PT100076A - Utilizacao de derivados de pirimido-benzotiazina no tratamento de doencas - Google Patents
Utilizacao de derivados de pirimido-benzotiazina no tratamento de doencas Download PDFInfo
- Publication number
- PT100076A PT100076A PT100076A PT10007692A PT100076A PT 100076 A PT100076 A PT 100076A PT 100076 A PT100076 A PT 100076A PT 10007692 A PT10007692 A PT 10007692A PT 100076 A PT100076 A PT 100076A
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- formula
- mammal
- pharmaceutically acceptable
- methyl
- compound
- Prior art date
Links
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 12
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- LQOUOXAJTUUBPY-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrimido[4,5-h][1,2]benzothiazine Chemical class C1=CC2=NC=NC=C2C2=C1C=CNS2 LQOUOXAJTUUBPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 23
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 11
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 9
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 8
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical class NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 4
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 4
- -1 pyrimido-benzothiazine derivative compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 description 4
- WEEJUNAWFGAAPE-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyicosa-2,4,6,8-tetraeneperoxoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC=CC=CC(O)=CC=CC(=O)OO WEEJUNAWFGAAPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFJNVANOCZHTMW-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyuracil Chemical class OC1=CNC(=O)NC1=O OFJNVANOCZHTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- SGUKUZOVHSFKPH-UHFFFAOYSA-N PGG2 Natural products C1C2OOC1C(C=CC(OO)CCCCC)C2CC=CCCCC(O)=O SGUKUZOVHSFKPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical class O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N prostaglandin G2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](OO)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 2
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 2
- LRFQZNGTRSNGHV-UHFFFAOYSA-N pyrimido[4,5-b][1,4]benzothiazine-2,4-dione Chemical class S1C2=CC=CC=C2N=C2C1=NC(=O)NC2=O LRFQZNGTRSNGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N (E,Z)-(1R,2R,3R,5S)-7-(3,5-Dihydroxy-2-((3S)-(3-hydroxy-1-octenyl))cyclopentyl)-5-heptenoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)C=C[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-BRIYLRKRSA-N 0.000 description 1
- BBHVZNDBUZZOJS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-5h-pyrimido[4,5-b][1,4]benzothiazine-2,4-dione Chemical compound S1C2=CC=CC=C2NC2=C1N(C)C(=O)N(C)C2=O BBHVZNDBUZZOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005561 1,4-benzoquinone Drugs 0.000 description 1
- RPSUHFBJZQPJMT-UHFFFAOYSA-N 1,5-dihydropyrimido[4,5-b][1,4]benzothiazine-2,4-dione Chemical compound S1C2=CC=CC=C2NC2=C1NC(=O)NC2=O RPSUHFBJZQPJMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUMZNLOQJGKGNE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methylbenzenethiol Chemical class CC1=CC=C(N)C(S)=C1 VUMZNLOQJGKGNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC(N)=NC2=C1 UHGULLIUJBCTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YUAQZUMPJSCOHF-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-1,3-dimethylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound CN1C=C(O)C(=O)N(C)C1=O YUAQZUMPJSCOHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 102100029100 Hematopoietic prostaglandin D synthase Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000988802 Homo sapiens Hematopoietic prostaglandin D synthase Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 231100001011 cardiovascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N prostaglandin D2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N 0.000 description 1
- BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N prostaglandine D2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(CC=CCCCC(O)=O)C(O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N thromboxane B2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1OC(O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
3
Este invento relaciona-se com novas utilizações para alguns derivados de pirimido-benzotiazinas e para seus sais farmaceuticamente aceitáveis no tratamento ou no alívio de doenças inflamatórias, alErgias e doenças cardiovasculares, num mamífero. Este invento também se relaciona com composições farmacêuticas que compreendem alguns derivados de pirimido-benzotiazinas ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, composições essas que são úteis no tratamento ou no alívio de doenças inflamatórias, alergias e doenças cardiovasculares, num mamífero.
