PL87026B1

PL87026B1 -

Info

Publication number: PL87026B1
Application number: PL1973160844A
Authority: PL
Priority date: 1972-02-23
Filing date: 1973-02-21
Publication date: 1976-06-30
Also published as: ZA731134B; FR2181758A1; CH551935A; FR2181758B1; ES411693A1; HU165777B; DD106820A5; CS179410B2; NL7302433A; AT323714B; AU5235573A; CA1006182A; YU45373A; IL41567A; BE795720A; DK138385B; JPS4896578A; AR196331A1; US3879469A; IL41567A0

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 6,9-dwuketo-3,8-dwuhydroksy-2-podstawio- nych-dwucyklo[3,3,1] nonenów-7 o wzorze ogólnymi, w którym T oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony grupami hydroksylowymi.Wedlug wynalazku nowe zwiazki wytwarza sie przez traktowanie 2-podstawionego 3,5,7-trójhydroksy-1,2- -chromanu o wzorze 2, w którym T ma wyzej podane znaczenie, alkaliami w srodowisku wodnym. \ Ta droga mozna otrzymac na przyklad sól z metalem alkalicznym m 6,9-dwuketo-8-hydroksy-2-/3\4'-dwu- hydroksyfenylo/-dwucyklo[3,3,1]-7-nonenolu-3, o wzorze 3 przez poddanie wyzej omówionej reakcji cyjanidano- lu-3 lub jego epimeru o wzorze 4.Pod dzialaniem ciepla, w wodnym roztworze lub pod dzialaniem kwasów mineralnych niektóre pochodne benzpiranów, a mianowicie cyjanidanole-3 i epicyjanidanole-3, to znaczy zwiazki podstawione w polozeniu 2 ,7-dwuhydroksy-3,4-benzpiranolu-3 grupa 3',4'-dwuhydroksyfenylowa, przeksztalcaja sie w amorficzne taniny, które najpierw wystepuja jako zabarwione, nierozpuszczalne substancje, znane jako „czerwone taniny", o budowie polimerów. Obróbka termiczna cyjanidanoli stopionym wodorotlenkiem potasu jest znana i prowadzi do rozszczepienia czasteczki na floroglucyne i kwas dwuhydroksybenzoesowy, natomiast zachowanie sie cyjanidanoli i epicyjanidanoli w wodnym srodowisku, w obecnosci zasady nie bylo dotad zbadane. Wynalazek polega na stwierdzeniu, ze takie traktowanie prowadzi do otrzymania nieznanych dotychczas zwiazków.Korzystnie reakcje prowadzi sie stosujac 1 mol alkalii na 1 mol cyjanidanolu-3 lub epicyjanidanolu-3, zwlaszcza na cieplo. Dla wyosobnienia nowego zwiazku mozna mieszanine reakcyjna oziebic y\ kation wodorotlenku metalu alkalicznego usunac za pomoca jonitu. Z otrzymanego roztworu odzyskuje sie nowy zwiazek w postaci kwasu, na przyklad przez destylacje prózniowa lub wysuszenie rozpryskowe.Reakcje prowadzi sie przede wszystkim w nieobecnosci tlenu, na przyklad w atmosferze azotu, w tempera¬ turze od 70°C do temperatury wrzenia. Sposób wytwarzania „dwucyklo-[3,3,1]-nonenoli" mozna prowadzic okresowo lub w procesie ciaglym.« _ _._ ; Metoda okresowa polega na przyklad na tym, ze mieszanie reakcyjna ogrzewa sie do slabego wrzenia, po zakonczonej reakcji chlodzi do temperatury pokojowej i natychmiast przeprowadza przez zywice jonitowa.Zwiazek w postaci wolnego kwasu bezposrednio otrzymuje sie jako proszek przez suszenie rozpryskowe. <2 87 026 W metodzie ciaglej mieszanine reakcyjna umieszcza sie najpierw w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu, po czym pompuje sie do rury reaktora rurowego ogrzanej do temperatury 95—97°C, w taki sposób, ze roztwór przeplywa przez rure w czasie odpowiadajacym czasowi reakcji. Po wyjsciu z reaktora mieszanina reakcyjna przechodzi przez