Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych 9-i(3-amino-l-propenylo)-9,10-dwuwo- doro-9,10-etanoantracenów o ogólnym wzorze 1, w którym grupa —NRiR2 oznacza grupe metyloami- nowa, dwumetyloaminowa, cyklopropyloaminowa, N'-metylopiperazynowa lufb N^CB-hydroksyetylo)- ^piperazynowa, oraz ich soli.Podwójne wiazanie rodnika l^propenyloweigo moze wystepowac korzystnie w konfiguracji —Z.Nowe zwiajzki wykazuja cenne wlasciwosci far¬ makologiczne, zwlaszcza dzialanie psychotropowe, na przyklad dzialanie przeciwdepresyjne. I tak wy¬ kazuja one znakomite dzialanie antagonistyczne wobec rezerpiny, co mozna wykazac w próbach na zwierzetach, na przyklad w próbie oddzialywania leku (drug interaction test) na szczurach przy do¬ otrzewnowej dawce 20^50 mg/kg lub w próbie szpary powiek na szczurach przy dootrzewnowej dawce 15—60 mg/tog. Nowe zwiazki moga zatem znalezc zastosowanie jiako srodku psychcitrcipcwe. a -zwlaszcza przeciwdepresyjne.(Moga one byc takze stosowane jako dodatki do pasz dla zwierzat, poniewaz powoduja lepsze wy¬ korzystanie pokarmu i przybór wagowy tych zwie¬ rzat. Nowe zwiazki moga takze sluzyc jako pro¬ dukty posrednie do wytwarzania innych cennych przede wszystkim farmakologicznie czynnych zwiazków. I tak na przyklad mozna wytwarzac znane z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3 399 201 9-i(eminopropylo)-9,10-dwu- 2 wodoro-9r10-etanoantraceny, uwadarniajac katali¬ tycznie w nowych zwiazkach alifatyczne wiazanie podwójne.Zwlaszcza nalezy wyróznic 9-(3-metylo-amino- -(Z)-l-pix)ipenylo)-9J10-idwuwodo,ro-9,10-et1anJO!aintira- cen o wzorze 2, który w próbie antagonizmu wo- foiez rezerpiny przy diawoe 3(0 mg/kg dootrzewnowo i w próbie szpary powiek na szczurach przy daw¬ ce 25 mg/kg doiotrizewinowo wyikazuje wyrazne dzia¬ lanie. iSposób wytwarzania nowych zwiazków o wzo¬ rze 1, w którym grupa -hNR^ ma wyzej podane znaczenie a podwójne wiazanie w rodniku prope- nykuwym ewentualnie wystepuje w konfiguracji -hZ, polega wedlug wynalazku na tym, ze zwia¬ zek o wzorze 3, w którym grupa —NRA ma wy¬ zej podane znaczenie a podwójne wiazanie rodnika l-propenylowego ewentualnie wystepuje w konfi¬ guracji —Z, poddaje sie reakcji z etylenem.Reakcje te prowadzi sie w znany sposób, nip. w srodowisku rozpuszczalnika, takiego jak toluen.Celowo utrzymuje sie podwyzszona temperature, np. temperature 200GC i podwyzszone cisnienie, np. cisnienie 75 atn.W zaleznosci od warunków prowadzenia sposo¬ bu i sulbstratów otrzymuje sie produkty koncowe w wolnej postaci lub ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwasami, objetych sposobem wedlug wynalazku. Sole addycyjne z kwasami, wy¬ wodzace sie z tych nowych zwiazków, mozna w 91961znany sposób przeksztalcac w wolne zwiazki, na przyklad za pomoca srodków zasadowych, takich jak alkalia lufo jonity* Nadto otrzymane wolne zwiazki moga tworzyc Bole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, j W celu wytworzenia soli addycyjnych z kwasami stosuje sie' zwlaszcza takie kwasy, które nadaja sie. do tworzenia farmakologicznego dopuszczal¬ nych soli. Do takich kwasów zalicza sie na przy¬ klad kwas chloroweowodorowy, kwasy siarkowe, fosforowe, kwas azotowy, kwas nadchlorowy, ali¬ fatyczne, alicykliczne, aromatyczne lub heterocy¬ kliczne kwasy karboksylowe lub sulfonowe, takie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, bursz¬ tynowy, glikolowy, mlekowy, jablkowy, winowy, cytrynowy, maleinowy, askorbinowy, hydroksyma¬ leinowy, pirogronowy, ifenylooctowy, benzoesowy, p-aminofoenzoesowy, aritranilowy, p-hydroksyben- zoesowy, salicylowy, p^-aminosalicylowy, emibono- wy, metanosulfonowy, 'etanosulfonowy, hydroksy- etanosulfonowy, etylenosulfonowy, chlorowcoben- zenosulfonowy, toluenosulfonowy, naftalenosulfono- wy lub sulfanilowy, nadto metionina, tryptofan, lizyna lufo arginina.Te lub inne sole nowych zwiazków, takie jak na przyklad pikryniany, mozna tez wykorzystac do oczyszczania otrzymanych wolnych zasad, pole¬ gajacego na tym, ze wolne zasady przeprowadza sie w sole, te zas oddziela sie, a z tych soli uwal¬ nia sie z powrotem zasady. Wobec scislych zalez¬ nosci miedzy nowymi zwiazkami w postaci wol¬ nej i w postaci ich soli, zarówno uprzednio jak i w dalszej czesci opisu nalezy pod pojeciem wol¬ nych zwiazków rozumiec ewentualnie tez odpo¬ wiednie ich sole.Zaleznie od doboru sufostratów i sposobu poste¬ powania moga nowe zwiazki, jezeli zawieraja one przynajmniej jeden asymetryczny atom wegla, wy¬ stepowac w postaci racematów lub enancjomerów.Otrzymane racematy mozna rozdzielac w znany sposób, na przyklad na drodze przekrystalizowania z optycznie czynnego rozpuszczalnika, za pomoca mikroorganizmów lufo na drodze reakcji i z op¬ tycznie czynnym kwasem tworzacym sole ze zwiaz¬ kiem racemicznym i rozszczepienia tak otrzyma¬ nych soli, na przyklad na podstawie róznic w ich rozpuszczalnosci, na diastereaizomety, a nastepnie uwolnienia antypodów optycznych na drodze dzia¬ lania odpowiednimi srodkami. Powszechnie stoso¬ wanymi sa zwlaszcza kwasy optycznie czynne ta¬ kie, jak odmiany D i L kwasu winowego, dwu-o- -toluilowinowego, jablkowego, migdalowego, kam- forosulfonowego lufo chinowego. Korzystnie wyod¬ rebnia sie enancjomer aktywniejszy.-(W celu przeprowadzenia reakcji w sposobie we¬ dlug wynalazku stosuje sie korzystnie takie sufo- straty, które prowadza do otrzymania przyklado¬ wo omówionych we wstepie opisu lub szczególnie wyrózniajacych sie produktów koncowych.Niektóre sufostraty sa znane a nowe sufostraty mozna wytwarzac sposobami nowymi lufo analo¬ gowymi.(Nowe zwiazki o wzorze 1 mozna na przyklad stosowac w postaci preparatów farmaceutycznych, które zawieraja te zwiazki w postaci wolnej lub 061 ': y; 4 ., ' ' ewentualnie w postaci ich soli,/zwlaszcza soli do¬ puszczalnych farmakologicznie, w mieszaninie ze stalymi lufo cieklymi, organicznymi lufo nieorga¬ nicznymi, odpowiednimi do podawania dojelitowe- go lufo pozajelitowego nosnikami farmaceutycznymi.W celu sporzadzenia takich preparatów mozna sto¬ sowac takie substancje, które nie reaguja z no¬ wymi zwiazkami, a zalicza sie do nich na przy¬ klad woda, zelatyna, laktoza, skrobia, alkohol ste¬ lo arylowy, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne, alkohole benzylowe,, guma, glikole propylenowe, wazeliny lub inne znane nosniki farmaceutyczne.Preparaty farmaceutyczne moga wystepowac na przyklad w .postaci tabletek, drazetek, kapsulek, czopków lub w cieklej postaci jako roztwory (na przyklad jako eliksiry lub syropy), zawiesiny lub emulsje. Sa one ewentualnie wyjalawiane i/lub zawieraja substancje pomocnicze, takie jak srodki konserwujace, stabilizujace lub emulgujace, wspói- rozpuszczalniki, sole do zmiany cisnienia osmo- tycznego lufo substancje buforowe. Moga one za¬ wierac tez i inne cenne substancje farmakologicz¬ nie czynne. Preparaty farmaceutyczne sporzadza sie w znany sposób, i Nowe zwiazki mozna stosowac takze w wetery¬ narii, na. przyklad w jednej z wyzej omówionych * postaci pasz lufo dodatku do pasz. Stosuje sie wówczas na przyklad aniame nozrzedziaiiniiiki ii roz¬ cienczalniki lufo pasze.