CH567020A5 - 4h-s-triazolo (1,5-a) (1,4) benzodiazepine-2-carboxylic acid amide(s) - CNS inhibitors, anticonvulsants, tranquillizers, etc. - Google Patents

4h-s-triazolo (1,5-a) (1,4) benzodiazepine-2-carboxylic acid amide(s) - CNS inhibitors, anticonvulsants, tranquillizers, etc.

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CH567020A5 CH173872A CH173872A CH567020A5 CH 567020 A5 CH567020 A5 CH 567020A5 CH 173872 A CH173872 A CH 173872A CH 173872 A CH173872 A CH 173872A CH 567020 A5 CH567020 A5 CH 567020A5
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Description


  
 



   Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   4H-s-Triazolotl ,5-ai[l ,4ibenzodiaze-    pinen der allgemeinen Formel I,
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 in welcher
R1 Wasserstoff oder eine   Alkylgruppe    mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R2 und   R3    Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder Aralkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei niedere Alkylgruppen R2 und   R3,    unter sich in   ,8-    oder   y-Stellung    auch direkt oder über ein Sauerstoffatom, die Iminogruppe,

   eine niedere Alkylamino- oder Hydroxyalkylaminogruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen zu einem   zweiwertigen    Rest mit insgesamt höchstens 10 Kohlenstoffatomen verbunden sein   kön    nen und die Ringe A und B durch Halogen bis Atomnummer 35,   A}kyl-    oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein können.



   Das erfindungsgemässe Verfahren ermöglicht auch die Herstellung der 5-Oxide und der Additionssalze der Verbindungen der allgemeinen-Formel I mit anorganischen und organischen Säuren
In den Verbindungen der allgemeinen Formel   list    R1 als Alkylgruppe z.B. die   Methyl-,    Äthyl- oder Propylgruppe;

  R2 und   Rs    sind als Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen beispielsweise Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder Hexylgruppen und vorzugsweise Methylgruppen, als Hydroxyalkylgruppen mit höchstens 6 Koh   lenstoffatomen z.B. 2-Hydroxypropyl-, 3 -Hydroxypropyl-,    2-Hydroxybutyl-,   3 -Hydroxybutyl-,      2-Hydroxy-1-methyl-pro-    pyl-, 2-Hydroxypentyl-, 2-Hydroxyhexyl- und insbesondere 2-Hydroxyäthylgruppen, und als Aralkylgruppen mit höchstens 7 bis 9 Kohlenstoffatomen z.B. Benzyl-,   Phenäthyl-,       -,      o-,    m- oder   pMethylbenzyl-,    3-Phenylpropyl- oder   a,-Methyl-    phenäthylgruppen.



   Unter sich in   0-    oder y-Stellung in der oben definierten Weise verbundene Alkylgruppen R, und   R    bilden zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom, d.h. als Gruppierung   NR2R3    z.B. die 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydro-lH -azepin-l-yl-, Morpholino-, 1-Piperazinyl- oder Hexahydro   -IH-1,4diazepin-1-ylgruppe.    Die beiden letzteren Gruppen können in 4-Stellung, d.h. in der Iminogruppe z.B. durch eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, 2-Hydroxyäthyl-,   2-Hydroxypropyl-.    3-Hydroxypropyl- oder 3-Hydroxybutylgruppe substituiert sein, während alle vorgenannten Ringe an Kohlenstoffatomen noch durch Äthyl-, Propyl- oder insbesondere Methylgruppen substituiert sein können.   Ats    Beispiele von C-alkylsubstituierten bzw.

  C- und Nsubstituierten Resten   NR2R3,    seien die   2,5-Dimethyl-l-pyrrt > -    lidinyl-, 2-Methyl-, 3-Methyl- und 4-Methyl-piperidino-, 2,6-Dimethyl-piperidino-, 2,4,6-Trimethyl-piperidino-, 2,2,6,6   -Tetramethyl-piperidino,      2,5-Dimethyl- 1 -piperazinyl-,    2,4,5   -Trimethyl-l -piperazinyl-,      2,4,6-Trimethyl-l -piperazinyl-    und   3,4,5-Trimethyl-l -piperazinyl-gruppe    genannt.



   Halogenatome als Substituenten der Ringe A und B sind Fluor-, Chlor- oder Bromatome, während als Alkylgruppen bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl, Butyl-, Isobutyl-, Tert.butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 2,2-Dimethyl-propyl-, Hexyl- oder Isohexylgruppen bzw. Methoxy-,   Äthoxy-,    Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, Pentyloxy-, Isopentyloxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, Hexyloxy- oder Isohexyloxy-gruppen in Betracht kommen. Ein Substituent des Ringes A befindet sich   insbesondere    in 8-Stellung und ist vorzugsweise Fluor, Brom, die Nitrogruppe, die Trifluormethylgruppe und vor allem Chlor. Der Ring B ist vorzugsweise unsubstituiert oder durch Fluor, Chlor oder Brom in beliebiger Stellung, insbesondere jedoch durch Fluor oder Chlor in o-Stellung, substituiert.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I ihre 5-Oxide und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.



  Sie wirken zentraldämpfend,   insbesondere    antikonwlsiv, antiaggressiv und narkosepotenzierend. Die   antikonvulsive    Wirksamkeit   lasst    sich z.B. im Pentetrazolkrampf-Test an der Maus mit Dosen ab ca. 0,3 mg/kg per os und im Strychninkrampf-Test an der Maus mit Dosen ab ca. 1,5 mg/kg per os feststellen. Die   zeirtral-dämpfenden,    insbesondere antikonvulsiven Eigenschaften sowie weitere Wirkungsqualitäten, welche durch   ausgewählte    Standardversuche   tvgl.    W.



  Theobald und H.A. Kunz, Arzneimittelforsch. 13, 122 (1963) sowie W. Theobald et al., Arzneimittelforsch. 17, 561   (1967)3    erfasst werden können, charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre 5-Oxide sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren als Wirkstoffe für Psychosedative (Tranquilizers) und   Antikonvulsiva,    die z.B. zur Behandlung von   Spannung    und   Erregungszuständen    sowie zur Behand   hmg    der Epilepsie anwendbar sind.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch als Ausgangsstoffe für ein anderes Verfahren zur Herstellung der entsprechenden 5-Oxide mit ähnlichen pharmakologischen Eigenschaften Verwendung finden.



   Von besonderer Bedeutung sind Verbindungen der   allge-    meinen Formel I, in denen   Rt      Wasserstoff    ist,   R2   und   Rz    Wasserstoff und/oder Methyl oder   Äthylgruppen    darstellen, der Ring A unsubstituiert oder vorzugsweise durch ein Halogenatom bis Atomnummer 35, die Nitro- oder Trifluormethyl-gruppe substituiert ist und der Ring B entweder unsubstituiert oder durch einen der für den Ring A genannten Substituenten substituiert ist. 

  Besonders wertvoll sind innerhalb dieser Verbindungsgruppe einerseits Verbindungen mit einem der obengenannten Substituenten, insbesondere einem Chloratom, mit Ring A in 8-Stellung und anderseits solche mit unsubstituiertem oder in ortho-Stellung durch Fluor oder Chlor substituiertem Ring B und vor allem jene Verbindungen, welche die   genannten    Substitutionsmerkmale für die Ringe A und B auf sich vereinigen,

   wie das 6-Phenyl-8-chlor   4H-s-tflazolo!1 ,5-a]t1 ,43benzodiazepin-2-carboxamid,    das   N,N-DimethyS    und das N,N-Diäthyl-6-phenyl-8-chlor-4H   -s-triazolot 1 ,5-a]t1 ,4ibenzodiazepin-2-carboxamld    und die entsprechenden Verbindungen mit der 6-(o-Fluorphenyl)- und     6-(o-Chlorphenyl)-gruppe    anstelle der   6-Phenylgruppe,    wie das N,N-Diäthyl-6-(o-chlorphenyl)- 8-chlor-4H-s-triazolo   [1,5-a][l ,4]benzodiazepin-2-carboxamid    sowie das N,N-Dimethyl- und das   N,N-Diäthyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-      -triazolot 1 ,S-a][l    ,4]benzodiazepin-2-carboxamid.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre   S-Oxi-    de und ihre Säureadditionssalze werden   erfindungsgemäss    hergestellt, indem man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II,
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 in welcher R, die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen Carbonsäure oder das 5-Oxid einer solchen Verbindung, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
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 in welcher R2 und   Rs    die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer solchen Verbindung umsetzt und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I bzw.

   ihr 5 Oxid als freie Base oder als Additionssalz mit einer   awrga-    nischen oder organischen Säure isoliert. Zur   Ausführung    dieses Verfahrens wird beispielsweise eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines Carbodiimids, wie z.B.



