PL82369B1 - Amino-pyrazolopyrimidines and processes for their production[gb1396302a] - Google Patents

Description

Sposób wytwarzania pochodnych 5-nitrofuranu Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 5-nitrofuranu o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza nizszy rodnik al¬ kilowy, zwlaszcza metyl lub etyl, R2 oznacza niz¬ szy rodnik alkilowy albo zwlaszcza korzystnie atom wodoru, R3 oznacza nizszy rodnik hydro¬ ksyalkilowy, nizszy rodnik alkenylowy, rodnik mi- skoalkoksyriisikoalkilowy, grupe hydroksylowa liib korzystnie atom wodoru lub rodnik alkilowy, zwlaszcza metyl lub etyl, R4 oznacza nizszy rod¬ nik hydroksyalkilowy, nizszy rodnik alkenylowy lub niskoalkoksyniiskoalkilowy, lub korzystnie atom wodoru lub rodnik alkilowy, zwlaszcza metyl lub etyl lub R3 razem z R4 tworza lancuch polime- tylenowy o 4—6 atomach wegla, który ewentual¬ nie moze byc rozdzielony jednym atomem tlenu, oraz wytwarzania 5-N tlenków tych zwiazków lub soli addycyjnych z kwasami zwiazków o wzorze 1 albo ich 5-N tlenków.Okreslenie nizszy rodnik alkilowy-, alkenylowy-, alkoksylowy-, hydroksyalkilowy i niskoalkoksyni- skoalkilowy podane dla rodników oznaczonych symbolami Rb R2, R3 i R4 obejmuje nastepujace rodniki jak: metylowy, etylowy, n-propylowy lub izopropylowy, a jesili symbol R3 lub R4 oznacza nizszy rodnik hydroksyalkilowy, wówczas rodni¬ kami tymi sa np. rodnik hydroksymetylowy-, hy- droksyetylowy, hydroksy-n-propylowy lub hydro- ksyizopropylowy. Jesli symbole R3 i R4 oznaczaja nizszy rodnik alkenylowy wówczas takimi rodni- 10 15 20 25 30 kami sa np. rodnik winylowy, alkilowy lub kro- tonylowy, natomiast jesli oznaczaja one nizszy rodnik alkoksyalkilowy wówczas takim rodnikiem jest np. rodnik metoksymetyIowy, metoksyetyIo¬ wy, metoksy-n-propylowy, metoksyizopropylowy, etoksymetylowy, etoksyetylowy, etoksy^n-propylo- wy, etoiksyizopropylowy, n-propoksymetylowy, n- -propoksyetylowy, n-propoksy-n-propylowy, n- -propoksyizopropylowy, izopropoksymetylowy, izo- propoksyetylowy izopropoksy-n-propylowy lub izo- propoksyizopropylowy.Podstawniki R3 i R4 tworzace razem lancuch polimetylowy o 4—6 atomach wegla, który ewen¬ tualnie moze byc rozdzielony atomem tlenu, moga razem z sasiednim atomem azotu jako reszta we wzorze N-R3-R4 oznaczac reszte pirolidyny, mor- foliny, piperydyny lub azepiny.Solami addycyjnymi z kwasami, które moga byc równiez stosowane jako pólprodukty, np. przy oczyszczaniu wolnych zwiazków, (polegajacym na przeksztalceniu wolnego zwiazku w sól, wyodreb¬ nieniu tej soli i nastepnym rozlozeniu tej soli) albo dla identyfikacji zwiazku np. pikrynianu, sa zwlaszcza sole farmakologicznie odpowiednie, tj. nietoksyczne, jak np. sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi, jak kwas chlorowodorowy, bro- mowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy lub nadchlorowy, albo z kwasami organicznymi, jak alifatyczne, cykloalifatyczne, cykloalifatyczno-ali- fatyczne, aromatyczne, aryloalifatyczne, heterocy- 8236982369 kliczne lub heterocyklicznoHalifatyczne kwasy kar¬ boksylowe lub sulfonowe, np. kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, glikolowy, mle¬ kowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbino¬ wy, maleinowy, hydroksymaleinowy, pirogronowy, fenylooctowy, benzoesowy, 4-aminobenzoesowy, an- tranilowy, 4Hhydroiksybenzoesowy, salicylowy, 4- aminosalicylowy, emibonowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, 2-hydroiksyetainosulfonowy, etyle- nosulfonowy, halogenobenzenosulfonowy, tolueno- sulfonowy, naftalenosulfonowy, sulfamilowy lubN- -cykloheksylosulfam'Lniowy. Sole z wyzej wymie¬ nionymi kwasami wytwarza sie w znany sposób, np. przez traktowanie wolnych zwiazków kwasem lub odpowiednim wymieniaczem jonów.W opisie i zastrzezeniach patentowych w celu uproszczenia, przyjefto ogólny wzór 1 jako obej¬ mujacy wszystkie zwiazki jednak nalezy zwrócic uwage na fiakt, ze dla zwiazków o wzorze 1 i ich 5-N tlenków w przypadku gdy R3 lub R4 ozna¬ czaja atomy wodoru wystepuja formy tautome- ryiczne jak to ilulsltruje jsehemialt 1.Labilny proton mc-ze byc przylaczony w pozycji 2, 5 lub 7 ukladu pierscieniowego. Jesli R3 ozna¬ cza grupe wodorotlenowa wówczas tautomery oznaczone na schemacie jiako b, c i d tworza zwiazki 4-hydroksyiminowe.Schemat 2 ilustruje wzlory tauitomeryiczne 5-N tlenków zwiazków odpowiadajacych wzorowi 1, przy czym nalezy podac, ze te zwiazki o wzorze 1, w których R3 oznacza grupe wodorotlenowa, po¬ zostaja w tauitonueryczmej równowadze z ich N- -tlenkami zilustrowanej schematem 3.