PL92656B1 - 4h-s-triazolo (1,5-a) (1,4) benzodiazepine-2-carboxylic acid amide(s) - CNS inhibitors, anticonvulsants, tranquillizers, etc.[CH567020A5] - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób Wytwarza¬ nia nowych pochodnych dwuazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, R2 i R3 oznaczaja rodniki alkilowe o 1^6 atomach wegla lub grupy hydroksyalkilowe o 2—6 atomach we¬ gla, grupy dwualkiloaminoalkilowe zawierajace lacznie 4—7 atomów wegla lub grupy aralkilowe O 7—9 atomach wegla, przy czym nizsze rodniki alkilowe R3 i R2 moga w polozeniu — /? lub — y byc ze soba zwiazane bezposrednio lub tez poprzez atom tlenu, grupe iminowa, nizsza grupe alkiloi- minowa lub hydroksyalkiloiminowa zawierajaca najwyzej 4 atomy wegla, tworzac dwuwartosciowa grupe zawierajaca lacznie najwyzej 10 atomów wegla, a pierscienie A i B moga byc podstawione atomami chlorowca o liczbie atomowej do 35, gru¬ pami alkilowymi lub alkoksylowyimi o 1—6 ato¬ mach wegla, grupami trójfluorometylowyini lub nitrowymi.W zakres wynalazku wchodzi równiez sposób wytwarzania S-tlenków zwiazków o wzorze 1 oraz soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1 z nieorga¬ nicznymi i organicznymi kwasami.W zwiazkach o wzorze 1 podstawnik Ri jako rodnik alkilowy oznacza na przyklad rodnik ety¬ lowy lub propylowy, a zwlaszcza metylowy. Pod¬ stawniki R2 i R3 jako rodniki alkilowe o 1—6 atomach wegla oznaczaja na przyklad rodnik pro¬ pylowy, izopropylowy, butylowy, izobutylowy, 2 pe.nty.lowy, iaoipentylotwy lub heksylowy, a korzystnie ' metylowy lub etylowy, jako grupy hydroksyalkilowe o 2—6 atomach wegla oznaczaja na przyklad grupe 2-hy- droksypropylolwa, 3-hydroksypropylowa, 2-hydro- ksyibuitylowa, 3-hydroksybutylowa, 2-hydroksy- -1-metylo-propylowa, 2-hydroksypentylowa, 2-hy- droksyheksylowa, a zwlaszcza 2-hydroksyetylowa, jako grupy dwualkiloaminoalkilowe o 4—7 ato- maich wegla oznaczaja na przyklad grupe 2-(dwu- metyloamino)-etylowa, 2H(dwumetyloamino)-propy- lowa, 3n(dwumetyloamino)npropylowa, 2-(dwuetylo- amino)-etylowa lub 3-(dwuetyloammo)-propylowa, a jako rodniki aralkilowe zawierajace najwyzej 7—9 atomów wegla oznaczaja na przyklad rodnik benzylowy, fenyloetylowy, a-, o-, m- lub p-mety- lobenzylowy, 3-fenylopropylowy lub a^metylofeny- loetylawy. Z wyjatkiem nizszych grup alkilowych wyzej wymienione grupy wystepuja korzystnie tyl- ko jako R2, to znaczy tylko raz, przy czym R3 oz¬ nacza wówczas atom wodoru, lub nizszy rodnik -alkilowy.Zwiazane ze soba rodniki alkilowe R2 i R3 wraz z wiazacym je atomem azotu, to znaczy ugrupo- wanie NR2R3, moga stanowic grupy takie, jak grupa 1-pirolidynylowa, piperydynowa, szeseiowodo- ro-lH-azepin-1-yIowa, morfolinowa, l-piperazyny- lowa lub szesciowodoro-lH-l,4-diazeipin-l-ylowa.Dwie ostatnie grupy moga byc podstawione w po- lozeniu -4, to jest w grupie iminowej, na przyklad 92656( s &2Ó56 gFkpa "metylowa,, etylowa, propylowa, fzopropylo- wa, butylowa, izobutjlowa, 2-hydroksyetylowa, 2-hydroksypropylowa, 3-Jiydroksypropylowa lub 3-hydroksybutylowa, a wszystkie inne wyzej wy¬ mienione pierscienie moga byc jeszcze podstawione przy atomach wegla rodnikami etylowymi, propy¬ lowymi lub zwlaszcza metylowymi.Jako przyklady podstawionych przy weglu rod¬ nikami alkilowymi lub podstawionych przy weglu i azocie grup NR2RS wymienia sie grupy takie, jak grupa 2,5-dwiumetylo-l-pirolidynylowa, 2-mety- lo-, 3-metylo- i 4-metylo-piperydynowa, 2,6-dwu- metylopiperydynowa, 2,4,6-trójmetylo-plperydynG- wa,, 2,2,6^-czterometylopiperydynowa, 2,5-dwiume- tylo-l-piperazynylotya, 2,4,5-trójmetylo-l-piperazy- nylowa, 2,4,6-trójmetylo-l-piiperazynylowa i 3,4,5- -MJiiiH^ro^J^fSpeTaz^iylowa.P(^s4a^^mi j)iOTSaiejn A d B jakp atomy chlo- roirców moga byc atoiny fluoru, chloru lub bromu, a 1°feL 8SRSWjfdjffi**™** lub alkbksylowe o 1—6 ato- matej^w^ela^tnoga Wystepowac grupy takie, jak metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, bu¬ tylowa, izobutylowa, III-rzed.-butylowa, pentylowa, izopentylowa, 2,2-dwumetylopropylowa, heksylowa, izoheksylowa oraz grupa -metoksylowa, etoksylowa, propoksylowa, izopropoksylowa, butoksylowa, izo- butoksylowa, peatyloksylawa, izppentyiLoksylowa, 2,2-dWumetylopropoksylowa, heksyloksylowa, lub izoheksyloksylowia. Podstawnikiem pierscienia A jest korzystnie fiknar, brom, grupa trójfluoromety- lowa, a zwlaszcza chloo: lub grupa nitrowa, Pod¬ stawnik taki znajduje sie korzystnie w polozenia 8. Pierscien B jest korzystnie niepadstawiany lub podstawiony fluorem, chlorem, bromem, grupa trójfluorometylowa lulb nitrowa w dowolnym polo¬ zeniu, zwlaszcza jednak fluorem lub chlorem w polozeniu oxto.Zwiazki o wzorze 1, ich 5-tlenki i odpowiednie gole addycyjne z kwasami nieorganicznymi i orga¬ nicznymi maja wartosciowe wlasciwosci farmako¬ logiczne. Dzialaja tlumiaco na osrodkowy uklad nerwowy, zwlaszcza wykazuja dzialanie przeciw- kurczowe, przeciw agresji i czynnosc wzmagajaca dzialanie narkozy oraz hamuja odruchy somatycz¬ ne. Dzialanie przeciwkurczowe mozna stwierdzic na przyklad w próbie kurczu pentetrazolowego u myszy w dawkach od okolo 0,1 mg/kg per os i w próbie kurczu strychninowego u myszy w daw¬ kach od okolo 1,0 mg/kg per os. W porównaniu z wybitnym dzialaniem farmakologicznym, toksy¬ cznosc zwiazków o wzorze 1 jest niewielka. W próbach obserwacji na róznych zwierzetach do¬ swiadczalnych stwierdza sie dzialanie uspokajaja¬ ce bez lub tylko z niewielkim zmniejszeniem reak¬ cji na bodzce zewnetrzne.Wlasciwosci tlumiace odsrodkowy uklad nerwo¬ wy, zwlaszcza wlasciwosci przeciwkurczowe oraz dalsze zakresy diziflJwnia stwierdzone za pomoca wybranych doswiadczen (np. W. Theobald i H. A.Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963) oraz W.Theobald i inni, Arzneimittelforsch. 17, 561 (1967)) predysponuja zwiazki o ogólnym wzorze 1, ich 5- -tlenki oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne so¬ le addycyjne z kwasami nieorganicznymi i orga- 1S 23 40 45 50 55 uspokajajacych (Psychosedatfcm), srodków rewlui- niajacych miesnie i srodków przecft*fcurczowych, które mozna stosowac na przyklad do leczenia sta¬ nów podniecenia i napiecia oraz do leczenia epi¬ lepsji.Szczególne znaczenie maja zwiazki o wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru lub rodnik me¬ tylowy, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru i/lub nizsze grupy alkilowe albo wraz z laczacym je atomem azotu oznaczaja grupe 1-pirolidynylowa, piperydynowa lub 4-metylo-l-piperazynylowa, pier¬ scien A jest niepodstawiony lub podstawiony ato¬ mem chlorowca o liczbie atomowej do 35, grupa nitrowa lub trójfluorometylowa, a pierscien B jest niepodstawiony lub podstawiony jednym z pod¬ stawników wymienionych dla pierscienia A, przy czym korzystnie jeden z pierscieni A i B zawiera jeden z wymienionych podstawników. Sposród tej grupy szczególnie wartosciowe sa zwiazki zawie¬ rajace jeden z wyzej wymienionych podstawników, zwlaszcza grupe trójfluorometylowa, a przede wszystkim chlor lub grupe nitrowa w pierscieniu A w polozeniu 8 oraz zwiazki z niepodstawionym lub z podstawionym w polozeniu orto fluorem lub chlorem pierscieniem B, a zwlaszcza zwiazki, które lacza wymienione cechy podstawienia dla piers¬ cieni A ii B, a zarazem zawieraja atom wodoru jako Ri i grupy etylowe lub korzystnie atom wo¬ doru i/lub rodniki metylowe jako R2 i R3, takie jak N,N-dwumetylo- i N,N-dwuetylo-6-fenylo-8- -chloro-4H-triazolo(l,5^a) (l,4)benzodwuazepino-2- -karbonamid 1 odpowiednie zwiazki zawierajace zamiast grupy 6-fenylowej grupe 6-(o-fluorofenylo- wa i 6Ko-chlorofenylowa), takie jak N,N-dwume- tylo-6-(o-fluorofenylo)-3-chloro-4H-s-triazolo(l,5-a) {l,4)tenzodwuazepino-2-kaxbonaimLd, N,N-dwumety- lo- i N^NHdwuetylo-6H(o-chlorofenylo)-8-chloro-4H- -s-triazolo(l,5-a) .mid.Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzo¬ rze 1, ich 5-tlenków oraz soli addycyjnych z kwa¬ sami, polega wedlug wynalazku na tym, ze zwia¬ zek o ogólnym wzorze 2, w którym Y oznacza grupe aminowa lub grupe zawierajaca azot, dajaca sie przeprowadzic w grupe aminowa droga reduk¬ cji lub solwolizy, Rj, Rg i R3 maja znaczenie wy^ zej podane, a pierscienie A i B sa ewentualnie podstawione jak tamze podano, poddaje sie cykli- zacji, albo redukcji lub solwolizie w warunkach c^klizujacych, a otrzymany produkt o ogólnym wzorze 1 ewentualnie utlenia sie do 5-tlenku lub ewentualnie przeprowadza w sól addycyjna z kwa¬ sem nieorganicznym lub organicznym.Cyklizacje zwiazków o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym Y oznacza wolna grupe aminowa, mozna pro¬ wadzic w obecnosci lub nieobecnosci srodka kon- densujacego i korzystnie w rozpuszczalniku. Jako srodki kondensujace stosuje sie na przyklad trze¬ ciorzedowe zasady organiczne, takie jak pirydyna lub trójetyloamina, a takze na przyklad kwasy sul¬ fonowe, takie jak kwas o- lub p^toluenosulfonowy.Jako rozpuszczalniki stosuje sie zwlaszcza rozpusz¬ czalniki polarne, takie jak nizsze alkanole. Cykli¬ zacje prowadzi sie korzystnie w temperaturze 50— nicznymi jako substancje czynne dla srodków « -^120°C, ewentualnie w naczyniu zamknietym.5 «Fcowv 6 Jako grupe Y dajaca sie przeprowadzic w grupe amtaowa droga redakcji, nalezy wskazac zwlaszcza grup? raydowa. Oo redukcft i równoczesnej cykli- zacji zwiazków azydowych, objetych ogólnym wzo¬ rem 2, stosuje sie na przyklad trójfenyiotosline.Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze pokojowej lub nieznaczni podwyzszonej, to jest w temperaturze okolo 70—KW^C w obojetnym roz¬ puszczalniku organlcttiym, tatdsn jak czterowodo- rofuran, dioksan lub benzen. Z równoczesnym wy¬ dzielaniem azotu z grupy azydowej powstaje naj¬ pierw "grupa N^tfóJfenylo-^foirniylidenoMmiiio- wa, która reaguje zaraz z grupa ketonowa z zam¬ knieciem pteródenta t z wytworzeniem odpowied¬ niego zwiazku o ogólnym wzorze 1. Uwalnia sie przy tym trójfenylofosftnottenek, lak ze cala reak¬ cje mozna potraktowac jako redukteje.Jako inny srodek redukujacy wymienia sie chlo¬ rek cynawy, który stosuje sie na przyklad w roz¬ tworze nizszego alkanolu i wody, zwlaszcza w roz¬ tworze etanotówo-wodnym wodorotlenku metalu alkalicznego, zwlaszcza wodorotlenku sodowego, w temperaturze od okolo 9° do temperatury wrzenia.Stosuje sie równiez wodór w obecnosci kataliza¬ tora uwodorniania, na przyklad palladu osadzone¬ go na weglu, tlenku platyny lub niklu Raney'a, w organicznym rocpuszczalniku, takim jak diok¬ san, etanol, 'metanol lub czterowodorofuran, pod cisnieniem normalnym i w nieznacznie podwyz¬ szonej temperaturze.Jako grupy Y dajace sie przeprowadzic w gru¬ pe aminowa droga solwolizy wymienia sie "na przyklad grupy acyloamidowe, dwuacyloarnidowe i korzystnie ftalimidowe. Solwolize i równoczesna cykltacje zwiazków o ogólnym wzorze 2, w któ¬ rym Y oznacza grupe ftalimidowa, prowadzi sie zwlaszcza za pomoca hydrazyny, na przyklad w postaci wódziami, w nizszym alkanoiu, takim jak metanol lub etanol, do którego w celu polepsze¬ nia rozpuszczalnosci korzystnie dodaje sie chlo- rowcoweglowodór, taki jak ehtoroform, w tempe¬ raturze od temperatury pokojowej do temperatu¬ ry wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w temperaturze okolo 20—«*°C.Sposób wytwarzania zwiazków wyjsciowych o w*orze z omówiony jest nizej. Jako srodki utle¬ niajace, przeznaczone do utleniania zwiazków o wzorae ogólnym 1 do ich 5-tlenków, stosuje sie korzystnie nadtlenek wodoru lub nadkwasy w tem¬ peraturze okolo 0—TO^C. Jako nadkwasy stosuje sie na przyklad kwas nadoctowy lub kwasy nad- benzoesowe, takie jak kwas nadbencoesowy lub zwlaszcza kwas m^chloro-nadbcnzoeBOwy. Srodki utleniajace stosuje sta korzystnie w rozpuszczalni¬ ku, na przyklad kwas nadoctowy w kwasie octo¬ wym i kwas nadbenzoesowy w chtorowooweglowo- doracn, takich jak chlorek metylenu lub chloro¬ form.Sposób wytwarzania soli addycyjnych z kwasa¬ mi omówiony jest nizej. Stosowane jako substan¬ cje wyjsciowe zwiazki o ogólnym wzorze Z wy¬ twarza na na przyklad nastepujaco: jako substra- ty stosuje sie zwiazki o ogólnym wzorze 8, w któ¬ rym pierscienie A i B moga byc podstawione jak to podano dla wzoru 1, Zwiazki takie sa opisane w literaturze, na przyklad z-amiilO-^crjaorobeftao- fenon (1904)), 2-amino-r,5-dwuchloroaceto«enoii {L, U.Stembach i *nni, J. Org. Chem. m, 4*8* (Ml)), s oraz 8-amm^5Hchloro-y-nuc^obei«ofetion i inne (L. H. Sitembacl* 1 inni, J. Org. Chem. 27, Stfsl— —878$ <1962)).Zwiazki o ogólnym wzorze 3 dwuazuje sie i na¬ stepnie otrzymaine sole dwuazotiiowe spmega z es- *• trami dwuetytowyml kwasu <2HAloroalkanoajoldo)- -malanowego, w których grupa chloroalkartoajnido- wa zawiera najwyzej ^ atomów wegla* takimi $ak ester dwuetyiowy kwasu (2-cldoroaoetamidohma* lomowego 11 Soc. 31, 108—110 (1954)), otrzymujac odpowiedwie ostry dwtietylowe kwasu <2-chiOK)alkan®amiio)"(2- -benzodlofenyloazo)-malonowe®o. Nasteptife produk¬ ty sprzegania przeprowadza sie droga kolejnego dzialania wodorotlenku sodowego i kwasu solnego w zwiazki o ogólnym wzorze 4, w którym Ri ma znaczenie wyzej podane, a pierscienie A i B moga byc podstawione jak podano przy omawianiuwzo¬ ru 1.Zwiazki te na drodze ogrzewania z nadmiarem * chlorku tionylu w temperaturze wrzenia, przepro¬ wadza sie w ich chlorki kwasowe, a te chlorki pcddaje sie reakcji w srodowisku rozpuszczalnika organicznego, takiego jak chloroform lub chlorek metylenu, z co najmniej dwukrotna iloscia moio- *° wa; korzystniej z wiekszym nadmiarem, zwiazku o ogólnym wzorze S, w którym R$ i R* maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1. Otrzy- muje sie wówczas zwiazki, które od wyjsciowych substancji o wzorze 2 róznia sie tym, ze w polo- ** zeniu grupy Y zawieraja atom chloru.Ze zwiazków tych lub z wytworzonych z nich in situ za pomoca jodku potasowego odpowiednich zwiazków, zawierajacych atom jodu zamiast grupy Y, na drodze reakcji z amoniakiem 9 w lagodnych warunkach, korzystnie w tem¬ peraturze otarto o—5°C w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak dwu- metyloformancdd, metanol lub etanol, otrzy¬ muje sie substraty o ogólnym wzorze 2 zawieraja- ** ce grupe aminowa jako rodnik Y.Substancje wyjsciowe o ogólnym wzorze 2, za¬ wierajace grupe azydowa jako podstawnik Ytrtrzy- muje sie np. droga analogicznej reakcji odpowied¬ nich zwiazków zawierajacych atom calom lub jodu M zamiast grupy Y z azydkiem sodowym lub pota¬ sowym w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak sulfotlenek dwumelyLowy.Zwiazki o ogólnym wzorze 2 zawierajace jato podstawnik Y grupe dajaca sie przeprowadzic m 55 drodze solwohzy w grupa amonowa, taka jak gro* pa acyloamidowm, dwuacyloamkiowa, a zwlaszcza ftalimidowa, otrzymuje sie przez reakcja odpowie* dnieh zwiazków zawierajacych atom chloru lub jodu zamiast grupy Y z pochodny*!! metali, alka- •» licznych amidów i iznidów, takimi jak zwiazek ftalimidu z potasem. Zwiazki takie mozna równiez otrzymac przez sprzegacie omówionych wyaej soli dwuazoniowych zwiazków o ogólnym zaorze 3, z estrami dwuetylowymi kwasu (2-acyloamJdo^al- * kainoamidiOH <2-dvAiacyknn^d^alfrai^srt\ido)- LubN. 7 (2-ftalimido-aikanoamido)-malonowego, zwlaszcza z estrami dwuetylowymi kwasu (2-ftalimidoacetami- do)-malonowego, zamiast estrów dwuetylewych kwasu (2-chkroalkanoamido)-malonowego i pro¬ dukty sprzegania droga kolejnego dzialania wo¬ dorotlenku sodowego i kwasu solnego przeprowa¬ dza sie w zwiazki o ogólnym wzorze 4, które za¬ miast atomu chloru zawieraja grupe acyloamidowa, dwuacylodmidowa lub zwlaszcza grupe ftalimidowa.Z tych kwasów karboksylowych wytwarza sie na- , stepnie w jednym lub korzystnie w dwóch etapach, to jest poprzez chlorki kwasów karboksylowych lub nizsze estry alkilowe, stosowane jako substrat amidy kwasów karboksylowych objete ogólnym wzorem 2.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, otrzymane sposo¬ bem wedlug wynalazku, przeprowadza sie ewen¬ tualnie w znany sposób w sole addycyjne z kwa¬ sami nieorganicznymi lub organicznymi. Jako kwa¬ sy stosuje sie na przyklad kwas chlorowodorowy, brcmowodorowy, siarkowy, fosforowy, nadchloro¬ wy, metanosulfonowy, etanosulfonowy lub cytry¬ nowy, korzystnie w obecnosci rozpuszczalnika, ta¬ kiego jak aceton, metanol, etanol, eter lub ich mieszaniny.Zwiazki o ogólnym wzorze 1, ich 5-tlenki oraz ich odpowiednie, farmaceutycznie dopuszczalne so¬ le addycyjne z 'kwasami podaje sie korzystnie do¬ listnie lub doodbytniczo. Dawtea dzienna dla cieplo- krwistych wynosi 0,01—2 mg/kg. Korzystne posta¬ cie jednostkowe, takie jak drazetki, tabletki lub czopki, zawieraja korzystnie 0,5—25 mg substan¬ cji czynnej, czyli zwiazku o ogólnym wzorze lm jego 5-tlenku lub ich farmaceutycznie dopuszczal¬ nych