I
0 ácido araquidónico é conhecido como sendo o precursor biológico de vários grupos de metabolitos endogenosos, prostaglan-dinas incluindo prostaciclinas, tromboxanos e leucotrienos. 0 primeiro passo do metabolismo do ácido araquidónico é a libertação do ácido araquidónico e de ácidos gordos insaturados relacionados com a membrana de fosfolípidos por via da acção da fosfoli-pase A2.
Os caminhos metabólicos dessa libertação do ácido araquidónico consistem de um caminho através do qual o ácido araquidónico é convertido em endoperóxido (PGG2) por ciclo-oxige-nase e um caminho através do qual o ácido araquidónico é convertido em ácido 5-hidroxiperoxi-eicosatetra-enóico (5-HPETE) por lipogenase. 0 PGG2 é ainda convertido em prostaciclina (PGI2), PGF2, PGD2, TXA2 e TXB2 através de três caminhos metabólicos diferentes. Por outro lado, o 5-HPETE é convertido em leucotrie-no.
As substâncias produzidas através desses caminhos metabólicos têm vários efeitos fisiológicos. Por exemplo, as protaglandinas (PGs) exibem uma larga variedade de efeitos fisiológicos como a estimulação de secreção da renina, a regulação da libertação de FFA, a vaso-contracção, a vaso-dilatação, a 4 - r
transmissão nervosa, e outros. É através dessses PGs que normalmente exibem estes efeitos por participação no aumento ou na diminuição da concentração intracelular do ciclo de AMP. É do conhecimento geral que os tromboxanos, que são sintetizados em plaquêtas, causam vaso-contracção e aglumeração de plaquetas. Além disso, é sabido que os leucotrienos servem como um meio de reacção alérgica e inflamatória, e que eles são libertados quando um alergeno específico liga-se a um anticorpo de imunoglobulina E (IgE) nas superfícies da glande das células, por exemplo. É também do conhecimento geral que os leucotrienos causam contrac-ção bronquial, contracção arteriolar e permeabilidade vascular acelerada, e leva neutrófilos e eosinófilos ao local da inflamação.
Estas variações fisiológicas patológicas em que os leucotrienos participam são observadas em pacientes com doenças inflamatórias que incluem artrites rematóides crónicas, gota, lesão de reperfusão isquémia, psoriases e doença do intestino inflamado. Por exemplo, nos fluídos articulares dos pacientes com artrites rematóides, leucotrienos de níveis mais altos do que o nível normal são detectados e complexos imunes que consistem em IgG e factores reumatóides, e esferas multinucleares que retiraram grandes quantidades de complexos imunes, são observados.
Medicação, substituição de plasma, fisoterapia e terapia silúrgica são métodos conhecidos para o tratamento de artrites reumatóides e adrenocorticosteróides e agentes anti-in-flamatórios não esteroidais como indometacina, são drogas preferidas para a medicação devido à sua acção rápida.
Contudo, esteróides não devem ser usados tanto quanto possível, devido aos seus efeitos segundários e à dificuldade existente na sua separação e quando se utiliza um esteróide é ί
I
consideravelmente melhor usá-lo durante um período muito pequeno de tempo ou localmente através de injecção. Isto é assim, porque um agente anti-inflamatório esteroidal, como dexametasona, liga-se ao receptor de protéina no citoplasma e inibe o efeito da fosfolipase Α2· A inibição da fosfolipase A2 resulta na libetação do ácido araquidónico a partir da membrana de fosfolípido ficando inibida e a terapia resulta na inibição da produção de produtos de ciclo-oxigenase (PGs e TXs) e dos produtos de lipoxigenase (LTs), os produtos metabólicos do ácido araquidónico. Por outro lado, agentes anti-inflamatõrios não esteroidais, que inibem a produção de endoperóxido do ácido araquidónico por inibição do efeito de ciclo-oxigenase, consequentemente inibem a produção de prostaglandina e de tromboxanos idênticos aos agentes anti-inflamatõrios esteroidais.