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 ich 5-N tlenki, jak i ich sole wykazuja cenne wlasnosci antybakte- ryjne, przeciwgrzybicze, antymykoplazmatyczne, przeciwrobacze, dzialaja przeciw pierwotniakom, jak i maja wlasnosci kokcydostatyczne, niszczace swidrowce i antymalaryczne. Zwiazki te moga wiec byc stosowane w lecznictwie ludzi i zwierzat jako szczególnie cencie w zwalczaniu najrózno- rodniejszyeh mikroorganizmów. Zwiazki te sa szczególnie cenne w leczeniu zakazen dróg moczo¬ wych i przewodu pokarmowego.Sposród zwiazków o ogólnym wzorze 1 ich 5N- -tlenków szczególnie cenne wlasnosci niszczenia mikroorganizmów wykazuja te zwiazki, w których Rj oznacza nizszy rodnik alkilowy, zwlaszcza me¬ tylowy lub etylowy, R2 oznacza atom wodoru, a, R3 i R4 kazde oznacza atom wodoru lub niz¬ szy rodnik alkilowy, a zwlaszcza rodnik metylowy lub etylowy. Wlasnosci aritybakteryjne nowych zwiazków zostaly potwierdzone szeregiem badan farmiakologicznyich. Na przyklad wykazano, ze N- -5 tlenki 4-aimino-l-metylo^3-'(5-nitro-2-(furylo)- -lH-pyrazolo[3,4-d]-pirymidyny i l-metylo-4-me- tyloamino-3^(5-nitro-!2-furyilo)-ilH-pyTazolo[3,4-d]- -pirymidyny in vitro dzialaja w dawkach 0,1— 10^0 /^g/ml, a zwlaisacszia 1,0—ii 0 ^ug/iml wybitnie w kierunku hamowania wzrostu kultur szczepów bakterii Staphyilocoocus aurecuJs, Esicherichia coli, Klebsieilla pneuimonia, Salmonella Ityphi i in.Stwierdzono równiez, ze myszy zarazone smier¬ telna dawka StajphyHocaecus aureous moga byc 15 wyleczone -za pomoca doustnego poidaiwainia 5-N tlenku 4 -amino-ii-metylo-S- (i5-niltro^2-fiuryUo)-1H- -pyrazolo-[3,4-(d]ipirymiidyiny jak i 4-d|wuimetylo- ammo-lHmety11o-i3-f(5-nitro - 2 - furyik)) -»1H - pyrazo- 5 l0f[3,4-d]p;iiryimidyny.Nowe zwiazki charakteryzuja sie wyjatkowo ni¬ ska Itdksycznoscia nip. u imyisizy. Wysokosc dawek leczniczych zalezy od rodzaju infekcji, gatunku zwierzecia, jego wieku i wagi, i przecietnie dla 10 ssaków dzienna dawka wynosi 1—100 mg/tog wagi.Stwierdzono, ze mozna wytworzyc nowe pochod¬ ne 5-nitrofiuranu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri, R2, R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie je¬ sli zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza reaktywna zestryfiikowana lub zeteryfikowana grupe hydroksylowa, wolna lub zeteryfikowana grupe merkaptanowa, trójniskoalkiloaminowa, ni- skoalkilosulfonylowa lub cyjanowa poddaje sie re¬ akcji z amina o wzorze 3, w którym R3 i R4 ma¬ ja wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 przeksztalca sie w jego od¬ powiedni 5-N tlenek wzglednie otrzymany zwia¬ zek o wzorze 1 lub jego N-tlenek ewentualnie 25 przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem.Reakcje prowadzi sie zwlaszcza w obojetnym rozpuszczalniku, jak octan etylu, korzystnie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. 30 Jako grupe X stosuje sie zwlaszcza reaktywna zesitryfikowana grupe wodorotlenowa, np. grupe wodorotlenowa zestryfikowana mocnym kwasem nieorganicznym lub organicznym, korzystnie kwa¬ sem chlorowcowodorowym, jak np. kwas ohloro- 35 wodorowy, bromowodofowy lub jodowodorowy, dalej kwasem siarkowym lub mocnym organicz¬ nym kwasem sulfonowym, jak mocny aromatycz¬ ny kwas sulfonowy, np. benzenosiulfonowy, 4-bro- mobenzenosulfonowy lub 4^toluenosuUfonowy, Sym- 40 boi X moze równiez oznaczac wolna lub zetero- wana grupe merkaptonowa, jak niskoalkilomer- kaptanowa, np. metylomerkaptanowa lub arylo- -niskoalkilpmerkaptanawa, np. benzylomerkapta- mowa, jak