SU520918A3 - Способ получени производных диазепина - Google Patents

Способ получени производных диазепина

Info

Publication number
SU520918A3
SU520918A3 SU1878321A SU1878321A SU520918A3 SU 520918 A3 SU520918 A3 SU 520918A3 SU 1878321 A SU1878321 A SU 1878321A SU 1878321 A SU1878321 A SU 1878321A SU 520918 A3 SU520918 A3 SU 520918A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
triazolo
chloro
carboxylic acid
acid
mol
Prior art date
Application number
SU1878321A
Other languages
English (en)
Inventor
Ганье Андре
Хеккендорф Роланд
Мейер Рене
Original Assignee
Циба-Гейги Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Циба-Гейги Аг (Фирма) filed Critical Циба-Гейги Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU520918A3 publication Critical patent/SU520918A3/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B29/00—Monoazo dyes prepared by diazotising and coupling
    • C09B29/32—Monoazo dyes prepared by diazotising and coupling from coupling components containing a reactive methylene group

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Изобретение относитс  к сгхособу попуче-ни  новых производных диазепина с лучшими фармакологическими свойсгвами чем у из вестных структурных аналогов подобного дей сгви . Предлагаетс  основанный на реакции аммонолиза карбоновых кислот или их функци ональных производных способ получени  соединени  общей формулы где R. - атом водорода или алкЕлгруппа с 1-3 атомами углерода; и Rj - атом водородаз алкипгругша с 1-6 атомами углерода или оксиалкйлгру& П:л .; t; ато;-. углеродДа диалкиламиноan;:iia jynj:i ,u:i с 4-7 атомами углерода или а ,:;кл:гр;/п;:ъ:. с 7-9 атомами углерода, приHHa:j-i;e s жк ггруплы R и могут быть СБЯЗгавк Еепосредстванно между собой или в pi - 1;л;к 7Г - опожопии через атом кислоро;Шл;гру; .и:)ч ;-1мзшую алкилиминогруппу с иапхпди; 11-а-югруппу максимум с 4 ато- /.г йрода   ДБ5хзалентным остатком, содар Агадим .ia;;-;o;j, 1О атомов углерода; :сол::5;:д А И 3 могут быть замещены гаглой/Мг . до t:Tn::viHoro номера 35, алкил- или ажюксагрупп&ми с 1-6 атомами углерода к, ::;,. трЕфторм-эткл-- или нитрогруппами, wmi их 5--экасеЗ, или их солей с неорга- ЕЕ зсккг/щ ИЛИ ор; а1;гческими кислотами, В соединени.шс; общей формулы 1 радикал .а..есгве .груапы  вл е-тс , напри- .Г:-:, noivi кгк пролилом, в чаогносги ме- .-автигэлы R., и R, каждый в качест- С, елкгиа могут быть, например, iOMs изспропилом, бутилом, изобути- .,а ;тилО1а,- изоп.енггилом или гексилом, .-rra-T3Jib ;io или этилом. При- : о:;с;:а;их;:Шьных групп с 2-6 атомами
углерода  вл ютс , в часгносги, 2-оксипро- пил-, 3-оксипропил-, 2-оксибутил-, 3-оксибутил- , 2-окси-1-метилпропил-, 2-оксипенTHJt- , 2-оксигексил-, в частности, 2-окси- этилгруппы; диалкиламиноалкклгрупп с 4-7 атомами углерода - например, 2-(диметиламино )-, 2-(диметиламино)-пропил-, 3-(диметиламипо )-пpoпиJ -, 2- (диэтиламино)-этилили 3-(диэтиламино )-пропилгру1шы, а арал килов максимум с 7-9 атомами углерода - например, бензил-, фенетил-, ( -, о, мили п-метилбензил-, 3-фенилпропил- или сС -метилфенетилгруплы.
Св занные между собой вышеуказанным образом алкилы R и Rj образуют вместе с соседним атомом азота, т.е. в качестве группировки SKj R,, например, 1-азиридинил- , 1-азетидинил-, 1-пирролидинил-, пи- перидино -, гексагидро -1Н - азепин -1 - ил -, морфолино-, 1-пиперазинил- или гексагидро-1Н-1 ,4-диазепин-1-илгруппу. Обе последние группы могут быть замещены в положении 4, т.е. в иминогруппе, например, метилом , этилом, пропилом, изопропилом, бутилом , изобутилом, 2-оксиэтилом, 2-оксипропилом , 3-оксипропилом или 3-оксибутилом, в ТО врем  как все вышеуказанные кольца у атомов углерода могут быть еще замещены этилом, пропилом или, в частности, метилом . В качестве С-алкилзамещенных или С- и N -замещенных остатков NR R следует назвать 2-метил-1-азиридинил, 3,3-диметилацетидинил-, 2,5-диметил-1- -пирролидинил-, 2-метил-, 3-метил и 4-ме- гилпиперидино-, 2,6-диметилпиперидино-, 2,4,6-триметилпиперидино-, 2,2,6,6-тетраметилпиперидино-2 ,5-диметил 1-пиперазинил- , 2,4,5-триметил-1-пиперазинил-, 2,4, 6-триметил-1-пиперазинил- и 3,4,5-Триме- тил-1-пипераз нилгруппы.
А-томами галоида в качестве заместителей колец А и В  вл ютс  атомы фгора, хлора или брома. Примером алкил- или алко ксигрупп с 1 - 6 атомами углерода  вл ютс  метил, этиЛ, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, 2,2-диметилпропил, гексил или изогексил, или мегокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-бутокси- , Изобутокси-, пентилокси-, изопентилокси-, 2,2-диметилпропокси-, гек- сйлокси- или изогексилоксигруппа.
Заместителем кольца А  вл етс  предпочтительно фтор, бром, трифторметил, и прежде всего хлор или нитрогруппа. Такой заместитель находитс , в частности, в положении 8. Кольцо В предпочтительно незамещено или замещено фтором, хлором, бромом, трифторметилом или нитрогруппой в любом положении , в частности фтором или хлором в орто-положении.
Согласно изобретению соединени  общей формулы 1 или их 5-окиси, или их соли по5 лучают взаимодействием карбоновой кислоты общей формулы
где i имеет указанные выще значени , кольца А и В могут быть замещены, как указано выще, или ее реакционноспособного функционального производного, или ее 5-окиси с соединением общей формулы
R,
H-NC R,
1U
где R 2 и RJ
имеют указанные вьпие значе- ., или с его реакционноспособным функцини . ональным ПрОИЗВОДНЬ1М.
