PL92427B1

PL92427B1 -

Info

Publication number: PL92427B1
Application number: PL17669472A
Authority: PL
Original assignee: Eli Lilly And Co
Priority date: 1971-03-15
Filing date: 1972-03-15
Publication date: 1977-04-30
Also published as: DK134285C; IL38950A; IL38950A0; DD97200A5; AR208267A1; ES400714A1; IE36144B1; IE36144L; DK134285B; RO64927A; AR209267A1

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 3-nitro-4(podstawionych) pirazoli o ogólnym wzorze 1, w*którym R oznacza rodnik epoksyalkilowy o 3—4 atomach wegla, atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—10 atomach wegla, alkenylowy o 2—10 atomach wegla, alkinylowy o 3—10 atomach wegla lub cykloalkilo- alkilowy o 4—12 atomach wegla, ewentualnie dowolnie podstawione atomem chlorowca, grupa karboksyamido- wa, keto, wodorotlenowa, ftalimidowa, alkilotio o 1—3 atomach wegla, alkilosulfonylowa o 1—3 atomach wegla, alkanoilowa o 1—3 atomach wegla, alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, fenylowa, albo grupa o wzorze 2, w którym R2 oznacza rodnik alkilowy o 1 -3 atomach wegla lub fenylowy, ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym o 1—3 atomach wegla, albo R oznacza rodnik fenylowy lub tiazolilowy, ewentualnie podstawione grupa nitrowa, R1 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, R3 oznacza atom wodoru, grupe aminowa, hydroksylowa lub rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, a R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, z wyjatkiem przypadku, ze R4 i R3 nie oznaczaja razem rodnika alkilowego o wiekszej liczbie atomów wegla niz 2 lub R i R1 maja takie znaczenie, ze tworza 1,1 '-(2,5-cykloheksadien-1 ,4-yle- no)-bis-(3-nitro-4-pirazolokarboksyamid).

Przykladami rodników alkilowych, alkenylowych, cykloalkiloalkilowych, alkinylowych i alkoksylowych wymienionych w opisie sa rodniki takie jak rodnik etenylowy, 2-butenylowy, 2,3-dwumetylo-3-butenylowy, 3-metylopentylowy, metylowy, Hl-rzed.-butylowy, 3-pentylowy, 2-cyklobutenylowy,2-decenylowy,2-propargi- lowy, 3-heksynylowy, 9-decynylowy, 2,4-heksadienylowy, etoksylowy, izopropoksylowy, 3-pentylowy, heksylo- ksylowy, oktylowy, decylowy, 3-etyloheksylowy, cyklopropylometylowy i cykloheksylopropylowy.

Atomami chlorowca sa atomy fluoru, chloru, bromu i jodu.

Rodnikami alkilotio o 1-3 atomach wegla sa rodniki metylotio, etylotio lub propylotio. Przykladami grup acyloksylowych o 1 —3 atomach wegla sa grupy formyloksylowa, acetyloksylowa lub propionyloksylowa.

Przykladami rodników alkilosulfonylowych o 1-3 atomach wegla sa: metylosulfonylowy, etylosulfonylo- wy lub izopropylosulfonylowy.2 92 427 Przykladami rodników alkanoilowych o 1—3 atomach wegla sa rodniki forrnylowy, acetylowy lub propionylowy.

Charakterystyczna cecha zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jest pierscien 3-nitropira- zolowy.Stwierdzono, ze w praktyce aktywnosc biologiczna pierscienia zalezy od podstawników w pozycjach 1,4 i 5, opisanych w opisie, jak równiez podstawników pokrewnych, których stosowanie bedzie oczywiste dla znawcy* • Nalezy spodziewac sie, ze polaczenie dwóch lub wiecej pierscieni 3-nitropirazolowych da zwiazek biologicznie aktywny, biorac pod uwage aktywnosc zwiazków jednopierscieniowych. Stwierdzono, ze zwiazki skladajace sie z dwóch lub wiecej pierscieni 3-nitropirazolowych, polaczonych poprzez podstawniki w pozycji 1 lub 4, sa aktywne. Typowym przykladem takiego zwiazku jest 1,1'-(2,5-cykloheksadieh-1,4-yleno)-bis- (3-nitro- -4-pirazolokarboksyamid) o wzorze 3.

Korzystnym zwiazkiem przejsciowym do wytwarzania zwiazków o wzorze 1 jest kwas 3(5)-nitro-4-pirazolo- karboksylowy. Korzysc ze stosowania podstawionych kwasów 4-pirazolokarboksylowych jako zwiazków przejs¬ ciowych zilustrowano ponizej oraz w przykladach. Kwas ten jest zwlaszcza dlatego korzystny, ze w pozycji 1 nie ma podstawnika, a w razie potrzeby mozna podstawnik w pozycje 1 wprowadzic.

Wszystkie zwiazki pirazolowe o wzorze 1 bez podstawnika w pozycji 5 wytwarza sie sposobem wedlug wynalazku z 3(5)-amino-4-pirazolokarbonitrylu jako zwiazku wyjsciowego. Zwiazek ten jest dostepny w handlu.

Omawiane zwiazki maja te wlasciwosc, ze mozna kolejno wprowadzac podstawniki w pozycje 1,3 i 4 pierscienia pirazolowego w oddzielnych etapach.

Pierwszym etapem wytwarzania zwiazków o wzorze 1 sposobem wedlug wynalazku jest przeksztalcenie grupy aminowej 3(5)-amino-4-pirazolokarbonitrylu w grupe nitrowa. Etap ten przeprowadza sie dwustopniowo.

Najpierw 3(5)-am(no-4-pirazolokarbonltryl o wzorze 4, w którym R1 ma podane wyzej znaczenie, poddaje sie reakcji zHBF4 w celu wytworzenia soli dwuazoniowofluoroboranowej, która przeksztalca sie dzialaniem azotynu metalu alkalicznego, takiego jak NaN02 w obecnosci miedzi w grupe nitrowa. Warunki reakcji i sposoby oczyszczania produktu opisano ponizej. Wydajnosc dwustopniowej reakcji wynosi 79%, Nastepnie w pozycje 1 pierscienia pirazolowego wprowadza sie podstawniki, takie jak rodnik alkilowy, alkenylowy, cykloalkiloaljdlowy, alkinylowy lub arylowy. Najpierw tworzy sie sól metalu alkalicznego w pozycji 1, np. na drodze reakcji z NaH, a nastepnie utworzona sól poddaje sie reakcji z chlorowcopochodna wprowadzanego podstawnika, w wyniku której powstaje zwiazek pirazolowy o wzorze 5, w którym R ma wyzej podane znaczenie, podstawiony w pozycji 1 i halogenek metalu alkalicznego.