równiez i odpowiednio zeterowana gru- 45 pa wodorotlenowa, jak grupa niskoalkoksylowa, np. metoksylowa lub etdksylowa albo arylonisko- alkoksylowa, np. grupa benzyloksy, albo grupa amoiniowa, jak Itrójniskoalkiloamoniowa, nip. trój- mietyloamoniowa, niskoalkilosulfonylowa, np. me¬ so tyilosulfonylowa albo grupa cyjianowa.Produkty wyjsciowe przeksztalca sie w zwiajzki o wzorze 1 dzialajac na nie amoniakiem, srodkiem oddajacym amoniak lub odpowiadajaca ogólnemu wzorowi 3 amina I-rzedowa lub II-rzedowa ewen- 55 tualnie w nadmiarze i korzystnie w podwyzszonej temperaturze.Wyzej wymienione reakcje prowadzi sie zwlasz¬ cza w obecnosci rozpuszczalnika i/lub rozcienczal¬ nika ewentualnie w obecnosci katalizatora lub 60 srodka kondensujacego, pod zwiekszonym cisnie¬ niem i/lub w atmosferze gazu obojetnego, np. azotu.Zwiazki o wzorze 2, w którym X oznacza atom chloru sa zwiazkami nowymi charakteryzujacymi 65 sie wlasnosciami mikrobiocydowymi.5 W reakcji zwiazku o wzorze 2, z hydroksylami¬ na o wzorze R4-NHOH, grupa reaktywna ozna¬ czana symbolem X reaguje z hydroksylamina, przy czym odszczapieniu ulega zwiazek o wzorze HX, w którym X ma wyzej podlane znaczenie 5 i jednoczesnie otrzymuje sie zwiazek o wzorze 1,, w którym R3 oznacza grupe wodorotlenowa. Re¬ akcje te korzystnie prowadzi sie w rozpuszczalni¬ ku, jak alkohol metylowy.Ewentualne przeksztalcenie zwiazku o wzorze 1 10 w 5-N tlenek prowadzi sie za pomoca reakcji utlenienia nadtlenkiem zwiazku o ogólnym wzo¬ rze 1, przy czym reakcje utlenienia nadtlenkiem wodoru prowadzi sie np. w odpowiednim roz¬ puszczalniku, jak np. kwas octowy lodowaty lub 15 utlenia sie zwiazek o wzorze 1 za pomoca orga¬ nicznego nadkwasu, jak np. nadkwasem octowym, który jednoczesnie stanowi rozpuszczalnik. W po¬ dobny sposób mozna utleniac zwiazek o wzorze 1 za pomoca Ill-rzed.-amylowodoronadtlenku w 20 obecnosci pieciochlorku molibdenu.Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym X oznacza atom chlorowca mozna otrzymac, przez chlorowanie zwiazku o ogólnym wzorze 4, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie, 25 za (pomoca srodków chlorujacych lub bromuja¬ cych ewentualnie w obecnosci akceptora proto¬ nów.Jako srodek chlorowcujacy korzystnie stosuje sie ogólnie znany srodek chlorujacy zawierajacy fo- 30 sfór, korzystnie w obecnosci akceptora protonów.Korzystnie postepuje sie w ten sposób, ze chlo¬ rowanie lub bromowanie zwiazku o ogólnym wzo¬ rze 4 prowadzi sie za pomoca tlenochlorku fosfo¬ ru jako srodka chlorowcujacego w obecnosci dwu- 35 meityiloaniliny jako akceptora protonów. Jako sro¬ dek chlorowcujacy mozna równiez stosowac pie- ciochlorek fosforu, tlenobromek fosforu lub pie- ciobromek fosforu. Reakcje chlorowcowania pro¬ wadzi sie w szerokim zakresie temperatur, tj. od 40 temperatury otoczenia do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna.Zwiazki wyjsciowe o ogólnym wzorze 4, mozna otrzymac np. przez poddanie reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 5, 2 bezwodnikiem kwasowym 45 o wzorze (R^CO)20, w którym R2 mia wyzej po¬ dane znaczenie lub z chlorobezwodnikiem kwasu o ogólnym wzorze R2COCl, w którym R2 ma wy¬ zej podane znaczenie, w obecnosci katalizatora kwasowego lub zasadowego, po czym otrzymany 50 zwiazek o ogólnym wzorze 6, w którym Rx i R2 maja wyzej podane znaczenie ewentualnie wyod¬ rebnia sie i poddaje cyklizacji.Zwiazki o ogólnym wzorze 5 sa zwiazkami zna¬ nymi np. z opisu patentowego Poludniowej Afry- 55 ki nr 70/1303.Zwiazki wedlug wynalazku ewentualnie w po¬ staci ich 5-N tlenków jak i soli addycyjnych z kwasami mozna stosowac do wytwarzania pre¬ paratów farmaceutycznych, zawierajacych co naj- w mniej jedna substancje czynna o wzorze 1 razem z farmakologicznie dozwolonym stalym nosnikiem albo cieklym rozcienczalnikiem.Jako odpowiednie stale nosniki stosuje sie sub¬ stancje ogólnie znane, zazwyczaj uzywane przy w 6 wytwarzaniu preparatów farmaceutycznych, przy czym dobór nosnika zalezy od celu zastosowania preparatu. Preparaty te wytwarza