PL84561B1 - - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 5-nitrofuranu o ogólnym wzorze 1, w którym R* oznacza nizszy rodnik al¬ kilowy, korzystnie metylowy lub etylowy oraz so¬ li addycyjnych z kwasami tych zwiazków.Solami addycyjnymi z kwasami, które moga byc równiez stosowane jako pólprodukty, np. przy o- czyszczaniu wolnych zwiazków, (polegajacym na przeprowadzeniu wolnego zwiazku w sól, wyodreb¬ nieniu tej soli i nastepnym rozlozeniu tej soli) al- bo dla Identyfikacji zwiazku (np. pikrynianiu) sto¬ sowanego sa zwlaszcza sole farmakologicznie odpo¬ wiednie to jest nietoksyczne, jak np. solc addycyj¬ ne z kwasami nieorganicznymi, jak kwas chloro¬ wodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, azotowy lub nadchlorowy, albo z kwasami orga¬ nicznymi, jak alifatyczne, cykloalifatyczne, cyklo- alifatyczno-alifatyczne, aromatyczne, aryloalifatycz- ne, heterocykliczne lub heterocykliczno-alifatyczne kwasy karboksylowe lub sulfonowe, np. kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursztynowy, gli- kolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, askorbinowy, maleinowy, hydroksymaleinowy, pi- rogronowy, fenylooctowy, benzoesowy, 4-aminoben- zoesowy, antranilowy, 4-hydroksybenzoesowy, sali¬ cylowy, 4-aminosalicylowy, embonowy, metanosul- fonowy, etanosulfonowy, 2-hydroksyetanosulfono- wy, etylenosulfonowy, halogenobenzenosulfonowy, toluenosulfonowy, naftalenosulfonowy, sulfanilowy lub N-cykloheksylosulfaminowy. Sole z wyzej wy¬ to mienionymi kwasami wytwarza sie w znany spo¬ sób, np. przez traktowanie wolnych zwiazków kwa¬ sem lub odpowiednim wymieniaczem jonów.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, jak i ich sole ad¬ dycyjne wykazuja cenne wlasnosci antybakteryj- ne, przeciwgrzybieze, antymikoplazmatyczne, prze- ciwrobacze, dzialaja przeciw pierwotniakom, jak i ¦maja wlasnosci kokcydiostatyczne, niszczace swid- rowce i antymalaryczne. Zwiazki te moga wiec byc stosowane w lecznictwie ludzi i zwierzat jako szcze¬ gólnie cenne w zwalczaniu najróznorodniejszych mikroorganizmów. Zwiazki te sa szczególnie cenne w leczeniu zakazen dróg moczowych i przewodu pokarmowego.Wlasnosci antybakteryjne nowych zwiazków zo¬ staly potwierdzone szeregiem badan farmakolo¬ gicznych, w których wykazano, ze in vitro np. 5N-tlenek 4-amino-l-metylo-3-/5-nitro-2-furylo/- -lH-pirazokr3,4-d]~pirymidyny dziala w dawkach 0,1—10,0 pg/ml, a zwlaszcza 1,0—10 ng/ml wybitnie w kierunku hamowania wzrostu kultur szczepów bakterii Staphylococcus aureous, Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Salmonella typhi i innych.Stwierdzono równiez, ze myszy zarazone smiertel¬ na dawka Staphylococcus aureous moga byc wy¬ leczone za pomoca doustnego podawania 5-N tlen¬ ku 4-amino-l-metylo-3-/5-nitro-2-furylo/-lH-pira- zolo[3,4-d]pirymidyny.Nowe zwiazki charakteryzuja sie wyjatkowo nis¬ ka toksycznoscia, np. u myszy. Wysokosc dawek84 561 i leczniczych zalezy od rodzaju infekcji, gatunku zwierzecia, jego wieku i wagi, i przecietnie dla ssaków dzienna dawka wynosi 1—100 mg/kg wagi.Stwierdzono, ze mozna wytworzyc nowe pochod¬ ne 5-nitrofuranu o ogólnym wzorze 1, w którym R, ma wyzej podane znaczenie, jesli na zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Rt