PT100083A - Novos derivados de tiazolo-{2,3-a}-isoindol e sua utilizacao como produtos farmaceuticos anti-viricos e processo para a preparacao desses derivados - Google Patents

Novos derivados de tiazolo-{2,3-a}-isoindol e sua utilizacao como produtos farmaceuticos anti-viricos e processo para a preparacao desses derivados Download PDF

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PT100083A
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phenyl
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PT100083A
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Alfred Mertens
Harald Zilch
Herbert Leinert
Ulrike Leser
Wolfgang Schaefer
Thomas Poll
Bernhard Roenig
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Boehringer Mannheim Gmbh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

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Description

Descrição referente a patente de invenção de BOEHRINGER MANNHEIM GMBH, alema, industrial e comercial com sede em 6800 Mannheim 31, República Federal Alema, (inventores: Dr.rer.nat. Harald ZILCH, Dr.Ing. Herbert LEINERT, Dr. rer.nat. Alfred MERTENS, Dr. Wolfgang SCHAEFER, Dr. Thomas POLL, Dr. Bernhard K0E-NIG, Dr. Ulrike LESER, para "NOVOS DERIVADOS DE TIAZ0L0-^2,3-A7-IS0IN-DOL E SUA UTILIZAÇÃO COMO PRODUTOS FARMACÊUTICOS ANTI-VIRICOS E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DESSES DERIVADOS"
DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se à utilização dos derivados de tiazolo -/2,3a/-isoindol para a preparaçao de composiçoes farmacêuticas anti-viricas e refere-se também aos novos derivados de tiazolo- Z2,3a7-indol. ο>
Em particular a presente invenção refere-se à utilização de derivados de tiazolo-^2,3a,7-isoindol rmula geral:
SB
1 (I)
para a preparaçao de composiçoes farmacêuticas para o tratamento de infecçoes víricas e retrovíricas, em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, um grupo imino =NH ou um radical N-alquil (C^-C^)-imino, o símbolo ii representa o inteiro 0, 1 ou 2, o radical R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alfático saturado ou insaturado de cadeia linear ou ramificada contendo até 9 átomos de carbono, o qual pode ser substituído por um grupo fenilo, ou um grupo alcoxi-(C^-Cg)-alquilo(C^-Cg) ou alquil(C^-C^)-mercapto--alquilo(C^-Cg) ou representa um anel fenilo que pode ser facultativamente substituido uma ou várias vezes por grupos alquilo(C^-Cg) , alcoxi(C^-C^), alquil(C^-C^)-mercapto, alquil (0ΐ"0β)“sulfinilo, alquil(C^-Cg)-sulfonilo, alquenilo(C2-Cg), alquinilo(C2-Cg), alquenil(C2-C^)-oxi, alquenil(C2“C^)-mercapto alquinil(C2-C^)-oxi , alquinil ( ) -mer capto , amino , alquil -am^n0> dialquil(C^-C^)-amino, alquil(C^-C^)-carbonil-amino, alquil(C^-Cg)-amino-carbonilo, alcoxi(C^-Cg)-carbonilo, amino-carbonilo, hidroxilo, benzil-oxi, fenil-mercapto, fenil--oxi, nitro, ciano, halogéneo, trifluoro-metilo, azido, formil--amino, carboxilo ou fenilo ou representa um anel mono-, bi-ou tri-cíclico carbocíclico possuindo entre 7 e 15 átomos de carbono ou representa um sistema em anel mono-, bi- ou tri-cíclico heterocíclico contendo em qualquer dos casos 5 ou 6 átomos no anel e podendo conter no caso de se considerar o sistema em anel entre 1 e 4 ou entre 1 e 5 heteroatomos, respectivamente, sendo esses heteroatomos seleccionados entre azoto, enxofre ou oxigénio, podendo esses aneis serem substituídos por grupos