soli addycyjnych z kwasami.Podane nizej przyklady objasniaja blizej sposób wytwarzania nowych zwiazków o ogólnym wzorze 1 oraz nowych substancji wyjsciowych, nie ogra¬ niczajac jednak zakresu wynalazku. Temperature w przykladach podano w stopniach Celsjusza.Przyklad I. Do roztworu 5,41 g (0,01 mola) N,N-dw^etylo-M2-ben!Zono-4-chlorofe!nylo)-5-(ftal- imidcmetylo)-lH- 1,2,4-triazolo-3-ktarbonamidu w 150 ml etanolu wprowadza sie 1,05 g (0,021- moli) wodzianu hydrazyny i miesza mieszanine w ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej i w ciagu dalszych 5 godzin w temperaturze 60°, po czym od¬ sacza utworzony hydrazyd kwasu ftalowego i prze¬ sacz odparowuje pod obnizonym cisnieniem. Do suchej pozostalosci dodaje sie wody z lodem i eks¬ trahuje dwukrotnie octanem etylu. Faze organicz¬ na przemywa sie dwukrotnie lodowato zimnym In roztworem wodorotlenku sodowego, jeden raz In kwasem solnym i dwukrotnie woda. Po wysusze¬ niu roztworu nad siarczanem sodowym rozpusz¬ czalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Po przekrystalizowaniu pozostalosci z benze- nu-cykloheksanu otrzymuje sie N,N^dwuetylo-6-fe- nylo-8-chloro-4H-s-triazolo( 1,5-a) (l,4)benzodwuaze- pino-2-karbonamid ó temperaturze topnienia 175— -^177°.W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepuja¬ ce zwiazki: wychodzac z 5,75 g (0,01 moli) N,N-dwuetylo-l(2-)o- ^chloixbenzodlo(-4-chlorofenylo)-5-(ftalimidomety- lo)-lH-l,2,4-triazolo-3jkarbonamidu otrzymuje sie N,N^wuetylo-6^o-chlorofenylo)-87chloro-4H-s-tria- zolo{l,5-a) (l,4)benzodwuazepino-2-karbonamid o temperaturze topnienia 156—158° (z izopropanolu); wychodzac z 4,31 g (0,01 moli) N,N^iwumetylo-l- -(2-benzoilo-4-chlorofenylo)-5-(ftalimidometylo)- -lH-l,2,4-triazolo-3-karbonamidu otrzymuje sieN,N- -dwumetylo-e-Co-feny^-S-chloro^H-s^triazoloKl^- -a) (l,4)beinzodwuazepdno-2^arbonaimid o tempera- turze topnienia 135—'137° leou—heksan); a wychodzac z 4,48^g (0,01 mola) N,N-dwumetyló-l-(2-)o^chlorobenzoiio(-4-chloroife- nylo)-5J(ftalimidometylo)-lH-l,2,4^triazolo-34carbo- namidu otrzymuje sie N,N-dwumetylo-6-i(o-chloro- 13 fenylo)-8-chlaro-4H-sjtriazolo(l,5-a) azepdno-2-karbonamid o temperaturze topnienia 142—145°C (z izopropamolu).Substraty wytwarza sie w sposób podany nizej. a) roztwór 58,0 g (0,25 moli) 2-amino-5-chloro- benzofienonu (F. D. Chattaway, J. Chem, Soc. 85, 344 (1904)) w 310 ml mieszaniny lodowatego kwa¬ su octowego i stezonego kwasu solnego (4 :1) dwu- azuje sie w temperaturze pokojowej, mieszajac, za pomoca 50 ml (0,25 moli) wodnego roztworu azo- tynu sodowego. Otrzymany roztwór soli dwuazo- mdiowej zadaje sie 150 g lodu i wfcrapla szybko roztwór 52,4 g (0, 208 moli) estru dwuetylowego kwasu (2-chloroacetamidoT-malono(wego (Ajay Ku¬ maj Bose, J. Indian Chem. Soc. 31, 108—110 (1954)) w 600 ml acetonu. Nastepnie wkrapla sie w tem¬ peraturze 5^10° w ciagu 20 minut roztwór 276,0 g (2 mole) weglanu potasowego w 500 ml wody, miesza jeszcze w ciagu 1 godziny, po czym dodaje benzen i nasycony roztwór chlorku sodowego. Roz- twór benzenowy oddziela sie, przemywa nasyco¬ nym roztworem chlorku sodowego, suszy nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje. Otrzymuje sie 121 g surowego estru dwuetylowego kwasu (2-chloro- acetemido)-(2^benzoilo-4-chlco^fenyloazo)^maJono- 40 wego. b) Otrzymany wedlug punktu a) surowy ester dwuetylowy rozpuszcza sie w 1,5 litra dioksanu.Do roztworu w dioksanie wprowadza sie 36 g (0,9 moli) wodorotlenku sodowego rozpuszczonego 45 w 2 litrach wody, miesza w ciagu 30 miiinut, po czym odparowuje dioksan pod obnizonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozciencza sie 500 ml wody, do¬ daje 20 g wegla aktywnego, mieszanine dobrze miesza i saczy przez oczyszczona ziemie okrzem- 50 kawa. Do przesaczu dodaje-sie, energicznie mie¬ szajac, 2n kwas solny do uzyskania reakcji kwa¬ snej wobec Kongo, odsacza wytracony kwas kar- boksylowy, przemywa woda i przekrystalizowuje z goracego metanolu. Otrzymany kwas M2-benzo- 65 iiio-4-ichlorofenylo)-5H^hloiromietylo)-lH-l,2,4-triia- zolo-3-karboklsylowy spieka sie w temperaturze 137—138° i topi sie z rozkladem w temperaturze 169—171°. Krysztaly zawieraja irówtnomolowa ilosc metanolu. \ 60 Analogicznie do punktu a) i b) otrzymuje sie nizej podane ^wiazki: stosujac 66,5 g (0,25 moli) kwasu 2-amino-2'-5- -dwuchlorobenzofenonu otrzymuje sie kwas l-(2-)o- -ohlorobenzoilo(-4-chlorofenylo)-5-(chloromeitylo)- 65 -lH-l,2,4-triazolo-3-karboksylowy o temperaturze10 tt topnienia 176^1?^° (rozklad). Substancje wytraca s&e z wodnego frozttotóru amoniaku za pomoca Bn kwasu solnego; a stosujac 62,5 g (0,25 moli) 2- ^mkrt-5^htoro~V~fluoro\yeto!zotm*xi\i otrzymuje sie kwas M2*)o*fli*»roben^iW 5 rometylo)-lH-l,2,4-triazolo-3-karboksylowy w po¬ staci ccBtakmfej piany. a) U,? g (0,031 moli) kwasu HMjenzoilo-4~chlo- ilo!enylb}-M'chta»metyl^ boksylowego zalewa sie 60 ml chlorku bksalllu i uttftymuje w stanie wfrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 1 godziny. Klarowny zólty roztwór odparowuje sie w temperaturze 40* pod obnizo¬ nym cisnieniem, a pozostalosc — w celu calkowi¬ tego ustrnteda chlorku oksaluu — zadaje 100 ml benzenu i ponownie odparowuje.Otrzymany surowy chlorek l-(2-tien2oilo-4-ichló- rofenyló)^S^chlorometylo)-lH-l,Z,4-ftriazolo-3-kaff- bonylii ttoizpusizcza sie w 4-00 ml dioksanu i w tern- ^ peraturze pokojowej zadaje kroplami w ciagu 90 minut roztworem 4,55 g (0;062 moli) dwuetyloami- ny w 100 ml dioksanu, przy czym stopniowo wy¬ traca sie chlorowodorek dwuetylóaminy. Miesza¬ nine