     DicyclohexyI;carbodiimid,    in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, umgesetzt. Niedere Alkylester, wie z.B. die Methylester oder   Äthylester    der Carbonsäuren der allgemeinen Formel II, ferner auch die Amide liefern beim Erhitzen mit Verbindungen der allgemeinen Formel III die entsprechenden Amide der allgemeinen Formel I.



   Als weitere reaktionsfähige funktionelle Derivate von Carbonsäuren der allgemeinen Formel II eignen sich die   Halogenide,      insbesondaere    die Chloride, und Anhydride, insbesondere die gemischten Anhydride mit Kohlensäurehalb   estern    Diese funktionellen Derivate werden mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. einer starken tertiären organischen Base, wie Triäthylamin,   N-Äthyl-diisopro-      pylamin,    Pyridin oder s-Collidin, die im   Überschuss    auch als Reaktionsmedium dienen kann, oder in Gegenwart eines Überschusses der Reaktionskomponente der allgemeinen Formel III in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z.B.

  Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol oder Dimethylformamid, umgesetzt. Als weitere Derivate der Carbonsäuren der allgemeinen Formel II kommen z.B. deren p-Nitrophenylester und Cyanmethylester in Betracht, die mit Verbindungen der allgemeinen Formel III in inerten organischen Lösungsmitteln, nötigenfalls unter Erwärmen, umgesetzt werden. Unter analogen Bedingungen werden die   l-Imidazolide    der Carbonsäuren der allgemeinen Formel II mit Verbindungen der allgemeinen Formel III umgesetzt.



   Als reaktionsfähige funktionelle Derivate von Verbindungen der allgemeinen Formel III, welche direkt mit Säuren der   allgemeinen    Formel II umgesetzt werden können, seien die von Verbindungen der allgemeinen Formel III mit einem Wasserstoffatom als R, abgeleiteten Isocyanate und Isothiocyanate genannt. Diese werden mit den Säuren der allgemeinen Formel II erhitzt, bis die äquimolare Menge Kohlendioxid bzw. Kohlenoxysulfid freigesetzt ist. Die Reaktionen mit Isocyanaten und Isothiocyanaten können in An- oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels von genügend hohem Siedepunkt bzw. -bereich durchgeführt werden.

  Als weitere   reakttonsfähige    funktionelle Derivate von Verbindungen der allgemeinen Formel III mit einem Wasserstoffatom als   R,    sind ferner zB. die durch Umsetzung dieser Amine mit   Trimethylsilylchlorid    in inerten, wasserfreien organischen Lösungsmitteln erhältlichen N-Trimethylsilylderivate zu nennen, die sich mit reaktionsfähigen funktionellen Derivaten der Säuren der allgemeinen Formel II in inerten organischen Lösungsmitteln zu N-Trimethylsilylderivaten von Amiden der allgemeinen Formel I umsetzen, aus welchen beim Zersetzen mit Wasser oder niederen Alkanolen die gewünschten Amide entstehen.



   Als funktionelle Derivate von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel III, in denen weder R2 noch   R3    ein Wasserstoffatom ist, werden z.B. deren   N-Chlrcarbonyl-    derivate mit Salzen, z.B. Alkalisalzen, von Carbonsäuren der allgemeinen Formel   Hin      Afr    oder Abwesenheit inerter organischer Lösungsmittel umgesetzt und die Reaktionsgemische erhitzt, bis die äquimolare Menge Kohlendioxid aus den primär gebildeten   Carbonsäure-Carbaminsäure-Anhydri-    den freigesetzt ist Ebenfalls von Verbindungen der allgemeinen Formel III mit von Wasserstoff verschiedenen Resten R2 und   R3    lassen sich   Schwefligsäuremonoalkylester-amide    und   Phosphorigsäure-o-phenylendiester-amide    ableiten,

   die bei der Umsetzung mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel II in organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Pyridin, Dioxan oder Dimethylformamid bzw. Benzol, die gewünschten Amide der allgemeinen Formel I liefern des Reaktionsgemisches, vorzugsweise zwischen ca. 20 und 600C, erfolgen.



   Die Bildung von Säureadditionssalzen und Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind weiter unten erläutert.



   Die bereits   erwähnte    Verwendung der nach dem   erfin    dungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R1, R2 und   R3    die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben und die   Ringe    A und B, wie dort angegeben, substituiert sein können, zur Herstellung ihrer 5-Oxide ist dadurch gekennzeichnet, dass man diese Verbindungen oxidiert. Die Oxidation wird vorzugsweise mit Wasserstoffperoxid oder mit einer Persäure bei einer Temperatur von ca. 0 bis   70"C    durchgeführt. Geeignete Persäuren sind z.B. Peressigsäure oder   Bemopersäuren,    wie Benzopersäure oder insbesondere m-Chlorbenzopersäure.

 

  Die Oxidationsmittel werden vorzugsweise in einem Lö   sungsmittel    eingesetzt, z.B. Peressigsäure in Essigsäure und Benzopersäure in Halogenkohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid oder Chloroform.



   Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II für das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Verbin  dungen der allgemeinen Formel I werden z.B. wie folgt erhalten:
Man geht von Verbindungen der allgemeinen Formel   IV    aus,
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 in welcher die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können. Solche Verbindungen sind in der Literatur beschrieben, z.B. das   2-Amino-5-chlorbenzo-    phenon [vgl. F.D. Chattaway, J. Chem. Sac. 85,   344(1904)],    das   2-Amino-2',5-dichloracetophenon    [vgl. L.H. Sternbach et al., J. Org. Chem. 26, 4488 (1961)] sowie das 2-Amino-5   -chlor-2'-fluorbenzophenon    und weitere [vgl. L.H. Sternbach et al., J. Org. Chem. 27, 3781-3788 (1962)].

  Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden diazotiert und anschliessend die erhaltenen Diazoniumsalze mit (2-Chloralkanamido)   -malonsäurediäthylestern,    deren Chloralkanamido-gruppe höchstens 5 Kohlenstoffatome aufweist, wie z.B. (2-Chlor   acetamido)-malonsäure-diäthylester    [vgl. Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem. Soc. 31,   108-110 (1954)],    zu den entsprechenden   (2-Chloralkanamido)-(2-benzoyl-phenylazo)-malon-    säure-diäthylestern gekuppelt. Dann führt man die Kupplungsprodukte durch aufeinanderfolgende Einwirkung von Natriumhydroxid und Salzsäure in die Verbindungen der allgemeinen Formel V
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 in welcher R1 die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, über. Diese Verbindungen.



  werden analog dem erfindungsgemässen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, vorzugsweise nach Vorbehandlung mit Kaliumjodid, mit wässrigern Ammoniak oder ferner mit Hexamethylentetramin   um-    gesetzt, wobei das Chlor- bzw. Jodatom durch die Aminogruppe ersetzt wird und gleichzeitig unter Wasserabspaltung Ringschluss zu den Carbonsäuren der allgemeinen Formel II eintritt. Man kann auch die Verbindungen der allgemeinen Formel V zunächst, nach Vorbehandlung mit Kaliumjodid, mit Natriumazid zu Verbindungen der allgemeinen Formel VI
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 umsetzen, in welcher R, die unter der Formel I angegebene   Bedeutung    hat und die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können.

  Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI werden hierauf mit Triphenylphosphin unter Stickstoffentwicklung zu Carbonsäuren der allgemeinen Formel II cyclisiert.