alquilo(C^-C^), alcoxi(C^-Cg), nitro, amino ou halogéneo, o radical R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alfático saturado ou insaturado de cadeia linear ou ramificada contendo até 6 átomos de carbono ou um grupo alcoxi(C^-Cg), alquil-(C^-C^)-mercapto, alquil(C^-C^)-sulfini-lo, alquil(G1-Cg)-sulfonilo, amino alquil-(C^-C^)-amino, dial-quil(Cj-Cg)-amino, sulfonamida, alcoxiCC^-C^-carbonilo, carboxilo, halogeneo, hidroxilo, nitro, ciano, azido, fenilo ou benzil-oxi. 0 radical R possui as mesmas significações defini
das para o radical RI podendo os radicais R1 _ p2 . , , e λ , mdependen- 2 temente um do outro, ser iguais ou diferentes, o radical R° representa um atomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C^-Cg), alcoxi(C^-Cg), alquil(C^-Cg)-mercapto, amino, alqui(C^-C^)- -amino, dialquil(C^-C^)-amino, amino-carbonilo , alquil(C^- -C^)-amino-carbonilo, dialquil(C^-Cg)-amino-carbonilo, morofo- lino-carbonilo, halogéneo, ciano, hidroxilo, carboxilo, alcoxi (Οχ-Οό)-carbonilo, aril-oxi-carbonilo, heteroaril-oxi-carboni- lo, aril-alcoxi (C^-C^)-carbonilo, alcoxi(C^-C^)-alcoxi-(G-^- -Cg)-carbonilo ou hidroxi-alcoxi(C^-C^)-carbonilo, podendo o radicais arilo e heteroarilo ser substituídos, em qualquer dos casos, por grupos alquilo(C, -Cft) ou alcoxi(C, -C,-) ou por „ - 1 4b 5 6 lo átomos de halogeneo e os radicais R , R e R possuem as mesmas 3 significações definidas para o radical R , podendo os radicais, 3^5 6 R , R , R e R , independentemente uns dos outros, ser iguais ou diferentes, e também os seus tautómeros, enantiómeros, diastereomeros e correspondentes sais fisiologicamente aceitá- 12 3 veis com a condição de no caso de os radicais R , R , R , <4 5 6 R , R , e R representarem átomos de hidrogénio, e o símbolo ri representar o inteiro 0 ou 1 e o símbolo X ser um átomo de oxigénio, o radical R nao poder representar um átomo de hidrogénio, um grupo alifático contendo até 7 átomos de carbono o qual pode ser substituído por um grupo fenilo, ou ainda um grupo fenilo que seja substituído uma ou várias vezes por grupos alquilo(C^-C^), alcoxi(C^-C^) , hidroxilo, trifluoro-metilo ou metil-sulfonilo ou por átomos de halogéneo. A presente invenção proporciona também novos derivados de tiazolo-^2,3-a7-isoindóis de fórmula geral I, em que o radical R representa um anel mono-, bi-ou tri-cíclico heterocíclico, possuindo em qualquer dos casos 5 ou 6 átomos no anel e no caso de se considerar o sistema em anel, pode conter entre 1 e 4 ou entre a e 5 heteroátomos, respectivamente, sendo esses heteroátomos seleccionados entre oxigénio, enxofre ou azoto, e esses aneis podem ser substituídos por grupos alquilo(C^-C^), alcoxi(C^-Cg), nitro ou amino ou por átomos de halogéneo.
Os derivados de tiazolo-/2,3-aj7--isoindol de formula geral I na qual o simbolo X representa 3
um atomo de oxigénio, o simbolo xi representa um inteiro 0 ou 1, cada um dos radicais a R representa um átomo de hidrogénio e o radical R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alifático contendo até 7 átomos de carbono, o qual pode ser substituído por um grupo fenilo, ou o radical R representa um grupo fenilo que pode ser substituido uma ou várias vezes por grupo alquilo, alcoxi, hidroxilo, trifluo-ro-metilo ou metil-sulfonilo ou por átomos de halogêneo, sao conhecidos desde a publicação da Patente Alema ns P 4035809-7 como medicamentos anti-víricos.
