CH569016A5 - Substd 5-nitrofuryl derivs of aminopyrazolepyrimidines - from substd nitrofurylpyrazole and amine, - broad spectrum antimicrobials - Google Patents

Description

  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Oxiden der   3-(5-Nitro-2-furyl)-lH-pyrazol-    [3,4-d]pyrimidinen der allgemeinen Formel
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 worin    RX    eine niedere Alkylgruppe bedeutet, oder die Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic).



   Säureadditionssalze, die auch als Zwischenprodukte, z.B.



  bei der Reinigung der freien Verbindungen (z.B. durch   Oberführen    einer freien Verbindung in ein Salz, Isolieren des Salzes und Freisetzen der freien Verbindung aus dem Salz), oder zu Identifikationszwecken (z.B. die Pikrate) verwendet werden können, sind in erster Linie pharmazeutisch verwendbar, nicht-toxische Säureadditionssalze, wie diejenigen mit anorganischen Säuren, z.B. Chlorwasserstoffstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder mit organischen Säuren, wie aliphatischen, cycloaliphatischen,   cycloaliphatisch-aliphatischen,    aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B.

  Ameisen-,   Essig-,    Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, 4-Arninosalicyl-, Embon-, Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder N-Cyclohexylsulfaminsäuren. Salze mit Säuren, wie den obigen, werden in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln der freien Verbindung mit einer Säure oder mit einem geeigneten lonenaustauscher, hergestellt.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic) und ihre Salze besitzen antibakterielle, antimykotische, antimycoplasmische, anthelminthische, antiprotozoelle, coccidiostatische, trypanocide und Antimalaria-Eigenschaften von Bedeutung in der Human- und Veterinärmedizin und erweisen sich als besonders wertvoll durch ein breites Wirkungsspektrum gegen Mikroorganismen. Als besonders wertvoll erweisen sich die Verbindungen bei der Behandlung von Infektionen des Harn- und Intestinaltrakts.



   Die antibakterielle Wirksamkeit wird anhand einer Anzahl angeführter üblicher   pharrnakologischer    Versuche nachgewiesen. Beispielsweise weist die Verbindung 4-Amino-l-methyl-3   -(5-nitro-2-furyl)-1      H-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-5-oxid    in vitro ausgezeichnete wachstumshindernde Eigenschaften auf Bakterienkulturen gegenüber den Stämmen Staphylococcus aureous, Eccherichia coli,   Kiebsiella    pneumonia, Salmonella typhi und anderen Stämmen unter Verwendung von Dosen zwischen 0,1 - 10,0   g/ml,    insbesondere jedoch von   1,0-10      pg/ml    auf.

  Ferner wird darauf hingewiesen, dass beispielsweise die Verbindung   4-Amino-1-methyl-3-(5-nitro-      -2-furyl)-lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-5-oxid    in vivo bei Mäusen, welche mit einer letalen Infektion von Staphylococcus aureous befallen sind, bei oraler Verabreichung eine ausgezeichnete curative Wirksamkeit aufweisen.



   Die Toxizität der erwähnten Verbindungen liegt beispielsweise an Mäusen veranschaulicht extrem niedrig. Die wirksamen Verbindungen werden bei der beabsichtigten innerlichen Verabreichung, wie z.B. bei der Behandlung von Infektionen des Intestinal- und Harntrakts in Dosen verabreicht, welche sich nach der Art der Infektion, der Species, dem Alter, dem Gewicht und insbesondere dem Zustand der zu behandelnden einzelnen Lebewesen richtet. Im allgemeinen variiert die tägliche Dosis bei oraler Verabreichung zwischen 1 und 100 mg/kg für Säugetiere.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic) werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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 in der
R und R1 einen niederen Alkylrest bedeuten, mit Hydroxylamin in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise in wässrigem Äthanol umsetzt, gewünschtenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt.



   Entsprechend ihren antimikrobiellen Eigenschaften können die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic) und ihre Säureadditionssalze zum Schutz von hydrophoben oder anderen organischen Stoffen mit hohem Molekulargewicht dienen, die der Zersetzung durch Bakterien oder andere Mikroben unterworfen sind, wobei man diese Stoffe mit den Verbindungen zusammenbringt, imprägniert oder anderweitig behandelt. Die Verbindungen finden auch als wachstumsfördernde Zusätze zu tierischem Futter Verwendung, zu welchen sie im Verhältnis von 5 bis 500 ppm hinzugefügt werden.



   Eine entsprechende therapeutische Stoffzusammenstellung besteht aus einem antimikrobiell wirksamen Anteil der Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic) (siehe oben) oder einem Säureadditionssalz und einem pharmakologisch annehmbaren festen Trägerstoff oder flüssigen Verdünnungsmittel.



   Verbindungen der allgemeinen Formel VII sind bekannte Verbindungen und können aufgrund einer Reihe von Schritten aus Nitrofurylnitriliminen der   allgemeinen    Formel
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 worin R1 die oben genannte Bedeutung hat, hergestellt werden. Die Umsetzung letzterer Verbindung mit Malonsäuredinitril führt zu Verbindungen der allgemeinen Formel  
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 welche in der ZA-PS 70/1303 beschrieben werden.