No homem, acredita-se que a inibição do metabolismo do ácido araquidónico torna instável a homeostease do ambiente interno conseguido pela prostaglandina, possivelmente contribuindo em efeitos laterais causados por administração de adrenocor-tiocosteróides ou agentes anti-inflamatórios não esteroidais.
Devido às razões anteriores, tem sido convenientemente desejado o desenvolvimento de compostos que especificamente inibem a produção de leucotrienos sem a inibição da produção de prostagladinas e de tromboxanos.
Recentemente vários artigos de revista sobre inibido-res de lipoxigenase tem sido referidos. Ver H. Masamune e L. S. Melvin, Sr., em: Annual Reports in Medicinal Chemistry 24 (1989) pp. 71 - 80 (Academic); e B. J. Fitzsimmons e J. Rokach em : Leukotrienes e Lipoxygenases (1989) pp. 427 - 502 (Elsevier). 6 - i
Contudo, acredita-se que a gama clínica das aplicações para os referidos inibidores de lipoxigenase seja limitada. É por conseguinte desejável desenvolver novos inibidores da lipoxigenase.
Compostos derivados de pirimido-benzotiazina de fõrmu-
1 2
em que R e R são cada um, independentemente do outro, hidrogénio ou metilo, são conhecidos como análogos dos componentes químicos principais de flavina, uma coenzima significativa num corpo vivo. Um método sintético para a preparação do referidos compostos derivados de pirimido-benzotiazina foi estabelecido e usado. Contudo, até ao seu invento, não era conhecido que esses compostos derivados de pirimido-benzotiazina inibem a acção da lipoxigenase e são úteis no tratamento ou no alívio de doenças inflamatórias, alérgias e doenças cardiovasculares, num mamífero. O presente invento relaciona-se com as novas utilizações dos compostos de fórmulas 7
e de seus sais farmaceuticamente acèitáveis, em que R e R são ► cada um, independentemente do outro, hidrogénio e metilo, para o tratamento ou o alívio de doenças inflamatórias, alergias e doenças cardiovasculares, num mamífero. Compostos preferidos são
aqueles de fórmula (I) , em que R e R são cada um hidrogénio; R e R são cada um metilo ou R é metilo e R é hidrogénio. Também preferido são os compostos de fórmula (II) em que R1 é hidrogénio ou metilo. Particularmente preferido é o composto de fórmula (II) 1 em que R e metilo.
0 presente invento também se relaciona com composições farmacêuticas para o tratamento ou o alívio de doenças inflamatórias, alérgias ou doenças cardiovasculares, num mamífero, cujas composições compreendem uma quantidade eficaz de um composto de fórmulas (I) ou (II) , como definido acima, ou de um seu sal farmamceuticamente aceitável e um diluente ou suporte farmaceuti-camente aceitável. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" como usado aqui, significa um sal de catião não tóxico incluindo aquele de metais alcalino terrosos como sais de sódio, lítio, cálcio e magnésio, e sais de bases de catiões orgânicos de amónio e de aminas, ou sais de ácidos não tóxicos, por exemplo, o cloreto, δ brometo, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, citrato, fumarato, gluconato, lactato, maleato, succinato, tartarato, metanosulfonato, benzenosulfonato, toluenosulfonato, e seus sais de formato.
Os compostos de fórmulas (I) e (II), acima, podem ser preparados através de qualquer um número dos métodos sintéticos.
Um método preferido está indicado no Esquema A e descrito a . i 2 . seguir, em que R e R sao como descritos acima.