sie Wiec w od¬ powiedniej postaci i jak np. dla uzytku zewnetrz¬ nego, np. do dezynfekcji zdrowej skóry czy de¬ zynfekcji ran i ewentualnie do leczenia dermato- zy i zakazen blon sluzowych wywolanych przez bakterie, preparaty te moga bycwytwarzane wpo¬ staci masci, pudru, tinktur. Preparaty do stoso¬ wania zewnetrznego zawieraja korzystnie 0,1— 5,0% wagowych substancji czynnej. W celu uzy¬ skania preparatów w postaci odpowiedniej do de¬ zynfekcji jamy ustnej stosuje sie zarówno prepa¬ raty w postaci plynów do plukania gardla jak i koncentratów do ich wytwarzania, zwlaszcza w postaci alkoholowych roztworów zawierajacych 1^5% substancji czynnej i ewentualnie zawiera¬ jacych dodatkowo gliceryne i/lub substancje za¬ pachowe, jak równiez preparaty te mozna stoso¬ wac w postaci tabletek do ssania, tj. tabletek za¬ wierajacych odpowiednie, stosunkowo niskie daw¬ ki substancji czynnej, jak np. 0,2—20% wagowych, razem ze stosunkowo znaczna iloscia cukru lub innego zwiazku podobnego oraz innymi ogólnie stosowanymi srodkami pomocniczymi, jak srodek wiazacy i substancje zapachowe.W celu uzyskania preparatów odpowiednich do doustnego stosowania w leczeniu infekcji dróg moczowych, wytwarza sie preparaty w postaci stalej, jak np. zawierajacych dawki jednostkowe tabletek, drazetek lub kapsulek, np. zawieraja¬ cych 10—90% zwiazków o wzorze 1 jak substan¬ cji czynnej. Preparaty te w tej postaci stosuje sie w dziennych dawkach 0,1—2,5 g dla ludzi doro¬ slych i odpowiednio mniejszych dla dzieci.Wszystkie wyzej wymienione formy uzytkowe moga zawierac sama substancje czynna o ogólnym wzorze 1 lub równiez i inne znane farmakologicz¬ nie czynne substancje o dzialaniu antybakteryj- nym i/lub przeciwgrzybiezym, np. w celu rozsze¬ rzenia zakresu dzialania zwiazku wedlug wyna¬ lazku, takie jak np. 5,lHdwuchloroH2Hmeitylo-8-chi- nolinol lub inne pochodne 8-chinolinolu, razem z sulfamerazyna lub z sulfafurazoleni lub innymi pochodnymi sulfanilamidu, z chloroamphenicolem lub tetracyiklina i innymi antybiotykami, jak i anilid kwasu 3,4^5-trójibromosialicylowe©o lub in¬ ny chlorowcowany anilid kwasu salicylowego, ra¬ zem z chlorowcowanymi benzoksazolami lub benz- oksazolonami, z polichlorohydroksydwufenylometa- nem z dwusiarczkami chlorowco-dwuhydroksy- -dwufenylu, z 4,4/Hdwuchloro-2-hydro!ksydwufeny- loeterem lub 2',4,4'-trójchloro-2-hydroksy-dwufe- nyloeterami ii nnymi polihalogenohydroksydwufe- nyloeterami lub z bakiteriobójiozymi zwiazkami czwartorzedowymi, albo z pewnymi pochodnymi kwasu dwutiofcarbaminowego, jak dwusiarczek czterometylotiiouramidu. Mozna równiez stosowac nosniki takie, które same posiadaja juz odpowied¬ nie wlasnosci farmakologiczne jak np. siarka uzy¬ ta jako podstawowy proszkowaty material lub ste¬ arynian cynku jako skladowa masci cynkowych.Tytpowe preparaty moga byc np. wytwarzane wedlug nizej podanych przepisów.7 82369 8 a) 250,0 g substancji ozynnej miesza sie z 550,0 g laktozy i 292,0 g skrobi ziemniaczanej, mieszanine zwilza sie alkoholowym roztworem 8 g zelatyny, po .czym granuluje przez odpowiednie siito. Po wysuszeniu granulat miesza sie z 60,0 g skrobi ziemniaczanej, 60,0 g talku, 10,0 g stearynianu magnezu i 20,0 g koloidalnego dwutlenku krzemu, po czym prasuje sie mieszanine w postaci table¬ tek uzyskiwanych w ilosci 10 000 sztuk, z których kazda o wadze 125 mg, zawiera 25 mg substancji czynnej. Tabletki te moga byc ewentualnie zaopa¬ trzone w karby ulatwiajace dzielenie ich na cze¬ sci. b) Mozna równiez wytworzyc granulat ze 100,0 czesci substancji czynnej, 379,0 g laktozy i alko¬ holowego roztworu 6 g zelatyny. Granulat ten po wysuszeniu miesza sie z 10,0 g koloidalnego dwu¬ tlenku krzemu, 40,0 g talku,_ 60,0 g skrobi ziem¬ niaczanej i 5,0 g stearynianu magnezu, a nastep¬ nie przetwarza na 10 000 rdzeni drazetkowych.Rdzenie te powleka sie stezonym syropem, uzyska¬ nym z 533,5 g krystalicznej sacharozy, 20,0 g sze¬ laku, 75,0 g gumy arabskiej, 250,0 g talku, 20,0 g koloidalnego dwutlenku krzemu i 1,5 g barwnika, a nastepnie suszy sie. Kazda z wytworzonych dra¬ zetek wazy 150 mg i zawiera 10 mg substancji czynnej.Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja, nizej po¬ dane przyklady, w których temperatury podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Do mieszaniny 5,0 g 1-metylo- -5-(5-nitro-2-furylo)-lH-pyrazolo[3,4-d]-pirymidyn- -4(5H)-onu z 100 ml tlenochlorku fosforu dodaje sie powoli 48,0 g N,N^dwumetyloaniMny, po czym mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, a nastepnie chlodzi i wylewa ostroznie na 1,0 kg rozdrobnio¬ nego lodu. Krystaliczny produkt wyodrebnia sie, przemywa eterem i suszy. Po krystalizacji z octa¬ nu etylu otrzymuje sie 4-chloro-lHmetylo-3-(5-ni- tro-2-furylo)-lH-pyrazolo[3,4^d]-pirymidyne o tem¬ peraturze topnienia 195°C.Mieszanine 1,0 g 4-chloro-l-metylo-3-{5-mitro-2- -furylo)-lH-pyrazolo[3,4-d]-pirymidyny z 100 ml suchego etanolu wysyconego gazowym amonia¬ kiem wprowadza sie do autoklawu z nierdzewnej stali i utrzymuje w kapieli o temperaturze 130°C pod cisnieniem 7 atm. w ciagu 3 godzin, po czym chlodzi i krystaliczny produkt wyodrebnia, prze¬ mywa woda a nastepnie suszy. Po krystalizacji z dwumetyloformamidu otrzymuje sie 4-amino-l- -metylo-3-(5-nitro-2 - furylo)-lH-pyrazolo[3,4-d]-pi- rymddyne o temperaturze rozkladu 305°C. Wydaj¬ nosc 45%. Na podstawie widma rezonansu jadro¬ wego (kwas trógfluorooctowy) mozna ustalic na¬ stepujace wartosci: 8 (ppm) 8.75 (2H, S wymien¬ ne), 8,70 (1H, S), 7,60 (1H, d), 7,44 (1H, d), 4,26 (3H, S).Przyklad II. Postepuje sie wedlug przykla¬ du opisanego w pierwszej czesci przykladu I ale z ta róznica, ze zamiast l-metylo-3-(5-nitro-2-fu- ryloJ-lH^pyrazolo [3,4-d]^pirymidyn-4(5H)-onu sto¬ suje sie l,6-dwumetylo-3-<5-nitro-2-furylo)-lH-py- raeolo[3,4-d]^plirymidyn-4)(5H)-on. Krysitaliczny pro¬ dukt wyodrebnia sie, przemywa woda i suszy. Po krystalizacji octamu etylu otrzyimuje sie 4-ehlo- ro-l,6-dwumetylo-3-(5-nitro-2-furylo) - 1H - pyrazo¬ lo[3,4nd]ipiry.midyne o temperaturze topnienia 212°C. Wydajnosc 45%. 5 Postepuje sie wedlug sposobu opisanego w dru¬ giej czesci przykladu I, ale z ta róznica, ze za¬ miast 4-chloro-l-metylo-3-i(5Hnlitro-2-furylo)-lH- -pyrazolo[3,4-d]ipiry(midyny stosuje sie 4-chloro- -l,6-dwumetylo-3-<5Hniitro-!2-furylo)-lH-pyrazolo- 10 [3,4-d]-pirymidyne. Otrzymany krystaliczny pro¬ dukt wyodrebnia sie, przemywa woda i suszy.Po krystalizacji z dwumetyloformamidu otrzymuje sie 4-amino-l,6-«dwumetylo-3H(5-nitro-2-if'urylo)-lH-py- razolo[3,4-dppirymidyne o temperaturze rozkladu 15 powyzej 300°C. Wydajnosc 30%. Uzyskano naste¬ pujace pasma charakterystyczne w widmie NMR (kwas trójfluorooctowy): 6 (ppm) 8,51 (2H, S, wy¬ mienne), 7,65 (1H, d), 7,45 (1H, d) 4,23 (3H, S), 2,83 (3H, S). 20 Przyklad III. Postepuje sie wedlug sposobu opisanego w pierwszej czesci przykladu I, ale z ta róznica, ze zamiast l-,metylo-3-{5-nitro-2-fu- ry'lo)-lH-pyrazolo[3,4-d]Hpirymidyn-4(5H)-onu sto¬ suje sie 6-etylo-lHmetylo-3H(5-nitro-2-fuTylo)-lH- 25 -pirazolo[3,4^d]-pirymidyn-4(5H)-on. Krystaliczny produkt odsacza sie, myje woda i suszy. Po kry¬ stalizacji z octanu etylu otrzymuje sie 4-chloro- -6-etylo-l-metylo-3-(5-nitro - 2 - furylo)-lH-pyrazo- lo[3,4-d]-pirymidyne o temperaturze topnienia 30 165'C. Wydajnosc 35%.Postepuje sie wedlug przykladu opisanego w drugiej czesci przekladu I, ale z ta róznica, ze zamiast 4-chloro-lHmetylo-3-(5Hnitro-2-furylo)lH- -pynazolu[3,4-d]-pirymidyny stosuje sie 4-chloro-6- 35 -etylo-1-metylo - 3 - (5 -nitro-2Hfurylo)^lH-pyrazolo- -[3,4-d]-piry:midyne. Krystaliczny produkt wy¬ odrebnia sie, krystalizuje z dwumietyloformamidu i otrzymuje sie 4-amJino-6-etyloHl-metylo-3-(5Hni- tro-2-furylo)-lH-pyrazolo[3,4-d]-pirymidyne o tem- 40 peraturze rozkladu 294°C. Wydajnosc 30%.Otrzymany zwiazek charakteryzuja nastepujace1 wartosci widma NMR (kwas trójfluorooctowy): d (ppm) 8,50 (2H, s, wymienne) 7,60 (1H, d); 7,50 (1H, d); 4,28 (3H, s); 3,08 (2H, q); 1,51 (3H, t), 45 Przyklad IV. Postepuje sie wedlug sposobu opisanego w pierwszej czesci przykladu I, ale z ta