Além disso, os compostos individuais de formula geral I na qual o radical R representa um átomo de hidrogénio sao conhecidos através da sua publicação em J. Org. Chem., 30, 1506-1508/1965; J.A.C.S., 80 702-707/1958 e Liebigs Ann, Chem., j4, 657-672/1985. Os compostos em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio e o radical R representa um grupo fenilo ou naftilo sao conhecidos desde a publicação da patente Inglesa na 1039117, como medicamentos que possuem acçao anti-inflamatória, anti-convulsiva e analgésica . 0 objectivo que constitui a base da presente invenção consiste em descobrir outra aplicaçao médica para os compostos conhecidos de fórmula geral I e em proporcionar novos derivados de tiazolo-/2,3-a/-isoindol com acçao anti-virica. Este objectivo ficou resolvido em conformidade com os aspectos caracterizados nas reivindicações.
Os compostos de fórmula geral I possuem variadas propriedades farmacológicas. Em particular podem ser utilizados para a terapia e para a profilaxia de infecçoes provocadas por vírus de ADN, por exemplo, o vírus do herpes simplex, o citomegalovírus, Papillomaviruses, o virus zoster-varicela e o vírus de Epstein-Barr, ou por vírus de ARN tais como os togavírus e especialmente os retrovírus tais como os oncovírus HTLV-I e II 'é ainda os lentivírus visna e os vírus da imunodeficiência humana HIV-I e 2.
Admite-se que os compostos de for- 4
mula geral I sejam especialmente adequados para o tratamento de manifestações clínicas de infecçoes provocadas nos seres humanos pelo retrovírus HIV tais como a linfadenopatia generalizada persistente (LGP), as fases do complexo associado â SIDA (CAS) e ainda em todos os casos clínicos de SIDA.
Os compostos de fórmula geral I em conformidade com a presente invenção possuem uam notável acçao anti-virica e sao especialmente adequados para o tratamento de infecçoes víricas e retrovíricas. As infecçoes víricas nos mamíferos e especialmente nos seres humanos estão bastante disseminadas. Apesar dos esforços intensos, não foi até agora possível proporcionar produtos quimioterapêuticos que interfiram causativa ou sintomaticamente com o aparecimento de doenças de origem vírica ou retrovírica, com o sucesso reconhecidamente eficaz. Actualmente nao e possível curar algumas doenças de origem vírica, por exemplo, o sindróma da imunodeficiência adquirida (SIDA), o complexo associado ao SIDA (CAS) e suas fases preliminares, infecçoes provocadas pelos vírus herpes, citomegalovírus (COV), vírus de gripe e outros vírus ou influenciar favoravelmente os correspondentes sintomas por via quimioterapêutica. Actualmente, por exemplo, para o tratamento do SIDA apenas existe praticamente disponível o compsoto 3'--azido-3'-desoxitimidina (AZT) conhecido por Zidovudina ou
Retrovir^. Todavia o AZT caracteriza-se por possuir um intervalo terapêutico bastante estreito ou por exibir toxicidades muito graves que se manifestam desde logo no intervalo terapêutico (ver M.S. Hirsch, J. Infec. Dis., 157 , 427-431/1988). Os compostos de fórmual geral I nao exibem essas desvantagens. Os compostos da presente invenção possuem actividade anti--vírica sem serem citotóxicos nas doses farmacológicamente revelantes. Ê agora possível demonstrar que os compostos de fórmual geral I inibem a multiplicação de vírus de ADN e de ARN na fase de transcrição específica dos vírus de ADN ou de ARN. Através da inibição da enzima trans-criptase inversa os compostos para influenciar a multiplicação 5
de retrovírus (cf. Proc. Natl, Acad. Sei. USA, 83, 1911/1986 e Nature, 325, 773/1987).