Полученный продукт в соответствующем случае окисл ют в 5-окись или при необходимости перевод т в соль неорганической или органической кислоты.
Б качестве функционального производного карбоновой кислоты общей формулы II используют ее эфиры, галоидангидриды, ангидриды, смещанные ангидриды, предпочтительно хлорангидрид или низщий алкиловый эфир.
Из функциональных производных соединений общей формулы 311 примен ют, например, W -триметилсилильные, амиды моноалкилсерной и диалкилфосфористой кислот, а также изоцианаты и изtxгиoдиaнaты, В качестве окислителей дл  получени  5-окисей соединений общей формулы I используют перекись водорода или надкислоты.
Исходное соединение общей формулы Ц ополучают последовательной цепью превраще- 1йй, включающей диазотирование аминобен- зофенона общей формулы
rNffo
w
gQ где кольца А и В могут быть замещены. как указано выше, сочетание образующихс  солей диазони  с эфирами (2-хлоралканамидо )-мало новой кислогь, хлоралканамидогруп- па которых имеет не более 5 атомов углерода , и превращение продуктов сочетани  в соединении обшей формулы S-C-CH-RI где К. имеет указанное выше значение, кольца А и В могут быть замещены, как указано вьшхе. Затем соединение общей формулы Ч подвергают взаимодействию (после предварительной обработки йодидом кали ) с водным аммиаком или гексаметюхентетр- амином. При этом атом галогена замещаетс на аминогруппу с одновременным замыкани- ем кольца и образованием карбоновой кисло ты общей формулы II , Циклизации с образованием карбоновых кислот общей формулы Ц можно подвергнут так же азиды общей формулы где Rj имеет указанное вьпые значение, кольца А и В могут быть замещены, как указано выше, которые получают при дейо ВИИ азида натри  на соединени  общей формулы у после их обработки йодидом кали . П р и мер 1. 5,О8 г (0,О15 моль) 6-фени№-8-хлор-4Н- S -триазоло-(1,5-а) (1,4)-бензодиазепинкарбоновой кислоты кип т т 1 час с 5О мл тионилхлорида. Раствор упаривают в вакууме при 4О°С, ос-тато раствор ют в 1ОО мл абсолютного толуола а снова упаривают. К полученной смеси 6 -фенил-8-хлор-4Н- S -триазоло-(1,5-а) (1,4)-бензодиазепин-2-карбонйлхлорида и его ги фохлорида приливают 22 г (0,3 мол диэтиламина в 1ОО мл абсолютного диокса- на, кмп -т т 1 час, затем ynaptiBaiOT реакционную смесь при 4О С в вакууме, а оота- ГОК раствор ют в 25О мл хлороформа и 100 мл воды. Далее органическую фазу Промываюг водой, сушат сульфатом натри  и упаривают в вакууме при 40 С. Остаток кристаллизуют из смеси бензолгексан и получают Я , N -диэ-тил-6-фенил-8-хлор-4Н- - -триазоло (1,5-а) (1,4)-бензодиазепин-2-карбоксамид , т.пл, 173-177 С. Аналогично получают при использовании указанных ниже аминов следующие продукиз Ды;.;отнламина-.Й i М -диметил-6-фе- ни/}-8-хлор-4Н- S гр:газоло-(1,5-а) (1,4)-бензодиазенин-2-карбоксамцд , т. ил.. 133- 137 С (из смеси метиленхлорид-1ексан); из метиламина- Л -метил-6-фенил-8- -хлор-4Н- S -триазоло-(1,5-а) (1,4)-бен- зодиазепин-2-карбоксамид; из этиламина- К-этил-6-фенил-8-хлор 4Н- 5 .-тр азоло(1.,5-а) (1,4)-бензодиа- зепии-2-карбоксамид; из изопропиламипа- Н изопропил-6-фе- нил-8--хлор™4Н S -триазоло-(1,5-а) (1,4)- -бе ;зодиазепкн-2 карбоксамид; из пирролкдина- - 6-фе11ил-8-хлор-4ii & .-,триазо,по-(1.) (1,4)-бензодиазс пи ..ил1 ™ :апбонилЗ -пирролидин; КЗ пиперкдина- 1- || 6 фенил-8-хлор-4Н S -Грйазо/ -(1,5--а) (1,4)-бензодиазепин-2--Hif -карбонил} -пиперкцин; из морфолина- 4 Ife-фенил-8-хлор-4Н- - 5- Гриазоло--(1,3-а) (1,4)-бензодиазе пин-2-иг: -гИ-рбонил -морфолин; аз 1 метЕЛ11иперази1га-:1 1 J5-фенил-8- -хлор-4ri™ S -триазоло-(1,5-а) (1,4)-бен- зодиазепин™ -карбонил j -4-мети пипе- разиНф При этом дл  растворени  остатка, образующегос  после угшриЕ ани  реакционной смеси, используют смесь метиленхлорида и ., р тт3ора едкого натра, При использовании указанных далее за- Meriuemibijc 6-фенил -4Н S -триазоло-(1,5-а) (1,4) -бенэодиазепин-2-карбоновых кис- ПОТ (О,О15 моль) н диэтиламчна (0,3 моль) или диметиламина (0,3 моль) получают следующие амиды: из 6 Чо-хлорфенил)-8 хлор-4Н- S -три- азоло (1,5-а) (1,4 )-бензодиазепин-2-карболовой кислоты-«-N J К -диэтил-6-(о-хлорфенкл )-8-хлор-4Н S - триазоло- (1,5-а) (1,4)-бензодиазепиг1--2-карбоксамид , т, пл, 156- (из изопропанола), и N,N -димеГьЛорфенил )--8-хлор-4Н- S -триазоТИ-ГЬ-бло- (1,5 1) (1,4) -бензодйазеш1Н-2-«арбоксамидг т. плс 142-145 С (из изопропанола ); из 6-(о-фторфенил)8-хлор-4Н- S -триазоло- (1,5-а) (1,4 )-бензодиаз8пи№-2-карбоновой кислоты- - Я ,N -диэтил-6-(о-фгор- фенил)-8-хлор-4Н- S -rpHaaoflo-djS-a) (1,4)-бензодиазепий-2-карбоксамид, т.