Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych izochinoliny o wzorze ogólnym 1, w którym Rt oznacza atom wodoru albo chlorowca, grupe meto- ksylowa albo metylomerkaptanowa, R2 oznacza atom wo¬ doru albo grupe metoksylowa, n oznacza liczbe 2 albo 3 i A oznacza reszte o wzorze 4 albo o wzorze 5, przy czym R3 oznacza atom wodoru albo grupe metylowa, R4 oznacza ewentualnie podstawiony grupa metylowa rodnik pirydy- lowy, niepodstawiony albo podstawiony atomem chloru, grupa trójfluorometylowa, jedna albo dwoma grupami metylowymi, etylowymi albo metoksylowymi rodnik fe- nylowy, R5 i R6 moga byc takie same lub rózne i oznaczaja atom wodoru albo grupe metoksylowa i ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami nieorganicz¬ nymi albo organicznymi.Nowe zwiazki o wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami posiadaja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne.Wedlug wynalazku nowe zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez reakcje imidu kwasu homoftalowego o wzorze 2, w którym R± i R2 posiadaja wyzej wymienione znaczenia, albo jego soli metalu, korzystnie soli metalu alkalicznego, z podstawiona amina o wzorze 3, przy czym A i n maja wyze) podane znaczenie, a Z oznacza nukleofilowa latwo wymienialna grupe, taka jak atom chlorowca lub z jej sola addycyjna z kwasem.Reakcje korzystnie prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas, takiego jak alkoholan, tlenek, wodorotlenek albo weglan metalu, korzystnie w rozpuszczalniku, na przyklad w metanolu, izopropanolu, dwumetyloformami- dzie albo w sulfotlenku metylowym, w temperaturze od temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.Reakcje te mozna prowadzic równiez stosujac bezpo¬ srednio sól metalu alkalicznego imidu o ogólnym wzorze 2.Zwiazki stosowane jako surowce wyjsciowe o wzorach ogólnych 2 i 3 sa w wiekszej czesci znane z literatury wzgled¬ nie mozna je wytwarzac znanymi z literatury metodami.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 maja charakter zasadowy i tworza z kwasami sole addycyjne. Do tworzenia soli od¬ powiednie sa na przyklad kwasy mineralne takie, jak kwas solny* bromowodorowy, jodowodorowy, fluorowodorowy, azotowy, siarkowy, fosforowy albo kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, propionowy, maslowy, malonowy, bur¬ sztynowy, maleinowy, fumarowy, jablkowy, winowy, cy¬ trynowy, benzoesowy, p-hydroksybenzoesowy, p-amino- benzoesowy, salicylowy, acetylosalicylowy, ftalowy, tere- ftalowy, askorbionowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy.Jak juz wspomniano nowe zwiazki o wzorze 1 jak równiez ich sole addycyjne z kwasami wykazuja korzystne dzialanie terapeutyczne. Posiadaja one obok dzialania zwalniajacego czynnosc serca arytmicznego i uspokajajacego, zwlaszcza dzialanie obnizajace cisnienie krwi.Przykladowo, zostaly tu przebadane nastepujace zwiazki na ich wlasnosci obnizania cisnienia krwi.A = dwuchlorowodorek 1- [4,4-dwumetylo-l,3-dwuketo- - (2H,4H)-izochinolin-2-ylo] -2- [4-/2-metoksyfenylo)-l-pi- perazynylo] -etanu B = chlorowodorek 1- [4,4-dwumetylo-7-metoksy-l,3-dwu- keto- (2H,4H)-izochinolin-2-ylo] -3- [2- (3,4-dwumetoksy- fenylo)-etyloamino] -propanu. 