Uma vez que existe uma grande necessidade de agente quimioterapêuticos que interfiram tao especi-ficamente quanto possível com as doenças provocadas por via retrovírica ou com os correspondentes sintomas sem influenciarem os soluçoes corporais naturais que ocorrem naturalmente, os compostos anteriormente descritos podem ser utilizados vantajosamente para fins profilácticos ou terapêuticos no tratamento de doenças em que uma infecçao retrovírica seja de relevância patosiológica, sintomática ou clínica.
Os compostos de fórmula geral I possuem um centro de quiralidade e podem ser utilizados num só sob a forma dos seus racematos mas também sob a forma dos seus enantiómeros e diastereómeros. A separaçao dos racematos em enantiómeros pode ser efectuada por via analítica, semi--preliminar e preliminar por cromatografia das fases adequadas opticamente activas utilizando agentes de eluiçao convencionais Como fases opticamente activas é possível utilizar, por exemplo, poliacril-amidas ou polimetracril-amidas opticamente activas, em alguns casos também sob gel de síleia (por exemplo, ChiraSpher® de Merck, Chiralpak® OT/OP da Baker), celulósicos ésters/carbamatos (por exemplo Chiracel^ OB/OY da Baker/Dai-cel), fases com base na ciclodextrina e éteres coroa (por (K) exemplo, Crownpalc—' da Daicel) ou triacetato de celulose micro-cristalina. Um grupo alifático pode ser um grupo alquilo, alquenilo ou alquinilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 9 e de preferência entre 2 e 7 átomos de carbono, por exemplo, os grupos propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo ou heptilo. Os grupos insaturados podem ser grupos alquenilo e alquinilo que possuem entre 2 e 7 e de preferência entre 2 a 5 átomos de carbono, por exemplo, so grupos alilo, dimetil-alilo, butenilo, isobutenilo, pentilo ou propinilo.
Um grupo alifático que possa ser substituído por um grupo fenilo ou especialmente um grupo 6
fenil-alquilo(C^-Cg), por exemplo, os grupos benzilo, fenetilo, fenil-propilo ou fenil-butilo.
No caso de o radical R representar ser substituído uma, duas ou três uns dos outros, os substituintes podem estar na posição orto, meta ou para, 0 anel carbocíclico que possua entre 7 e 15 átomos de carbono pode ser mono-, di ou tri-cíc-lico e em qualquer dos casos pode conter 5 ou 6 átomos de carbono do anel. Este anel pode ser saturado, insaturado, parcialmente saturado ou aromático. A titulo de exemplo é possível referir os seguintes sistemas em anel: os anéis naftilo, antracenilo, fenantrenilo, fluorenilo, indenilo, indanilo, acenaftilenilo, norbornilo, adamantilo ou os grupos ciclo-alquiloCC^-Cy) ou ciclo-alquenilo(C^-Cg) , considerando--se preferenciais, nos dois últimos casos, os correspondentes anéis pentagonais ou hexagonais.
Os sistemas em anel mono-, di-e tri-cíclico heterocíclicos contam 5 ou 6 átomos no sistema em anel podendo ser substituídos respectivamente entre 1 a 4 ou entre 1 e 5 átomos de carbono por heteroátomos de oxigénio, enxofre e/ou azoto. Os sistemas em anel podem ser aromáticos ou parcial ou completamente hidrogenados. A título de exemplo ê possível referir os seguintes em anel: os sistemas da piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pir-rol, pirazol, imidazol, triazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, furazano, furano, tiofeno, indol, quinolina, isoqui-nolina, cumarone, tionafteno, benzoxazol, bentiazol, indazol, benzimidazol, benztriazol, cromeno, ftalazina, quinazolina, metileno-dioxi-benzeno, carbazol, acridina, fenoxazina, feno-tiazina, fenazina ou purina, podendo os carbociclos e hetero-ciclos insaturados ou aromáticos ser parcial ou completamente hidrogenados.