пл. 20О-202°С (из изопропанола), и Я ,N -диметил-е- (о-фгорфенил)-8-хлор-4Н-S -триазоло-(1,5-а) (1,4}-бензодиазепин 2-карбоксамид , т.пл. 1SO-182 С (из изопро панола); из 6-(оС,Л,,оС --трифтор о ач лил)--8-хло -4Н- S -триазоло-(l,5-a) (1,4)-бензош азепин-2-карбоновой кислоты Ц , U -дй- этил- и N 1N -диметил-6-(«/.,сС,о1-трифто -о-толил)-8-хлор-4Н- S --триазоло-(1,5--а.) (1,4) бензодиазепи -2-карбоксамид; из 6-фенил-8-фтор-4Н- S -триазоло- (1,5-а) (1,4)-бензодиазепин 2-карбоновой кислогы- N, N -диэтил- и N, -диметил -6-фенил-8-фтор-4Н- -триазол(1,5-а) (1,4 )-бензодиазепин-2 карбоксамид; из 6-фенил-8-бром-4Н- S -триазоло- (1,5-а) (1,4)бензодиазепин-2-карбоновой кислоты- K,N -диэтил- и N .И -димегил-6-фенил-8-бром-4Н- S -чгриазоло-(1,5-а) (1,4)-бензодиазепи -2 карбоксамид. 6-Фенил-8-хлор-4Н-S -триазоло--( 1,5-а) (1,4) -бензодиазепин-2-карбоноБую кислоту получают следующим образом, 58,0 г (0,25 моль) 2-амино-5-хлорбензофено5И в смеси 310 мл лед ной уксусной кислоты и концентрированной сол ной кислоты (4:1) диазотируют при комнатной температуре 50 мл (0,25 моль) водного расгвора ниТрита натри , К полученной соли диазони  прибавл ют 150 г льда, прикапывают после довательно 52,4 г (О,2О8 моль) дкэтилового эфира (2-хлорацетамидо)-1 лалоновой кислоты в 600 мл ацетона и в течение 2О мин при - 276,0 г (2 моль) карбоната кали  в 500 мл водьи Затем перемешивают 1 час и приливают бензол и насыщенный раствор хлористого натри . Далее раствор бензола отдел ют, промьгоают насыщенным раствором хлорида натри , сушат над сульфатом натри  и упаривают. Получают 121 г сырого диэтилового эфира (2-хлорацетамидо) - (2-бензоил-4-хлорфенил- азо)-малоновой кислоты, который раствор;; ют в 1,5 л диокеана, К полученному раствору прибавл ют 3 6 г (0,9 моль) гидроокиси натри  в 2 л воды, смесь перемещивают ЗО мин и диоксан упа ривают в вакууме. Остаток раствор ют в 5ОО мл воды, прибавл ют 2О г активированного угл , смесь интенсивно перемешива ют и фильтруют через очищенную диатомо-вую землю, К фильтрату при интенсивном перемешивании приливают 2 н.сол ную кис- логу до кислой реакции, выпавшую карбоновую кислоту отсасывают, промывают водой и перекриоталлизовывают из гор чего метанола . Получают 1-(2 бензои1 4-хлорфенил)-5- (хлорметил )-1 Н-1,2,4-ариазол-З-карбоновую кислоту, т. пл. 169-171 С ( с разд.). Аналогично получают: из 2-амино-2 ,5-диxлopбeнзoфeнoнa: l- 2- (о хлорбензоил )4-хлорфенил -5- (хлорметил )-1Н-1,294- гриазол-3-карбоновую кислоту , т. пл, 17О-175 С (разл,); вещество осаждают из раствора в водном аммиаке при помощи 2 н, сол ной кислоты ; из 2-амино-5-хлор-2-фторбензофенона- 1 2i (о-фгорбензоил )-4 хлорфенилД-5- (хлорметил )-1 Н-1,2,4-триазол-З-карбоновую кислоту; из 2-амино-5-х ор-2(трифгорметил)-бензофбнона - 2-(oL,, cL -трифгор о-толил )-4 хлорфенил 3 -5- (хлорметил)-1 Н- l,2s4- pHa3O№-3-карбоновую кислоту; из 2- мино-5-фторбензофенона- 1-(2-бензои 4-фторфенил )-5- (хлорметил)-1 Н- 152,4-триазол-3-карбоновую кислоту; из 2-амино-5-бромбензофенона- - (2- -бензои лбромфенил )5- (хлорметил )-1 Н-1,2, 4-триазол -3-карбоновую кислоту, 33,2 г (О,2О мол ) йодида кали  раствор ют в 85 мл воды. Полученный раствор разбавл ют 850 мл диоксана и при 25 С прибавл ют при перемешивании к 71,5 г (о, 175 моль) 1-(2-бензоил-4-хлорфенил)-5 (хлорметил )-1 Н-1,2,4-триазол-З -«арбоновой кислоты, содержащей эквнмол рное количество метанола. Реакционный раствор нагрева}01- 1 час до 45-5О С, затем приливают 0,5 л водного аммиака, нагревают 2 час при 45-5О°С и упаривают в вакууме, Остаток раствор ют в 2 л воды и к раствору нрибавл ю-т 2 н,сол ную кислоту до киолой реакции, Вьшадает карбонова  кислота, которую отсасывают, промывают водой до нейтральной реакции. Затем дополнительно промывают метанолом и высушивают в ва- кууме при 12О-13О С. Полученна  6-фенил-8-хлор-4Н- S -триазоло-(1,5-а) (1,4)- -бензодиазепи -2-карбонова  кислота разлагаетс  при 17О С. Аналогично получают: из 1- 2-(о-хлорбензоил)-4 хлорфенил5-5™ (хлорме:гил )1Н-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты- в-(о-хлорфенил)-8-хлор-4Н-S -триазоло-(1,5-а) (1,4)-бензодиазепй:н--2-карбоновую кислоту, т.пл, 19О-19 С (разл,, из метанола); из 1- 2(о-фторбензоил)-4-хлорфенилЗ -5- (хлррмо-тил )1 Н-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты 6(о-фторфенил)-8-хлор-4Н-S -триазоло-(1,) (1,4)-бензодназепин9 ,