   Aus den Carbonsäuren der allgemeinen Formel II werden gewünschtenfalls reaktionsfähige funktionelle Derivate nach üblichen Methoden hergestellt. Beispielsweise erhält man durch Einwirkung von überschüssigem Thionylchlorid bei dessen Siedetemperatur und Entfernen des Überschusses an Thionylchlorid im Vakuum die Hydrochloride der Chlorinde von Carbonsäuren der allgemeinen Formel II, die man vorzugsweise direkt mit einem entsprechend dem anwesenden Chlorwasserstoff erhöhten   Überschuss    an Verbindungen der allgemeinen Formel III umsetzt.   Niedere    Alkylester von Carbonsäuren der allgemeinen Formel II erhält man z.B.



  durch Kochen der Carbonsäuren in den als Esterkomponente gewünschten, mit Chlorwasserstoff gesättigten niederen Alkanolen. Ferner erhält man z.B. gemischte Anhydride mit   Alkoxyamei sensäuren    durch   Umsetzung    der Carbonsäuren der allgemeinen Formel II mit niederen Chlorameisensäurealkylestern in der Kälte in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Triäthylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran. Zur Herstellung der   l-Imidazolide    der Carbonsäuren der allgemeinen Formel II   lässt    man z.B. letzte re bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur    auf 1,1 -Carbonyldiimidazol einwirken, bis die Kohlendioxid-    entwicklung   beendet    ist.

  Die p-Nitrophenylester erhält man z.B. durch Umsetzung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel II mit   pNitrophenol    in Gegenwart von N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimid in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, in der Kälte.



   Die nach dem   erfindungsgemässen    Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise verwendet man zur Salzbildung die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure oder Ci  tronensäure, vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie z.B. von Aceton, Methanol, Äthanol, Äther oder deren Gemischen.



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre 5-Oxide und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden vorzugsweise peroral oder rektal verabreicht Die täglichen Dosen bewegen sich zwischen 0,02 und 2 mg/ kg für Warmblüter. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten oder Suppositorien, enthalten vorzugsweise 0,5-50 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes, d.h.



  einer Verbindung der allgemeinen Formel I, ihres 5-Oxides oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.



   Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht bekannten Ausgangsstoffen näher so wie ihre Verwendung zur Herstellung von entsprechenden   5-Oxiden,    sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.



      Beispiels   
5,08 g (0,015 Mol)   6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[l ,5-a]-      11 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäure    werden mit 50 ml Thionylchlorid eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Die klare gelbe Lösung wird bei   409    im Vakuum eingedampft und der Rückstand zur totalen Entfernung des Thionylchlorids nochmals in 100 ml abs. Toluol gelöst und wieder eingedampft.



   Das erhaltene rohe   6-Phenl-8-chlor-4H-striazolo[ 1,5-al-      [1 ,4]benzodiazepin-2-carbonylchlorid-hydrochlorid    wird mit einer Lösung von 22 g (0,3 Mol) Diäthylamin in 100 ml abs.



  Dioxan übergossen und eine Stunde unter Rückfluss gekocht.



  Dann wird das Reaktionsgemisch bei   40     im Vakuum eingedampft und der   Rückstand'    im Gemisch von 250 ml Chloroform und 100 ml Wasser gelöst. Die organische Phase wird noch zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei   40     im Vakuum eingedampft.



  Den Rückstand kristallisiert man aus Benzol-Hexan und erhält nach dem Trocknen im Vakuum das N,N-Diäthyl-6-phe   nyl-8-chlor-4H-s-triazolo[l ,5-a][l ,4ibenzodiazepin-2-car-    boxamid vom Smp. 175-1770.



   In analoger Weise erhält man unter Verwendung der nachstehend genannten Amine anstelle des Diäthylamins die unten genannten Endstoffe: mit 13,5 g (0,3 Mol) Dimethylamin das N,N-Dimethyl-6   -phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[l ,5-a][l ,4lbenzodiazepin-2-    -carboxamid vom Smp. 135-1370 (aus Methylenchlorid-Hexan); mit 9,3 g (0,3 Mol) Methylamin das N-Methyl-6-phenyl-8   -chlor-4H-s-triazolo[l ,5.aj[l ,4ibenzodiazepin2-carboxamid:    mit 13,5 g (0,3 Mol)   Methylamin    das N-Äthyl-6-phenyl-8-chlor -4H-s-triazolo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-2-carboxamid; mit 18 g (0,3 Mol) Isopropylamin das   N-Isopropyl-Sphenyl-      -8-chlor-4H-s-triazolo[l ,5-a][l    ,4]benzodiazepin-2-carboxamid;

   mit 21,3 g (0,3 Mol) Pyrrolidin das 1-{(6-Phenyl-8-chlor-4H   -s-triazolo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-2-yl)-carbonyl}-pyr-    rolidin; mit 25,5 g (0,3 Mol) Piperidin das   1 -[(6-Phenyl-8-chlor-4H-s-       -triazolo[ 1 ,5-a] [1 ,43benzodiazepin-2-yl)carbonylj-piperidin;    mit 26 g (0,3 Mol) Morpholin das   4-[(6-Phenyl-8-chlor-4H-s-       -triazolo[ 1 5-al [1 ,4]benzodiazepin-2-yl)-carbonyl] -morpholin;

  ;    mit 15 g (0,15 Mol) l-Methyl-piperazin und Verwendung von 250   ml    Methylenchlorid und 100   mi      0,1-n.    Natronlauge anstelle von Chloroform-Wasser zum Lösen des Eindampfrückstandes des Reaktionsgemisches das   1-[(6-Phenyl-8-chlor-      4H-ftiazolo!l ,5-a][l ,43benzodiazepin-2-yI)-carbonyl]-4-    -methyl-piperazin.



   Ebenfalls analog erhält man unter Verwendung der nachstehend angegebenen, stets 0,015 Mol entsprechenden Mengen von substituierten   6-Phenyl-4H-s-triazolo[l ,5-ai[1 ,4]ben-    zodiazepin-2-carbonsäuren und 22 g (0,3 Mol) Diäthylamin bzw. 13,5 g (0,3 Mol) Dimethylamin die entsprechenden Amide:

   ausgehend von 5,60 g   6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazo-      lo[l,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure    das N,N-Diäthyl -6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1 ,5-a] [1 ,4]benzodiaze- pin-2-carboxamid vom Smp.   156-158"    (aus Isopropanol) und das   N,N.Dimethyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo      [1 ,5.a][l ,4]benzodiazepin-2-carboxamid    vom Smp. 142-1450 (aus Isopropanol);

   ausgehend von 5,35 g 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor4H-s-triazolo   [1 ,5-aj[1 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäure    das N,N-Diäthyl-6   -(o-fluorphenyi)-8-chlor-4H-s-triazolo[l ,5-a][l    ,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp.   200-202"    (aus Isopropanol) und das   N,N-Dimethyl-6. (o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-      [1 ,5-a][l ,4]benzodiazepin.2-carboxamid    vom Smp. 180-1820 (aus Isopropanol); ausgehend von 6,10 g   6-(α,α,α-Trifluor-o-tolyl)-8-chlor-4H-s-    -triazolo[1,5-a][1 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäure das N,N Diäthyl- und das   N,N-Dimethyl-6-(α,α,α-trifluor-o-tolyl) -8-    -chlor-4H-s-triazolo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-2-carboxamid;

   ausgehend von 4,83 g   6-Phenyl-8-fluor-4H-s-triazolo[1,5-al-      [1,4]benzodiazepin;2earbonsäure    das N,N-Diäthyl- und das   N,N-Dimethyl-6-phenyl-8-fluor-4H-s4riazolo[1 ,5-a][l ,4]ben- zod'iazepin-2-carboxamid;    ausgehend von 5,75 g   6-Phenyl-8-brom-4H-s-triazolo[1 ,5-a]-      (1 ,4jbenzodiazepin-2-carbonsäure    das N,N-Diäthyl- und das N,N-Dimethyl-6-phenyl-8-brom-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]ben- zodiazepin-2-carboxamid; ausgehend von 6,10 g   6-Phenyl-8-(trifluormethyl);4H-s-    -triazolo[ 1,5-a] [1 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäure das N,N-Di äthyl- und das   N,N-Dimethyl-6-phenyl-8-(trifluormethyl)-411.   