chlodnice i bezposrednio po tym przez warstwe zywicy kationitowej. O ile pozadane jest otrzympnie zwiazku koncowego w postaci kwasu, to poddaje sie roztwór suszeniu rozpryskowemu, a jezeli pozadane jest uzyskanie soli, wówczas kwasny roztwór przeprowadza sie przez komore z automatyczna regulacja wartosci pH, w której zostaje zobojetniony za pomoca pozadanej zasady i obojetny roztwór z kolei suszy sie rozpryskowo, otrzymujac przy tym sól w postaci bardzo rozdrobnionego proszku.Dla wytworzenia z wolnych kwasów soli, mozna kwasy bezposrednio poddawac reakcji z zasada w ilosciach stechiometrycznyeh, przy czym jako srodowisko stosuje sie wode lub inny odpowiedni rozpuszczalnik. Jezeli przy tym sól nie wytraca sie, dla wyosobnienia produktu reakcji roztwór odparowuje sie lub suszy rozpryskowo.Przeprowadzenia soli w wolne kwasy dokonuje sie znanymi metodami. < Korzystnym odpowiednim rozpuszczalnikiem jest destylowana lub odjonizowaha woda. Mozna jednak równiez stosowac wodne roztwory organicznych rozpuszczalników, zwlaszcza wodny roztwór alkoholu, na przyklad mieszanine metanolu lub etanolu i wody, lub wody i dioksanu, na przyklad jako 20% roztwór wodny.Jednakze czas reakcji wzrasta w miare wzrostu stezenia organicznego rozpuszczalnika.Najodpowiedniejsze stosunki ilosciowe alkalii do cyjanidanol i lub epicyjanidanoli wynosza 1—2,5 mola zasady na 1 mol pochodnej benzopiranowej. O ile stosuje sie mniej niz 1 mol zasady, wówczas reakcja przedluza sie i otrzymuje sie mieszanine zawierajaca jeszcze nieprzereagowany cyjanidanol lub epicyjanidanol. Przy stosowaniu wiecej niz 2,5 mola zasady reakcja zachodzi dosc szybko i prowadzi do otrzymania mieszaniny z nieznanymi produktami ubocznymi i niepozadanymi polimerami. < Stezenie cyjanidanolu lub epicyjanidanolu wplywa znacznie na przebieg reakcji. Przy niskich stezeniach, na ogól ponizej 10% pozadana reakcja zachodzi korzystnie. Wyzsze stezenie roztworu reakcyjnego moze prowadzic do tworzenia sie nieznanych i niepozadanych produktów ubocznych i polimerów.Czas trwania reakcji wynosi korzystnie 20—105 minut. Przy prowadzeniu reakcji w czasie krótszym od minut, we wszystkich przypadkach stwierdzono obecnosc nieprzereagowanego cyjanidanolu lub epicyjanida¬ nolu. Przy prowadzeniu reakcji w ciagu czasu dluzszego od 105 minut w mieszaninie reakcyjnej moga powstawac niezidentyfikowane produkty uboczne i niepozadane polimery. Poza tym czas reakcji zalezy od wybranej temperatury. Wymieniony okres czasu 20—105 mini/t odnosi sie do temperatur reakcji 90—98°C. Optymalne warunki mozna latwo okreslic doswiadczalnie. ' Dwucyklo[3,3,1]nonenole o wzorze 3 sa substancjami reagujacymi kwasno, nie wykazujacymi zadnych wlasciwosci benzopiranów, sa nadal rozpuszczalne w wodzie, w temperaturze pokojowej. Spektrografia masowa wykazuje, ze te kwasne substancje posiadaja grupy karbonylowe, ich ciezar czasteczkowy wynosi 290, co dowodzi, ze stosowany jako produkt wyjsciowy cyjanidanol-3 lub epicyjanidanol-3 ani nie zostal rozlozony ani zdimeryzowany lub spolimeryzowany, Ponadto wysoka rozdzielczosc pików molekularnych uprawdopodabnia wzór sumaryczny C, s H j 4Oó, co potwierdza dokladna analiza elementarna.Spektrografia widma rezonansu jadrowego (NMR) stwierdza, ze