   Verbindungen der Formel VII können aus Verbindungen der allgemeinen Formel V durch Umsetzung mit einem Orthoester   R2-C(OR)3    erhalten werden, wobei der aus der Reaktion entstehende Alkanol chemisch bzw. physikalisch entfernt wird. Die Entfernung des Alkanols bei laufender Umsetzung kann auf chemischem Wege, z.B. durch Ausführung der Umsetzung in Gegenwart eines Carbonsäureanhydrids, beispielsweise Essigsäureanhydrid, oder auf physikalischem Wege erfolgen, z.B. durch Abdestillation des sich   bildenden    Alkanols. Falls die Reaktanten flüssig sind, kann die Umsetzung in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen. Sind jedoch beide Reaktanten fest, bzw. gewünschtenfalls kann die Umsetzung in Gegenwart eines wasserfreien, nicht   mitreagle-    renden Lösungsmittels erfolgen.



   Derartige pharmazeutische Stoffzusammensetzungen enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ic) (s. oben) als Wirkstoff zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Trägerstoff. Die Art der Trägerstoffe richtet sich weitgehend nach dem Anwendungsgebiet. Zur äusserlichen Anwendung, z.B. zur Desinfektion der gesunden Haut wie auch zur   Wunddesinfektion    und zur Behandlung von Dermatosen und Schleimhautaffektionen, die durch Bakterien verursacht sind, kommen insbesondere Salben, Puder, Tinkturen in Betracht. Grundlagen für Salben können wasserfrei sein, z.B. aus Mischungen von Wollfett und   Vaselin    bestehen, oder es kann sich auch um wässrige Emulsionen handeln, in denen der Wirkstoff suspendiert ist. Als Trägerstoffe für Puder eignen sich z.B.

  Stärken, wie Reisstärke, die gewünschtenfalls z.B. durch Zusatz von hochdisperser Kieselsäure spezifisch leichter oder durch Zusatz von Talk   schwe;    rer gemacht werden können. Tinkturen enthalten mindestens einen Wirkstoff in wässrigen, insbesondere 45-75%igem Äthanol, dem gewünschtenfalls 10-20% Glycerin beigefügt ist.



  Insbesondere zur Desinfektion der gesunden Haut kommen Lösungen in Frage, die mit Hilfe von Polyäthylenglykol und anderen üblichen Lösungsvermittlern sowie gegebenenfalls von Emulgatoren bereitet werden. Der Wirkstoffgehalt der pharmazeutischen Stoffzusammensetzungen zur äusserlichen Anwendung liegt vorzugsweise zwischen 0,1 und 5%.



   Zur Mund- und Rachendesinfektion eignen sich einerseits Gurgelwasser, bzw. Konzentrate zu deren Bereitung, insbesondere alkoholische Lösungen mit 1-5% Wirkstoffgehalt, denen Glycerin und/oder Aromastoffe beigefügt sein können, und andererseits Lutschtabletten, d.h. feste Doseneinheitsformen vorzugsweise mit einem relativ hohen Gehalt an Zucker oder ähnlichen Stoffen und einem relativ niedrigen Wirkstoffgehalt von z.B. 0,2-20   Gew.- %    sowie den üblichen Zusätzen, wie Bindemitteln und Aromastoffen.



   Zur Darmdesinfektion und zur oralen Behandlung von Infektionen des Harntraktes kommen insbesondere feste Doseneinheitsformen, wie Tabletten, Dragees und Kapseln, in Frage, die vorzugsweise zwischen 10% und 90% eines Wirkstoffes der allgemeinen Formel (Id) (siehe oben) enthalten, um die Verabreichung von täglichen Dosen zwischen 0,1 und 2,5 g an erwachsenen Menschen oder von geeignet reduzierten Dosen an Kindern zu ermöglichen. Zur Herstellung von Tabletten und Dragee-Kernen kombiniert man die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Succharose, Sorbit, Maisstärke, Kartoffelstärke oder Amylopektin, Cellulosederivaten oder Gelatine, vorzugsweise unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Poly äthylenglykolen von geeignetem Molekulargewicht.

  Dragee Kerne überzieht man anschliessend beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen überzügen können Farbstsoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Weiche Gelatinekapseln und andere geschlossene Kapseln bestehen beispielsweise aus einem Gemisch von Gelatine und Glycerin und können z.B.



  Mischungen einer Verbindung der Formel (Ic) mit Poly äthylenglykol enthalten. Steckkapseln enthalten z.B. Granulate eines Wirkstoffes mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie z.B. Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin,   Celiulose-    derivate und Gelatine sowie Magnesiumstearat oder Stearinsäure.



   In allen Anwendungsformen können Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic) (siehe oben) als alleinige Wirkstoffe anwesend sein oder aber mit andern bekannten pharmakologisch wirksamen, insbesondere antibakteriellen und/oder antimykotischen oder anderen antimikrobiellen Wirkstoffen kombiniert sein, beispielsweise zur Verbreiterung des Anwendungsbereiches.

