suszy pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze 50—60°C. Otrzymuje sie 49 czesci suchego 2-amino-5-chlorobenzofenonu o tem¬ peraturze topnienia 96—98°C. Z przesaczu oraz przy oczyszczaniu surowego kwasu benzoesowego uzyskuje sie dodatkowo 4 czesci 2-amino-5-chloro- benzofenonu o temperaturze topnienia 96—98°C.Lacznie otrzymuje sie 53 czesci 2-amino-5-chlo- robenzofenonu o temperaturze topnienia 96—98°C, co stanowi 91°/o wydajnosci teoretycznej. Produkt przekrystalizowany z 4-krotnej ilosci metanolu z dodatkiem wegla aktywowanego posiada tempe¬ rature topnienia 98—100°C. W celu sprawdzenia obecnosci pochodnych 2-benzoiloaminobenzofenonu w posrednich produktach hydrolizy surowy pro¬ dukt otrzymany w wyniku kondensacji poddaje sie hydrolizie przez ogrzewanie z 900 czesciami 6&/o kwasu siarkowego w temperaturze 120—123°C w ciagu 55 minut. Roztwór po hydrolizie wylewa 5 sie powoli do 1000 czesci lodu. Po rozpuszczeniu sie lodu odsacza sie surowy produkt i przemywa dokladnie woda. Surowy produkt przekrystalizo- wuje sie z 8-krotnej ilosci metanolu z dodatkiem io wegla aktywnego. Otrzymuje sie 69 czesci 2-ben- zoiloamino 5-chlorobenzofenonu o temperaturze topnienia 106—108°C z wydajnoscia 82°/o teoretycz¬ nej.Przyklad II. Do 88 czesci chlorku benzoilu 15 ogrzewanego do temperatury 94—96°C dodaje sie porcjami 32 czesci p-toluidyny w ciagu 20—25 mi¬ nut. Otrzymana mieszanine reakcyjna ogrzewa sie podczas 45 minut do temperatury 170°C i do wy¬ tworzonej cieczy dodaje sie porcjami 24,5 czesci 20 bezwodnego chlorku cynku w ciagu 25 minut w temperaturze 168—175°C. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie nastepnie w ciagu 30 minut do tempe¬ ratury 220°C, chlodzi do temperatury okolo 100°C i ekstrahuje trzykrotnie wrzaca woda w lacznej 25 ilosci 1000 czesci. Z ekstraktu wodnego wyodrebnia sie kwas benzoesowy. Produkt kondensacji poddaje sie hydrolizie przez ogrzewanie z 82 czesciami 80°/o kwasu octowego i 235 czesciami 74l0/o kwasu siar¬ kowego w temperaturze 120—123°C w ciagu 6 go- 30 dzin. Po zakonczeniu hydrolizy goracy roztwór wylewa sie do 300 czesci lodu i po dokladnym wymieszaniu zawiesiny odsacza sie surowy kwas benzoesowy. Do otrzymanego przesaczu mieszane¬ go i chlodzonego przez dodawanie lodu dozuje sie 35 stezony roztwór wodny weglanu sodu do osiagnie¬ cia pH = 4. Wytracony produkt odsacza sie lub odwirowuje, przemywa woda w celu usuniecia soli nieorganicznych i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 30—40°C. Otrzymuje 40 sie 28,5 czesci 2-amino-5-metylobenzofenonu o tem¬ peraturze topnienia 61—63°C, co stanowi 89l0/o wy¬ dajnosci teoretycznej. Próbka przekrystalizowana z metanolu posiada temperature topnienia 64— 66°C. 45 PL PL