Pochodna kwasu 4-karboksylowego tworzy sie przez hydrolize nitrylu o wzorze 5 za pomoca kwasu lub wodorotlenku metalu alkalicznego, a nastepnie pochodna grupy karboksylowej ewentualnie przeksztalca sie w grupe karboktyamidowa poprzez pochodna chlorku karbonylu, lub bezposrednio w pochodna grupy karboksy- lanowej. Karboksylany mozna przeksztalcic albo w podstawione karboksyamidy przez bezposrednia reakcje z amina o wzorze 9, w której R4 i R3 maja wyzej podane znaczenie.

Mozna równiez stosowac Inna kolejnosc reakcji. Na przyklad najpierw poddaje sie reakcji hydrolizy 3(5)-nitro-4-plrazolokarbonitryl do kwasu 3(6)-nitro4-pirazolokarboksylowego, a nastepnie wprowadza w pozy¬ cje 1 odpowiedni podstawnik.

Jesli wytwarza sie zwiazek podstawiony w pozycji 5 rodnikiem alkilowym, wtedy pierwszym etapem reakcji jest wytworzenie 3(5)alkilo-3(5)-amino-4-pirazolokarbonitrylu przez zamkniecie pierscienia w reakcji wodzianu hydrazyny z nitrylem kwasu alkilidenomalonowego. Dalsze wprowadzanie podstawników w pozycje 1 i 4 prowadzi sie w sposób wyzej opisany. - Przykladami zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, sa nastepujace zwiazki: N,N,1 -trófmetylo-3-nitro^-pfrazolokarboksyamid o temperaturze topnienia 135—137°C, 1-metylo-3-nltro-4-plra2olokarboksyamid o temperaturze topnienia 190-193° C, 3-nltro-1-/4-nitrofenyloA4-pirazok)karbok$yamid o temperaturze topnienia265—268°C, v N-heksylo*1-(5-rtitrcK2-tiazolilo)-3-nitro-4-pirazolokarboksyamid, 1*(2-ketopropylo)-3-nitro-4-plrazolokarboksyamid o temperaturze topnienia 173-175°C, 1-(2-ftallmidoetylo)-3-nitro-4l)irazolokarbok8yamid o temperaturze topnienia 263-265°C, 1 '8llHo*3-nItro-4-pirazolokarbok8yamid o temperaturze topnienia 111—113°C, 1 -fenyloetylo^-nitro-4i)lrazolokarbok8yamid o temperaturze topnienia 121 -123°C, 1-benzylo-3-nitro-4-pirazolokarboksyamid o temperaturze topnienia 132-134°C, 1-[2-(4-etyiobenzoiioksy)etylo]-3-nitro-4-pirazolokarboksyamidf 1-(2-benzolloksyetylo)-3*nitro-4-pirazolokarbo ksyamld, 1 -allilo-5-metylo-3-nitro-4-pirazolokarboksyamid, 1 -(2-etoksyetylo)-5^metylo-3-nitro-4-pirazolokarboksyamid, -izopropylo«3-nitro-1 -winylo-4-plrazolokarboksyamid, 1 -(2-hydrok8ycyklopropylometylo)-3-nitro-4-pirazolokarbok3yamid, 1 -<2-cyklooktyloetylo)-3-nitro-4-pirazolokarboksyamid, 1-(2-hydroksyetylo)-3-nltro-4i3irazolokarboksyamid o temperaturze topnienia 148-150°C, 1-(2-chloroetylo)-N,N-dwumetylo-3-nitro-4H3lrazolokarbok8yamld o temperaturze topnienia 110-112°C,92 427 1-(2-etoksyetylo)-3-nitro-4-pirazolokarboksyamid o temperaturze topnienia 78-80°C, 1-(2-etylosulfonyloetylo)-3-nitro-4-pirazolokarboksyamid o temperaturze topnienia 147—149°C, 1-(2-etoksyetylo)-N-mety!o-3-nitro-4-pirazolokarboksyamid, 1-(2-etylosulfonyloetylo)-N-hydroksy-3-nitro-4-pirazolokarboksyamid, 3-nitro-1-propylo-4-pirazolokarboksyamld o temperaturze topnienia 125—127°C, 1-(2-etoksyetylo)-N-hydroksy-3-nitro-4iDirazolokarboksyamid, 1-(2-ety!osuifonyloetylo)-N-metylo-3-nitro-4-pirazolokarboksyamid# 1*(2-etylosulfonyloetylo)-N,N-dwumetylo-3-nitro4-pirazolokarboksyamid, 1-(2-«toksyetylo)-N,N-dwumetylo-3-nitro-4-pirazolokarboksyamid, 1-(2-bromopentylo)-N-hydroksy-3-nitro-4-pirazoiokarboksyamid, N-metylo-3-nitro-1-(lll-rzed.-biitylo)-4iDirazolpkarboksyamid, 1-(3-metylo-2-pentylo)-3-nitro-4-pirazolokarboksyamid, 1 -(4-hydroksybutylo)-N-metylo-3-nitro4'Pirazo!okarboksyamid, N43utylo-1-(2-butenylo)-3-nitro-4-pirazolokarboksyamid/ 1-(3-hydrok8ycykloheksylo)-3-nitró-N-pentylo-4HDirazolokarboksyamJd, 3-nitro-1 -nonylo-4-pirazolokarboksyamid o temperaturze topnienia 60—62°C, 1-(2-hydroksyetylo)-N,N-dwumefylo-3-nitro-4iDirazolokarboksyamid o temperaturze topnienia 118—120°C, 1-winylo-N,N -dwumetylo-3-nitro-4-pirazolokarboksyamid, 1-(2-chloroetylo)-3-nitro-4-pirazolokarboksyamid o temperaturze topnienia 128—130°C, 1 -(2-chloroetylo)-N-metylo-3-nitroH3irazolokarboksyamid, 1-(2-chloroetylo)-N-hydroksy-3-nitro-4i3frazolokarboksyamid, 1-(2-hydroksyetylo)-N-hydroksy-3-nitro-4-pirazolokarboksyamid o temperaturze topnienia 143—145°C, 1 *(3,4-epoksybutylo)-N-metylo-3-nitro-4-pirazolokarboksyamid, 1-(2,3-epoksypropylo)-3-nitro-4-pirazolokarboksyamid, 1-(2-hydroksyetylo)-N-metylo-3-nitro-4-pirazolokarboksyamid o temperaturze topnienia 138—140°C, 1.1 '-(2,5-cykloheksadieno-1,4-yleno)-bIs-(3-nitro-4-pirazolokarboksyamid) o temperaturze topnienia 128—130°Cr 3{5)-nitro-4-pira*olokarboksyamid o temperaturze topnienia 224-225°C, 1,5«dwumetylo-3-nitro«4-pirazolokarboksyamId o temperaturze topnienia 217—220°C, 1-(2-hydroksyetylo)-3-nItro*6-metylo-4-pirazolookarbonitryl o temperaturze topnienia 86—B8°C, 1-metylo-3-nltro-4-(N-metylo)karbok8yamid o temperaturze topnienia 163—165°C, ester etylowy kwasu 3(6)-nltro-6(3)-metylo-4-pirazolokarbok9ylowego o temperaturze topnienia 121 —123°C, 1-winylo-3-nitro-5-metylo^4-pirazolokarbonitryl o temperaturze topnienia 130-133°C, 3(5)-nitro-4-pirazolokarbonitryl o temperaturze topnienia 153-156°C, 1 -(2,3^oksypropylo)-3-nitro-4-pirazolokarbonitryl o temperaturze topnienia 78-80°C. kwas 3(5)-nltro-4-pirazolokarboksylowy o temperaturze topnienia 221 —224°C, 1 -metylo-3-nitro-4~pirazolokarbonitryl o temperaturze topnienia 85-87°C, 3(5)-nitro-5(3)-metyfo-4-pirazolokarbonitryl o