kwasne dwucyklo[3,3,1]nonenole o wzorze 3 wykazuja tylko jeden aromatyczny pierscien, zawierajacy tylko trzy aromatycznie wiazane atomy wodoru, obecnosc 7 alifatycznych atomów wodoru, mianowicie jednego wodoru winylowego, dwóch wodorów metylo¬ wych (—CH2 —) i czterech atomów wodoru w grupach =CH.Widmo podczerwieni potwierdza obecnosc grupy metylenowej i wykazuje grupy hydroksylowe i karbony¬ lowe. - Chromatografia produktów rozkladu nowych dwucyklo[3,3,1]nonenoli za pomoca stopu KOH wskazuje z jednej na nieobecnosc floroglucyny, z drugiej strony na obecnosc kwasu dwuhydroksybenzoesowego. < Jako sole nowych zwiazków nalezy w pierwszym rzedzie wymienic sole metali, zwlaszcza metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych a ponadto równiez sole z organicznymi zasadami.Dwucyklo-[3,3,1]-nonenole o wzorze 3 i ich sole wykazuja znacznie wyzsze dzialanie farmakologiczne i kliniczne od cyjanido I i-3 i epicyjanidoli-3. Znajduja one zastosowanie w leczeniu zaburzen ukladu krazeniowego i w schorzeniach watroby. Dzialaja one na scianki naczyn zyl i arterii, przy czym rozchodzi sie o specyficzny wplyw ochronny na budowe tkanki lacznej. Nowe substancje zwiekszaja stabilnosc kolagenu i glikoproteidów, które lacznie z elastyna stanowia glówne skladniki tkanki lacznej. Przy schorzeniach watroby stwierdzono dzialanie ich na wymiane energii w komórkach, przy czym wytwarzanie energii komórek (ATP) i wymiana substancji lipidowych zwieksza sie.Z tych wzgledów nowe substancje mozna korzystnie stosowac jako leki, zwlaszcza w postaci farmaceutycz¬ nych preparatów, które moga zawierac jeszcze inne terapeutycznie czynne substancje oraz zwykle stosowane farmaceutycznie dopuszczalne srodki wiazace i tym podobne. Preparaty te moga byc w postaci odpowiedniej do87026 3 stosowania doustnego, doodbytniczo, poprzez skóre lub dozylnie. Na przyklad moga one wystepowac w nastepujacych postaciach: do stosowania doustnego, krople o 3% substancji czynnej, drazetki o 80 mg substancji czynnej, tabletki, kapsulki; do stosowania doodbytniczo: czopki o 80 mg substancji czynnej; do stosowania dozylnie: 5% roztwór w farmaceutycznie dopuszczalnym srodowisku; do stosowania poprzez skóre: masc lub galaretka.Nowe substancje o wzorze 3 sa praktycznie nietrujace, LDS0 przy podawaniu doustnym wynosi u królików 6-8 g/kg, u myszy 14 g/kg, a u szczurów 14,8 g/kg. • ' Przyklad I. Wytwarzanie periodyczne (+)-6,9-dwuketo-8-hydroksy-273\4'-dwuhydroksyfenylo/-dwu- cyklo-[3,3,1]»7-nonenolu-3z(+)-cyjanidanolu-3. ' • .W atmosferze azotu ogrzewa sie 330 ml odjonizowanej wody do temperatury 60°C i podczas mieszania dodaje sie 7,5 g (+)-cyjanidanolu-3 (27,87 mmola), który rozpuszcza sie. Nastepnie wlewa sie od razu roztwór 2,17 g KOH (38,8 mmola) w 20 ml odjonizowanej wody. Otrzymana mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do slabego wrzenia w atmosferze azotu pod chlodnica zwrotna przez 1 godzine 45 minut! Po oziebieniu do temperatury 50°C w naczyniu reakcyjnym wytwarza sie lekkie nadcisnienie (0,2 atm) azotem i roztwór przepuszcza przez kolumne z zywica jonitowa „Amberlite IRC 50" w postaci kwasu, z predkoscia okolo 40 ml/godzine. Po przeplukaniu kolumny 10 ml odjonizowanej wody, roztwór bezposrednio