Como grupos arilo e heteroarilo 3 6 representados pelos radicais R a R considera-se preferenciais 7
os grupos fenilo, naftilo e piridilo podendo esses radicais, em particular, ser substituídos uma ou duas vezes por grupos alquiloCC^-Cg) ou βΙοοχίζΟ^-Ο^) ou por átomos de halogéneo. 0 radical R representa preferencialmente um grupo fenilo insubstituido ou um grupo fenilo substituído uma ou duas vezes por grupos alquilo(C^-C^), alcoxi (Οχ-Οβ), alquil(Cx-Cg)-mercapto, alquil(Cx-C3)-sulfinilo, alquil(C^-Cg)-sulfonilo, alquenilo-(C2“C^), alquinilo(C2-C3),
alquenil(C3-C^)-oxi, alquilCCx-C^-amino, dialquil(Cx-C3)--amino, alquil(Cx-C3)-carbonil-amino, alquil(Cx-C3)-amino--carbonilo, alcoxi(Cx-C3)-carbonilo, amino hidroxi, nitro, azido, trifluoro-metilo ou ciano ou por átomos de halogéneo.
Os anéis carbocíclicos sao preferencialmente os anéis bifenilo, naftilo, antracenilo, indanilo, fluorenilo, acenaftilenilo, fenantrenilo, norbornilo, adaman-tilo, ciclo-alquilo(C3-Cg), ciclo-alquenilo(Cç--Cg). Os sistemas em anel heterociclico sao preferencialmente os sistemas do pirrol, imidazol, furano, tiofeno, piridina, pirimidina, tia-zol, triazina, indol, quinolina, isoquinolina, cumarona, tio-nafteno, benzimidazol, quinazolina, metileno-dioxi-benzeno, etileno-dioxi-benzeno, carbazol, acridina e fenotiazina.
Os radicais R e R representam preferencialmente átomos de hidrogénio ou grupos alquilo^^--Cg), alquenilo(C2~C^), alquinilo(C2~C^), alcoxi(Cx-C3), alquil(Cx~C3)-mercapto , alquil (Οχ-Ο^-βπιχηο , η1οοχΐ(0χ-03)--carbonilo, sulfonamida, amino, halogéneo, hidroxilo, ciano e azido e esses radicais estão especialmente nas posiçoes 7, 8 ou 9 do anel tiazolo-^2,3-aJ7-isoindol.
Os substituintes preferenciais para os radicais R^, R^, R^ e R^ sao os átomos de hidrogénio ou os grupos alquilo(Cx-C3), alcoxi(Cx“C3), alqui^C^-Cg)--mercapto, carboxilo, alcoxi(Cx~C3)-carbonilo, morfolino-carbo-nilo, amino-carbonilo, alquil(Cx-C3)-amino-carhonilo, dialquil (Ci-Cs^amino-carbonilo, alcoxi(Cx-C2)-alcoxi(Cx-C3)-carbonilo, piridil-alcoxi(C^-C3)-carbonilo, halogéneo, ciano e hidroxilo, 8
especialmente átomos representando esses radicais R^ e * 3 6 de hidrogénio. Os radicais R a R podem ser iguais ou diferentes mas sao preferenciais dos compostos nos quais pelo menos dois e preferencialmente três desses radicais representam átomos de hidrogénio. 0 símbolo X representa preferencialmente um atomo de oxigénio ou de enxofre e o símbolo 11 representa preferencialmente o inteiro 0. 0 termo "halogéneo" significa genéricamente átomos de fluór, cloro, bromo ou iodo considerando-se preferíveis os átomos de flúor, cloro e bromo.