ma wyzej poda¬ ne znaczenie a R jest nizszym alkilem dziala sie hydroksyloamina w odpowiednim rozpuszczalniku, na przyklad wodno-etanolowym i otrzymany zwia¬ zek o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem.Zwiazki o ogólnym wzorze 2 sa zwiazkami zna¬ nymi i moga byc wytworzone w wielostopniowej reakcji z nitrofurylonitrylcimin o ogólnym wzorze 3, w którym Rx ma wyzej podane znaczenie. Re¬ akcja tych zwiazków z dwunitrylem kwasu malo- nowego prowadzi do wytworzenia zwiazków o o- gólnym wzorze 4, znanych z opisu patentowego Republiki Poludniowej Afryki nr 70/1303.Zwiazki o wzorze 2 mozna wytworzyc ze zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 4, przez poddanie ich re¬ akcji z ortoestrem o wzorze Rg—C/OR/3, w którym Rt i R maja wyzej podane znaczenie, z tym, ze powstajacy w tej reakcji alkanol usuwany jest ze srodowiska reakcji na drodze chemicznej lub fi¬ zycznej. Usuwanie alkanolu w ciagly sposób na drodze chemicznej polega np. na prowadzeniu re¬ akcji w obecnosci bezwodnika kwasu karboksylo- wego, np, bezwodnika kwasu octowego, natomiast usuwanie alkoholu na drodze fizycznej, np. przez oddestylowywanie tworzacego sie alkoholu. Jesli zwiazki poddawane reakcji sa ciekle wówczas re¬ akcje mozna prowadzic bez rozpuszczalnika, jezeli natomiast oba zwiazki maja postac stala, wów¬ czas reakcje prowadzi sie w obecnosci bezwodne¬ go niereaktywnego rozpuszczalnika.Zwiazki o wzorze 1, wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku mozna stosowac do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zawierajacych co najmniej jedna substancje czynna o wzorze 1 ra¬ zem z farmakologicznie dozwolonym stalym nosni¬ kiem albo cieklym rozcienczalnikiem.Jako odpowiednie stalo nosniki stosuje sie sub¬ stancje ogólnie znane, zazwyczaj uzywane przy wy¬ twarzaniu preparatów farmaceutycznych, przy czym dobór nosnika zalezy od celu zastosowania preparatu. Preparaty te wytwarza sie wiec w od¬ powiedniej postaci i jak np. dla uzytku zewnetrz¬ nego, np. do dezynfekcji zdrowej skóry czy dezyn¬ fekcji ran i ewentualnie do leczenia dermatozy i zakazen blon sluzowych wywolanych przez bak¬ terie, preparaty te moga byc wytwarzane w po¬ staci masci, pudru, tinktur.Preparaty do stosowania zewnetrznego zawiera¬ ja korzystnie 0,1—5,0% wagowych substancji czyn¬ nej. W celu uzyskania preparatów w postaci od¬ powiedniej do dezynfekcji jamy ustnej stosuje sie zarówno preparaty w postaci plynów do plukania gardla, jak i koncentratów do ich wytwarzania, zwlaszcza w postaci alkoholowych roztworów za¬ wierajacych 1—5% substancji czynnej i ewentual¬ nie zawierajacych dodatkowo gliceryne i/lub sub¬ stancje zapachowe, jak równiez preparaty te moz¬ na stosowac w postaci tabletek do ssania, tj. tab¬ letek zawierajacych odpowiednie, stosunkowo nis¬ kie dawki substancji czynnej, jak np. 0,2—20% wagowych, razem ze stosunkowo znaczna iloscia cukru lub innego zwiazku podobnego oraz innymi ogólnie stosowanymi srodkami pomocniczymi, jak srodek wiazacy i substancje zapachowe.W celu uzyskania preparatów odpowiednich do doustnego stosowania w leczeniu infekcji dróg moczowych, wytwarza sie preparaty w postaci sta- o :\j, j;:k ::p. zawierajacych dawki