temperaturze topnienia 168—170°C, IjB-dwumetyló-S-nitro^pirazolokarbonitryl o temperaturze topnienia 107—109°C, 1-(3-bydroksypropylo)-3-nitro-4-plrazolokarboksyamid o temperaturze topnienia 105—108°C, 1-(3-chlóropropy!o)'3-nltro-4-pirazolokarboksyamid o temperaturze topnienia 117—119°C, 1«Jzopropylo«3-nitro*4-pirazolokarbok8yamid o temperaturze topnienia 133—135°C, 1-(2-meto-ksyetylo)-3-nitro-4-pira2olokarboksyamid o temperaturze topnienia 95-97°C, 1-(2-metylosulfonyletylo)-3«^itro-4-pirazolokarboksyamrd o temperaturze topnienia 184—1B6°C, 3Hiltro-1«trójfenyloetylo-4-pirazolokarboksyamid o temperaturze topnienia 214—216°C, 1-(2-ehloroetylo)-3»nitro-4-pirazolo-NrN-dwumetylo-karboksyamid o temperaturze topnienia 110—112°C, 3-nltro*4-(1 H-tetrazol-6-ylo)-pirazoloetanol-1, o temperaturze topnienia 178—13p°C, 3(5)-nftro-4-pirazolokarboksyamid o temperaturze topnienia 220—223°C, 1-(22-dwuetoksyetylo)-3-nitro-4-pirazolokarbonitryl o temperaturze topnienia 73-75°C, 3-nltro-1-(5-nitro-2-tIazolilo)^4-pirazolokarbonitryl o temperaturze topnienia 207-209°C, 1-(2-hydroksypropylo)-3-nitro-4HDirazolokarboksyamid o temperaturze topnienia 136—138°C, ester metylowy kwasu 1-metylo^3-nitro-4-pirazolokarboksylowego o temperaturze topnienia 88-90°C, v 1-metylc«\3-nitro-4HDirazolo-N,N-dwumetylokarboksyamid o temperaturze topnienia 135—137°C, 1-metylo-3-nitro-4-pirazolokarboksyamid o temperaturze topnienia 190—192°C, 1-etylo-3-nitro-4-plrazolokarbonitryl o temperaturze topnienia 62-64°C, 1-benzylo-3-nitro-4-pirazolokarbonItryl o temperaturze topnienia 135—137°C, kwas 1 -etylo«3-nitro-4-pirazolokarboksylowy o temperaturze topnienia 160—163°C, 1-(2-hydroksyetylo)-3-nitro-4HDirazolokarbonitryl o temperaturze topnienia 84-86°C, 1-hydroksymetylo-3-nitro-4-pirazolokarbonitryl o temperaturze topnienia 89—91°C, 1 -winylo-3-nitro-4i3irazolo-N,N-dwumetylokarboksyamId o temperaturze topnienia 149-151°C, m ester metylowy kwasu 1-(2-hydroksyetylo)-3-nitro-4-plrazolokarboksylowegó o temperaturze topnienia 93-95°C, 1-(2-hydroksyetylo)-3-nitro-4-pirazolo-N-metylokarboksyamid o temperaturze topnienia 138-140°C, 1-(2-etylotioetylo)-3-nitro-4HDirazolokarbonitryl o temperaturze topnienia 79-80°C, 1-(2-hydroksyetylo)-3-nitro-4-pirazolo-N,N-dwumetylokarboksyamid o temperaturze topnienia 118-120°C, 1-(2-chloroetylo)-3-nitro-4-pirazolokarbonitryl o temperaturze topnienia 117—120°C, -nitro-furfurylidenohydrazyd kwasu 1-metylo-3-nitro-4-pirazolokarboksylowego o temperaturze topnienia 225—227°C, 3(5)-nitro-4-pirazolo-N,N-dwumetylokarboksyamid o temperaturze topnienia 192—195°C, 1-benzylo-3-nitro-4-pirazolokarboksyamid o temperaturze topnienia 132—134°C. 1-hydroksymetylo-3-nitro-4-pirazolokarboksyamid o temperaturze topnienia 1S1-163°C, 3-nltro-1 -fenetylo-4-pirazolokarboksyamid o temperaturze topnienia 121 —12ocCf4 92 427 1 -(2-butenylo)-3-nitro-4-pirazolokarboksyamid o temperaturze topnienia 88—90°C, 1-propylo-3-nitro-4-pirazolokarboksyamid o temperaturze topnienia 125,—i27°C,~ 3-nitro-1-(2-ftalimidoetylo)-4-pirazolokarboksyamid o temperaturze topnienia 263—265°C, 1-winylo-3-nitro-4-pirazolokarboksyamid o temperaturze topnienia 153—155°C, 1-(2,2-dwuetoksyetylo)-3-nitro-4-pirazolokarboksyamid o temperaturze topnienia 119—121°C, 1-(2-hydroksyetylo)-3-nitro4i3irazolokarboksyamid o temperaturze topnienia 148—150°C, 1-(3-chloropropylo)-3-nitro-4-pirazolokarbonitryl o temperaturze topnienia 75—77°C, 1-(2-etoksyetylo)-3-nitro-4-pirazolokarbonitryl o temperaturze topnienia 58—60°C, N-(n-butylo)-1-(2-hydroksyetylo)-3-nitro-4-pirazolokarboksyamid o temperaturze topnienia 77—80°C, 1-(etylosulfonyloetylo)-3-nitro-4iDirazolokarbonitryl o temperaturze topnienia 105-108°C, 1-(cyklopropylometylo)-3-nitn>4-pirazolokarbonitryl o temperaturze topnienia 66—70°C, 1-(2-hydroksyetylo)-3-nitro-N-izopropylo-4i3irazolokarboksyamid o temperaturze topnienia 128—130°C, 1-nonylo-3-nItro-4-pirazolokarbonitry! o temperaturze topnienia 35—37°C, 3-nltro-1-(2-propylo)-4iDlrazolokarbonitryl o temperaturze topnienia 95-97°C, 1-nonylo-3-nitro-4-pirazolokarboksyamid o temperaturze topnienia 60-62°C, 1-(2-etylosuifonyloetylo)-3-nitro-4iDirazolokarbok8yamid o temperaturze topnienia 147—149°C, 1-cyklopropylometylo-3-nitro-4i3irazolokarboksyamid o temperaturze topnienia 130—131°C, 1-(2-etoksyetylo)-3-liitro-4-pirazolokarboksyamld o temperaturze topnienia 78—80°C, 1-(2-bromoetylo)-3-nltro-4-pirazolokarbonitryl o temperaturze topnienia 125—127°C, M2-hydroksyetylo)-3-nitrp-5-metylo-4-pirazolokarboksyamid o temperaturze topnienia 161—163°C, 3-nitro-1-(4-nitrofenylo)-4-pirazoloksrbonitryl o temperaturze topnienia 172—175°C, 3-nitro-1 -(4-nitrofenylo)-4-pirazolokarboksyamld o temperaturze topnienia 265—268°C, 1 -acetonylo-3-nitropirazolo-4-karboksyamid o temperaturze topnienia 173-175°C, 1-(2-chloroetylo)-3-nltro-4H3irazolokarboksyamid o temperaturze topnienia 128-130°C, 1-allHo-3-n1tro-4-plrazolokarboksyamid o temperaturze topnienia 111 —113°C, 3-nitro-1*(5-nitro-2-tiazolyio)pirazolo-4-karboksyamid o temperaturze topnienia 251 —253°C, 1-(2-bromoetylo)-3-nitropirazolo-4-karbok8yamid o temperaturze topnienia 135—137°C, H2-(metylotio)etylo]-3-nitropirazolo-4-karboksyamid o temperaturze topnienia 131—133°C.