  -s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid; ausgehend von 5,24 g   6-Phenyl- 8-nitro-4H-s-triazolo[1 ,5-a]-      [1 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäure    das N,N-Diäthyl- und das   N,N-Dimethyl-6-phenyl-8.nitro-4H-s-triazolo[1      ,5-a] [1    ,4]benzodiazepin-2-carboxamid.



   Die 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiaze- pin-2-carbonsäure wird wie folgt hergestellt: a) Eine Lösung von- 58,0 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-chlor -benzophenon [vgl. F.D. Chattaway, J. Chem. Soc. 85, 344 (1904)] in 310 ml Eisessig-konz. Salzsäure (4:1) wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 50 ml (0,25 Mol) wässriger Natriumnitritlösung diazotiert. Die erhaltene Diazoniumsalzlösung versetzt man mit 150 g Eis und tropfenweise rasch mit einer Lösung von 52,4 g (0,208 Mol) (2-Chloracetamido) -malonsäurediäthylester [vgl. Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem. Soc. 31,   108-110 (1954)]    in 600 ml Aceton. Anschliessend tropft man bei 5-100 im Laufe von 20 Minuten eine Lösung von 276,0 g (2 Mol) Kaliumcarbonat in 500 ml Wasser zu, rührt noch eine Stunde weiter und fügt dann Benzol und gesättigte   Natriumchioridlösung    zu. 

  Die Benzollösung wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.



  Man erhält 121 g rohen   2'-Chloracetamido-(2-benzoyl-4-    -chlor-phenylazo)-malonsäurediäthylester, den man in 1,5 Liter Dioxan löst. Zur erhaltenen DioxanIösung fügt man 36 g (0,9 Mol) Natriumhydroxid, gelöst in 2 Liter Wasser, rührt das Gemisch 30 Minuten und dampft dann das Dioxan im Vakuum ab. Der Rückstand wird mit 500 ml Wasser verdünnt, 20 g Aktivkohle zugefügt, das Gemisch gut umgerührt und über gereinigte Diatomeenerde filtriert. Man fügt zum Filtrat unter gutem Rühren 2-n. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion, saugt die ausgefallene Carbonsäure ab,  wäscht mit Wasser nach und kristallisiert sie aus heissem Methanol um.

  Die erhaltene   1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-5-      -(chiormethyl) - 1 H-1 ,2,4-triazol-3 -carbonsäure    sintert bei   137-1380    und schmilzt unter Zersetzung bei   169-171".    Die Kristalle enthalten eine äquimolare Mengen Methanol.



   In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 66,5 g (0,25 Mol) 2-Amino-2',5-dichlorbenzophenon die 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-   -5-(chlonmethyl)-lH-1,2,4-triazol-3-carbonsäure,    Smp. 170   175     (Zersetzung; Substanz aus Lösung in wässrigem   Ammo-    niak ausgefällt mit 2-n.

  Salzsäure); unter Verwendung von 62,5 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-chlor-2' -fluorbenzophenon die   1-[2-(o-Fluorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-      -5-(chlormethyl)-lH-1,2,4-triazol-3-carbonsäure,    (erstarrter Schaum); unter Verwendung von 75,0 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-chlor-2'   -(trifluormethyl)-benzophenon    die   1 -[2-(,za-Tnfluor-o-    -tolyl)-4-chlorphenyl]-5- (chlormethyl)- 1H- 1, 2,4-triazol- 3- car- bonsäure;

   unter Verwendung von 53,8 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-fluorbenzophenon die   1 -(2-Benzoyl-4-fluorphenyl) -5.(chlormethyl)-      -1H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure;    unter Verwendung von 69,0 g (0,25 Mol) 2-Amino-5-brombenzophenon die 1 -(2-Benzoyl-4-bromphenyl)-5-(chlorme-   thyl)-1H-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure;    unter   Verwendung    von 66,2 g (0,25 Mol)   2-Amino-5-(triflur-    methyl)-benzophenon die   1-(2-Benzoyl-α,α,α-trifluor-p-tolyl)-    -5-(chlormethyl)-1H-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure; unter Verwendung von 60,8 g (0,25 Mol)   2-Amino-5-nitro-    benzophenon die   1-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-5-(chlormethyl)-      -1H-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure.   



   b) 33,2 g (0,20 Mol) Kaliumjodid werden in 85 ml Wasser gelöst. Die erhaltene Lösung verdünnt man mit 850 ml Dioxan und fügt bei   25     unter Rühren 71,5 g (0,175 Mol) der nach a) hergestellten   1 .(2.Benzoyl.4-chlorphenyl)-5-(chlormethyl)-      -1H-1,2,4-triazol-3-carbonsäure,    welche eine äquimolare Menge Methanol enthält, zu. Die Reaktionslösung wird eine Stunde auf   45-50"    erwärmt, mit 0,5 Liter wässrigem Ammoniak versetzt, das Gemisch 2 Stunden auf   45-50"    erwärmt und im Vakuum eingedampft. Man löst den Rückstand in 2 Liter Wasser und versetzt die Lösung mit 2-n.



  Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Die freie Carbonsäure fällt aus; sie wird abgesaugt, mit Wasser neutralgewaschen, mit Methanol nachgewaschen und im Vakuum bei 120-1300 getrocknet. Die erhaltene 6-Phenyl-8-chlor-4H -s-triazolo[1 ,5-a][1 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäure zersetzt sich bei 1700.



   In analoger Weise erhält   man    aus 72,0 g (0,175 Mol) 1-[2-(o-Chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-   -5-(chlormethyl)-1H-1 ,2,44riazol-3-carbonsäure    die 6-(o   -Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l      ,5-a][l    ,4]benzodiazepin -2-carbonsäure, Smp.   190-195     (Zersetzung; aus Methanol); aus 69,0 g (0,175 Mol)   1 .[2.(o-Fluorbenzoyl)-4.chlorphenyl]-      -5-(chlormethyl3-lH-1,2,4-triazol-3-carbonsäure    die 6-(o    -Fluorphenyl)- 8.chlor-4H-s-triazolo[ 1 ,5-a] [1 ,4]benzodiazepin-      -2-carbonsäure,    Smp. 179-1820 (Zersetzung; aus Methanol);

   aus 77,6 g (0,175 Mol)   1-[2-(α,α,α-Trifluor-o-tolyl)-4-chlor-    phenyl]-5-(chlormethyl)-1H-1 ,2,4-triazol-3 -carbonsäure die   6-(cala-Trinuor-o-tolyl)-8-chlor-4H-s- 1 ,5-a][1 41-    benzodiazepin-2-carbonsäure; aus 63,0 g (0,175 Mol) 1-(2-Benzoyl-4-fluorphenyl)-5-(chlor-   methyl)-1H-1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure    die 6-Phenyl-8-fluor   -4H-s-triazolofl ,5-a] [1 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäur;    aus 73,7 g (0,175 Mol)   1-(2-Benzoyl-4-bromphenyl)-5-(chlor-    methyl)-1H-1,2,4-triazol-3 -carbonsäure die 6-Phenyl-8-brom -4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure;

   aus 71,8 g (0,175 Mol)   1-(2-Benzoyl-sc,cc,0c-trifluor-p-tolyl)-5-      -(chlormethyl)-lH-1,2,4-triazol-3-carbonsäure    die 6-Phenyl   -8-(trifluormethyl)-4H-s-triazolol ,5-a1[1 ,4]benzdiazepin-2-    -carbonsäure; aus 67,9 g (0,175 Mol)   1-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-5-(chlor-      methyl)-1H- 1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure    die 6-Phenyl-8-nitro -4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazopin-2-carbonsäure.