jednostkowe ta¬ bletek, drazetek lub kapsulek, np. zawierajacych JO--90% substancji czynnej. Preparaty te w tej •postaci stosuje sie w dziennych dawkach 0,1— —2,5 g dla ludzi doroslych i odpowiednio mniej- ]• szych dla dzieci.Wszystkie wyzej wymienione formy uzytkowe moga zawierac sama substancje czynna o ogólnym wzorze 1 lub równiez i inne znane farmakologicz¬ nie czynne substancje o dzialaniu antybakteryjnym i/lub przeciwgrzybiczym, np. w celu rozszerzenia zakresu dzialania zwiazku wedlug wynalazku, ta¬ kie jak np. 5,7-dwuchloro-2-metylo-8-chinolinol lub inne pochodne 8-chinolinolu razem z sulfamerazy- na lub z sulfafurazolem lub innymi pochodnymi '* sulfanilamidu, z chloroamphenicolem lub tetracyk- lina i innymi antybiotykami, jak i anilid kwasu 3,4',5-trójbromosalicylowego lub inny chlorowco¬ wany anilid kwasu salicylowego, razem z chlorow¬ cowanymi benzoksazolami lub benzoksazolonami, z polichlorohydroksydwufenylometanem, z siarczka¬ mi chlorowce-dwuhydroksy-dwufenylu z 4,4'-dwu- chloro-2-hydroksydwufenyloeterem lub 2',4,4'-trój- chloro-2-hydroksy-dwufenyIoeterami i innymi po- iihalosenohydroksydwufenyioeterami lub z bakter- iobójczymi zwiazkami czwartorzedowymi, albo z /-¦ewnymi pochodnymi kwasu dwutiokarbaminowe¬ go, jak dwusiarczek czterometylotiouramidu. Moz¬ na równiez stosowac nosniki takie, które same po¬ siadaja juz odpowiednie wlasnosci farmakologicz- 41 ne, jak np. siarka uzyta jako podstawowy prosz¬ kowaty material lub stearynian cynku jako skla- uowa#ma~ci cynkowych. .Sposób wedlug wynalazku wyjasnia, nizej poda¬ ny przyklad, w którym temperatury podano w stop- 45 iiiach Celsjusza.Przyklad. Mieszanine 14,4 g 4-cyjano-5-eto- ksy-metylenoamino-l-metylo-3-/5-nitro-2-furylo/- -pirazolu i 3,5 g chlorowodorku hydroksylaminy o- raz 150 ml etanolu i 10,0 ml roztworu wodnego za¬ wierajacego 2,0 g wodorotlenku potasu, utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, w cia¬ gu 1 godziny, a nastepnie chlodzi sie i krystaliczny produkt odsacza, myje etanolem i suszy. Po kry- stalizacji z wody otrzymuje sie 5-N-tlenek 4-ami- no-l-metylo-3-/5-nitro-2^furylo/-lH-pirazolo[3,4- -d]-pirymidyny o temperaturze topnienia 285°C.Wydajnosc 74%. ___Otrzymany produkt charakteryzuja nastepujace 6o wartosci widma NMR (kwas trójfluorooctowy); /ppm/ 8,53 /1H, s, wymienny/; 8,25 /1H, s/; 8,00 /1H, s, wymienny/; 7,17 /1H, d/; 6,95 /1H, d/; 3,70 /1H, s/ oraz widma w podczerwieni 3490, 1640, 1572 cm-*1 «» (nujol). 5084 561 PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 5-nitrofura- nu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza niz¬ sza grupe alkilowa, korzystnie metylowa lub ety¬ lowa, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze 2, w którym R jest nizsza grupa alkilowa, a Rj ma 6 wyzej podane znaczenie dziala sie hydroksyloami¬ na, a otrzymany 5-N-tlenek zwiazku o wzorze 1 w razie potrzeby przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasem.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze na zwiazek o wzorze 2, w którym R i Rt maja wy¬ zej podane znaczenie dziala sie hydroksyloamina w roztworze, korzystnie w wodno-alkoholowym. H H %" N Ri fr/zór i OjN- ¦rvx U i, -r V -a N- „j OR NzÓrZ 02N o- o2n <0; M CN 'vrvNH 2 PL