ESQUEMA A
R2 (IV)
Br2/NaHC03
0
R2 (III)
R2=H
Oxidante 0
De acordo com o método sintético indicado no Esquema A, anterior, bromo é adicionado gota a gota, a uma solução ou 9 suspensão gelada de um derivado de pirimidino-2,4(1H,3H)-diona de fórmula (III) em água, até que a solução ou a suspensão fique colorida de amarelo claro. Os derivados de pirimidino-2,4(lH,3H)--diona de fórmula (III) são preparados, por exemplo, pelos métodos descritos em Heterocvclic Compounds 16. The pvrimidine supplement II. D. J. Browm, An Interscience Publication, John Willy & Sons, New York, 1985, Quadro LVIII, página 728. A solução ou suspensão amarelo claro resultante é cuidadosamente adicionada a uma solução de NaHCC>3 aquosa saturada gelada. A resultante mistura reaccional é refluxada, o solvente é removido e o resíduo é recristalizado a partir de solvente apropriado ou cromatografado sobre sílica gel, para originar um derivado de 5-hidroxipirimidino-2,4(1H,3H)-diona de fórmula (IV).
Depois, a uma solução ou suspensão de um derivado de 5-hidroxipirimidino-2,4(1H,3H)-diona de fórmula (IV) num solvente inerte à reacção, é adicionado N-bromosuccinimida em porções, à temperatura ambiente. Um solvente preferido é etanol. A mistura reaccional é agitada até que o derivado de fórmula (IV) desapareça. Depois, um derivado de 2-aminobenzenotiol de fórmula (V) é adicionado e a mistura é aquecida ao refluxo. Alguns derivados de 2-aminobenzotiol de fórmula (V) estão comercialmente disponíveis e, ainda, os derivados de fórmula (V) podem ser preparados a partir de 2-aminobenzotiazoles correspondentes, por hidrólise, como descrito por Mital, R. L., et al., J. Chem. Soc. (c), 2148 (1969). Quando um precipitado resulta depois do refluxo da mistura reaccional, o precipitado é recuperado para originar um derivado de l,5-di-hidro-2H-pirimido[4,5-b][l,4]benzotiazino-2,4-(3H)-diona de fórmula (I). Quando nenhum precipitado é obtido depois do refluxo, o derivado de fórmula (I) é obtido por separação cromatográfica em sílica gel. 0 método anterior para a reacção de derivados de fórmula (IV) com derivados de fórmula (V) para originar derivados de fórmula (I) é análogo ao método descrito por Sako, M., et al., Chem. Pharm. Buli., 32, 2474 (1984).
Quando derivados de fórmula (II) são desejados, uma solução ou suspensão de um derivado de 1,5-di-hidro-2H-pirimido-
. . . 2 [4,5-b][1,4]benzotiazino-2,4(3H) -diona de fórmula (I), em que R é hidrogénio em acetonitrilo é preparado. A esta solução ou suspensão à temperatura ambiente é adicionado, gota a gota, um oxidante como dietilazocarboxilato, 1,4-benzoquinona ou 2,3-di-cloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona. Em alternativa, oxigénio pode ser usado como o oxidante. Um oxidante preferido é dietilazodi-carboxilato. A mistura reaccional é agitada. Quando um precipitado resulta, o precipitado é recuperado e lavado com éter de dietilo, para originar um derivado 2H-pirimido[4,5-b][l,4]benzo-tiazino-2,4(3H)-diona de fórmula (II). Quando nenhum precipitado é obtido depois de oxidação, o solvente é removido da mistura reaccional, e o resíduo ê triturado com éter de dietilo e filtrado, para originar um composto de fórmula (II).
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos do presente invento são rapidamente preparados através do contacto dos referidos compostos com uma quantidade estequiométrica de, no caso de catião não tóxico, um hidróxido metálico ou alcóxido apropriado ou amina numa solução aquosa ou num solvente orgânico adequado; ou, no caso de um sal de ácido não tóxico, um ácido orgânico ou mineral apropriado, numa solução aquosa ou num solvente orgânico. O sal respectivo pode depois ser obtido por precipitação ou por evaporação do solvente.