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wedlug wynalazku. Temperature w przykladzie podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. 12,35 g 9-<3-metyloamino-l-pro- penylo)-antracen ogrzewa sie w 120 ml toluenu w . autoklawie do temperatury 200°C. Nastepnie wtlacza sie na goraco pod cisnieniem 75 atn ety¬ len i utrzymuje mieszanine w ciagu 35 godzin w temperaturze 200°C i pod cisnieniem 75 at. Ostu¬ dzony brazowy roztwór saczy sie przez wegiel ak- 40 tywny i odparowuje w prózni, Otrzymuje sie l-<3- -metyloamino-lipropenylo)-9,10-dwuwodoro-9,10- -atanoantracen o wzorze 2 stanowiacy brazowa bezpostaciowa mase.Chlorowodorek zasady wytwarza sie w sposób 45 ppdany nizej. Zasade rozpuszcza sie w pieciokrot¬ nej ilosci acetonu i zobojetnia ja dodatkiem rów¬ nowaznika chlorowodoru w octanie etylowym.Chlorowodorek tworzy lekko zóltawe krysztaly o temperaturze topnienia 240—242°C. Po przekrysta- 50 lizowaniu z ukladu eter-chloroform-izopropanol otrzymuje sie bezbarwne krysztaly o temperaturze topnienia 243^244°C.Stosowany jako substancja wyjsciowa 9-(3-me- tyloamino-l-propenylo)-antracen moze byc otrzy- 55 many jak podano nizej.Do zawiesiny 12,25 g 9-(3-metylioimdjno-il-prO'pe- nylo)-antracenu mieszajac i studzac lodem 3,8 g dodaje sie borowodorku sodu w 5 ml wody, przy czym temperatura nie moze przekroczyc 15°C. Nia- 60 stepnie miesza sie mieszanine w ciagu 30 minut w temperaturze 15^, rozciencza 200 ml woda i trzykrotnie ekstrahuje stosujac za kazdym razem 100 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty przemywa sie 50 ml wody, suszy nad bezwodnym 65 siarczanem sodu i odpreza rozpuszczalnik pod5 91 961 6 próznia wytworzona za pomoca strumieniowej pompki wodnej. W ten sposób uzyskuje sie 9-(3- -metyloamino^l-pTopenylo)-antracen w postaci zól¬ tawego oleju krystalizujacego podczas pocierania.Chlorowodorek tej zasady otrzymuje sie w podany ndzejj sposób, (Zasade rozpuszcza sie w pieciokrotnej ilosci acetonu i zobojetnia ja dodajac równowaznikowa ilosc chlorowodorku w octanie etylu. Chlorowodo¬ rek wylkryisitiaLiaowuje w postaci cytrynoiwiczóltyich igiel o temperaturze topnienia 277—279°C. Teimpe- irartiuira topnienia produktu po przeknrysitalizowisniu ukladu metandl-etainol wzrasta do temperatury 284-h286°C.Przyklad n. Analogicznie jak w przykla¬ dzie I otrzymuje sde nastepujace zwiazki: a) 0^(3-cyMopropyloa'mdno-il-propenylo)H9,10-dwu- wodoTOH9jlO-etainoantracen o temperaturze top¬ nienia 110-^112°C, b) «9-[3-i(N,-metylopiperazyno)-l-propenylo]-'9,10- -dwiiwodoro-^lO-etanoantracen o temperaturze topnienia 139—141°C, c) dwuchlorowodorek g-^-itNMfl-hydroksyetylo)- -piperazyno] -1npropenylo} -9,10-dwuwodoro-0;10- ^etano-antracenu o temperaturze topnienia i245-H247 d) OHCa^metyloamino^ZjHl-propenyloJ^^ltO-dwuwo- doro-9,10-etanoantracen o temperaturze topnie¬ nia 79—ftO^, oraz e) chlorowodorek 9-<3-dwumetyloamino-l-propeny- lo)-0,lO^dwuwodoro-0,lO-etanoantrac peraturze topnienia 233-h235°C. PL PL PL