Skutecznosc dzialania 3-nitropirazoli wytworzonych sposobem wedlug wynalazku badano in vitro i in vlvo. Przykladami organizmów, które zwalczano za pomoca badanych zwiazków sa: Histomonas melesgridis, Trichomonas vaginalisr Staphylococcus aureus, bakteryjna rdza ziarna, Vibrio coli, Salmonella typhosa, Mycopla- sma gallisepticum, Pseudomonas solanaceanum, Escherichia coli, Erwinia amylovora, Salmonella dublin, Botrytis cinerea, Mycoplasma synouige, Verticillium alboatrium, Salmonella typhimuricum, Trypanosoma cruzi.

Z wymienionej listy mozna zorientowac sie, ze zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa uzyteczne do zwalczania mikroorganizmów infekujacych zarówno zwierzeta jak i rosliny. Badania in vivo dotyczyly obydwu rodzajów dzialania.

Na przyklad, 1-(2-hydroksyetylo)-3-nitro-4-pirazolokarboksyamid calkowicie zwalcza rozwój nastepuja¬ cych mikroorganizmów w podanych stezeniach zwiazku przeciwbakteryjnego: Mg/ml Staphylococcus 3,1 Vibriocoli 6,2 Mycoplasma galliseptieum 0,8 Escherichiacoli 3,1 Salmonelladublin 3,1 Stwierdzono, ze zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku charakteryzuja sie niska toksycznoscia dla zwierzat. Np. 1-(2-hydroksyetylo)-3-nitro4-pirazolokarboksyamid zwalcza Salmonella typhimuricum u pis¬ klat w dawkach 60 mg/kg. U myszy nie stwierdzono toksycznosci przy dawkach 500 mg/kg.

Zwiazki o dzialaniu chwastobójczym wykazuja zdolnosc niszczenia chwastów przy podawaniu w dawkach nizszych niz 1,12 kg/ha. Dzialanie chwastobójcze uzyskuje sie przy stosowaniu zwiazków 3-nitropirazolowych w sposób ogólnie znany, przez bezposrednie dzialanie srodkiem do opryskiwania lub srodkiem w postaci stalej na rosliny lub glebe na której rosliny rosna.

Niektóre zwiazki 3-nitropirazolowe sa zdolne do zwalczania pasozytów organów wewnetrznych. Niektóre z tych zwiazków stosowano do zwalczania Tryponosoma cruzi u gryzoni. 3-nitro-1-winylo4-pirazolokarboksy- amid niszczy 91% Triponosoma cruzi szczepu BHC/10 przy podawaniu dawek 123 mg/kg, w ciagu 10 dni.

Badanie aktywnosci przeciwko pasozytowi ptasiemu Histomonas meleagridis badano przez podawanie zwiazków zainfekowanym kurczetom. W wyniku testu stwierdzono, ze 3-nitro-1-fenyloetylo«4-pirazolokarboksy- amid zwalcza pasozyty przy dawce 0,007% w odniesieniu do pokarmu.

Ponizsze przyklady ilustruja szczególowo warunki reakcji prowadzonych sposobem wedlug wynalazku.

Przyklad I. Wytwarzanie 3(5)-amino-5(3)-metylo-4-pirazolokarbonitrylu.

Mieszanine 243 g ortooctanu trójetylu, 68 g nitrylu kwasu malonowego i250g bezwodnika octowego ogrzewa sie w temperaturze 85-90°C wciagu 4 godzin. Nastepnie mieszanine ogrzewa sie w temperaturze92 427 5 145-150°C w celu oddestylowania lotnych produktów. Po oziebieniu do temperatury pokojowej mieszanina zestala sie. Surowy produkt rekrystalizuje sie z mieszaniny octanu i benzenu. Otrzymuje sie 124,5 g 1-etoksyety- lidenomalononitrylu o temperaturze topnienia 90-92°C. 403 g tego produktu dodaje sie porcjami do 35,4 g 85% wodzianu hydrazyny. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 1 godziny, a po oziebieniu do temperatury pokojowej dodaje do niej wody, co powoduje wytracenie osadu. Osad odsacza sie, przemywa niewielka iloscia zimnej wody i krystalizuje z wody. Otrzymuje sie 31 g 3(5)*amino-5(3)-metylo-4-pira- zolokarbonitrylu o temperaturze topnienia 160-163°C.

Inne zwiazki podstawione w pozycji 5 rodnikami alkilowymi otrzymuje sie w sposób analogiczny.

Zwiazek wyjsciowy Podstawnik w pozycji 5 1-etoksybutylidenomalononitryl rodnik propylowy 1-etoksypropylidenomalononitryl rodnik etylowy Przyklad II.Wytwarzanie3(5)-nitro-4-pirazolokarbonitrylu.

Wytwarza tle zawiesine 643 g 3(5)-amino4-pirazolokarbonitrylu w 300 ml 48% HBF4 w temperaturze pokojowej. Zawiesine miesza sie w temperaturze -5°C i wkrapla do niej 42 g NaNOa w 84 ml wody w ciagu pól godziny, przy czym temperature mieszaniny utrzymuje sie ciagle w granicach -5 do 0°C. Po zakonczeniu dodawania mieszanine miesza sie w ciagu pól godziny w temperaturze —5°C, sól dwuazoniowa odsacza sie, przemywa najpierw 125 ml zimnego etanolu, a nastepnie wielokrotnie bezwodnym eterem i suszy pod obnizo¬ nym cisnieniem nad P*Óg. Otrzymuje sie 124 g soli 3(5)-dwuazoniowo-fluoroboranowej 4-pirazolokarbonitrylu o temperaturze topnienia 104°C (z rozkladem). Sól te dodaje sie porcjami w ciagu 2 godzin, w trakcie mieszania, do mieszaniny 300 g NaNOa, 500 ml wody 125 g dokladnie rozdrobnionej miedzi, w temperaturze 20-25°C.