-2-карбоноБую кислоту, т, пл. (разл., из меганола);
из 1- L2-(ci-jO-, о(-трифгор-о- олил)-4- -хлорфенил7-5-(хлормети л )-1 ,2 J 4--триазол-3-карбоновой кислоты- 6--{ оС , оС, «С - -грифгор-о голил)8 хлор-4Н S - риазоло- (1,5-а) (1,4 )бензодиазепин-2-карбоновую кислоту;
из 1- (2-бензоил-4-фгорфенил 5™ (хлорметил )-1 Н-1,2,4-тр иа зол 3 карбо новой кислогы- 6-фенил-8-фтор-4И S -гриазоло- - (1,5-а) (.1,4 )-бензодиазе1шн-2 карбоновую кислоту;
из 1- (2-бензоил-4 -бромфеи1ЯЛ)-5 (хлор- метил)-1Н-I,2j4-триазол-3 карбоновой кио- 15 лоты 6-фенил 8-бром 4Н S -триазоло- (1,5-а ) (1,4)-бензодиазе ин 2-карбоновую кислоту. Пример 2, 3,63 г (О,01О2 моль) б-(о-фгорфенил) -триазоло- (1,5-а) (lj4)-«6eH3OAf a3efiHH 2- Kap6oHOBOH кислоты кип т т 2 час с 60 мл тисзнилхло- рида. Прозрачный раствор упаривают в вакууме при , остаток расгворкют в 5О мл абсолютного толуола и упаривают дл  удалени  тионилхлорида. Получают рой 6(о фгорфенил)8-Хлор-4Н-- S -триазоло - (1,5-а) (1,4)-бензодиазеии --2 карбо нилхлорид, ТоПЛ. 196-198 С (разл. аз ди- океана) Сьфой хлорангидрид раствори юг в 55 мл диоксана и к раствору прк&звл ю-г 5ДО г (О,О5О моль) ,1.метижшперазина в 5 мп диоксана. Смесь перемеишаают 3 час при комнатной температуре, выливают на  ед ную воду, содержащую 2 О мл 1 н. раство. ра карбоната ыагрик, к экстрагируют меги ленхлоридом. Органическую фазу промыва- юг насыщенным раствором х орида натри , сушат над сульфатом натри  и упаривают в вакууме досуха. Оставшийсй сырой 1-.6Чо-фторфегшл ) --8-хлор «|Н-5-7риазоло (1,5-а) (1,4)-бензодиазепйн. -:карбонил 4.ме тилпиперазин раствор юг Б небольшом коли- чесгве этанола и прибавл ют спирговый рас вор ХЛОРИСТОГО водорода до рН 3, Реакцион ный раствор охлаждают смесью льда и хлорисгого натри  и прибавгигют к эфир. Кристаллы ги рох орида отфильтровывают и сушат в вакууме. Подучшшый 1 «.-Г 6-.( фенил). S -грказоло .(1,5-а) {1,4) -бензодиазешг -2-ил|-«арбоиил|- метил шгаеразннгидрохлорид гшавитс  при 19О-195 Исходную харбоновую кислоту получают следуюпаим образом. Раствор 78,6 г ( О,315 моль) 2-амино 5-хлор 2 фгор6ензо4енона в 384 мл смеси лед ной уксусной кислоты и кошхентрирова ной сол ной кислоты (4:1) диазотируют пр
lO
комнатной температуре 63 мл (0,315 моль) водного раствора нитрита натри . К полученной соли диазони  прибаБл ют 24О г льда, а затем последовательно прикалывают 7 9,0 г
(0,315 моль) диэгилового эфира (2-хлорацетами до)-мало новой кислоты в 900 мл ацетона и в течение 6О мин при Ю-15°С - 433,0 г (3,14 моль) карбоната кали  в 77О мл воды. Смесь перемешивают 1 час,
после чего прибавл ют эфир и насыщенный раствор хлорида нагри , эфирный раствор отдел ют, промьшают насыщеншлм раствором хлорида натри , сушат над сульфатом натри  и упаривают. Твердый остаток раство- р ют в минимальном количестве хлористого метилена и прибавл ют гор чи т-ексан до помутнени . Полученшз й диэтиловый эфир (2-хлорацетамидо) - 2 (о-4 торбензоил) -4- хлорфенилазоЗ --малоновой кислоть плавитс  при 98 1ОО°С. К 51,2 г (0,10 моль) диэгалового эфира (2 -хлораце гам РПО )- 2- ((|зто рбензоил) ™4 .хлор|Ьеыилазо|-- 1элоновой киолоты в 600 мл дкоксана в течение 2 -lac прикапывают раствор 8,0 г (0,20 мо.гпэ) еакого натра в 4ОО мл воды. При этом rei rnepaiypa повышаетс : с 2О до ЗО С, а рМ достигает значени  8,5 - 9,0, Смесь перемешивакл:- 45 мин прн комнатной, температуре, затем нейтрализуют лед ной уксусной кислотой и упаритуп-от в за,кууме. К остатку прибавл ют лед к 5%-ный раствор карбоната натри , смесь встрихг вак/г с эфиром и водную фазу сохран ю . Органическую фазу промьйзают хололд1Ь1м .5%--кь :м рас-твором би- карбо5:Шта натри , водой, cjiuaT сульфатом катрк  к упаривают в вакууме Остаток пе- регфисгалпизовьагаюг из изопропанола. Получают этиливьгй эфир 1 (о фгорбензоил )4 хлорфен.ил 5- (хлорметил)1,2,4- -триазол-З-карбоновой кислоть, г.пл. 97- . Расгвор 8j44 г (О,О2 моль) этилового р- , т ,2-(о-фторбензоил)-4-хлорфенил о (хлбрметил),254 триазол-3-карбоновой кислоты   5,6 г (О,О4 моль) гекса- метилентетрамина в 14О мл абсолютного этанола кип т- т 6 чаС; сзатем упаривают при 4О С в вакууме, к остатку прибавл ют 4ОО мл лед ной воды и экстрагируют хло- рнстым метиленом.. Органическую фазу промывают холодной 1 к„ сол ной кислотой, водой, cyiuaT сульфитом натри  и упаривакУ в &ак.ууы.&„ Остаток перекриоталлизовывают из изопропанола. Получают этиловый эфир 6-.(& фгорфенил)--8-хлор 4К-- -триазоло (1,5.а) (1,4 )бензодиазепин-2-карбоновой кислоты, т. л. 177-179 С.