odparowuje sie.Pozostaje okolo 7,4 g jasnozóltego, bezwodnego proszku, którego absoprcja w wodnym roztworze w nadfiolecie wystepuje przy 285 nm. « Czysty kwas tytulowego dwucyklo[3,3,1]-nonenolu otrzymuje sie przez krystalizacje z acetonu lub ukladu aceton/kwas octowy. Substancja ta wykazuje absorpcje w nadfiolecie przy 268 nm w 0,01 n HCI (w wodnym roztworze) i przy 281 nm w 0,01 NaOH (wodny roztwór). Temperatura topnienia 170—172°C, a skrecalnosc [a]29 =+244° w mieszaninie takich samych czesci objetosciowych acetonu i wody i [a]29 =+229° w 95% etanolu. « Przyklad II. Wytwarzanie periodycznie soli potasowej (+) = 6,9-dwuketo-8-hydroksy-2-(3\4'-dwuhy- droksyfehylo/-dwucyklo[3,3,1]-nonenolu-3 z (+}-cyjanidanolu-3.Postepuje sie jak w przykladzie I, z tym, ze jednak po przejsciu roztworu przez zywice „Amberlite IRC, 50" zobojetnia sie lugiem potasowym do wartosci pH = 6,5, po czym odparowuje. Otrzymuje sie 8,4 g prawoskretnej soli z wydajnoscia odpowiadajaca wydajnosci z przykladu I.Przyklad ML Wytwarzanie w sposób ciagly (+)-6,9-dwuketo-8-hydroksy-2-/3',4'-dwuhydroksyfeny- lo/-dwucyklo[3,3,1]-nonenolu-3 z (+)-cyjanidanolu-3.W temperaturze pokojowej w atmosferze azotu wytwarza sie wodny roztwór 2,5% H-)-cyjanidanolu-3 i 0,73% KOH, to znaczy zawierajacy 1 mol (+)-cyjanidanolu na 1,5 mola KOH. Roztwór ten przepompowuje sie do ogrzewanego w lazni olejowej reaktorze rurowego. Temperature lazni olejowej nastawia sie tak, zeby przeplywajacy przez rury strumien ogrzewal sie do temperatury 97°C. Wydajnosc godzinowa pompy utrzymuje sie na takim poziomie, zeby odpowiadala od dwóch trzecich calej objetosci rury do podwójnej objetosci, tak zeby kazda kropla wprowadzanego do reaktora roztworu reakcyjnego pozostawala w nim 30—60 minut.Wydajnosc pompy okresla wiec czas reakcji. Wychodzaca mieszanine oziebia sie przeprowadzajac przez wymiennik ciepla w sposób ciagly i uwalnia od kationów w kolumnie z Amberlitem IRC 50. Kwasny roztwór odparowuje sie w wyparce obrotowej i bezposrednio suszy rozpryskowo. Otrzymuje sie (+)-6,9-dwuketo-8-hydro- ksy-2-/3',4'-dwuhydroksyfenylo/-dwucyklo[3,3,1 ]-7-nonenol-3 o wlasciwosciach podanych w przykladzie I.Przyklad IV. Wytwarzanie w sposób ciagly soli wapniowej (+)-6,9-dwuketo-8-hydrok$y-2-/3',4'-dwUr -hydroksyfenylo/-dwucyklo[3,3,1]-7-nonenolu-3 z (+)-cyjanidanolu-3. « Postepuje sie jak w przykladzie III, jednakze roztwór wychodzacy z kolumny z Amberlitem wprowadza sie do komory z urzadzeniem regulujacym automatycznie wartosc pH. Za pomoca odpowiedniego lugu potasowego doprowadza sie kwasny roztwór do wartosci pH = 6,5 i odparowuje w wyparce obrotowej lub suszy przez suszenie rozpryskowe. Otrzymany produkt odpowiada produktowi z przykladu II.Przyklad V. Wytwarzanie (+)-6,9-dwuketo-8-hydroksy-2-/3',4,-dwuhydroksyfenylo/-dwucyklo[3,3,1]- -7-nonenolu-3 z (+)-epicyjanidanolu-3.Postepuje sie jak w przykladzie I lub III, lecz (+hcyJanidanol-3 zastepuje sie (+)-epicyjanidanolem-3 i otrzymuje zwiazek wymieniony wyzej, o wlasciwosciach takfch samych jak zwiazku z przykladu I.Przyklad VI. Wytwarzanie (-)-6,9-dwuketo-8-hydroksy-2V3?,4'.