   Beispiel 2
Man löst 3,67 g (0,010 Mol) 6-Phenyl-8-chlor4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäureäthylester bei 40  in 300 ml Äthanol und fügt dann 50 ml konz. wässrige Ammoniaklösung zu. Die klare Lösung wird während 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und darauf bei 400 im Vakuum eingedampft. Den roten Rückstand schlämmt man in 100 ml Wasser auf, saugt ihn ab und wäscht das Filtergut mit Wasser nach. Nach Umkristallisation aus   Metha-    nol und Trocknen bei   100-120     im Vakuum erhält man das   6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1      ,5-al[l    ,4]benzodiazepin-2 -carboxamid vom Smp. 252-2540.



   In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 4,02 g (0,010 Mol) 6-(o-Chlorphenyl) -8-chlor-4H-s-triazolo[1 ,5-a][1 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäure - äthylester das 6- (o-Chlorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a]-   [1 ,4]henzodiazepin-2.carboxamid    vom Smp. 283-2850 (aus Methanol), und unter Verwendung von 3,85 g (0,010 Mol) 6-(o-Fluorphenyl)    -8-chlor-4H-s-triazolo[1 ,5-a][1,4]benzodiazepin-2.carbonsäu.   



  reäthylester das   6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a]-    [1,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 250-2520 (unter Zersetzung, aus Äthanol).



   Die als Ausgangsstoffe benötigten ethylester werden wie folgt hergestellt: a) 6,77 g (0,020 Mol) 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a]   [1 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäure    [vgl. Beispiel   la)    und   b)1    werden in 250 ml abs. Äthanol suspendiert. Die Lösung wird unter Rühren und Kochen unter Rückfluss mit Chlorwasserstoffgas gesättigt. Die dabei entstandene, klare Lösung wird weitere 10 Stunden unter Rückfluss gekocht und darauf bei   40     im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml eiskalter,   5%iger    Natriumbicarbonatlösung und 100 ml Methylenchlorid gelöst, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 400 im Vakuum eingedampft.

  Der rohe, schmierige Rückstand wird eine Stunde mit 100 ml Äther unter Rückfluss gekocht, wobei Kristallisation eintritt. Nach Abkühlen auf   0     saugt man die Kristalle ab und wäscht sie mit Äther. Man erhält so den 6-Phenyl-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzo-   diazepin-2-carbonsäure-äthylester    vom Smp. 137-1380.



   Analog erhält man ausgehend von 7,46 g (0,020 Mol) 6-(o-Chlorphenyl)-8-chlor   -4H-s-triazolo[1 ,5-a] [1 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäure    deren Äthylester vom Smp. 211-2130 (aus Äthanol), und ausgehend von 7,13 g (0,020 Mol)   6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor    -4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure deren Äthylester vom Smp. 177-179 .

 

   Beispiel 3
3,63 g (0,0102 Mol)   6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-    -triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure werden mit 60 ml Thionylchlorid zwei Stunden unter Rückfluss gekocht.



  Die klare gelbe Lösung wird bei 400 im Vakuum eingedampft und der Rückstand zur totalen Entfernung des Thionylchlorids nochmals in 50 ml abs. Toluol gelöst und wieder eingedampft, wobei das rohe 6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s -triazolo[1 ,5-a][1 ,4]benzodiazepin-2-carbonylchlorid zurückbleibt. Es kann gewünschtenfalls aus Dioxan umkristallisiert werden und zeigt dann einen Smp. von 196-1980 (Zersetzung).  



   Zur weiteren Umsetzung wird das gesamte, oben erhaltene rohe Säurechlorid in 55 ml Dioxan gelöst und mit der Lösung von 5,10 g (0,050 mMol)   I-Methylpiperazin    in 5 ml Dioxan versetzt. Man rührt das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur, giesst es dann auf Eiswasser, das 20 ml   l-n.    Natriumcarbonatlösung enthält, und extrahiert dreimal mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende, rohe   1-{[6-(o-Fluorphenyl)-       -8-chlor-4H-s-triazdo[1,5-a][l ,4]benzodiazepin-2-yl]-carbo-      nyl}-4.methyl.piperazin    löst man in wenig Äthanol und fügt alkanolische Chlorwasserstofflösung zu, bis der pH-Wert eine Probe 3 erreicht.

  Man kühlt mit einer Eis-Natrium   chlorid-Mischung    ab, versetzt mit Äther und bringt das Hydrochlorid durch   Anreiben    zur Kristallisation. Die Kristalle werden abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Das erhaltene   1 - { [6-(o-Fluorphenyl)- 8-chlor-4H-s-triazolo[1 ,5-a3-      [1,4]benzodiazepin-2-yl]-carbonyl'}    4-methyl-piperazin-hydrochlorid schmilzt bei   190-195 .   



   Die als Ausgangsstoff benötigte Carbonsäure wird gemäss Beispiel 1 a), b) und c) oder in der nachstehenden Weise hergestellt: a) Eine Lösung von 78,6 g (0,315 Mol) 2-Amino-5-chlor -2'-fluorbenzophenon [vgl. L.H.   Stembach    et al., J. Org.



  Chem. 26, 3781-3788   (1962)1    in 394 ml Eisessig-konz. Salzsäure (4:1) wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit 63 ml (0,315 Mol) wässriger Natriumnitritlösung diazotiert. Die erhaltene Diazoniumsalzlösung versetzt man mit 240 g Eis und tropfenweise rasch mit einer Lösung von 79,0 g (0,315 Mol)   (2.Chloracetamido)-malonsäurediäthylester    [vgl. Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem. Soc. 31, 108-110 (1954)] in 900 ml Aceton. Anschliessend tropft man bei   10-150    innerhalb 60 Minuten eine Lösung von 433,0 g (3,14 Mol) Kaliumcarbonat in 770 ml Wasser zu, rührt noch eine Stunde weiter und fügt dann Äther und gesättigte Natriumchloridlösung zu. Die   Ätherfösung    wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.

  Den festen Rückstand löst man in der minimalen Menge Methylenchlorid, fügt heisses Hexan bis zur beginnenden Trübung zu und lässt unter Abkühlen und Animpfen auskristallisieren. Der erhaltene (2 -Chloracetamido)- [2-   (o-fluorbenzoyl).4-chlorphenylazo]-ma      lonsäurediäthylester    schmilzt bei 98-1000.



   b) Zu einer Lösung von 51,2 g (0,10 Mol)   (2-Chloracet-       amido)-[2-(o-fluorbenzoyl)-4-chlorphenylazo]-malonsäure-    diäthylester in 600 ml Dioxan tropft man innerhalb zwei Stunden eine   Lösung    von 8,0 g (0,20 Mol) Natriumhydroxid in 400 ml Wasser zu. Dabei steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches von anfänglich   20     auf höchstens 300 an und der pH-Wert erreicht am Schluss 8,5 bis 9,0. Das Gemisch wird nach 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, hierauf durch Zugabe von Eisessig neutralisiert und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit Eis und   5SO-    iger Natriumbicarbonatlösung, schüttelt das Gemisch zweimal mit Äther aus und bewahrt die wässrige Phase auf.

  Die organischen Phasen werden vereinigt, mit eiskalter 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropanol um. Nach dem Trocknen schmilzt der erhaltene   1.[2.(o.Fluorbenzoyl)-4-       -chlorphenyl] -5-(chlormethyl)- 1 H- 1 ,2,4-triazol-3-carbonsäure-    äthylester bei 97-980.



   c) Eine Lösung von 8,44 g (0,02 Mol)   1-[2-(o-Fluorben.   



     zoyl).4-chlorphenyl]-5.(chiormethyl)-1 H- 1 ,2,44riazol-3  < ar-      bonsäure-äthylester    und 5,6 g (0,04 Mol) Hexamethylentetramin in 140 ml abs. Äthanol wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung bei   40     im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit 400 ml Eiswasser versetzt und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit eiskalter l-n. Salzsäure und dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Isopropanol um. Nach dem Trocknen schmilzt der erhaltene   6-(o-Fluorphenyl > 8-chlor-4H-s-triazolotl,5-a][1,4]-      benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester    bei   177-179 .   



   d) 4,81 g (0,0125 Mol)   6-(o-Fluorpheyl)-8-chlor-4H-s-       -triazolo[l ,5-a] [1 ,4]benzodiazepin.2-carbonsäureäthylester    werden in 250 ml Methanol und 25,5 ml (0,0255 Mol)   l-n.   