11
4,81 г (0,О125 моль) этилового эфира 6-(о-фторфенил)-8--хлор-4Н- S -триазоло- (1,5-а) (1,4)-бензодиазепин-2-карбоновой кислогы кишгг т 30 мин в 250 мл метанола и 25,5 мл (0,0255 моль) 1 н. раствора едкого натра. Реакционный раствор упаривают , остаток pacTBOpjnoT в 50 мл воды и нрибавл ют 2 н. сол ную кислоту до киолой реакции. Выпавшую карбоновую кислоту отсасывают, промывают водой до нейтральной реакции, затем метанолом и сушат в вакууме при 10О С. Полученна  6-(о-фгорфенил )-8-хлор-1Н- 9 -триазоло-(1,5-а) (1,4 )-бензодиазепив -2-карбонова  кислота разлагаетс  при 179-182 С.
Пример 3. Из 5,58 г (0,015 моль 6-фенил-8-(трифторметил)-4Н- S -триазоло- (1,5-а) (1,4 )-бенаодиазепи -2-карбоновой кислоты и 5О мл тионилхлорида аналогично примеру 1 получают сырой хлорангищ)ид и подвергают его взаимодействию с 1ОО мл 20%-ного раствора димегиламина в абсолюТном диоксане. После обработки аналогично примеру 1 получают Л ,N -диметил 6- -фенил-8-(трифгорметил)-4Н- S -триазоло- (1,5-а) (1,4)-бензодиазепин-2-карбокса-
МИД, т, пл. 195-197 С (из эфира).
Аналогично из диэтиламина в абсолю-тном
диоксане получают N , i -диэтип-6-фенил-8- (трифторметил)-4Н-S -триазоло- 1,5-а) (1,4)бенаодиазепин-2-карбоксамид.
Исходную карбоновую кислоту получают по примеру 2.
Из 2-амино-5- (трифгорметил)-бензофенона получают диэткловый эфир (2-хлорапетамид о) - (2 -бензоил-ot, оС , с, -трифтор-п-толилазо )-малоновой кислоты, который превращают в этиловый эфир 1-(2-бензоил- сХ, ct. , ci-трифтор-п-толил)-5-(хлорметил )-1Н-1,2,4-триазол-3-карбоновой кислоты , т. пл. 110-111 С (из смеси эфир-петролейный эфир).
Из этого соединени  получают затем этиловый эфир 6-фенил-8-(трифторметил)- -4h- -гриазоло-( 1,5-а) (1,4)-бензодиазепин-2-карбоновой кислогы, т, пл, 162- 164 С (из абсолютного этанола )s гидролиз которого иет 6-фенил 8-(трифгорме чл)- -4Н- S -триазоло-(1,5-а) (1,4)-бензоди-a3enHrf-2-карбоновую кислоту, разлагаюшу- юс  при 195 С„
Пример 4, Из 2,4 г (0,0069моль 6-фенил-8-нитро-4Н- S -триазоло-() (1,4)-бензодиазепин-2 карбоновой кислоты и 5О мл тионилхлорида аналогично примеру 1 получают сырой хлорангидрид кислоты, который подвергают взаимодействию с5Омл 20%-ного раствора димегиламина в абсолютном диоксане. Получают 1 , -N -димети№
12
-6-фенил-8-нитро-4Н- S -триазоло-(1,5-а) (1,4)-бензодиазепин-2-карбоксамид, т. пл. 2О9-211°С (из этиладетата).
При использовании 50 мл раствора диэтиламина в диоксане получаюТ i , -диэтил-6-фенил-8-нитро-4Н- & -триазоло- (1,5-а ) (1,4 )-бензодиазепин-2-«арбокс- амид.
Исход  из 6-(о-фторфенил)-8-нитро-4Н- &-триазоло-(1,5-а) (1,4)-бензодиазепин-2-кйрбоновой кислоты, тионилхлори и раствора даметиламина или диэтипамина в абсолютном диоксане, подучают N , N -диметил-б- (о-фторфенил)-8-нитро-4Н-S - -триазоло-(1,5-а) (1,4)-бензодиазепин-3-«арбоксамид шш 1 , U -диэтил-6-(о-фторфени - 8-нитро -4Н -5 -триазоло -(1,5-а) (1,4 бензрдиазешш - 3-карбоксамид.
Необходимые в качестве исходных веществ карбоновые кислоты получают следующим образом,
20 г (0,О826 моль) 2-аминс -5-нитробензсфенона в 4ОО мл лед ной уксусной кислоты и 20 мл концентрированной сол ной кислоты диазотируют при 2О-25 С 16,5 мл (О,О826 моль) водного раствора нитрита натри . К полученной соли диазони  добавл ют 4ОО г льда, а затем последовательно прикапывают 17,4 г (0,69 моль) диэтилового эфира (2-хлорацетамидо)- малоновой. кислоты в 40О мл ацетона и при 5-10°С в течение 20 мин 114 г (О,826 моль).карбоната кали  в 25О мл воды. Смесь перемшивают 1 час, далее прибавл ют бензол и насьпденный раствор хлорида натри , 6ejfrзольнь:й раствор отдел ют, промывают смесью насьпценного раствора хлорида натри  и 5%-ного раствора бикарбоната натри  до освобождени  от кислоты, сушат сульфатом натри  и упаривают. Получают сырой диэти- ловый эфир (2-хлорацетамидо)-(2-бензои -4-нитрофенилазо )-ма оновой кислоты.
Аналогично получают из 2р мино-5-нит ро-2-фгорбензофенона сырой диэтиловый эфир (2-хлорадетамидо)-2-(о-фторбензоил-4-нитрофенилазо )-малоновой кислоты.