-dwu.hydroksyfenylo/-dwucyklo[3,3,1]- ;*7-nonenolu-3. "*'•'¦ Stosujac (—)-cyjanidanol-3 lub (-)-epicyjanidanol-3 zamiast (+)-cyjanidanolu-3. otrzymuje sie w sposób opisany w przykladzie I lub III (-)-6,9-dwuket#-7-hydroksy-2-/3',4'-dwuhydroksyfenylo/-dwucyklo[3,3,1]-7-no- nenol-3, który po oczyszczeniu wykazuje absorpcje w nadfiolecie przy 268 nm w 0,01 n wodnym roztworze HCI,4 87 026 a przy 281 nm w 0,01 n wodnym roztworze NaOH. Skrecalnosc zwiazku wynosi [a]2' =—241° w wodnym roztworze acetonu (1 :1 objetosciowo) i [a]29 = -228° w 95% etanolu. Temperatura topnienia 171-172°C.Przyklad VII. Wytwarzanie (-)-6,9-dwuketo-8-hydroksy-2V3',4'-dwuhydroksy-2-/3',4'-dwuhydrok$y- fenylo/-dwucyklo[3,3,1 ]-7-nonenolu-3.Stosujac ( +)-epicyjanidanol-3 zamiast (+)-cyjanidanolu-3 otrzymuje sie w sposób opisany w przykladzie I lub III (+)-6,9-dwuketo-8-hydroksy-2-/3'#4'-dwuhydroksyfenylo/-dwucyklo[3,3#1]-7-nonenol-3, który po oczysz¬ czeniu wykazuje skrecalnosc [a]29 =0°, zarówno w wodnym roztworze acetonu (1 :1 objetosciowo) jak i w 95% etanolu. Absorpcja racematu w nadfiolecie wystepuje przy 267 nm w 0,01 n roztworze wodnym HCI i przy 282 nm w 0,01 n roztworze wodnym NaOH. Temperatura topnienia 195°C.Przyklad VIII. Wytwarzanie soli sodowej (-)-6,9-dwuketo-8-hydroksy-/3',4'-dwuhydroksyfenylo/- -dwucyklo-[3,3,1 ]-7-nonenolu-3.Przez zobojetnienie roztworu (—)-6,9-dwuketo-8-hydroksy-2-/3#,4'-dwuhydroksyfenylo/-dwucyklo[3,3,1 ]- nonenolu-3 do wartosci pH = 6,5 wodnym lugiem sodowyrn i nastepnie destylacje obojetnego roztworu otrzymuje sie odpowiednia sól sodowa. PL

Claims

Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych 6,9-dwuketo-3,8-dwuhydroksy-2-podstawionych-dwucyklo[3,3,1]nonenów- -7 o wzorze 1, w którym T oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony grupami hydroksylowymi, znamienny tym, ze 2-podstawiony 3,5,7-trójhydroksy-1,2-chroman o wzorze 2, w którym T ma wyzej podane znaczenie traktuje sie alkaliami w srodowisku wodnym.
2. Sposób wytwarzania soli z metalami alkalicznymi 6,9-dwuketo-8-hydroksy-2-/3',4'-dwuhydroksyfeny- lo/-dwucyklo[3,3,1]-7-nonenolu-3 o wzorze 3, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji cyjanidanol-3 lub epicyjanidanol-3 o wzorze 4 z alkaliami w srodowisku wodnym. 3. * 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie 1—2,5 mola alkalii na 1 mol cyjanidanolu-3 lub epicyjanidanolu-
3.
4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 70° C.
5. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie przy slabym wrzeniu.
6. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze stosuje sie stezenie cyjanidanolu-3 lub epicyjani¬ danolu-3 w roztworze reakcyjnym ponizej 10%.
7. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w czasie krótszym niz 105 minut.
8. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie (+)-cyjanida- nol-3.
9. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie (+)-epicyjani- danol-3.
10. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie (—(-cyjanida¬ nol-3.
11. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie (—)-epicyjani- danol-3.
12. Sposób wedlug zastrz, 2, znamienny tym, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie (+)-cyjanida- nol-3.
13. Sposób wedlug zastrz. 2, z na m i e n n y t y m, ze jako produkt wyjsciowy stosuje sie (+)-epicyjani- danol-3.87 026 Wzór 1 Wzór 2 Wzór 3 H ^-°H Wzór U PL