Nastepnie mieszanine miesza sie w temperaturze 25°C wciagu 2 godzin, oziebia do temperatury 0°C i saczy.

Placek filtracyjny odciska sie jak tytko mozliwe do sucha i przemywa sie 200 ml lodowatej wody. Nastepnie osad zawiesza sie w 300 ml wody, oziebia na lazni lodowej i w trakcie mieszania dodaje 60 ml 6 n kwasu solnego.

Nastepnie do otrzymanej mieszaniny dodaje sie 1 litr octanu etylu i po dokladnym wymieszaniu emulsje przesacza sie przez warstwe materialu filtracyjnego. Warstwe organiczna oddziela sie, suszy nad siarczanem magnezu i odparowuje do sucha. Pozostalosc odbarwia sie, przekrystalizowuje z mieszaniny metanolu i wody i suszy. Otrzymuje sie 87,5 g3(5)-nltro-4-pirazolokarbonitryl o temperaturze topnienia 154—156°C.

Przyklad III.Wytwarzanie M2*hydroksyetylo)-3-nitro4-pirazolokarbonitrylu.

Roztwór 32 g 3(5)-nltro-4-pirazolokarbonitrylu w 25 ml 1,2-dwumetoksyetanu wkrapla sie, w trakcie mieszania, wydzielania sie wodoru odsacza sie produkt, który suszy sie pod obnizonym cisnieniem w temperaturze 120°C.

Otrzymuje sie 36 g soli sodowej 3(5)-nitro4-pirazolokarbonitrylu o temperaturze topnienia 260-262°C (z roz¬ kladem). 32 g tego zwiazku rozpuszcza sie w 200 ml acetonitrylu i 25 g 2-bromoetanolu. Mieszanine miesza sie w temperaturze 56-60°C wciagu 15 godzin, nastepnie oziebia sie do temperatury pokojowej, wylewa do lodowatej wody i ekstrahuja octanem etylu. Warstwe organiczna przemywa sie zimnym, nasyconym roztworem NaOI, suszy MgSO* i odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc w postaci oleju krystalizuje sie po oziebieniu i zadrapywaniu. Otrzymane krysztaly przekrystalizowuje sie z mieszaniny metanolu i wody i otrzy¬ muje 20 g 1-(2*hydroksyetylo)-3-nitro-4-pirazolokarbonitrylu o temperaturze topnienia 79-81 °C.

Podstawniki w pozycje 1 pierscienia pirazolowego, takie jak rodnik alkilowy, alkenylowy, alkinylowy i cykloalkiloalkilowy wprowadza sie w sposób analogiczny do wyzej opisanego. Reagentami sa zwiazki, które skladaja sie z grupy podstawionej w pozycji 1 i atomu chlorowca lub zawieraja inny odpowiedni podstawnik, np. rodnik tolueno-4-sulfonowy. Niewielkie zmiany w warunkach prowadzenia poszczególnych reakcji moga byc wprowadzane przez znawce bez wiekszych trudnosci. Ponizej podano przyklady podstawników w pozycji 1 i odpowiednich substancji wyjsciowych.

Reagent Podstawnikw pozycji 1 1-bromo-2-chloroetan 2-chloroetyl bromocykloheksan cykloheksyl bromocyklopropylometan cyklopropylometyl 1 -chloro-2-etylosulfonyloetan 2-etylosulfonyloetyl 1-bromo-2-«tylotiopropan 2-etylotiopropyl 1-chloro-3-acetyloheksan 3-acetyloheksyl 1 -bromo-4-propionylobutan 4-propionylobutyl 1 -chloropropionamid propionamid6 92 427 1-bromo-3-chloro-2-pentan 3-chloro-2-pentenyl jodeketylu etyl chlorek benzylu benzyl Sposób postepowania w celu wytworzenia pirazoli podstawionych w pozycji 1 ilustruje nastepujacy przyklad.

Przyklad IV.Wytwarzanie 1-metylo-3-nitro-4-pirazolokarbonitrylu.

Do roztworu 20 g 3(5)-nitro4-pirazolokarbonitrylu w 150 ml 1,2-dwumetoksyetanu dodaje sie 54 g jodku metylu i 21 r4 g bezwodnego K2 C03. Mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu godzin, mieszajac. Nastepnie mieszanine po ochlodzeniu saczy sie i przemywa osad 1,2-dwumetoksyetanem.

Przesacz i ciecz z przemycia odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Otrzymany olej rozpuszcza sie w octanie etylu i kolejno przemywa roztworem K2C03, nasyconym roztworem Na2S303 i woda. Nastepnie roztwór suszy sie nad MgSCU, odpedza rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem, a stala pozostalosc przekrystalizowuje z benzenu. Otrzymuje sie 18,7 g 1-metylo-3-nitro4-pirazolokarbonitrylu o temperaturze topnienia 85-B7°C.

Przyklad V.Wytwarzanie 1-(2,3-epoksypropylo)-3-nitro-4-pirazolokarbonitrylu.

Mieszanine 2,76 g 3(5)-nitro*4-pirazoJókarbonitryiu, 14 ml epichlorohydryny i 230 mg bezwodnego K3C03 utrzymuje sie wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 minut. Goraca mieszanine saczy sie i nieorganiczna stala substancje przemywa sie goracym etanolem. Przesacz i ciecz z przemywania odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem w celu wyodrebnienia 1-(2-hydroksy-3-chloropropylo)-3-nitro4-pirazolokarbonitrylu w postaci oleju barwy pomaranczowej. Olej rozpuszcza sie w 100 ml octanu etylu, dodaje 10 ml 10% NaOH i mieszanine miesza sie wciagu 30 minut. Warstwe organiczna oddziela sie, przemywa zimna woda i suszy nad MgS04. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obnizonym cisnieniem otrzymuje sie olej, który po oziebieniu krystalizuje. Surowy produkt odbarwia sie I przekrystalizowuje z mieszaniny octanu etylu i benzenu. Otrzymuje sie 2 g 1-(2,3-epoksypropylo)-3*nitro-4-pirazolokarbonitrylu o temperaturze topnienia 78-80°C.

W analogiczny sposób otrzymuje sie zwiazki podstawione w pozycji 1 rodnikami arylowymi. Niektóre podstawniki arylowe musza miec w pierscieniu grupe aktywujaca, taka jak grupa nitrowa, aby atom chlorowca stal sie reaktywny.