К 42 г (0,О82 моль) диэтилового эфира (2-хлорацетам.идо)- (2-бензои л-4-ннтрс фенилазо )-малоновой кислоты в 1 л диоксана прибавл ют по капл м в течение 2 час 310 мл (ОД55 моль) 0,5 н,раствора едкого натра, поддержива  температуру 17 - . К концу операции рН реакционной смеси 8,0 - 8,5. Смесь перемешивают еще ЗО мин при 17-2О°С, затем нейтрализуют лед ной уксусной кислотой и упаривают в вакууме до объема 300 мл. К концентрату прибавл ют лед и 5%-ЕЫй раствор бикарбоната натри , экстрагируют этилацетатом. органическую фазу промывают холодным 5%-ным раствором бикарбоната натри  и водой, затем сушат сульфатом натри  и упаривают в вакууме. После добавлени  к остатку 25О мл эфира происходит кристалли- заци . Перекрисгаллизацией из смеси бензол простой эфир nofiy4aiOT этиловый эфир 1-(2-бензоил-4-нитрофенил ) -5-{ хлормеа шт) -1Н- 1,2,4-триазол-3-карбоновой кислагы, т. лл 151-152°а Аналогично из диэтилового эфира ( ацетамидо)- 1,2.- (о-фторбе зоил )4 нктрофе- нилазо -малоновой кислагы получают этиловый эфир 1- 2-(о-фторбензоил)4-нитрофе- нил -5-(хлорметил}-1Н-1г2,4-гриазол-3-карбоновой кислоты, 11,8 г (О,О185 моль) этилового эфира 1- (2-бензоил-4-.нитрофенил )5- (хлорметил J -lH-l,2j4-триазол-З-змрбоновой кислоты и -10 / r oIт-гV 12 г (О,О855 моль) гексамети ентетрами ,-,,на в /.50 мл аЪсолютиог-о зтакопа кип т т 6 час, затем упаривалах при 40 С в вакууме , к остатку прилива.ьса 5 СО мл лед ной воды и экстрагируют хлорйС-ть1М метиленом Органическую (|нзу ар01-лыза1от холодной 1 н, сол ной кислотой и водой-; далее суиат суль фаачзм натри  и yjjapaiiaioi /з вакууме. Остаток перекриогаллизовы1:шюг из этаногш. Этиловый эфир 6-фенил 8- нитро-4 - S -.три- азоло (1 ) (1.4 }.бензод а:азепии 2, бонозой кислогы плавитс  при 145-147 С, Аналогично получают этиловый эфир 6- -(о фторфенил)-8--г1Итро--4Н S -триазоло (1,5-а) (1,4) беьзо.аиазйга{н--2 Карбоновой кислоты, к 2,85 г этилового эфира 8-феиил-8 нитро--4Н- S триазоло™( 1,) (1,4) -бензодиазепин - 2 - карбоновой кислоты в 25 мл диоксана прибаЕл ют раствор 1 мл (0,О1 моаь) конце атриуСВаиного (40%-ного раствора едкого jiarpa в 5О м  ме-тано а Смесь оставл ют сто ть 30 мин при комнат ной температуре, затем приливают 1.О мл 1 н,сол ной кисло-гы и упаривают в вакууме. 45 Остаток промывают- ЕО.аой и сушат при 8О100 С в вакууме Пс ученва: 6 фенил-8- -нитро-4Н- S -т-рказолс -(1-,) (1,4)-бензодиазепин«2 карбо1ЮЕа  ккслога разлагаетс  при 2О8°а А1юлогично получают 6-(о-фгорфенил)-8- -нитро-4Н- S - гриазодо-(1,5-а) (1,4)-бе№зодиааепи1 -2 ,карбоноь1ую кислоту. Пример 5« 3,67 г (0,010 моль) этилового эфира в-фен л 8-хлор «4Н- S -триазоло- (1,5-а) (1,4 )-бензодиазе11ик- 2- -карбоновой КИСЛОТЫ раш.-вор гот при 40 С в 300 мл этано/ш, зате л при&авл ют 5О мл концентрированного водного расгвора аммиака и смесь выдерживают Б течение суток при комнатной температуре. Далее реакционный расгвор упариваю-т в вакууме при 40 С. остаток взбалтывают со 1ОО мл воды , отсасывают и промьгоают водой. После перекрисгаллизации из метанола и высушивани  при 1ОО - 120 С в получают 6-фенил-8-.хлор-4Н- S --гриазоло-( 1,5-а) (1,4) -бензодиааепин-2-карбоксамид, т, пл, 252-254 С, Аналогично получают: из этилового эфира 6-(о-xлopфeнил)-8- -хлор-4Н- S -гриазоло-(1,5-а) (1,4)-бен- зодиазепин-2-карбоновой кислоты- -6-(о-хлорфенил ) -8-ХЛОР-4Н- S -триазоло-{1,5-а) (1,4) -бензодиазепин -2-карбоксамиат. пл. 283 - 285 С (из метанола): из этилового эфира 6-(о-фторфенил) -8-хлор 4Н-5 - риазоло-(1,5-а)( 1,4 ) -бензодиазепин-2-карбоновой кислоты- 6-(о-фтор- фбнил) -хлор-4Н - S -триазоло -(1,5-а) Т- ., .., t . а/ V -Lj S -ьензодиаоспин -2 -карбоксамид, т. пл. (с paciii., из этанола); КЗ этк ойого эфира 6-фенил-8-(трифтор- мсгил) 5 -триазоло- (1,5-а) (1,4)- -бе;- Зодназе: и№-2-карбоповой кислаты- 6-фенйл 3- (трифгорметнл)4Н- S - гриазоло С1,) (1,4) бензодиа зепин-2-карбокс- ами ; из этилового эфира 6-фенил-8-нитро-4Н- „ Ь --триазоло-() (1,4)-бензодиазепин--2 карбоповой кисло-тьмб-фенил-8-нитро 4i- - S ...триазоло-() (1,4)-бензоди- азепин-- 2-карбоксамид. Исход11ьгй этиловый эфир получают следующим образом 6,77 г (О,02О моль) 6-фенил-8-хлор-4Н - S -триазоло-(1,) (1,4)-бензодиазепйн-2 .карбоновой кислоты суспендируют Б 25О мл абсолютного этанола, реакционщ-ю смесь Ьасьшиют хлористым водородом при перемешивании и нагревании, кип т т 1О час и упариваюТ в вакууме гфи 4О С, Осгаток раствор ют Б 1ОО мл холодного раотвора бикарбоната натри  и 100 мл хлористого метилена, органическую фазу отдел ют, промьгоают водой, сушат сульфатом натри  а упаривают в вакууме при 4О°С, Сырой остаток кип т т 1 час Б 10О м  эфира, охлаждают до 0°С, образующиес  кристаллы отсасывают и промывают эфиром. Получают этиловый эфир 6- .ф8нкл- 8 хлор-4Н- S -трназоло-(1,5-л) (1S 4) -бензодиазепин- 2--карбоиовой кислоты. 138°С. , 137 Аналогично из 6-(о-хлорфенил)-8-xnoj .-4В S - сриазоло-(1,5-а) (1,4)-бензод азепйн-2-карбоновой кислоты 1юлучак т ее этиловый эфир, т.пл, 211-213 С (из эта-