Os compostos de fórmulas (I) e (II) deste invento podem mostrar inibição da lipoxigenase de acordo com vários métodos de teste. Estes métodos incluem o seguinte: CPR (células residentes na Cavidade Peritoneal em Ratos) ensaio de acordo com métodos descritos em Jap. Inflammation 7: 145 - 150 (1987), "Synthesis of leukotrienes by peritoneal macrofhagos"; FAP (Factor de Activação de Palquêtas) ensaio de letargia de acordo com os métodos descritos em Prostaglandisis 30m : 545 - 551 (1985) ; e y-EPR (Edema no Pé em Ratos induzido por levedura) ensaio de acordo com os métodos descritos em Biochem. Pharmacol. 36: 547 (1987).
Como um resultado do ensaio de CPR, alguns compostos preferidos originaram valores CI5Q baixos, na gama de 1,4 a 5,3 μΜ como indicado no Quadro seguinte. O termo "CI^" aqui simboliza concentração de inibição a 50 % da actividade da lipoxigenase do composto testado. 12
QUADRO | Composto do 1 | CPR —1-r | Sobrevivência de | inibição de | | Exemplo No. |CI (μΜ)| letargia de FAP | edema de | 1 | (%) Dose de | y-EPR (%) | 1 | 50 mg/kg | Dose de 60 | 1 J_ 1 1 _L mg/kg | 5,3 56 1,9 30 1,4 69 69
No ensaio de letargia de FAP, os compostos do Exemplo 5, como indicado no Quadro anterior, originaram uma percentagem de sobrevivência elevada (69 %). O termo "percentagem de sobrevivência" aqui simboliza a eficácia inibitória para a morte em choque em ratos, através de metabolitos de lipoxigenase activada por dosagem de FAP.
Além disso, no ensaio de y-EPR, o compostos do Exemplo 5, como indicado no Quadro anterior, originaram uma percentagem de edema elevada (69 %). O termo "percentagem inibitória de edema" aqui simboliza a eficácia inibitória de intumescência do edema inflamatório no pé do rato, induzido por injecção de uma suspensão de levedura. A toxidade aguda do composto do Exemplo 5 foi investigada 7 horas depois de administração oral de 600 mg/kg em ratos ICR machos (Charles River Japan Inc., 5 semanas de idade, média do peso corporal 28 g). Consequentemente, um nível de dosagem de 600 mg/kg, um nível dez vezes superior ao valor de DEgQ no ensaio de letargia de FAP (51 mg/kg), não mostrou símptomas tóxicos agudos. A capacidade dos compostos do presente invento para a inibição do enzima de lipoxigenase torna-os úteis para o controle de símptomas induzidos por metabolitos endogenosos obtidos a partir do ácido araquidónico, num sujeito mamífero. Os compostos, por conseguinte, são valiosos na prevenção e tratamento desses estados de doença, em que a acumulação de metabolitos do ácido araquidónico ê o factor causador de, e.g., asma bronqual alérgica, lesões na pele, artrite rematõide, osteroartrite e tromboses.
Assim, os compostos do presente invento, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são de uso particular no tratamento ou no alívio de lesões inflamatórias, alergias e lesões cardiovasculares num sujeito humano, assim como na inibição do enzima lipoxigenase.
Para o tratamento das várias condições descritas acima, os compostos deste invento e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados a um sujeito humano sozinho, ou, preferencialmente, em combinação com suportes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis numa composição farmacêutica de acordo com a prãctica farmacêutica padrão. Um composto deste invento pode ser administrado através de um série de vias convencionais de adminstração incluindo a administração parenteral e oral e por inalação. Quando os compostos são administrados oralmente, a gama de dosagem estará entre cerca de 0,1 a cerca de 20 mg/kg do peso corporal do sujeito a ser tratado por dia, preferencialmente desde cerca de 0,1 a 5,0 mg/kg por dia numa dose simples ou dividida. Se a administração parenteral for 14 - desejada, então uma dose eficaz será desde 0,1 a 1,0 mg/kg de peso corporal do sujeito a ser tratado, por dia. Em alguns casos pode ser necessário o uso de dosagens fora desses limites, visto que a dosagem necessariamente variará de acordo com a idade, peso e com a resposta do paciente individual, assim como com a gravidade dos símptomas do paciente e com da potência do composto particular a ser administrado.