  Sie können z.B. mit 5,7-Dichlor-2-methyl-8-chinolinol oder anderen Derivaten von 8-Chinolinol, mit   Sulfamerazin    oder Sulfafurazol oder anderen Derivaten von Sulfanilamid, mit Chloramphenicoli oder Tetracyclin oder anderen Antibiotica, mit   3,4',5-Tribromsalicylanilid    oder anderen halogenierten Salicylaniliden, mit halogenierten Carbaniliden, mit halogenierten Benzoxazolen oder Benzoxazolonea, mit   Polychlorhydroxydiphenylmethanen,    mit Halogen-dihydroxy-diphenylsulfiden, mit 4,4'-Dichlor-2-hydroxy-diphe   nyl-äthFer    oder   2',4,4'-Trichlor-2-hydroxydiphenyläther    oder anderen Polyhalogenhydroxydiphenyläthern oder mit bakteriziden   Quaternärverbindungen    oder mit gewissen Dithiocarbaminsäurederivaten, wie Tetramethyl-thiuramdisulfid,

   verbunden werden. Es können auch Trägerstoffe, die selbst günstige pharmakologische Eigenschaften besitzen, z. B.



  Schwefel als Pulverbasis oder Zinkstearat als eine Komponente der Salbenbasen,   verwendet    werden.



   Ein entsprechendes Verfahren zum Schutz von organischen, dem Befall durch Bakterien oder andere Mikroben ausgesetzten Stoffen sieht vor, das dadurch gekennzeichnet ist, dass   tdie    Stoffe mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I (siehe oben) behandelt werden. Der organische Stoff kann beispielsweise ein natürliches oder synthetisches polymeres Material, eine   proteinhaltige    oder kohlenhydrathaltige Substanz oder ein aus diesen Substanzen hergestelltes natürliches oder synthetisches Faser- oder Textilmaterial sein.

 

   In Analogie zum oben Gesagten erhält man eine tierische   Futterstoffzusammensetzung,    die ein   Nitrofuryl-pyrazol    der allgemeinen Formel (Ic) (siehe oben) in ausreichender Menge enthält, um das Wachstum des mit der   Stoffzusaumenset-    zung gefütterten Tieres zu fördern.



   Die nachfolgenden Beispiele a) und b) sollen die Herstellung einiger typischer Applikationsformen erläutern, jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen von solchen darstellen.



   a) 250,0 g Wirkstoff werden mit 550,0 g Lactose und 292,0 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch  ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxid zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 125 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt, die gewünschtenfalls mit   Teilkerben    zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.



   b) Aus 100,0 g Wirkstoff, 379,0 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0 g   kolloidalem    Siliciumdioxid, 40,0 g Talk, 60,0 g Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000   Dragee-Kernen    presst.



  Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g   krist.    Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250,0 g Talk, 20,0 g kolloidalem   Siliciumdi-    oxid und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 150 mg und enthalten je 10 mg Wirkstoff.



   Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (Ic), soll jedoch den Umfang der   Erfindung    in keiner Weise beschränken.



   Beispiel I
Ein Gemisch bestehend aus 14,4 g   44ano-5-äthoxyme-    thylenamino-l-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-pyrazol, 3,5 g Hy   droxylaminhydrochlorid,    150 ml Äthanol und 10,0 ml einer 2,0 g Kaliumhydroxid enthaltenden wässerigen Lösung wird eine Stunde unter Rückfluss erhitzt und anschliessend gekühlt. Der   kristallE    erhaltene Teststoff wird abfiltriert, mit   Äthanol    gewaschen und getrocknet. Nach   Unsistllisation    aus Wasser erhält man   4-Amino-1 -methyl-3-(5-nitm-2-frry -      -lH-pyrazol[3,4-d]pyrimidin-5-oxid    mit einem Schmelzpunkt von   285"C.    Ausbeute 74%.

 

   Die charakteristischen Banden des   Kernresonanzspdttrums    (Trifluoressigsäure) sind:   8    (ppm): 8,53 (1 H, s, austauschbar); 8,25 (1 H, s);
8,00 (1 H, s, austauschbar); 7,17 (1 H, d);
6,95 (1 H, d); 3,70 (3 H, s).



  Das IR-Spektrum zeigt folgende Banden:    3490, 1640, 1572      cm-l    (Nujol). 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Hersteliung von N-Oxiden der 3-(5-Nitro -2-furyl)-1H-pyrazo3.4-d]pyrimidiIe der allgemeinen Formel EMI3.1 worin R, eine niedere Alkylgruppe bedeutet, oder ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.2 in der R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, und R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit Hydroxylamin umsetzt und das erhaltene 5-N-Oxid der allgemeinen Formel (Ic) ge wssschtenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt.

   UNTERANSPRUCH 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Amino-1-methyl-3-(5-nitro-2-furyl)-1H-pyr- azol[3 ,4d]pyrimidin-5-oxid herstellt