15 Пример 6. 5.,О г (0,013 моль) этилового эфира 6-(о-фторфенил)-8-хлорь-4Н- S - гриазоло(1,5-а) (1э4)-бензоди- азепин-2-харбоновой кислоты раствор ют при нагревании в 15О мл метанола, затем прибавл ют при 30-4О°С 5,0г (ОДбмоль метиламина в 25 мл метанола и перемеши вают 20 час при комнатной температуре. Реакционную смесь упаривают в вакууме досуха, остаток раствор ют в метилешшориде и фильтрувэт через слой (2 см.) нейтральной окиси алюмини , (активность 1)„ Далее дополнительно промывают хлористым метиленом и фильтрат упаривают досуха в вакууме. Остаток перекрЕсталлизовывают из смеси хлористый метилен-гексана Получают Л -метил-6-(о фторфенил)-8-хлор-4Н S -Tpnaso o-dsS a) (1,4)-бензодйаз пин-.2 КарбоксамиДз т,пл 2 О 2-2 О 3 С„ Аналогично получают: из этилового эфира &(о хлорфенил)8-хлор-4Н- S гриазоло-Иаб-а) {1,4)-беН зодиазепи -2 карбоновой кислоты- Н -мегил-е- (о-хлорфенил) S триазо ло-(1,5™а) (1,4)-.бензодиазепи&2.™карбоК самид, ТоПЛо. С (из изо ропанола) из этилового эфира 6™фенил-8-(трифтор метил )-4Н S - риазоло(1.5-а) (.1,4).-бензодиазеш1н-2-карбоновой кислоты - Я--меги -6-фенил 8- (трифторметип)-4Н- S -триазоло- (1J ) .(1,4 ).бензодиазепин-2- карбоксамид; из этилового эфира 6-ф8нил 8-нитро--4Н - S -триазоло-(155-а) (1,4)бензодиазепиН -2-карбоновой кислоты- К.метил- фени -8-нитро-4Н S гриазоло-(185-а) (1.,4)- бен одиазепин - 2 - карбоксамид. Пример 7„ В суспензию Зз85 г (о,01 моль) этилового эфира 6-(о фторфе- нил)-8-. S -триазоло СХгБ- а) (1,4 -бензодиазепи11-2 карбоновой кислоты в 2ОО мл метанола ВВОДЕГГ при перемешивани и комнатной температуре в течение 2 час газообразный, свободный от метиламина ди- метиламин. Прозрачную peaioiHOHHyio смась упариванл: в вакууме досуха. После т кристаллизации из изопропанола получаю .: H,N -диметий-6-((|юнил)-. -4Н- S -гриазол -(1а5-а) (ls4).6eH3OAH« азепин-2-карбоксамиДэ т„пл„ 18О.-182 С Аналогично получают следующие тфо укты: из этиламина, который пропускают в ви- де газа в течение 4 час при 5О -этил- 6-(с фторфенил) S азоло- (1 г5-а) (1,4)-бензодиазепин-2 1шрбоксамид , ТоПЛ. 232-2-34 С (из изопропан ла);
16 из изопропиламнна (4 час, 6О C) - -изопропил-6(о фторфенил)-8-хлор-4Н-8 - гриазол - (1J 5-а) (1,4-)-бензодиазепин-2-карбоксамид , т.пл, 255-258°С (из изопропанола ); из 2-аминоэтанола (3 час, 65°С) (2-оксиэтил)-6-(о-фгорфенш1)-8-4Н- 5 -триазоло- (1,5-) (1,4)-бензодиазепин-2-карбоксамид , т.пл. 236-240°С (разл., из изопропанола); из морфолина (16 час, 65 С),6- -(o-«фтopфeнил)-8-хлор-4Н- S -триазоло- «() (154)-бензодиазепин-2-ил -кар- ёонил -морфолин, Т.Ш1. 180-182 С (из изопропанола); из пирролидина (З час, 65 C) u6- -(о--фторфенил)8-хлор-4Н- S -триазоло- (1,) (1,4 )-бензодиазепин-2ниш1-:карбонилу -пирролидин, т.пл, 202-2.04 С (из кзопропанола); КЗ пиперидина (12 час, 65 С)-j аморфный 1 1 (о-фторфенил)8 хлор-4Н- S -три- азоло (1,5-а) (1,4 )-бензодиазепин-2 илЗ:;;;р „ -пиперидин; из К, --диметил-1,3-.пропандиамина (6 часэ 65 С) с обработкой продукта-сырца этанольньгм раствором хлористохх) водррода- М-3 ,(/даметиламино)-пропил -6-(о-фторфенил )-8-хлор-4Н- -триазоло-( 1,5-а} ( 1,4 ) -бензодиазешш -2-карбоксамид - гидрохлорид, ТоПЛ, 16О-165°С (из смеси зтанолэтилацетат); из N,J - диэтилэтилендиамина (6 час, ) с обработкой продукта-сырца этанольным раствсром хлористого водорода-v - 2 (диэти/шмино)-этилД -6- (о-фгорф8нил )-8-хлор-4Н- S -триазоло-(1,5-а) (1,4 )-бензодиазепин-2-карбоксамид-гидрохлорид П р и м е }э 8„ К 6,8 г (0,О18моль) Н N днметил-6(о-фторфенил)-8-хлор- Н- S -триазол-(1,5-а) (1,4)-бензодиазе- пин -2 карбоксамида в 270 мл хлористого метилена прикапывают при О С раствор 6,1 г {ОаО35 моль) 75%-ной м-хлорпероксибен- войной кислоты в 140 мл хлористого мети- neiaa в течение 2 мин Реакционную смесь пэремешивают 3 час при О-5 С и затем 20 час при комнатной температуре, далее упаривают в важууме. досуха, остаток рас т вор ют в небольшом количестве хлористого метилена к прибавл ют эфир до слабого дсMjrrHeifflH , Вьшавшйе кристаллы отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси хлористый метидев:-эфирв Получают 5 окись 1: ., Н -диметй№-6-.(1 ф1 орфенил)-8-хлор- ™4Н S риааолс-- С1а5«а) (1,4)-бензодиазениЕ - ..рбоксамида, . 17О-172 С ( с разл,)o Соединение содержит 0,5 моль хлористого метилена изобретени  Формул 1. Способ получени  производных диазенина общей формулыR. . Ш-Ri I где RI атом водорода или алкилгруппа с 1-3 атомами углерода; R-, и RJ атом водорода, алкилгруппы с атомами углерода или оксиалкилгруп пы с 2-6 атомами углерода, диалкиламиноалшшгруппы с 4-7 атомами углерода или аралкилгруппы с атомами углерода, причем низшие алк лгруппы R и Rj могут быть св заны непосредственно между собой или в - или у -положении через атом кислоро/щ, иминогруппу, низшую алкилиминогрутшу или оксиалкилиминогруппу мум с 4 атоллами углерода к двухва еш ным остатком, содержащим максимум 1О атомов углеро щ; кольца А и В могут быть замещены галоидом до атомного номера 35, алкип- или алкоксигрушгами с 1-6 атомами углерода , трифторметил- или нмтрогрушхами, или их 5--окисей, или их солей, отличающийс  тем, что кар- боковую кислоту общей формулы . К-С CH-R п е-ж где .j имеет указаннью выше значени ; кольца А и В могут быть ;5амещень, как указано выше, или ее реакционноспособное функциональное производное, или ее 5- окись подвергают взаимодейсгвию с соединением общей формулы где R, и RJ имеют указанные выше значени , или с его реакдионноспособным функциональным производным с 11ослед ющим выделением  елевого продукта в виде основани , К-окис и или солм извест-ными приемами. 2„ Способ по П-, 1, отличающийс  тем, что в качестве исходного соединени  используют хпорагггндрид карбо- новой кислоты общей формулы II « 3 Способ по Пс If о -т л н ч а ю щ и и с   TBMj что Б 1сачесгве исходного соединени  используют низший алкиловый эфир карбоновой кисхЕоты обшей формулыЦ.