róznica, ze zamiast l-,metylo-3-i(5-nitro-2-fiurylo)- -lH-pyrazolo[3,4Hd]pirymidyn-4H(5H)-onu stosuje sie 6-izopropyilo-l-metylo^3-i(5-nitiro-2-furylo)-lH- 50 -piraaolo[3,4-d]-piryimidyn-4(5H)-on. Otrzymany produkt wyodrebnia sie, myje eterem naftowym o temperaturze wrzenia 60—80°C i suszy. Po kry¬ stalizacji z mieszaniny toluenu i eteru naftowego o temperaturze wrzenia 60—80°C w proporcji ob- 55 jetosciowej jak 1 : 3, otrzymuje sie 4-chloro-6-izo- propylo-l-metylo-3-<5-nlitro-2-flurylo) - 1H - pyrazolo [3,4-d]-pirymidyne o temperaturze topnienia 112°C. Wydajnosc 25%.Postepuje sie wedlug sposobu opisanego w dru- 60 giej czesci przykladu I, ale z ta róznica, ze za- miasit 4-chloro-lametylo-3^(5-nitro-2-furylo)-lH-py- razolo[3,4id]Hpirymidyny stosuje sie 4-chloro-6-izo- propyio-lnmetylo-3-(5^nitro-2-£urylo) - 1H - pyrazolo [3,4Hd]^pirymlidyne. Otrzymany krystaliczny pro- 05 dukt wyodrebnia sie i krystalizuje z dwumetylo-82960 li formamidu; Otrzymuje sie 4-aimino-€-izopropylo-l- Hmfit^lo-3*(5nnitxo-2Hf,uryJo)-iHHpyrazalo-{3,4^d] -pi- rymidyne a temperaturze rozkladu 230°C. Wydaj¬ nosc 25%.Otrzymany zwiazek icharakteryziulja nastepujace wartosci widma NMR (kwas trójfluorooctowy): <5 (ppm) 8,47 (2H, s, wymienne); 7,63 (1H, d); 7,47 (1H, d); 4,27 (3H, s); 3,1.1 (1H, septtet).Przyklad V. Do mieszandny 5,0 g 1-metylo- -3<5-initr^^^UTylo)-lHHpyra!zolo[3,4- d]- pirymidyn- -4(SH)-ottiu ze tOO ml tlenochlorku fosforu dodaje sie powoli 48,a g N,N-dwunietyloaniliny. Miesza¬ nine utrzymuje sie w ciagu 2 godzin w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym chlodzi sie d wylewa ostroznie na 1,0 kg rozdrob¬ nionego lodu. Wydzielony krystaliczny produkt wyodrebnia sie, przemywa eterem i suszy. Po kry¬ stalizacji z octanu etylu otrzymuje sie 4-chloro-l- -metylo-3-C5- rymidyne o temperaturze topnienia 195°C.Mieszanine 10,0 g 4-chloro-l-metylo-3H(5-nitro-2- nfuryiloJ-lH-lpyrazoloP^-dlHpirymidyny z 6,0 g dwumetyloaminy i 600 ml octanu etylu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w cia¬ gu 30 minut, po czyim chlodzi sie i saczy. Przesacz przemywa sie trzykrotnie 100 mi porcjami wody.Faze organliiezna oddziela sie, suszy bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje do suchosci.Otrzymany krystaliczny produkt oddziela sie, prze¬ mywa alkoholem i suszy. Po krystalizacji z octa¬ nu etylu otrzymuje sie 4-diwumetydoamino-l-me- tylo-3-<5-iiitro-2-furylo)-lHHpyrazolo[3,4Hd] -pirymi- dyne o temperaturze topnienia 161°C. Wydajnosc 85%.Przyklad VI. Postepuje sie wedlug sposobu oplisanego w drugiej czesci przykladu V i przy uzyciu 4Hchloro-il-ttnetylo-3H(5-nitro-2-furylo)-lH- -pyTazolo[3,4-d^pkyniidyny i równomolarnej ilo¬ sci pirolidyny zamiast dwumetyloaniliny otrzymu¬ je sie l-metylo^3H(5Hniitro-2-furylo)-4-pirolidyno- -lHipyrazolo-3,4Hpirymliidyme o temperaturze top¬ nienia 185°C. Wydajnosc 60%.Przyklad VII. Postepuje sie wedlug sposobu opisanego w drugiej czesci przykladu V i przy uzyciu 4-chloro-l-meitylo-3-i(5Hnitro-2-furylo)-lH- -pyrazolo[3,4-d]^pirytmidyny i równomolarnej ilo¬ sci pitperydyny zamiast ^dwumetyloaimliny otrzymu¬ je sie l-me!t3^o-3-(5-niltro-2-tfu!rylo)-4Hpiperydyno- -lH-pyrazolo[3,4-d]ipiryniiidyne o temperaturze topnienia 184°C. Wydajnosc 74%.Przyklad VIII. Postepuje sie wedlug sposo¬ bu opisanego w drugiej czesci przykladu V i przy uzyciu 4-chloro-l-metyio-3-i(5-!ni,tro-!2-furylo)-lH- -pyraizolo[3,4-d]-iplirymidyny i równomolarnej ilo¬ sci monfoliny zamiast dwumetyloaniliny otrzymu¬ je sie l-metylo-4-morifolino-3-i(i5-nitro-2-furylo)- -lHHpyrazolo[i3,4-id]^pirymiidyne o temperaturze topnienia 211°C. Wydajnosc 85%.Przyklad IX. Wedlug sposobu opisanego w drugiej czesci przekladu V, przy uzyciu 4nchloro- -l^mettylo-3-(fi^niitro-i2Hfuryilo) - 1H - pyrazolofM-d]- -pdrymidyny i równomolarnej^ ilosci metyloamifry zamiast dwumetyloaminy otrzymuje sie 4-metyló- amino - 1 - metylo - 3 -<(5-nitro-2-furylo)-lH-pyrazolo 5 [3,4-d]Hpirymidyne o temperaturze topnienia 280°C.Wydajnosc 85%.Przyklad X. Wedlug sposobu opisanego w