Przyklad VI. Wytwarzanie 1-(4-nitrofenylo)-3-nitro-4-pirazolokarbonitrylu. do roztworu 8g soli sodowej 3(5)-nitro-4-pirazolokarbonitfylu (wytworzonej sposobem opisanym w przykladzie III) w 40 ml bezwodnego dwumetyloformamidu dodaje sie 8,4 g 4-fluoronitrobenzenu i otrzyma¬ na mieszanine ogrzewa sie w temperaturze 120—125°C, wciagu 5 godzin, mieszajac. Mieszanine oziebiona do temperatury pokojowej wylewa sie do 150 ml zimnej wody i otrzymana dwufazowa mieszanine ekstrahuje sie octanem etylu. Warstwe organiczna przemywa sie zimna woda, suszy nad MgS04 i odparowuje rozpuszczalnik.

Otrzymuje sie 10 g H4-nitrofenylo)-3-nitro4-pirazolokarbonitrylu o temperaturze topnienia 172-175°C.

Przyklady innych podstawników arylowych i substancje wyjsciowe podano ponizej.

Reagent Podstawnik w pozycji 1 2-bromo-(1,3,5-triazyna) 2-0,3,5-triazynyl) 3-bromo-4-nitropirydyna 4-nitro-3-pirydyl 2-bromo-4-etylopirymidyna 4-etylo-2-pirymidynyl Zwiazki zawierajace w podstawniku w pozycji 1 grupe acyloksylowa wytwarza sie w kilku etapach. Do pierscienia wprowadza sie w pozycje 1 podstawnik zawierajacy w polozeniu, w którym ma byc grupa acylowa, grupe hydroksylowa, a nastepnie postepuje sie w sposób nastepujacy.

Przyklad VII. Wytwarzanie octanu 2-(4-karbamoilo-3-nitropirazolo-1-ylo)etylu.

Do zawiesiny 5g 1-(2-hydroksyetylo)-3-nitro4-pirazolokarboksyamidu w 25 ml bezwodnika octowego dodaje sie w temperaturze pokojowej 5 kropli pirydyny. Mieszanine ogrzewa sie na lazni parowej wciagu 1 godziny, chlodzi do temperatury pokojowej i wylewa do 150 ml zimnej wody. Wytracony bialy osad odsacza sie, przemywa woda i suszy. Po rekrystalizacji z metanolu otrzymuje sie 4 g octanu 2-(4-karbomilo-3-nitropirazo- lo-1 -ylo)etylu o temperaturze topnienia 139-141 °C.

Przyklad VIII. Wytwarzanie kwasu 1-metylo-3-nitro-4-pirazolokarboksylowego.

Roztwór 32 g 1-metylo-3-nitro4-pirazolokarbonitrylu i 35 g NaOH w 350 ml wody utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 18 godzin, oziebia na lazni lodowej i zakwasza stezonym kwasem solnym do wartosci pH 2. Wytracony osad odsacza sie, przemywa zimna woda i rekrystalizuje z mieszaniny metanolu i wody. Otrzymuje sie 32,5 g kwasu 1 -metylo-3-nitro4-pirazolokarboksylowego o temperaturze topnie¬ nia 185-187°C.92 427 7 Przyklad IX. Wytwarzanie kwasu 1-(2-hydroksyetylo)-3-nitro-4-pirazolokarboksylowego. g 1-(2-hydroksyetylo)-3-nitro-4*pirazolokarbonitrylu dodaje sie do 150 ml stezonego kwasu solnego i miesza w temperaturze 70—75°C wciagu 10 godzin. Otrzymany roztwór odparowuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem. Ze stalej pozostalosci wytwarza sie zawiesine w 200 ml izopropanolu, ogrzewa ja do wrzenia, oziebia na lazni lodowej i saczy w celu oddzielenia NH4CI. Przesacz odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem, pozostaly olej po oziebieniu krystalizuje. Surowy produkt rekrystalizuje sie z mieszaniny benzenu i octanu etylu. Otrzymuje sie 13,4 g kwasu 1-(2-hydroksyetylo)-3-nitro-4-pirazolokarboksylowego o temperatu¬ rze topnienia 147-149°G.

Cennymi zwiazkami przeciwbakteryjnymi sa zwiazki podstawione w pozycji 4 grupa karboksyamido.

Ponlie] podano przyklady ilustrujace sposób wytwarzania takich zwiazków.

Przyklad X. Wytwarzanie chlorku 1 -metylo-3-nitro-4-pirazolokarbonylu.

Do zawiesiny 20 g kwasu 1-metylo-3-nitro4-pirazclokarboksylowego w 250 ml CHCI3 dodaje sie 65 g chlorku tionylu i mieszanine utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 3 godzin. Nastepnie mieszanine odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem. Pozostaly olej krystalizuje po oziebieniu. Surowy produkt uciera sie na proszek z mieszanina eteru naftowego i eteru etylowego. Otrzymuje sie 22,5 g chlorku 1-metylo-3-nitro-4-pirazolokarbo- nylu o temperaturze topnienia 68-70°C.

Przyklad XI.Wytwarzanie 1 -metylo-3-nitro-4-pirazolokarboksyamidu. 7fl chlorku 1-metylo-3-nitro-4-pirazolokarbonylu dodaje sie porcjami do 50 ml stezonego NH4OH.

Mieszanine utrzymuje sie wstanie wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 15—20 minut, odparowuje do sucha I oziebia. Otrzymany krystaliczny produkt zidentyfikowano jako 1-metylo-3-nitro-4-pirazolokarboksyamid o temperaturze topnienia 190-192°C.

Przyklad XII. Wytwarzanie N,1-dwumetylo-3-nitro-4-pirazolokarboksyamidu. 6 ml oziebionej na lazni lodowej wody nasyca sie monometyloamina. Do otrzymanego roztworu dodaje sie porcjami 2 g chlorku 1-metylo-3-nitro-4-pirazolokarbonylu i mieszanine ogrzewa do momentu rozpuszczenia substancji stalych. Nastepnie roztwór oziebia sie a wytracony produkt rekrystalizuje zwody. Otrzymuje sie '1,3 g N>1 Te sama reakcje stosuje sie do wytwarzania innych zwiazków karboksyamidowych. Przyklady substancji wyjsciowych i podstawników w pozycji 4 podano ponizej Reagent Podstawnik dwumetyloaminadwumetylokarboksyamid heksyloamina heksylokarboksyamid 3-pentyloamina 3-pentylokarboksyamid etyloamina etylokarboksyamid Przyklad XIIL Wytwarzanie estru metylowego kwasu 1-(2-hydroksyetylo)-3-nitro-4-pirazolokarbok- sylowego.