SU1878321A 1972-02-07 1973-01-31 Способ получени производных диазепина SU520918A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH173872A CH567020A5 (en) 1972-02-07 1972-02-07 4h-s-triazolo (1,5-a) (1,4) benzodiazepine-2-carboxylic acid amide(s) - CNS inhibitors, anticonvulsants, tranquillizers, etc.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU520918A3 true SU520918A3 (ru) 1976-07-05

Family

ID=4217420

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU1878321A SU520918A3 (ru) 1972-02-07 1973-01-31 Способ получени производных диазепина
SU2067388A SU552028A3 (ru) 1972-02-07 1974-10-09 Способ получени производных диазепина или их 5-окисей, или их солей
SU2068917A SU555851A3 (ru) 1972-02-07 1974-10-09 Способ получени производных диазепина или их солей 5-окисей, или их солей

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU2067388A SU552028A3 (ru) 1972-02-07 1974-10-09 Способ получени производных диазепина или их 5-окисей, или их солей
SU2068917A SU555851A3 (ru) 1972-02-07 1974-10-09 Способ получени производных диазепина или их солей 5-окисей, или их солей

Country Status (9)

Country Link
AT (1) AT328454B (ru)
AU (1) AU476040B2 (ru)
CH (1) CH567020A5 (ru)
CS (3) CS186797B2 (ru)
ES (4) ES411321A1 (ru)
HU (1) HU166827B (ru)
PL (3) PL92656B1 (ru)
SU (3) SU520918A3 (ru)
ZA (1) ZA73531B (ru)

Also Published As

Publication number Publication date
SU555851A3 (ru) 1977-04-25
ES438602A1 (es) 1977-03-16
ES438600A1 (es) 1977-03-01
ATA103873A (de) 1975-06-15
SU552028A3 (ru) 1977-03-25
CH567020A5 (en) 1975-09-30
AU5178073A (en) 1974-08-08
CS186770B2 (en) 1978-12-29
CS186798B2 (en) 1978-12-29
AU476040B2 (en) 1976-09-09
ES438601A1 (es) 1977-04-01
CS186797B2 (en) 1978-12-29
HU166827B (ru) 1975-06-28
ZA73531B (en) 1973-10-31
PL92656B1 (en) 1977-04-30
PL94159B1 (en) 1977-07-30
PL89204B1 (en) 1976-11-30
AT328454B (de) 1976-03-25
ES411321A1 (es) 1976-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1067491A (en) Diazepine derivatives
SU520918A3 (ru) Способ получени производных диазепина
US3870714A (en) Certain 6-phenyl-4h-s-triazolo{8 1,5-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepine-2-carboxamides
US3862171A (en) 6-phenyl-4h-s-triazolo(1,5-a)(1,4)benzodiazepine-2-carboxylic acids and their esters
US3346565A (en) 1, 2, 3, 5-tetrahydro-4, 1-benzoxazepines and 3, 5-dehydro-4, 1-benzoxazepin-2-(1h)-ones
SU1549480A3 (ru) Способ получени производных иминотиазолидина или их гидрохлоридов
US3784556A (en) Certain 2-amino-6-phenyl-4h-s-triazolo (1,5-a)(1,4)benzodiazepines
SU472505A3 (ru) Способ получени производных диазепина
US3852300A (en) CERTAIN 6-PHENYL-4H-S-TRIAZOLO{8 1,5-a{9 {8 1,4-BENZODIAZEPINES{9
US4450108A (en) Pyrrolobenzotriazepines
AU686761B2 (en) Process for preparing (1H-tetrazol-5-yl)tetrazolo (1,5-a) quinolines and naphthyridines
US4022780A (en) Process for the manufacture of indole derivatives
CA1069892A (en) 3,11-dihydro-6h-pyrazolo (1.5-a) pyrazolo (4'3':5,6) pyrido-(4,3-d) pyrimidin-6-one and derivatives thereof
EP0086389B1 (de) Aminopyrazolverbindungen
IE59173B1 (en) Imidazo[1,2-a]quinoline derivatives, their preparation and their application in therapy
US3736316A (en) 1,2,5-benzotriazepin-4-ones and their preparation
CA1043783A (en) Triazolobenzodiazepine derivatives
US4027029A (en) Diazepine derivatives
US3966756A (en) Substituted dibenzo[b,f]tetrazolo[1,5-d][1,4]-oxazepines
DE1813240C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,3.-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-derivaten
CA1055490A (en) Process for preparing triazolobenzodiazepines
Milcent et al. Synthesis of 3‐acylamino‐2‐oxazolidinone derivatives through cyclic transformations of 5‐aryl (or benzyl)‐1, 3, 4‐oxadiazol‐2 (3H)‐one derivatives
CH551993A (de) Verfahren zur herstellung von neuen diazepinderivaten.
SU452098A3 (ru) Способ получени 1-арил-3н-1,4 -бензодиазепин-2,5-(1н,4н)-дионов
SU1705287A1 (ru) Производные 2-амино-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, обладающие салуретическим действием