drugiej czesci przykladu V, przy uzyciu 4-chloro- 10 -l-r'metyilo-3-i(5-initro - 2 ^ furyllio)-ilH-pyraizolo[3,4Hd]- -pirymidyny i równomolarnej ilosci diwuetanoloa- miny zamiast dwumetyloaminy otrzymuje sie 4- -nitro-2-furylo)nlH-pyTazolo[3,4^d]Hpirymidyne o 15 temperaturze topnienia 168°C. Wydajnosc 60%.Przyklad XI. 5,0 g 4-chloro-l-metylo-3-(5- -nitro^-ifuryloJ-lH-pyrazolo^^HdlHpirymidyny do¬ daje sie w malych porcjach do roztworu 10,0 g 20 metyttomerkafctaiiu w rozpuszczaikidku zlozonym z 5,0 g wodorotlenku potasu i 30 ml metanolu, po czym mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut a na¬ stepnie chlodzi i wydzielony krystaliczny osad 25 odsacza, myje woda i suszy. Po krystalizacji otrzymuje stie l^matyilo-4-me(tylomerkaipto-3-(5-ni- tro-2-furylo)-,lHipyrazolo[i3,4-d]-pirymidyne.Mieszanine zlozona z 3,0 g l-metylo-4-metylo- merkapto-3 -(S-nitro^-furylo) - 1H - pyrazolo[i3,4-d]- 30 -pirymidyny oraz 50 ml 33% etanolowego roztwo¬ ru metyloaminy i 20 ml etylooctanu, utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, a nastepnie chlodzi sie. Krysta¬ liczny produkt odsacza sie, myje etanolem i su- 35 szy. Po krystalizacji z octanu etylu otrzymuje sie 4-metyloamino-l-metylo-3-<5-nitro-2-furylo)- -lH-pyrazoloLS^-dl-pirymidyne o temperaturze topnientia 280°C. 40 Przyklad XII. Do roztworu 1,4 g 4Hchloro-l- -metylo-3H(5Hni!tro-2-(furyllo) - lH-pyrazolo[3,4-dJ-pi- rymidyny w 600 ml etanolu, w temperaturze 30°C, wprowadza sie roztwór 0,7 g odwodnionej hydro- ksylaminy w 50 ml metanolu i mieszanine reak- 45 cyjna utrzymuje w temperaturze otoczenia w cia¬ gu 30 minut, po czym ogrzewa i utrzymuje w stanie lagodnego wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 15 minut. Mieszanine poreakcyjna chlodzi sie, wydzielony krystaliczny produkt od- 50 sacza, myje eterem i suszy. Po krystalizacji z dwumetyloformamidu otrzymuje sie 4-hydroksy- amino - 1 - metylo - 3 -<6Hnirtro-,2^urylo)-lHHpyriazolo [i3,4-d]-plirymidyne o temperaturze topnienia 294°C.Otrzymany produkt charaklteryzuje nastepujace 55 wlasnosci widma NMR (w kwasie trójtóluoroocto- wym); 8 (ppm) 8,73 (1H, s); 7,53 (1H, d); 7,36 (1H, d); 4,30 (3H, s); i widma w podczerwieni (w nu- jolu): 3300, 1655, 1595 cmHi. 60 Przyklad XIH. Mieszanine roztworów 2,0 g 4-amino-l-metylo-3^(5-nitro-2-furyld)-llH-pi- razolo-[3,4-d]Hpirymidyny w 100 ml kwasu octo¬ wego i 10 ml 30% (wag) nadtlenku wodoru w wodzie pozostawiono na przeciag 3 dni o tempe- 65 raturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna odparo-11 82369 12 wuje sie do sucha, przemywa lodowatym kwasem octowym i suszy sie. Po przekryEtaJlizowaniu z wody otrzymuje sie 5-itlenek 4-amino-l-metylo- -3-(5-nitro-2^urylo)-lH-pirazol[3,4-d]-|piryimidyny o temperaturze topnienia 285°C. Wydajnosc 45%.Uzyskano nastepujace pasma charakterystyczne (kwas trójtfluorooctowy): 8 (pipm) 8,53 (1H, s, wymienne), 8,25 <1H, s) 8,00 (1H, s, wymienne), 7,17 (1H, s) 6,95 (1H, d); 3,70 (3H, s) Widmo w podczerwieni — pasma charakterystycz¬ ne (nujol) 3490, 1640, 1572 crcHi. PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 5-mitrofura- nu o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza niz¬ szy rodnik alkilowy korzystnie metyl lub etyl, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub korzystnie atom wodoru, R3 oznacza nizszy rodnik hydroksy- allkilowy-, nizszy rodnik alkenylawy, rodnik ni- skoalkoksyniskoalkilowy, grupe wodorotlenowa lub korzystnie atom wodonu lub rodnik alkilowy, zwlaszcza metyl lub eltyl, R4 oznacza nizszy ro¬ dnik hydroksyalkilowy, nizszy rodnik alkenylowy lub niskoalkoksyniskoalfcilowy, lub korzystnie atom wodoru lub rodnik alkilowy zwlaszcza me¬ tyl lub etyl lub R3 razem z R4 tworza lancuch poliimetylenowy o 4—6 atomach wegla, który ewentualnie moze byc rozdzielony jednym ato¬ mem tlenu, jak i 5-N-tlenków tych zwiazków lub soli addycyjnych z kwasami tych zwiazków albo ich 5-N^tflenków, znamienny tym, ze zwiazek 0 ogólnym wzorze 2, w którym Rx i R2 maja wy¬ zej podane znaczenie, a X oznacza reaktywna ze- stryfiikowana lub zeteryfikowana grupe hydroksy¬ lowa, wolna lub zeteryfikowana grupe merkapta- nowa, trójniskoalkiloamondowa, nisko alkilosulfo- nylowa lub cyjanowa, poddaje sie reakcji z ami¬ na o wzorze 3, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1 przeksztalca sie w jego odpowiedni 5- -N-tlenek wzglednie otrzymany zwiazek o wzofize 1 lub odpowiedni S-iN-tlenek, ewentualnie prze¬ ksztalca sie w sól addycyjna z kwasem.