  Natronlauge 30 Minuten unter Rückfluss gekocht. Anschliessend dampft man die   Reaktionsiösung    ein, löst den Rückstand in 50 ml Wasser und versetzt ihn mit   2-n.    Salzsäure bis zur   kongosauren    Reaktion. Die ausgefallene Carbonsäure wird abgesaugt und mit Wasser   neutralgewaschen.    Anschliessend wäscht man sie noch dreimal mit je 50 ml Methanol und trocknet sie im Vakuum bei   100 .    Die erhaltene   6-(o-Fluorphenyl).8-chlor-4H-s-triazolo[1 ,5-a][1 ,4]benzo-    diazepin-2-carbonsäure zersetzt sich bei   179-182".   



   Beispiel 4
Aus 5,58 g (0,015 Mol)   6-Phenyl-8-(triiluormethyl)-4H-s.   



     -triazolo[1 ,5-a][1 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäure    und 50 ml Thionylchlorid wird analog Beispiel 1 das rohe Säurechlorid hergestellt und mit 100 ml einer 20%igen Lösung von Dimethylamin in abs. Dioxan umgesetzt. Nach Aufarbeitung analog Beispiel 1 erhält man das N,N-Dimethyl-6-phenyl-8    -(trifluormethyi)-4H.s-triazolo[l ,5-a][1,4]benzodiazepin-2-    -carboxamid vom Smp. 195-1970 (aus Äther).



   Analog erhält man mit 22 g (0,3 Mol) Diäthylamin in 100 ml abs. Dioxan das   N,N-Diäthyl-6-phenyl-8-(trifluor-       methyl) 4H-triazolo[1 ,5-a] [1 ,4]benzodiazepin-2-carboxamid.   



   Die als Ausgangsstoff benötigte Carbonsäure wird ganz analog Beispiel 3 a) - d) hergestellt: a) Aus 83,5 g (0,315 Mol) 2-Amino-5-(trifluormethyl) -benzophenon erhält man den (2-Chloracetamido)-(2-ben   zoyl-a,Gcssc-trifluor-p-tolylazo)-malonsäurediäthylester    als rotes   Öl,    das ohne Reinigung weiterverarbeitet wird.



   b) Aus 53,0 g (0,10 Mol) des nach a) hergestellten Esters erhält man den   1-(2-Benzoylrc,cc,cc-trifluor-p-tolyl)-5-(ehlor-      methyl)-lH-1,2,4-triazol-3-carbonsäure-äthylester    vom Smp.



  110-1110 (aus Äther-Petroläther).



   c) Aus 8,76 g (0,02 Mol) des Esters von b) erhält man den    6.Phenyl.8.(trifluormethyl)-4H-s-triazolo[1 ,5-a][ 1 ,4]benzo-    diazepin-2-carbonsäure-äthylester vom Smp. 162-1640 (aus abs. Äthanol).



   d) Die Hydrolyse von 5,0 g (0,0125 Mol) des Esters von c) ergibt die   6-Phenyl-8-(trifluormethyl)-4H.s-triazolo[1 ,5-a]-      tls4]benzodiazepin-2 carbonsäures    die sich bei   195     zersetzt.



   Beispiel 5
Aus 2,4 g (0,0069 Mol)   6.Phenyl-8-nitro-4H-s-triazolo-      [1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure    und 50 ml Thionylchlorid stellt man analog Beispiel 1 das rohe Säurechlorid her. Dieses wird mit 50 ml einer 20%igen Lösung von Dimethylamin in abs. Dioxan umgesetzt, wobei man analog Beispiel 1 das   N,N-Dimethyl-6-phenyl-8-nitro-4H-s-triazolo-      [1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid    vom Smp.   209-211"    (aus   Athylacetat)    erhält.

 

   Analog erhält man unter Verwendung von 50 ml einer 20%igen Lösung von Diäthylamin in Dioxan das N,N-Di    äthyl-6-phenyl-8-nitro-4H-s-trlazolo[1 ,5-a][1 ,4]benzodiazepin-    -2-carboxamid.



   Ebenfalls analog stellt man ausgehend von 2,5 g (0,0068 Mol)   6-(o-Fluorphenyl)-8.nitro4H-s-triazolo[1 ,5-a][1 ,4]ben-     zodiazepin-2-carbonsäure, 50   ml    Thionylchlorid und 50 ml einer 20%igen Lösung von Dimethylamin in abs. Dioxan bzw. 50   ml    einer 20%igen Lösung von Diäthylamin in abs.



  Dioxan das N,N-Dimethyl-6-(o-fluorphenyl)-8-nitro-4H-s-triazolo   (1 ,5-a][1 ,43hnneodiazepi2-carboxamid,    Smp.   178-180"    (aus Äthylacetat) bzw. das   N,N-Diäthyl-6-(o-fluorphenyl)-8-nitro-    -4H-s-triazolo[1 ,5-a) [1 ,4]benzodiazepin.2-carboxamid her.



   Die als Ausgangsstoffe benötigten Carbonsäuren werden wie folgt hergestellt: a) Eine Lösung von 20 g (0,0826 Mol) 2-Amino-5-nitro -benzophenon (vgl. Ullmann, Ber. 31, 1965) in 400   ml    Eisessig und 20   ml    konz. Salzsäure wird bei 20-250 unter Rühren mit 16,5   ml    (0,0826 Mol) wässriger Natriumnitritlösung diazotiert. Die erhaltene Diazoniumsalzlösung versetzt man mit 400 g Eis und tropfenweise rasch mit einer Lösung von 17,4 g (0,69 Mol)   (2-Chloracetamido)-malonsäure-diäthylester    [vgL Ajay Kumar Bose, J. Indian Chem.

  Sec. 31, 108-110   (1954)1    in 400   ml    Aceton.   Anschliessend    tropft man bei 5-100 innerhalb 20 Minuten eine Lösung von 114 g (0,826 Mol) Kaliumcarbonat in 250   ml    Wasser zu, rührt noch eine Stunde weiter und fügt dann   Benzol    und gesättigte Natriumchloridlösung zu. Die Benzollösung wird abgetrennt, mehrmals mit einer Mischung von gesättigter Natriumchloridlösung und   5%iger    Natriumbicarbonatlösung säurefrei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei der rohe (2   .Chloracetamido)-(2-benzoyl-4-nitrophenylazo)-malonsäure-    diäthylester zurückbleibt.



   In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 21,5 g (0,0826 Mol)   2-Amino-5-nitro-2'-fluorbenzophenon    (vgl. niederländ. Patentanmeldung No. 64.05644 Ca 62, 16137 f, und französische Patentschrift Nr. 1 403 125) den rohen (2-Chloracetamido)   -(2-(o-fluorberzoyl).4-nitrophenylazo]-    -malonsäure-diäthylester.



   b) Zu einer Lösung von 42 g (0,082 Mol) (2-Chloracetamido)-(2-benzoyl-4-nitrophenylazo)-malonsäurediäthylester in 1 Liter Dioxan tropft man innerhalb zwei Stunden 310   ml    (0,155 Mol) 0,5-n. Natronlauge zu, wobei die Temperatur durch Kühlung auf 17-200 gehalten   wirj    Der pH-Wert erreicht am Schluss 8,0 - 8,5. Das Gemisch wird noch 30 Minuten bei   17-20     gerührt, hierauf durch Zugabe von Eisessig neutralisiert und im Vakuum auf ca. 300 ml eingedampft.



  Das Konzentrat versetzt man mit Eis und   5%iger    Natriumbicarbonatlösung und extrahiert zweimal mit   Athylacetat.   



  Die organischen Phasen werden vereinigt, mit eiskalter 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 250 ml Äther, wobei Kristallisation eintritt. Nach Umkristallisation aus   Benzol-Äther    erhält man 1-(2-Benzoyl-4-nitrophenyl)-5-(chlormethyl)-lH-1,2,4   -triazol-3 -carbonsäure-äthylester    vom Smp.   151 - 1520.   