Para administração oral, os compostos do invento e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados, por exemplo, na forma de comprimidos, pós, pastilhas, xaropes ou cápsulas, ou como uma solução ou suspensão aquosas. No caso de comprimidos para utilização oral, suportes que são normalmenbte usados incluem lactose e amido de milho. Ainda, agentes de lubrificação, como estearato de magnésio, são normalmente adicionados. No caso de cápsulas, diluentes úteis são lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas são pretendidas para utilização oral, o ingrediente activo é combinado com agentes de emulsão e de suspensão. Se desejado, alguns agentes adoçantes e/ou de gosto podem ser adicionados. Para utilização intramuscular, intraperitoneal, subcutânea ou intravenosa, uma solução esterilizada do ingrediente activo é preparado, e o pH das soluções devem ser adequadamente ajustadas e tamponizadas. Para utilização intravenosa, a concentração total dos solutos deve ser controlada de modo a tornar a preparação isotónica. O presente invento é ilustrado pelos Exemplos seguintes. Contudo, deve ser entendido que o invento não está limitado aos detalhes específicos destes exemplos. Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram medidos a 270 MHz ou de outra forma indicado e as posições dos picos estão expressos em partes por milhão (PPM) calibrado para o tetrametilsilano. As 15
-X - formas dos picos estão indicados da seguinte forma; s, singuleto; d, dubleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; larg, largo. EXEMPLO 1 1.5-Di-hidro-2H-PÍrimido Γ4.5-blΓ1,41benzotiazino-2.4- (3H)-diona
A uma solução de 5-hidroxi-pirimidino-2,4(1H,3H)-diona comercialmente disponível (1,025 g) em 60 ml de etanol, foi adicionado 1,566 g de N-bromosuccinimida em porções, à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos. Depois, 1,502 g de 2-amino-benzenotiol comercialmente disponível foi adicionado à reacção e a mistura foi aquecida ao refluxo, durante uma hora. Depois de arrefecimento, o precipitado foi recuperado, para originar l,5-di-hidro-2H-pirimido[4,5-b][1,4]-benzotiazino-2,4(3H)-diona (1,44 g; 77 % de rendimento).
p.f.: >300°C RMN: (DMSO-dg) S : 11,28 (1H, s); 11,02 (1H, s) ; 7,52 (1H, s); 6,91 - 6,98 (3H, m); 6,75 (1H, m); 3,29 (3H, s) . ^ EXEMPLO 2
J 1.5-Di-hidro-3-metil-2H-pirimido Γ 4.5-blΓ1,41benzotiazino-2 ,4(3H^-diona -- Empregando o procedimento do Exemplo 1 com 5-hidroxi-3- -metilpirimidino-2,4(1H,3H)-diona e 2-amino-benzenotiol, originou o composto em epígrafe.
>300°C p.f.: 16
RMN: (DMSO-dg) δ : 11,35 (1H, s); 7,56 (1H, s); 6,92 - 7,00 (3H, m); 6,74 (1H, m); 3,14 (3H, s). EXEMPLO 3 1.5-Di-hidro-1.3-dimetil-2hH-pirimidof4.5-bln.4~lbenzo-tiazino-2.4(3H)-diona
Empregando o procedimento do Exemplo 1 com 5-hidroxi--l,3-dimetilpirimidino-2,4(lH,3H)-diona e 2-amino-benzenotiol, originou o composto em epígrafe. p.f.: 227°C (dec.) EXEMPLO 4 2H-Pirimido[4.5-bl Γ1.41 -benzotiazino-2,4(3H)-diona
Uma solução de 2,30 g de 1,5-di-hidro-2H-pirimido[4,5--b][1,4]benzotiazino-2,4(3H)-diona, preparado como descrito no Exemplo 1, em 250 ml de acetonitrilo foi oxidado com dietilazodi-carboxilato, para originar o composto em epígrafe (1,961 g; 86 % de rendimento). p.f.: 209°C (dec.) RMN: (DMSO-dg) S : 11,72 (1H, S); 8,13 (1H, dd, 8 Hz, 1,5 Hz); 7,97 (1H, dd, 8 Hz, 1,5 Hz); 7,81 (1H, dt, 1,5 HZ, 8 Hz); 7,73 (1H, dt, 1,5 Hz, 8 HZ) ,* 3,33 (3H, S) . EXEMPLO 5 3-Metil-2H-PÍrimidor4,5-bl ri,41benzotiazino-2,4f3H^- -diona
Empregando o procedimento do Exemplo 4 com o composto produzido de acordo com o Exemplo 2, originou o composto em epígrafe. p.f.: 270°C (dec.) RMN: (DMSO-dg) í : 8,17 (1H, d, 8Hz); 8,00 (1H, dd, 1,4 Hz, 8 HZ); 7,73 - 7,85 (2H, m) ; 3,26 (3H, S).