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamieny tym, ze jako material wyjisiciowy stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Rx i R2 maja wyzej poda¬ ne znaczenie, a X oznacza grupe hydroksylowa, zesitryfikowana kwasem halogenowodorowym.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 w którym Rx i R2 maja wy¬ zej podane znaczenie poddaje sie dzialaniu amo¬ niaki, srodka wydzielajacego amoniak lub aminy I-rzedowej lub II-irzedowej o wzorze 3, w którym R3 i R4 maja znaczenie podane wyzej. 4. Sposób wyttwarzania pochodnych 5-nitrofura- nuo ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza niz¬ sza grupe alkilowa, korzystnie metylowa luib ety¬ lowa, R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, korzystnie metylowa lub etylowa, R8 i R4 oznaczaja atom wodoru, nizsza grupe alkilo¬ wa, nizsza grupe hydroksyaikiiowa, nizsza grupe alkenylowa lub niskoalkoksyniskoalkiiowa, pod warunkiem, ze tylko jeden z nich jest wodorem, lub R3 i R4 razem tworza lancuch polimetyleno- wy o 4—6 atomach wegla, który ewentualnie mo¬ ze byc rozdzielony jednym atomem tlenu, oraz ioh soli addycyjnych, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Rx i R2 maja wy¬ zej podane znaczenie, a X jest zestryflikowana lub zeteryfikowana grupa hydroksylowa, wolna lub zeteryfiikowana grupa merkaptanowa, grupe trój- niskoalkiloanioniowa, niskoalkilosulfonoiwa lub cy- janowa, poddaje dzialaniu aminy o ogólnym wzo¬ rze 3, w którym R3 i R4 maja wyzej podane zna¬ czenie, przy czym tylko jeden z nich oznacza atom wodoru. 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie zwiazek o wzorze 2, w którym Rx i R2 maja wyzej po¬ dane znaczenie, a X oznacza grupe hydroksylowa, zestryfikowana kwasem halogenowodororowym. 6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze 3, który jest amina 11-rzedowa lub Ill-rzedowa, 7. Sposób wytwarzania pochodnych 5-nitrofura- nu o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza nizsza grupe alkilowa, R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, znamienny tym, ze na zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Ri i R2 maja wyzej podane znaczenie a X oznacza atom chlorowca, dziala sie amoniakiem. 8. Sposób wytwarzania pochodnych 5-niltrofura- nu o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza nizszy rodnik alkilowy, korzystnie metylowy lub alkilowy, R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub korzystnie atom wodoru, R3 oznacza grupe hydro¬ ksylowa, R4 oznacza grupe hydroksylowa, nizsza grupe aikenyiowa lub niskoalkoksyniskoalkiiowa, lub korzystnie atom wodoru lub gruipe alkilowa, zwlaszcza metylowa lub etylowa oraz ich 5-N-tlen¬ ków lub soli addycyjnych, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze 2, w którym Ri i R2 maja wy¬ zej podane znaczenie a X oznacza atom chlorowca dziala sie zwiazkiem o wzorze 3, w którym R3 oznacza grupe hydroksylowa a R4 ma wyzej po¬ dane znaczenie z wyjatkiem grupy hydroksylo¬ wej. 9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze w celu przeksztalcenia zwiazku o wzorze 1 w jego 5-N- 10 15 20 25 30 35 40 45 1082369 R, R* 02N xQ R, Wzór

4. .X 0,N r% N N. Wzór 2 ;3nh Wzór 3 O 0 -Ns^AkA NH Ri Wzór 4 02N- ¦tk CN Wzór 5 o2n^;0 N CN f xNHC0R2 R< Wzór 6 RK/H N 02N N^ N^R (a) R, 'i I N "»nn tOrNR2 R 3\ N (b) R, l3\ 02N^n-r^N // \\ 02N- N Am H/'^N^R2 Ri Schemat i (c) («) M 1 I \^ $-* / '182369 R3x /H N W-^Cy "*H N / O R< R 3\ N 02N-<^ W Rxx SN ,TNAN^R2 i * R, N'0-. 02N^ \ N H^ in iv R2 R, Sotemat 2 N- N •* O rxR2 ¦i i z R, H R N 02N-<^ R, Schemat 3 DN-7 ~ Zam. 453/76 Cena 10 zl PL PL