Do roztworu 13 g kwasu H2*hydroksyetylo)-3-nitro-4-pirazolokarboksylowego w 200 ml czterowodorofu- ranu oziebionego na lazni lodowej wkrapla sie niewielki nadmiar eterowego roztworu dwuazometanu. Po zakonczeniu wydzielania sie azotu usuwa sie pod obnizonym cisnieniem rozpuszczalnik. Pozostaly olej krystalizuje po oziebieniu. Surowy produkt rekrystalizuje sie z mieszaniny eteru i acetonu. Otrzymuje sie 12 g estru metylowego kwasu 1-(2-hydroksyetylo)-3-nitro-4-pirazolokarboksylowego o temperaturze topnienia 93-95°C.

Do wytwarzania estrów mozna stosowac równiez inne metody estryfikacji.

Przyklad XIV. Wytwarzanie estru. metylowego kwasu 1-(2-hydroksyetylo)-3-nltro4-pirazolokarbo- ksylowego.

Metanolowy roztwór 21,6 g kwasu 1-(2-hydroksyetylo)-3-nitro-4-pirazolokarboksylowego nasyca sie chlo¬ rowodorem i odstawia na kilka godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie odparowuje. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w estrze, przemywa roztworem Na^CO* i odparowuje do sucha. Otrzymuje sie 18 g estru metylowego kwasu 1-(2"hydroksyetylo)-3mitro-4-pirazolokarboksylowego o temperaturze topnienia 93-95°C.

Inne estry wytwarza sie w sposób analogiczny.

Reagent etanol butanol heksanol Podstawnik ester etylowy ester butylowy ester heksylowy8 92 427 Estry nioga sluzyc do wytwarzania zwiazków z grupa karboksyamidowa w pozycji 4, a niektóre równiez wykazuja aktywnoscbiologiczna. ¦¦' Przyklad XV. Wytwarzanie 1-(2-hydroksyetylo)-N-metylo-3-nitro4-pirazolokarboksyamidu. 4g estru metylowego kwasu 1-(2-hydroksyetylo)-3-nitro4-pirazolokarboksylowego rozpuszcza sie w zim¬ nej mieszaninie 25 ml absolutnego metanolu i 25 ml skroplonej metyloaminy. Roztwór przetrzymuje sie w zamknietym zbiorniku w ciagu 48 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie odpedza sie lotne ciecze pod obnizonym cisnieniem, a pozostale cialo stale odbarwia sie i rekrystalizuje z mieszaniny metanolu i izopropano- lu. Otrzymuje sie 2,3 g 1-(2-hydroksyetylo)-N-metylo-3-nitro4-pirazolokarboksyamidu o temperaturze topnienia 138-140°C.

W powyzszy sposób otrzymuje sie inne zwiazki 4-aminowe, przyklady substancji wyjsciowej i podstawni¬ ków podano ponizej.

Reagent Podstawnik dwumetyloamina dwumetylokarboksyamid n-butyloamina n-butylokarboksyamid izopropyloamina izopropylokarboksyamid Przyklad XVI. Wytwarzanie N-hydroksy-1 -metylo-3-nitro4-pirazolokarboksyarnidu.

Do roztworu 1,4 g chlorowodorku hydroksyloaminy w jak najmniejszej ilosci metanolu dodaje sie roztwór 1,6 g NaOH w metanolu. Wytracony NaCI odsacza sie, a przesacz natychmiast wkrapla, w trakcie mieszania, do roztworu 4,3 g estru metylowego kwasu 1-metylo-3-nitro-4-pirazolokarboksylowego w metanolu w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu. Po 15 minutach mieszanine ogrzewa sie do wrzenia i utrzymuje w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem. ' Stala pozostalosc rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci wody, zakwasza do wartosci pH = 2 stezonym kwasem solnym i roztwór odparowuje do sucha pod obnizonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w metanolu I powstaly NaCI odsacza sie. Przesacz odparowuje sie znów do sucha pod obnizonym cisnieniem.

Pozostaly olej rozpuszcza sie w mieszaninie benzenu i acetonu i oziebia w celu wykrystalizowania produktu.

Produkt rekrystalizuje sie z izopropanolu i otrzymuje 2g N-hydroksy-1 -metylo-3-nitro4-pirazolokarboksyamid 0 temperaturze topnienia 143-145°C (z rozkladem).

Przyklad XVII.Wytwarzanie 1 -(2-hydroksyetylo)^-nitro4-pirazo1okarboksyamidu. g H2-hydrokiyetyló)-3-nitro4^irazolokarbonitrylu rozpuszcza sie w 200 ml metanolu i dodaje 110 ml % H30,. Nastepnie, w trakcie mieszania, dodaje sie malymi porcjami 8,5 ml 6 n NaOH w ciagu 30 minut.

Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w tym czasie w temperaturze ponizej 50°C, chlodzac na zewnatrz. Nastepnie mieszanine miesza sie wciagu 1 godziny w temperaturze 45—50°C, chlodzi do temperatury pokojowej, pH doprowadza do wartosci 8 za pomoca stezonego kwasu solnego (odpedza rozpuszczalnik pod obnizonym cisnieniem. Produkt wykrystalizowany podczas odparowania odsacza sie, przemywa zimna woda, rozpuszcza w metanolu, odbarwia za pomoca wegla i rekrystalizuje. Otrzymuje sie 20 g 1 -(2-hydroksyetylo)-3-nitro-4-pirazo- lokarboksyamid o temperaturze topnienia 148-150°C.

Przyklad XVIII.Wytwarzanie 1 -(2-bromometylo)-3-nitro-4-pIrazolokarboksyamidu.

Do zawiesiny 10 g 1-(2"hydroksyetylo)-3-nitro-4-pirazolokarboksyarnidu w 150 ml 1,2-dwumetoksyetanu wkrapla sie w trakcie mieszania, w ciagu 1 godziny 14 g PBr3. Otrzymana mieszanine miesza sie w temperaturze 45—50°C wciagu 10 godzin. Nastepnie pod obnizonym cisnieniem, usuwa sie rozpuszcalnik, a pozostalosc wymywa octanem etylu. Warstwe organiczna przemywa sie wodnym roztworem NaHC03, nastepnie solanka 1 suszy nad bezwodnym MgS04. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod obnizonym cisnieniem uzyskuje sie cialo stale barwy bialej, które rekrystalizuje sie z metanolu. Otrzymuje sie 6 g 1-(2-bromoetylo)-3-nitro-4-pirazolokar- boksyamidu o temperaturze topnienia 135—137°C.

Przyklad XIX.Wytwarzanie3-nitro-1-winylo-4-pirazolokarboksyamidu.

Zawiesine 6 g 1-(24>romoetylo)-3-nitro4-pirazolokarboksyamidu w 100 ml 5% roztworu Na? C03 utrzymu¬ je sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna, mieszajac, w ciagu 5 godzin. Nastepnie mieszanine oziebia sie na lazni lodowej I zakwasza stezonym HCI do wartosci pH = 2. Wytracony produkt odsacza sie, przemywa zimna woda i rekrystalizuje z mieszaniny metanolu i wody. Otrzymuje sie 2 g 3-nitro-1-winylo-4-pirazolokarboksyamid o temperaturze topnienia 150—152°C.