Lisboa, 30 de Janeiro de 1992
J. PEREIRA DA CRUZ
Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA V1CTOR CORDON, 10-A 3.» 1200 LISBOA
Claims (2)
- REIVINDICAÇÕES ia. - Método para o tratamento ou alivio de doenças inflamatórias num mamífero, caracterizado por compreender a administração, ao referido mamífero, de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula1 2 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R e R são cada um, independentemente do outro, hidrogénio ou metilo. 2ã. - Método para o tratamento ou alívio de uma alergia num mamífero, caracterizado por compreender a administração, ao referido mamífero, de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I1 9 _ ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R e R sao cada um, independentemente do outro, hidrogénio ou metilo. 3â. - Método para o tratamento ou alívio de doenças > cardiovasculares num mamífero, caracterizado por compreender a administração, ao referido mamífero, de uma quantidade eficaz de um composto de fórmulaou de um cada um, 1 2 seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R e R são independentemente do outro, hidrogénio ou metilo. 4â. - Método de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizado por o composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ser administrado. I 4 • <>
- 53. - Método de acordo com as reivindicações l, 2 ou 3, caracterizado por um composto de fórmula (II) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ser administrado. 6a. - Método de acordo com a reivindicação 4, caracte- • 12 . .12 rizado por R e R serem cada um hidrogénio ou R e R serem cada um metilo. caracte- 7a. rizado por R^ - Método de acordo com a reivindicação 4, o ser metilo e R ser hidrogénio.8 a. rizado por R 1 - Método de acordo com a reivindicação 5, ser hidrogénio. caracte- 9». rizado por R 1 - Método de acordo com a reivindicação 5, ser metilo. caracte- Lisboa, 30 de Janeiro de 1991J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR COROON, 10-A 3.“ 1200 LISBOA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3012268A JPH0739423B2 (ja) | 1991-02-01 | 1991-02-01 | ピリミドベンゾチアジン誘導体を含む抗炎症剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT100076A true PT100076A (pt) | 1993-04-30 |
Family
ID=11800624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT100076A PT100076A (pt) | 1991-02-01 | 1992-01-30 | Utilizacao de derivados de pirimido-benzotiazina no tratamento de doencas |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0497609B1 (pt) |
| JP (1) | JPH0739423B2 (pt) |
| AT (1) | ATE120956T1 (pt) |
| CA (1) | CA2060333C (pt) |
| DE (1) | DE69201975T2 (pt) |
| DK (1) | DK0497609T3 (pt) |
| IE (1) | IE66051B1 (pt) |
| PT (1) | PT100076A (pt) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES8602818A1 (es) * | 1983-10-31 | 1985-12-01 | Merck Frosst Canada Inc | Una composicion farmaceutica |
| WO1988004658A1 (en) * | 1986-12-17 | 1988-06-30 | The Australian National University | 10-(substituted phenyl)-3-alkylflavin derivatives having antiprotozoal, antiproliferative and antiinflammatory activity |
-
1991