reakcyjna odparowuje sie do sucha pod ^ zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc traktuje wo¬ da z lodem i eterem, oddziela £aze organiczna i ko¬ lejno przemywa zimnym In kwasem solnym, zim¬ nym In roztworem wodorotlenku sodowego i na¬ syconym roztworem chlorku sodowego. Nastepnie suszy sie nadisiarczanem sodowym i odparowuje pod obnizonym cisnieniem, otrzymujac surowy N,N- -dwuetylo-l-<2-beznoilo-4-chlorofenylo)-B-(chlorQ7 metyloVlIl-lf2,4-triazolo-3-fearbonamid, który po przekrystalizowaniu z izopropanolu topi sie w w temperaturze 118—110°.W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace zwiazki: stosujac 12,8 g {0,031 moli) kwasu l(2-)o-chloro- beinBoilo(-4K:ldoKfenylo)-5-(chlorometylo)-lH-l,2,4- ^ -triaxolo-3-karbaksylowego i 4,55 % (0,062 moli) dwuetylóaminy otrzymuje sie N,N-dwuetylo-(-)2- - lo)-lH^l,2,4-tma2»ik)-2-kairboaamid; stosujac 12,26 g <0,031 moli) kwasu l-(2-o-fluoro- 45 benzoilo(-4^chlorofenylo)-5-(chloroinetylo)»1H-1,2,4- -triazolo-3-karboksylowego i 2,8 g (0,062 moli) dwumetyloaminy otrzymuje sie N,N^dwumetylo-l- -<2-)o-£luoiiobenzoilo(-4-chlorofenylo)-5- tylo)-lH-lT2,4^iazolo-2-karbonamdd; bo stosujac 11,66 g (0,031 mola) kwasu l-(2-benzoilo- -4^chloffofenylo)^5^chlorometylo)-lH-l,2,4-triazolo- -3-karboksylowego i 2,8 g (0,062 mola) dwumety¬ loaminy otrzymuje sie N,N-dwumetylo-lH(2-benzo- ilo^-<^loK)fenylo)^-(cnlorometylo)-lH-l,2,4-itria- 55 zolo-3^kanbonamid; a stosujac 12,75 g (0,031 mola) kwasu l-(2-)o-chlo- nobenzoilo(-4«^ehlorofenylo)-5-(chlorometylo)-lH^ -M,4-.txlazolo-3-ikarboksylowego i 2,8 g (0,062 mo¬ la) dwumetyloaminy otrzymuje sie N,N-dwumety- *o lo-lK2-o-cMorobenizGdloM-)chloix)(fcffiylD(-5-)<3hlo- iTomeiy^-lH-l^^-triazolo^-karbonaniid. d) Haztwór 8,62 g (0,02 mola) N,N-dWttmetylo-l- ^2-benzoilo-4-KAlororTOylo)-5Kchiorometylo)-lH- -l,2,4-triazok-3-karbo(Danudu (przyklady I a) i b) «* oraz IX a)) i 4,63 g (0,025 moli) %wta*fcu ftalimldu z potasem w 200 ml dwumetyioformamidu mie- «ea sie w ciagu 2 godztn w temperatuwie 50°.Nastepnie rarieszanme reakcyjna wylewa sie do wody z lodem i dwukrotnie ekstrahuje octanem etylu.Faze oigaftiozna przemywa ste dwukrotnie woda, suszy d^steroanem sodowym i odparowuje pod obmizonym cisnieniem. Pozostalosc ragftsszttza sie w octanie etylu i roztwór chrotnatografuje na 500 g fcelu taomiotftDwego, stosujac wtem etylu jato srodek etoujacy. Laczy sie frakcje ifew4e£afafee zadany produkt i otrzymuje czysty, lecz bezposta¬ ciowy N^dwttetyto-l^2^beiMOiio^^hlorofeaylo)- ^ftalimifo:metyloHH^^ który przechodzi w stan ciekly w temperatuTae 85—90°.W analogiczny sposób otrzymuje sie nastepujace Zwiazki: wychodzac z 1,82 g (0,02 moli) N,N-tfwue*yto-H2-l- o*4tAloiobetnzoillJd(^4^chlortofeiiylo)-5^tchfopoinetyio)* -lH-l,M-triazolo-3^aj*onamidu otateytnuje s*e N,N-dWuetyio-142-)o^hioro^ ^-S^ftaJimMomety^-lH-l^-triazofe-S-karbona- tnid; wychodzac z 8,43 g (0,02 moll) n^^wma^^-l- -<^o*liuoiobenzGiiio(^^^^ tylo)-lH-l,2,4-triazolo^3-kaibonamidu otrzjtmijfe s*e N,N-dwumetylo-H2-)o-fluorobenzoilc<^^^^ i^o)-5Hf*alimWometylo)-lHvi,2,4^trtifi2ol«^8^tóerEl)- namid; wychodzac l 8,06 g (0,02 mola) N,Nndiw,uTnetyl©i-l- ^(2-benzoilo^^nlorofeny^ -l,M^^B^Kl-3Hk3urt3wnamidu otrzymuje sie 1X^ ndwiai^ylo-l-(2-ibel^^ imJtalnetyl^ ; a wychodzac z 8,76 g <0;02 mola) N,N^wtametyldvl- ^ó^fchlo!*rt&enzc41^ lo)-lH-l,2,4-triaa»d©-3-karbonaTntdu otrzymuje »fc N,NHlnAaimetylo-Wo-<*lor^^ k^-5-(ftallltiidiclnetyld^ mdC Przyklad II. DO WZtfWWU 15,8 g W18 moll) N,NHtwumetyto-0^o*£l^ -triafcOlo(l,5^a) 270 ml chtoifcu metylenu wkrapla sie W tempe¬ raturze 0° tooztwór 6,1 g (0,035 moli) 7JW* fcwaSU m-cWoro^iadowizoesowego w 140 ml chlorku me¬ tylenu w ciagu 20 minut. Klarowna mieszanine miesza sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 0—3°, a nastepnie w ciagu 20 godzin w temperaturze pokojowej. Nastepnie roztwór reakcyjny odparo¬ wuje sie do sucha pod obnizonym cisnieniem, po- zoBLatosc rozpuszcza ty niewielkiej ilosci chlorku metylenu i dodaje eteru do wystapienia lekkiego zniefciienia. Wytoaoone krysztaly odsacza sie i prze- krystaliaowuje 2 mieszaniny chlorek metylenu — eter. Po 20 godzinach suszenia w tefflfSfttnftlttfe 100°/0,05 tor otrzymuje sfte 5-tlenek N,Nwdwiamety- lc^^o^laoi^enylo)-sSchkxro^ffi iiio-24tarbonamidu o tempetatu- rae topnienia 170^172° (2 rozkladem). Zwiaaek »- wlera okolo 1/2 mola chlorku metylenu.W analogiczny sposób mozna otrzymac 5-tlenki irmych £src4ulttó(W kodowych t przykladu I,11 92656 12 - PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwu- aziepiny o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom : wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach we¬ gla, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, rodniki al¬ kilowe o 1—6 atomach wegla, grupy hydroksyalki- lowe o 2—6 atomach wegla lub grupy aralkilowe O 7—9 atomach wegla, przy czym nizsze rodniki alkilowe R2 i R3 moga w polozeniu -/? lub -y byc ze soba zwiazane bezposrednio lub poprzez atom tlenu, grupe iminowa, nizsza grupe alkiloimiinowa -lub hydroksyalkiloimliriowa o co najwyzej 4 ato¬ mach wegla, tworzac dwuwartosciowa grupe o lacznie co najwyzej 10 atomach wegla, a pierscienie A i B moga byc podstawione atomami chlorowca o liczbie atomowej do 35, gru¬ pami alkilowymi lub alkoksylowymi o 1—6 ato¬ mach wegla, grupami trójfluorometylowymi lub nitrowymi, oraz soli addycyjnych zwiazków o wzo¬ rze 1 z nieorganicznymi i organicznymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Y oznacza grupe aminowa, Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a pierscienie A i B sa ewentualnie podstawione jak wyzej podano, poddaje' sie cyklizacji i otrzymany produkt reak¬ cji o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem mearganicznym lub organicznym.