W analogiczny sposób otrzymuje sie inne, podstawione w pozycji 1 rodnikiem alkenylowym, zwiazki.92 427 9 Podstawnik w pozycji 1 Podstawnik w pozycji 1 substancji wyjsciowej produktu 3-bromopropyl allil 4-bromobutyl kroty I Ponizej podano przyklad reakcji dwuetapowej, w której wytwarza sie zwiazki majace 2 pierscienie 3-nitropirazolowe polaczone poprzez podstawnik w pozycji 1. Czesto prowadzi sie reakcje z podstawnikiem pozycji 4 przed przylaczeniem podstawnika w pozycji 1, korzystna jest np. nastepujaca reakcja.

Przyklad XX. Wytwarzanie solt sodowej 3-nitro4-pirazolokarboksyamidu.

Do roztworu 8 g soli sodowej 3-nitro4-pirazolokarbonitrylu w metanolu dodaje sie 75 ml 15% H202, a nastepnie 5 ml 6 n NaOH. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie do temperatury 45°C, po czym chlodzi od zewnatrz tak, aby utrzymac temperature 45—50°C. Po zakonczeniu reakcji egzotermicznej mieszanine miesza sie w temperaturze 45—50°C wciagu 4 godzin, oziebia i odpedza metanol pod obnizonym cisnieniem- Pozostala ciecz oziebia sie na lazni lodowej, wytworzony produkt odsacza i suszy pod obnizonym cisnieniem. Otrzymuje sie 8 g soli sodowej 3-nitro-4-pirazolokarboksyamidu o temperaturze topnienia powyzej 300°C.

Przyklad XXI. Wytwarzanie 1,1 '-(2,5-cykloheksadieno-1,4-yleno)-bis-(3-nitro4-pirazolokarboksyami- du.

Do zawiesiny 5,34 g soli sodowej 3(5)-nitro4-pirazolokarboksyamidu, wytworzonej w sposób opisany w przykladzie XX, w 100 ml acetonitrylu dodaje sie 4g bromku propargilu i 2,5 g bezwodnego NanC03.

Nastepnie do mieszaniny dodaje sie niewielka ilosc wody i calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 24 godzin. Nastepnie mieszanine reakcyjna wylewa sie do 500 ml wody i ekstrahuje octanem etylu. Warstwe organiczna przemywa sie zimna woda z sola i suszy nad MgS04. Rozpuszczalnik odpedza sie pod obnizonym cisnieniem, surowy produkt odbarwia sie i rekrystalizuje z mieszaniny izopropanolu i metanolu. Otrzymuje sie 1,6 g produktu o temperaturze topnienia 128-130°C (z rozkladem).

Claims

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowych 3-nitro-4-(podstawionych)pirazoli o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik epoksyalkilowy o 3—4 atomach wegla, atom wodoru, rodniki alkilowy o 1-10 atomach wegla, alkenylowy o 2—10 atomach wegla, alkinylowy o 3—10 atomach wegla lub cykloalkiloalkilowy o 4—12 atomach wegla, ewentualnie dowolnie podstawione atomem chlorowca, grupa wodorotlenowa, alkilotio o 1—3 atomach wegla, alkilosulfonylowa o 1—3 atomach wegla, alkanoilowa o 1-3 atomach wegla, alkoksylowa o 1—3 atomach wegla, albo grupa o wzorze 2, w którym R2 oznacza rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, albo R oznacza rodnik fenylowy lub tiazolilowy ewentualnie podstawione grupa nitrowa, R1 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, a R4 oznacza rodnik alkilowy o 1-6 atomach wegla, z wyjatkiem przypadku kiedy R4 i R3 oznaczaja razem rodnik alkilowy o wiekszej liczbie atomów wegla niz 2 lub R i R1 maja takie znaczenie, ze tworza 1,r-(2,5-cykloheksadien-1,4-yleno)-bis-(3-nitro-4-pirazolokarboksy- amid), znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z HBF4 I otrzymana sól dwuazoniowofluoroboranowa przeksztalca sie dzialaniem azotynu metalu alkalicznego w odpowiedni 3-nitro-4-pirazolokarbonitryl, który poddaje sie nastepnie reakcji z wodorkiem, weglanem lub wodorotlenkiem metalu alkalicznego i otrzymuje sie odpowiednia sól metalu alaklicznego w pozycji 1 i na sól te dziala sie chlorowcopochodna grupy R o podanym wyzej znaczeniu, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 5, a nastepnie grupe cyjanowa zwiazku o wzorze 5 hydrolizuje sie do odpowiedniej grupy karboksylanowej lub chlorowcokarbonylowej, która poddaje sie reakcji z amina o wzorze 6, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie.

2. Sposób wytwarzania nowych 3-nitro-4(podstawionych)pirazpli o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodniki alkilowy o 1—10 atomach wegla, alkenylowy o 2—10 atomach wegla, alkinylowy o 3—10 atomach lub cykloalkiloalkilowy o 4-12 atomach wegla, ewentualnie dowolnie podstawione grupa karboksyami- dowa, keto, ftalimidowa, fenylowa albo grupa o wzorze 2, w którym R2 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym 61—3 atomach wegla, R1 oznacza rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, R3 oznacza grupe aminowa lub hydroksylowa, a R4 oznacza atom wodoru, z wyjatkiem przypadku, kiedy R i R1 maja takie znaczenie, ze tworza 1,r-(2^-cykloheksadieno-1,4-yleno)-bis-(3-nitro4-pirazolokarboksyamid), z n a - mienny tym, ze zwiazek o wzorze 4, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z HBF4 i otrzymana sól dwuazoniowofluoroboranowa przeksztalca sie dzialaniem azotynu metalu alkalicznego w odpo¬ wiedni 3-nitro-4-pirazolokarbonitryl, który poddaje sie nastepnie reakcji z wodorkiem, weglanem lub wodoro-10 92 427 tlenkiem metalu alkalicznego i otrzymuje sie odpowiednia sól metalu alkalicznego w pozycji 1 i na sól te dziala sie chlorowcopochodna grupy R o podanym wyzej znaczeniu, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 5, a nastepnie grupe cyjanowa zwiazku o wzorze 5 hydrolizuje sie do odpowiedniej grupy karboksylanowej lub chlorowcokarbonylowej, która poddaje sie reakcji z amina o wzorze 6, w którym R3 i R4 maja wyzej podane znaczenie. 0 ,R3 II /K C-N L c XR ii_* -0-C-R2 R M*ór 1 W*ór 2 NO, N02 ' -NH 0 C-N H H N=C 0 h,n-L-( | W | >-c-r c-nY c-u-c I A /\ I, H H OC H H I l H H 2 CN i A i i H Wzór 4 rlsor • NH2 H2or 6 3 V NR4 CN i R*_>rN02 1 R Wzór 5 Prac. Poligraf. UP PRL naklad 120+18 Cena 10 zl