96 29796 297 3 Dzialanie obnizajace cisnienie krwi badano na 2 do 4 psach mieszancach obydwu plci, o ciezarze ciala 14—23 kg w narkozie Chloraloza-Uretan-Nembutal (54+270+10 mg/kg dozylnie). *' Roztwory wodne badanych substancji wstrzykiwano do zyly Vena saphena. Cisnienie krwi mierzono w tetnicy szyjnej za pomoca aparatu Stathan-Druck-Wandler P 23Db i rejestrowano na poligrafie Grass'a. Nizej podana tablica 1 zawiera znalezione wartosci: Tablica 1 Substan¬ cja A A B ' B Dawka do¬ zylna mg/kg 0,5 0,1 0,5 1,0 Spadek cisnie¬ nia mm Hg skurczowe roz¬ kurczowe —27/—31 —33/—34 —32/—36 —36/—40 Czas dzia¬ lania w minutach 53 47 40 Ostra toksycznosc substancji badanych oznaczono na my¬ szach (czas obserwacji: 14 dni) po podaniu doustnym LD50 obliczono jako procent zwierzat, które padly po róznych dawkach w czasie obserwacji (J. Pharmacol. exper. Therap. 96, 99 (1949): Tablica 2 Substancja A B LD50 mg/kg per os J 850 775 Do farmaceutycznego stosowania przygotowuje sie ze zwiazków o wzorze 1, ewentualnie w polaczeniu z innymi substancjami czynnymi, zwykle formy farmaceutyczne takie jak: tabletki, drazetki, proszki, zawiesiny, roztwory albo czopki. Pojedyncza dawka wynosi przy tym 20—300 mg, korzystnie 25—200 mg.Przyklad I. Chlorowodorek 1-[4,4-dwumetylo-l,3- -dwuketo- (2H,4H)-izochinolin-2-ylo] -3- (4-fenylo-pipera- zyn-l-ylo)-propanu. 4,9 g chlorowodorku chlorku 3- (4- -fenylo-piperazyn-l-ylo)-propylu rozpuszcza sie wstepnie w mozliwie najmniejszej ilosci wody i silnie wytrzasa z mie¬ szanina 100 ml nasyconego roztworu weglanu potasowego i 100 ml toluenu. Oddzielona warstwe toluenowa suszy siarczanem magnezowym. Po odsaczeniu srodka suszacego, roztwór toluenowy wkrapla sie w ciagu 1 godziny w tem¬ peraturze 70 °C do roztworu 3,8 g 1,2,3,4-czterowodoro- 4,4-dwumetylo-l,3-dwuketo-(2H,4H)-izochinoliny i 2,6 g Il-rzed. butanolami potasowego w 100 ml dwumetylofor- 4 mamidu. Nastepnie calosc miesza sie jeszcze w tej tempera¬ turze przez 2 godziny. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika do pozostalosci dodaje sie wody i ekstrahuje kilkakrotnie eterem. Ekstrakt suszy bezwodnym chlorkiem wapniowym, saczy i dodaje eterowego kwasu solnego, wypada osad, który przekrystalizowuje sie z izopropanolu. Temperatura topnienia: 235—238 °C (rozklad).Przyklad U. Dwuchlorowodorek 1-[4,4-dwurnetylo- -1,3-dwuketo- (2H,4H)-izochinolin-2-ylo] -2- [4-(2-meto- ksy-fenyIo)-piperazyn-l-ylo]-etanu.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z chloro¬ wodorku chloru 2- [4- (2-metoksy-fenylo) -piperazyn-1-ylo] - -etylu i l,2,3,4-czterowodoro-4,4-dwumetylo-l,3-dwuketo- - (2H,4H)-izochinoliny. Temperatura topnienia: 215— —217 °C.Przyklad III. Chlorowodorek 1-[4,4-dwumetylo-7- -metoksy-l,3-dwuketo-(2H,4H)-izochinohn-2-ylo]-3- [2- - (3,4-dwumetoksy-fenylo) -etyloamino] -propanu.Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I z chlorku 3-[2-(3,4-dwumetoksyfenylo]-etyloamino]-propylu i 1,2, 3,4-czterowodoro-4,4-dwumetylo-l,3-dwuketo-(2H,4H)- -izochinoliny. Temperatura topnienia: 191—193°C. PL PL PL PL PL PL PL PL