2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwu- azepiny o wzorze 1, w którym Ri oznaicza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach we¬ gla, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, rodniki al¬ kilowe o 1—6 atomach wegla, grupy hydroksyalki¬ lowe o 2—6 atomach wegla lub grupy aralkilowe o 7—9 atomach wegla, przy czym nizsze rodniki alkilowe R2 i R3 moga w polozeniu -f$ lub -y byc ze soba zwiazane bezposrednio lub poprzez atom tleniu, girupe iminowa, nizsza grupe alkiloiminowa lub hydroksyalkiloiminowa o co najwyzej 4 ato¬ mach wegla, tworzac dwuwartosciowa grupe o la¬ cznie co najwyzej 10 atomach wegla, a pierscienie A i B moga byc podstawione atomami chlorowca o liczbie atomowej do 35, grupami alkilowymi lub alkoksylowymi o 1—6 atomach wegla, grupami trójfluorometylowymi lub nitrowymi, oiraz soli ad¬ dycyjnych zwiazków o wzorze 1 z nieorganicznymi 4 organicznymi kwasami, znamienny tym, ze zwia¬ zek o ogólnym wzorze 2, w którym Y oznacza grupe zawierajaca azot, dajaca sie na drodze re¬ dukcji przeprowadzic in situ w grupe aminowa, Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a pier¬ scienie A i B sa ewentualnie podstawione jak wyzej podiano, poddaje sie redukcji w warunkach cyklizujacych i otrzymany produkt reakcji o ogól¬ nym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicznym lub or- ganicznyni. .. ' 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowa stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Y oznacza grupe azydowa, Ri oznacza atom wodoru, R2 i R3 ozna¬ czaja atomy wodoru, rodniki metylowe lub ety¬ lowe, pierscien A jest w polozeniu -8 podstawio¬ ny atomem chloru a pierscien B jest niepodsta- wiony lub w polozeniu -orto podstawiony atomem fluoru lub chloru, i prowadzi redukcje w warun¬ kach cyklizujacych. 4. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako srodek redukujacy stosuje sie trójfenylofosfi- ne. 5. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwu- azepiny o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach we¬ gla, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, rodniki al¬ kilowe o 1—6 atomach wegla lub grupy aralkilo¬ we o 7—9 atomach wegla,- przy czym nizsze rodni¬ ki alkilowe R2 i R3 moga w polozeniu -^ lub -y byc ze soba zwiazane bezposrednio lub poprzez atom tlenu, grupe iminowa, nizsza grupe alkiloimi¬ nowa lub hydroksyalkiloiminowa o co najwyzej 4 atomach wegla, tworzac dwuwartosciowa grupe o lacznie co najwyzej 10 atomach wegla, a piers¬ cienie A i B moga byc podstawione atomami chlo¬ rowca o liczbie atomowej do 35, grupami alkilo¬ wymi lub alkoksylowymi o 1—6 atomach wegla, grupami trójfluorometylowymi lub nitrowymi, oraz soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1 z nieor¬ ganicznymi i organicznymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Y oznacza grupe zawierajaca azot, dajaca sie na drodze solwolizy przeprowadzic in situ w grupe aminowa, Rj, R2 i R3 maja wyzej podane znacze¬ nie, a pierscienie A i B sa ewentualnie podsta¬ wione jak wyzej podano, poddaje sie solwolizie w warunkach cyklizujacych i otrzymany produkt reakcji o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przepro¬ wadza sie w sól addycyjna z kwasem nieorganicz¬ nym lub organicznym. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako substancje wyjsciowa stosuje sie zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Y oznacza grupe ftalimidowa, Rj oznacza atom wodoru, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, rodniki metylowe lub etylowe, pierscien A jest w polozeniu -8 podsta¬ wiony atomem chloru, a pierscien B jest' niepod- stawiony lub w polozeniu -orto podstawiony ato¬ mem fluoru lub chloru, i prowadzi solwolize w warunkach cyklizujacych. 7. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako srodek solwolizujacy stosuje sie hydrazyne. 8. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwu- azepiny o wzorze la, w którym Ri oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach we¬ gla, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, rodnika al¬ kilowe o 1—6 atomach wegla, grupy hydroksyalki- lowe o 2—6 atomach wegla lub grupy aralkilo¬ we o 7—9 atomach wegla, przy czym nizsze rod¬ niki alkilowe R2 i R3 moga w polozeniu -fi lub -y byc ze soba zwiazane bezposrednio lub poprzez atom tlenu, grupe iminowa, nizsza grupe alkiloimi¬ nowa lub hydroksyalkiloiminowa o co najwyzej 4 atomach wegla, tworzac dwuwartosciowa grupe o lacznie co najwyzej 10 atomach wegla, a piers¬ cienie A i B moga byc podstawione atomami chlo¬ rowca o liczbie atomowej do 35, grupami alkilo¬ wymi lub alkoksylowymi o 1—6 atomach wegla, grupami trójfluorometylowymi lub nitrowymi, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Y oznacza grupe aminowa, Ri, R2 i R3 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ,55 6092656 13 14 maja wyzej podane znaczenie, a. pierscienie A i B sa ewentualnie podstawione jak wyzej podano, poddaje sie cyklizacji i otrzymany zwiazek o wzo¬ rze 1, w którym Rj, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a pierscienie A i B sa ewentualnie pod¬ stawione jak wyzej podano, utlenia sie. 9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie za pomoca nadtlenku wo¬ doru lub za pomoca nadkwasu. 10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie za pomoca kwasu m-chlo- ronadbenzoesowego. 11. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwuazepiny o wzorze la, w którym Ri oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, rodniki alkilowe o 1—6 atomach wegla, grupy hydroksyal¬ kilowe o 2—6 laitomaich wegla lub grupy aralkilo- fwe o 7—9 atomach wegla, przy czym nizsze rodniki alkilowe R2 i R3 moga w polozeniu -/? lub -y byc ze soba zwiazane bezposrednio lub po¬ przez atom tlenu, grupe iminowa, nizsza grupe al- kiloiminowa lub hydroksyalkiloiminowa o co naj¬ wyzej 4 atomach wegla, tworzac dwuwartosciowa grupe o lacznie co najwyzej 10 atomach wegla, a pierscienie A i B moga byc podstawione atomami chlorowca o liczbie atomowej do 35, grupami al¬ kilowymi lub alkoksylowymi o 1—6 atomach we¬ gla, grupami trójfluorometylowymi lub nitrowy¬ mi, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Y oznacza grupe zawierajaca azot, da¬ jaca sie na drodze redukcji przeprowadzic in situ w-grupe aminowa, Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a pierscienie A i B sa ewentualnie podstawione jak wyzej podano, poddaje sie redu¬ kcji w warunkach cyklizujacych i otrzymany zwia¬ zek o wzorze 1, w którym Rlt R2 i R3 maja wy¬ zej podane znaczenie, a pierscienie A i B sa ewen¬ tualnie podstawione jak wyzej podano, utlenia sie. 12. Sposób wedlug zastrz. 11, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie za pomoca nadtlenku wo¬ doru lub za pomoca nadkwasu. 13. Sposób wedlug zastrz. 12, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie za pomoca kwasu m-chlo- ronadbenzoesowego. 14. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwuazepiny o wzorze la, w którym Ri oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, R2 i R3 oznaczaja atomy wodoru, rodniki alkilowe o 1—6 atomach wegla, grupy hydroksyal- kilowe o 2—6 atomach wegla lub grupy aralkilo- we o 7—9 atomach wegla, przy czym nizsze rodni¬ ki alkilowe R2 i R3 moga w polozeniu -/? lub -y byc ze soba zwiazane bezposrednio lub poprzez atom tlenu, grupe iminowa, nizsza girupe alkiloimi- nowa lub hydroksyalkiloiminowa o co najwyzej 4 atomach wegla, tworzac dwuwartosciowa grupe o laczenie co najwyzej 10 atomach wegla, a pier¬ scienie A i B moga byc podstawione atomami chlorowca o liczbie atomowej do 35, grupami al¬ kilowymi lub alkoksylowymi o 1—6 atomach we¬ gla, grupami trójfluorometylowymi lub nitrowymi, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Y oznacza grupe zawierajaca azot, da¬ ja ca^ sie na drodze solwolizy przeprowadzic in si¬ tu w grupe aminowa, RA, R2 i R3 maja wyzej po¬ dane znaczenie, a pierscienie A i B sa ewentual¬ nie podstawione jak wyzej podano, poddaje sies solwolizie w warunkach cyklizujacych i otrzyma¬ ny zwiazek o wzorze 1, w którym Rlf R2 i R3 ma¬ ja wyzej podane znaczenie, a pierscienie A i B sa ewentualnie podstawione jak wyzej podano, utlenia sie. 15. Sposób wedlug zastrz. 14, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie za pomoca nadtlenku wo¬ doru lub za pomoca nadkwasu. 16. Sposób wedlug zastrz. 15, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie za pomoca kwasu m- chloronadbenzoesowego. 17. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwuazepiny o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, jeden z rodników R2 i R3 oznacza grupe dwualkiloaminoalkilowa o lacznie 4—7 atomach wegla, a drugi z rodników R2 i R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, grupe hydroksyalkilowa o 2—6 atomach wegla, grupe dwualkiloaminoalkilowa o lacznie 4—7 ato¬ mach wegla lub grupe aralkilowa o 7—9 atomach wegla, i pierscienie A i B moga byc podstawione atomami chlorowca o liczbie atomowej do 35, grupanii alkilowymi lub alkokteylowyimi o 1—1I6 atomach wegla, grupami trójfluorometylowymi lub nitrowymi, oraz soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1 z nieorganicznymi i o^anicznymi kwa¬ sami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym Y oznacza grupe aminowa, Ri, R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a pierscienie A i B sa ewentualnie podstawione jak wyzej podano, poddaje sie cyklizacji i otrzymany pro¬ dukt reakcji o ogólnym wzorze 1 ewentualnie prze¬ prowadza sie w sól addycyjna z kwasem nieor¬ ganicznym lub organicznym. 18. Sposób wytwarzania nowyich pochodnych dwuazepiny o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, jeden z rodników R2 i R3 oznacza grupe dwualkiloaminoalkilowa o lacznie 4—7 atoniach wegla, a drugi z rodników R2 i R3 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, grupe hydroksyalkilowa o 2^6 atomach wegla, girupe dwualkiloaminoalkilowa o lacznie 4—7 ato¬ mach wegla lub grupe aralkilowa o, 7—9 atomach wegla, i pierscienie A i B moga byc podstawione atomami chlorowca o liczbie atomowej do 35, gru¬ pami alkilowymi lub alkoksylowymi o 1—6 ato¬ mach wegla, grupami trójfluorometylowyini lub nitrowymi, oraz soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1 z nieorganicznymi i organicznymi kwa¬ sami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzo¬ rze 2, w którym Y oznacza grupe zawierajaca azot, dajaca sie na drodze redukcji przeprowadzic in situ w grupe aminowa, Ri, R2 i R3 maja wy¬ zej podane znaczenie, a pierscienie Aj B sa ewen¬ tualnie podstawione jak wyzej podano, poddaje sie redukcji w warunkach cyklizujacych i otrzy¬ many produkt reakcji o ogólnym wzorze 1 ewen¬ tualnie przeprowadza sie w sól addycyjna z kwa¬ sem nieorganicznym lub organicznym. 19. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60/ 15 dwuazepiny o wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wodcru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, Jeden z rodników R2 i B3 oznacza grupe dwualkiloandnoatkilowa o laczn&e 4—7 atomach wegla, a drugi z rodników R2 i Rj oznacza atom wodom, rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, grupe hydroksyalkCowa o 2—4 atomach wegla, grupe dwualkiloaminoalkilowa o lacznie 4—7 ato- macft wegla lub grupe aralktlowa o 7—* atomach wegla, 1 pierscienie A i B moga byc podstawione atomami ahkarcrwfca o Ucztom atomowej do 3S, gru¬ pami alkilowymi lub alkoksylowymi o 1—6 ato¬ mach wegla, grupami trójfluoroinetylowymi lub nitrowymi, oraz soli addycyjnych zwiazków o wzorze 1 z nieorganicznymi f organicznymi kwa¬ sami, zuaariemry tym, te awiazek o ogólnymi wzo¬ rze 2, w którym T oznacza grupe zawierajaca azot, dajaca cie na drodze «olwolizy przeprowa¬ dzic m situ w grupe aminowa, Ri, Rj i Rj maja wyzej podane znaczenie, a pierscienie A i 8 sa ewentualnie podstawione lak wyzej podano, pod¬ daje «ie aolwolizie w warunkach cykUzujacych 1 otrzymany produkt reakcji o ogólnym wzorze 1 ewentualnie przeprowadza wta w aól addycyjna z fnwasem nieórganteznym lub organicznym. fO. - Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwuazepiny o wzorze la, w którym R^ oznacza atom wodoru kro rudnik alkilowy o 1—9 atomach wegla^ Jeden z rodników R2 i Rj oznacza grupe dwualMIoaniinoalkilowa o lacznie 4—7 atomach wegla, a dru^ z rodników R* t A oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—* atomach wegla, grupe hydroksyalkflowa o 3—0 atomach wegla, grupe dwualkfloamlnoafkilowa o tapanie 4—7 ato¬ mach wegla lub grupe aralki&owa o 7—• ato¬ mach wegla, i pierscienie A i B moga byc pod¬ stawione atomami chlorowca o liczbie atomowej do 35, grupami alkilowymi lub aakoksymwyini o 1—4 atomach wegta, grupami trójfluorometyk)- wymi lub nitrowymi, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym 7 oznacza grupe aminowa, Rt, Bf i % maja wyzej podane zna¬ czenie, a pierscienie A i B sa ewentualnie pod¬ stawione Jak wyzej podano, poddaje sie cyklizacji i otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym Ri, R2 i Rs maja wyzej podane znaczenie, a pierscie¬ nie A i B sa ewentualnie podstawione jak wy¬ zej podano, utlenia sie. 31. Sposób wedlug zastrz. 20, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie za pomoca nadtlenku wo¬ doru lub za pomoca nadkwasu. 32. Sposób wedlug zastrz. 21, znamienny tym, ze trtlenftanle prowadzi sie za pomoca kwasu m-chlo- nmadbenzoesowego. 33. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwtssaeniny o wzorze la, w którym Ri oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, Jeden z aodnjflców Rj.i R3 oznacza grupe dwnalkiloatnlnoalkflowa o lacznie 4—7 atomach 1* wegla, a drugi z rodników Rj i R$ oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—* atomach wegla, grupe hydroksyalkalowa o 2^-6 atomach wegla, -grupe dwualdloaminoalkilowa o lacznie 4—7 ato- 3 mach wegla lub grupe aralkilowa o 7—9 atomach wegla, i pierscienie A i B moga byc podstawione atomami chlorowca o liczbie atomowe] do 35, grupami alkilowymi lub alkoksylowymi o 1—6 atomach wegla, 1* grupami tfójfluorometylowymi lub nitrowymi, znamienny tym, ze zwiazek rze 2, w którym Y oznacza grupe zawierajaca azot, dajaca sie na drodze redukcji przeprowadzic m situ w gmine aminowa, Ri, R* i R3 maja wy- 15 zej podane znaczenie, a pierfie&enie A i B sa ewen¬ tualnie podstawione jak wyzej podano, poddaje sie redukcS w wsusmkach cyfcttzujacych i otrzy¬ many zwiazek o wzorze 1, w którym R*, R2 i Rs maja wyzej podane znaczenie, a pierscienie A i B * sa ewentualnie podstawione jak wyzej podano, utlenia sie. 24. Sposób wedlug aastrz. 33, znamienny tym, £e utlenianie prowadzi sie za pomoca nadtlenku wo¬ doru lub za pomoca nadkwasu. 25 25. S|pos6b wedlug zastrz. 24, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie za pomoca kwasu m-chlo- rojnadbenzoesowego. 2&* 'Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwuazepiny o wzorze la, w którym Ri oznacza atom wodom lub nodnik alkilowy o 1—3 ato¬ mach wegla, jecB£L z noduików B{ i B| oznacza grupe dwualkiloaminoalkilowa o laoanag 4—7 atp- ^mach wegla, a dragi z rodników R* i R3 oznacza atom wodoru, iodnik alkilowy x 1—6 atomach we¬ gla, grupe 1^4rpksyalkilow4 o 2—6 atomach we¬ gla, giupa dwualkiloaminoalkótoi^ o lacznie 4—7 atomach wegla lub £rupe. aralkilowa o 7—£ ato¬ mach wegla, i njezscianie A i B moga byc pod¬ stawione atomami chlorowca o liczbie atomowej do 35, grupami alkilowymi lub alkoksylowymi o 1—6 atomach wegla, grupami trójfluocrometylowy- mi Ipb nitrowymi, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Y oznacza grupe zawierajaca azot, dajaca sie na drodze solwolizy przeprowadzic in situ w grupe aminowa, Ri, R2 i R| maja wyzej podane znaczenie, a pierscienie A i B sa ewentualnie podstawione jak wyzej po¬ dano, poddaje sie solwolizie w warunkach cykU¬ zujacych i otrzymany zwiazek o wzorze 1, w któ¬ ro rym Rj, R2 i R« maja wyzej podane znaczenie, a pierscienie A i B sa ewentualnie podstawione jak wyzej podano, utlenia sie. 27. Sposób wedlug zastrz. 26, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie za pomoca nadtlenku wo- 55 doru lub za pomca nadkwasu. 28. Sposób wedlug zastrz. 27, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie za pomoca kwasu ra-chlQi ponadlfcenzoesowefo, 30 45 / .92656 J<2 CO-Nx vh *3 N —C. Ali £H-R C = N Wzór 1 /°2 CO-N c=o B I Wzór 292656 [AJL Bj Wzór 3 CH-R, Wzór 4 H-N y^t \i Wzór 5 ^Vz(5r /a Cena 10 zl DN-3 zam. 381/77 PL