- 1991-02-01 JP JP3012268A patent/JPH0739423B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-01-30 CA CA002060333A patent/CA2060333C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-30 AT AT92300817T patent/ATE120956T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-30 EP EP92300817A patent/EP0497609B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-30 PT PT100076A patent/PT100076A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-01-30 DK DK92300817.1T patent/DK0497609T3/da active
- 1992-01-30 DE DE69201975T patent/DE69201975T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-31 IE IE920333A patent/IE66051B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE920333A1 (en) | 1992-08-12 |
| CA2060333A1 (en) | 1992-08-02 |
| DK0497609T3 (da) | 1995-07-03 |
| EP0497609B1 (en) | 1995-04-12 |
| CA2060333C (en) | 1995-06-27 |
| ATE120956T1 (de) | 1995-04-15 |
| JPH04247090A (ja) | 1992-09-03 |
| DE69201975D1 (de) | 1995-05-18 |
| JPH0739423B2 (ja) | 1995-05-01 |
| EP0497609A1 (en) | 1992-08-05 |
| IE66051B1 (en) | 1995-12-13 |
| DE69201975T2 (de) | 1995-08-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2284817T3 (es) | Procedimientos para el tratamiento de enfermedades con inhibidores de la malonil coa descarboxilasa. | |
| ES2970938T3 (es) | Activadores de piruvato quinasa para uso en terapia | |
| US20040254189A1 (en) | Jnk inhibitors | |
| ITMI962385A1 (it) | Diaril-ciclometilenpirazoli farmacologicamente attivi procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono | |
| MX2007010327A (es) | Inhibidores de lipoxigenasa novedosos. | |
| TW201737943A (zh) | 使用fasn抑制劑之方法 | |
| WO2012073184A1 (en) | Quinolin-4 (1h) -one derivatives as inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinases | |
| US4749701A (en) | Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing SRS by employing the same | |
| JPH0272163A (ja) | 皮膚および粘膜上皮の疾患の治療のための４‐キノリンカルボン酸誘導体 | |
| US4694018A (en) | Substituted 1,5-diphenyl-2-pyrrolepropionic acids and derivatives | |
| EP4232431A1 (en) | Compounds and compositions for treating conditions associated with lpa receptor activity | |
| US9822117B2 (en) | Pyridoindolobenz[b,d]azepine derivatives and uses thereof | |
| WO2010010935A1 (ja) | 光学活性なヘテロシクリデン－ｎ－アリールアセトアミド誘導体 | |
| JPH01294670A (ja) | ２−（ピペラジニル）−２−オキソエチレン−置換フラボノイド誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| PT95854B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes contendo derivados de pirimidona e analogos, uteis no tratamento da asma e de certas perturbacoes da pele | |
| JPS5944370A (ja) | 融合環４ｈ−１，４−ベンゾチアジン、その製法及び医薬としての使用 | |
| RU2730855C2 (ru) | Кфтр регуляторы и способы их применения | |
| PT2474544T (pt) | Agente terapêutico para distúrbios de ansiedade | |
| PT100076A (pt) | Utilizacao de derivados de pirimido-benzotiazina no tratamento de doencas | |
| US5304548A (en) | Bivalent ligands effective for blocking ACAT enzyme for lowering plasma triglycerides and for elevating HDL cholesterol | |
| AU2016381152B2 (en) | Indolizine derivatives, composition and methods of use | |
| JPH04500506A (ja) | Ａｃａｔ酵素をブロックするのに有効な二価リガンド類 | |
| US4659732A (en) | Lipoxygenase inhibiting 1-arylalkyl-, 1-arylthio-, and 1-aryloxypyrazole-4,5-diones | |
| JP4575167B2 (ja) | 置換ベンゾジオキセピン | |
| ES2220396T3 (es) | Farmacos terapeuticos para la claudicacion intermitente que comprenden pirroloazepinas. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19921209 |
|
| FC3A | Refusal |
Effective date: 19990317 |