   Analog erhält man ausgehend von 43,5 g (0,082 Mol)    (2.Chloracetamido).(2.(o.fluorbbenzoyl).4-nitrophenylazo]-    -malonsäure-diäthylester den   1-[2-(o-Fluorbenzoyl)4-nitro-      phenyl]-5-(.chlormethyl).1H. 1 ,2,4-triazol-3-casbonsäure-    äthylester, vom Smp.   160-162     (aus Benzol).



   c) Eine Lösung von 11,8 g (0,0285 Mol) des gemäss dem ersten Abschnitt von b) erhaltenen Esters und 12 g (0,0855 Mol) Hexamethylentetramin in 750   ml    abs. Äthanol wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung bei   40     im Vakuum eingedampft, der   Rückstand    mit 500   ml    Eiswasser versetzt und zweimal mit Methylenchlorid extra   hier.    Die organische Phase wird zweimal mit eiskalter   l-n.   



  Salzsäure und dreimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Nach Trocknen im Vakuum schmilzt der erhaltene 6-Phenyl-8-nitro-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2 carbonsäure-äthylester bei 145   147".   



   In analoger Weise setzt man 12,3 g (0,0285 Mol) des im zweiten Abschnitt von b) genannten Esters mit 12 g Hexamethylentetramin zum 6-(o-Fluorphenyl)-8-nitro-4H-s-triazolo [1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester um, Smp.



     165-167"    (aus Äthanol).



   d) Eine Lösung von 2,85 g (0,0075 Mol) des gemäss dem ersten Abschnitt von c) erhaltenen Esters in 25 ml Dioxan wird mit einer Lösung von 1   ml    (0,01 Mol) konz. Natronlauge (40%ig) in 50   mi    Methanol versetzt. Nach 30 Minuten Stehenlassen bei Raumtemperatur wird durch Zugabe von 10 ml   l-n.    Salzsäure angesäuert und im Vakuum   eingedampft.   



  Den Rückstand wäscht man mehrmals mit Wasser und trocknet ihn bei 80-1000 im Vakuum. Die erhaltene 6-Phenyl-8    -nitro4H-s-triazolotl ,S-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure    zersetzt sich bei 2080.



   Analog erhält man aus 3,0 g (0,0075 Mol) des im zweiten Abschnitt von c) genannten Esters die 6-(o-Fluorphenyl)-8   -nitro4H-s-triazolotl    ,5-a][l   ,4]benzodiazepin*2-carbonsäure,    weiche sich bei   1900    zersetzt.



   Beispiel 6
5,0 g (0,013 Mol)   6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s4riazolo-    [1 ,5-a] [1 ,4]benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester [vgl. Beispiel 3 a) - c)] werden unter Erwärmen in 150   ml    Methanol gelöst Zu der noch warmen Lösung gibt man bei   3040"    eine Lösung von 5,0 g (0,16 Mol) Methylamin in 25   ml    Methanol zu und rührt hierauf 20 Stunden bei Raumtemperatur.



  Dann dampft man das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in Methylenchlorid und filtriert die opaleszierende Lösung durch eine 2 cm dicke Schicht von neutralem Aluminiumoxid, Aktivität I. Man wäscht mit viel   Methylenchlorid    nach und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Den Rückstand kristallisiert man aus   Methyienchlorid-Hexan    um. Nach dem Trocknen schmilzt das erhaltene   N-Methyl-6-(ofluorphenyl)-8-       -chlor-4H-s-triazolo(1 ,5-a](1 ,4ibenzodiazepin-2-carboxamid    bei   202-203".   



   In analoger Weise erhält man aus 5,22 g (0,013 Mol)   6-(o-Chlorphenylp8-chlor-4H-s-triazo-    lo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carbonsäure-äthylester   [vgl.   



  Beispiel 2 a)] das N-Methyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor-4H-s- -triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp.



     211-213"    (aus Isopropanol); aus 5,20 g (0,013 Mol)   6-Phenyl-8-(trifíuormethyl)-4H-s-       -triazolo[1,5-a][l ,4]benzodiazepin-2rarbonsäure-äthylester    [vgl. Beispiel 4 a) - c)] das N-Methyl-6-phenyl-8-(trifluormethyl)-4H-s-triazolo[1 5-a][1 ,4]benzodiazepin-2-carboxamid und aus 4,90 g (0,013 Mol)   6-PhenyL8-nitro-4H-s-triazolo[1,5-a]-      [1,4]benzodiazepinW2-carbonsäure-äthylester      (vgl.    Beispiel 5 a) -   c)i    das   N-Methyl-6-phenyS8-nitro-4H-s-triazolo[1,5-a]-      [1f4]benszodiazepin-2=carboxamid.   

 

   Beispiel 7
In eine Suspension von 3,85 g (0,01 Mol) 6-(o-Fluorphe    ny1)-8-chlor4H-triazolo( 1 ,5-a](1 ,4]benzodiazepin-2-carbon-    säure-äthylester [vgl. Beispiel 3 a) - c)] in 200   ml    Methanol leitet man unter Rühren bei Raumtemperatur während 2 Stunden gasförmiges reines, insbesondere von Methylamin freies Dimethylamin ein. Das klare Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Isopropanol das reine   N,N-Dime-    thyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1 ,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp.   180-1820.   



   In analoger Weise erhält man durch Umsetzung mit den nachstehend genannten Aminen anstelle des Dimethylamins  unter den angegebenen Reaktionsbedingungen die folgenden Endstoffe: mit   Äthylamin,    das als Gas während 4 Stunden bei   50     durchgeleitet wird, das N-Äthyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s   -triazolo[1 ,5-aj[1 ,4ibenzodiazepin-2-carboxamid    vom Smp.



     232-234"    (aus Isopropanol); mit 19 g (0,32 Mol) Isopropylamin während 4 Stunden bei   60     das   N-Isopropyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo-      11 ,S-a][1 ,4]benzodiazepin-2.carboxamid    vom Smp.   255-258    (aus Isopropanol); mit 2,1 g (0,034 Mol)   2-Aminoäthanol    während 3 Stunden bei 650 das   N-(2-Hydroxyäthyl)-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-      -4H-s-triazolo[l ,5-a][1 ,4]benzodiazepin-2-carboxamid    vom Smp.   236-2400    (Zersetzung, aus Isopropanol);

   mit 10,0 g (0,15 Mol) Morpholin während 16 Stunden bei 650 das   4-{[6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]-      benzodiazepin-2-yl]-carbonyt}-morpholin    vom Smp. 180   182"    (aus   Isopropanol);    mit 2,1 g (0,0295 Mol) Pyrrolidin während 3 Stunden bei   65"    das   1-{[6-(o-Fluorpheny0)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]-      benzodiazepin-2-yl]-carbonyl) -pyrrolidin    vom Smp. 202-2040 (aus Isopropanol);

   mit 3,5 g (0,041 Mol) Piperidin während 12 Stunden bei 650 amorphes   1-{[6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a]-      t1,4]benzodiazepin-2-yl]-carbonyl}-piperidin,    das sich bei   100-105     verflüssigt;
Beispiel 8
Zu einer Lösung von 1,0 g (0,0026 Mol) N,N-Dimethyl-6 -(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l   ,5-a][l    ,4]benzodiazepin-2-carboxamid in 40 ml Methylenchlorid wird bei   0     eine Lösung von 0,68 g (0,0039 Mol) 75%ige m-Chlorperbenzoesäure in 20 ml Methylenchlorid innerhalb 5 Minuten zugetropft. Das klare Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei   0-5"    und danach ca. 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.



  Dann dampft man die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in wenig Methylenchlorid und gibt Äther zu. Die ausgefallenen Kristalle werden ab   filtriert    und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das   N,N-Dimethyl-6-(o-flUorphenyl) -8-chlor-4H-s-triazolo[l ,5-a]-      [1,4]benzodiazepin-2-carboxamid-5-oxid    vom Smp. 160-1640 (unter Zersetzung).



   In ganz analoger Weise können die 5-Oxide der weiteren Endstoffe der Beispiele 1-3 hergestellt werden.



   PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-s-Triazolo   {l,5-a][1,4]benzodiazepinen    der allgemeinen Formel I,
EMI8.1     
 in welcher    Rl    Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R2 und R3 Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder   HydroxyaLkylgruppen    mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder Aralkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei niedere Alkylgruppen R2 und   Rs    unter sich in   g-    oder   r-Stellung    auch direkt oder über ein Sauerstoffatom, die Iminogruppe,

   eine niedere Alkyliminooder   Hydroxynlkyliminogruppe    mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen zu einem zweiwertigen Rest mit insgesamt höchstens 10 Kohlenstoffatomen verbunden sein können und die Ringe A und B durch Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein können, ihrer 5-Oxide und ihrer Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II,
EMI8.2     
 in welcher   Ra    die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen Carbonsäure oder das 5-Oxid einer solchen Verbindung,

   mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
EMI8.3     
 in welcher R2 und R3 die unter der Formel I angegebene Be deutung haben, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer solchen Verbindung umsetzt und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I als freie Base oder als Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure isoliert.

 

      UNTERANSPRÜCHE   
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Carbonsäure der allgemeinen Formel II bzw. als funktionelles Derivat derselben solche verwendet, in denen R, Wasserstoff bedeutet, Ring A in 8-Stellung durch Chlor und Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Chlor- oder Fluor substituiert ist.



   2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff das Chlorid einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II verwendet. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld konnte Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. **WARNUNG** Anfang CLMS Feld konnte Ende DESC uberlappen **. unter den angegebenen Reaktionsbedingungen die folgenden Endstoffe: mit Äthylamin, das als Gas während 4 Stunden bei 50 durchgeleitet wird, das N-Äthyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s -triazolo[1 ,5-aj[1 ,4ibenzodiazepin-2-carboxamid vom Smp.
    232-234" (aus Isopropanol); mit 19 g (0,32 Mol) Isopropylamin während 4 Stunden bei 60 das N-Isopropyl-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo- 11 ,S-a][1 ,4]benzodiazepin-2.carboxamid vom Smp. 255-258 (aus Isopropanol); mit 2,1 g (0,034 Mol) 2-Aminoäthanol während 3 Stunden bei 650 das N-(2-Hydroxyäthyl)-6-(o-fluorphenyl)-8-chlor- -4H-s-triazolo[l ,5-a][1 ,4]benzodiazepin-2-carboxamid vom Smp. 236-2400 (Zersetzung, aus Isopropanol);
    mit 10,0 g (0,15 Mol) Morpholin während 16 Stunden bei 650 das 4-{[6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]- benzodiazepin-2-yl]-carbonyt}-morpholin vom Smp. 180 182" (aus Isopropanol); mit 2,1 g (0,0295 Mol) Pyrrolidin während 3 Stunden bei 65" das 1-{[6-(o-Fluorpheny0)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]- benzodiazepin-2-yl]-carbonyl) -pyrrolidin vom Smp. 202-2040 (aus Isopropanol);
    mit 3,5 g (0,041 Mol) Piperidin während 12 Stunden bei 650 amorphes 1-{[6-(o-Fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[1,5-a]- t1,4]benzodiazepin-2-yl]-carbonyl}-piperidin, das sich bei 100-105 verflüssigt; Beispiel 8 Zu einer Lösung von 1,0 g (0,0026 Mol) N,N-Dimethyl-6 -(o-fluorphenyl)-8-chlor-4H-s-triazolo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-2-carboxamid in 40 ml Methylenchlorid wird bei 0 eine Lösung von 0,68 g (0,0039 Mol) 75%ige m-Chlorperbenzoesäure in 20 ml Methylenchlorid innerhalb 5 Minuten zugetropft. Das klare Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 0-5" und danach ca. 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
    Dann dampft man die Reaktionslösung im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in wenig Methylenchlorid und gibt Äther zu. Die ausgefallenen Kristalle werden ab filtriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das N,N-Dimethyl-6-(o-flUorphenyl) -8-chlor-4H-s-triazolo[l ,5-a]- [1,4]benzodiazepin-2-carboxamid-5-oxid vom Smp. 160-1640 (unter Zersetzung).
    In ganz analoger Weise können die 5-Oxide der weiteren Endstoffe der Beispiele 1-3 hergestellt werden.
    PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von neuen 4H-s-Triazolo {l,5-a][1,4]benzodiazepinen der allgemeinen Formel I, EMI8.1 in welcher Rl Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R2 und R3 Wasserstoff, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder HydroxyaLkylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder Aralkylgruppen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei niedere Alkylgruppen R2 und Rs unter sich in g- oder r-Stellung auch direkt oder über ein Sauerstoffatom, die Iminogruppe,
    eine niedere Alkyliminooder Hydroxynlkyliminogruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen zu einem zweiwertigen Rest mit insgesamt höchstens 10 Kohlenstoffatomen verbunden sein können und die Ringe A und B durch Halogen bis Atomnummer 35, Alkyl- oder Alkoxygruppen mit je 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen substituiert sein können, ihrer 5-Oxide und ihrer Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II, EMI8.2 in welcher Ra die unter der Formel I angegebene Bedeutung hat und die Ringe A und B, wie unter der Formel I angegeben, substituiert sein können, ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer solchen Carbonsäure oder das 5-Oxid einer solchen Verbindung,
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, EMI8.3 in welcher R2 und R3 die unter der Formel I angegebene Be deutung haben, oder mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat einer solchen Verbindung umsetzt und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I als freie Base oder als Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure isoliert.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Carbonsäure der allgemeinen Formel II bzw. als funktionelles Derivat derselben solche verwendet, in denen R, Wasserstoff bedeutet, Ring A in 8-Stellung durch Chlor und Ring B unsubstituiert oder in o-Stellung durch Chlor- oder Fluor substituiert ist.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff das Chlorid einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II verwendet.
    3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekenn
    zeichnet, dass man als Ausgangsstoff einen niederen Alkylester einer Carbonsäure der allgemeinen Formel II verwendet.
    4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel III Ammoniak, Methylamin, Äthylamin, Dimethylamin oder Di äthylamin verwendet.
    5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das 6-Pheny8-chlor-4H-s-triazolotl ,5-a]- [1 ,4]benzodiazepin-2-carboxamid herstellt.
    6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das N,N-Dimethyl-6-phenyL-8-chlor-4H-s- -triazolotl ,5-a][l ,4]benzodiazepin2-carboxamid herstellt.
    7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das N,N-Diäthyl-6-phenyl-8-chlor-4H-s- -triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid herstellt 8. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das N,N-Dimethyl.6-(o-fluorphenyl)-8- -chlor-4H-s-triazolo[1,5-a][1,4]benzodiazepin-2-carboxamid herstellt.
    9. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das N,N-Diäthyl-6-(o-fluorphenyl)-8- -chlor-4H-s-triazolo[i ,5-a][i ,4]benzodiazepin-2-carboxamid herstellt 10. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das N,N-Diäthyl-6-(o-chlorphenyl)-8-chlor- .4H-s-triazolo[ 1 ,5-ai[i ,4]benzodiazepin-2-carboxamid herstellt.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung der nach dem Verfahren von Patent an spruch I erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R1, R2 und Rq, die dort angegebene Bedeutung haben und die Ringe A und B, wie dort angegeben, substi tuiert sein können, zur Herstellung ihrer 5-Oxide, dadurch sekeanzeichnet, dass man diese Verbindungen oxidiert.
    UNTERANSPRÜCHE 11. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxidation mit Wasserstoffperoxid durchführt.
    12. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxidation mit einer Persäure durchführt.
    13. Verwendung nach Patentanspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man die Oxidation mit m-Chlor-perbenzoesäure durchführt.
CH173872A 1972-02-07 1972-02-07 4h-s-triazolo (1,5-a) (1,4) benzodiazepine-2-carboxylic acid amide(s) - CNS inhibitors, anticonvulsants, tranquillizers, etc. CH567020A5 (en)

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