Os grupos especialmente preferenciais representados pelo radical R sao os grupos alquiloCC^--Cçj), alquenilo(C2-C^), alquinilo(C2-C^), benzilo, fenetilo, fenilo, fenilo, mono- ou di- substituídos por grupos alquilo (Οχ-Οβ), alcoxiCCx-Cg), alquilo(Cx-C^-mercapto, alilo, ali-loxi, alquil^x-C^-amino, dialquil^x-C^-amino , amino, hidro-xilo, azido, nitro trifluoro-metilo, ciano, ou halogéneo ou fenilo tri-substituido por átomos de halogéneo ou por grupos metilo, naftilo, antracenilo, indanilo, acenaftilenilo, fenan-trenilo, adamantilo, ciclo-hexilo, ciclo-hexenilo, furilo, tienilo, piridilo pirimidinilo, tiazolilo, indolilo, quinoli-nilo, benzimadazolilo, metileno-dioxi-fenilo, carbazolilo e fenotiazinilo. 1 2
Os radicais R e R , independentemente um do outro, representam especial e preferencialmente átomos de hidrogénio ou grupos metilo, etilo, isopropilo, alilo, metoxi, etoxi, metil-mercapto, etil-mercapto, metil--amino, metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, amino, azido, ciano, hidroxilo ou ainda átomos de halogéneo, especialmente os átomos de cloro ou de bromo.
Os radicais R^, R^, R^ e R^ representam especial e preferencialmente grupos metilo, etilo, isopropilo, metoxi, etoxi, metil-mercapto, etil-mercapto, metil-amino, amino ou ciano ou átomos de cloro ou bromo.
Sao especialmente preferenciais os compostos de formula geral I na qual os diversos símbolos 9 ϊ J· +
R, di me os R"*·, X e ii possuem versos radicais R , tilo, etilo, cloro, radicais R^ a R^ as significações definidas antes e os R , R , R e R representam hidrogénio, bromo, metoxi ou etoxi, representando preferencialmente átomos de hidrogénio.
Os novos compostos de formula geral 1 - -I na qual o radical R representa um grupo heterociclico sao especialmente os derivados em que esses radical R representa um grupo tienilo, furilo, piridilo, tio-naftenilo ou indolilo, podendo esses radicais serem especialmente substituídos por grupos alquilo(C^-Cg) e por átomos de halogéneo.
As composiçoes farmacêuticas que contêm pelo menos um composto de fórmula geral I para o tratamento de infecçoes víricas podem ser administradas por via entérica ou parentérica no estado líquido ou no estado sólido. Essas composições podem ser utilizadas sob as formas convencionais de administraçao, por exemplo, comprimidos, cápsulas, drageias, xaropes, soluçoes e suspensões. Como meio de injecçao é preferível utilizar água que contenha os aditivos habituais no caso das soluçoes injectáveis tais como os agentes estabilizadores, os agentes solubilizadores e os agentes tampao. Esses aditivos englobam, por exemplo, os tampões tartrato e citrato, o etanol, os agentes formadores de complexos tais como o ácido etileno-diamina-tetra-acêtico e correspondentes sais nao tóxicos, polímeros de elevado peso molecular tais como o óxido de polietileno no estado líquido, para regulaçao da viscosidade. As substâncias veiculares no estado liquido para soluçoes injectáveis devem ser estéreis e de preferência estarao contidas em ampolas. As substâncias veiculares no estado sólido englobam, por exempla, o amido, a lactose, o manitol, a metil--celulose, o talco, os ácidos silícicos altamente dispersados, os acido gordos de elevado peso molecular tais como o ácido esteárico, a gelatina, a gelose, o fosfato de cálcio, o estea-rato de magnésio, as gorduras de origem animal e vegetal, os polímeros no estado sólido de elevado peso molecular tais como os polietileno-glicóis e semelhantes. As composiçoes adequadas para administraçao oral podem conter, se desejado, 10
agentes aromatizantes e agentes edulcorantes. 0 regime de dosagem pode depender de diversos factores tais como o modo de administração, as espécies, idade ou estado individual de saúde. Os compostos em conformidade com a presente invenção sao normalmente administrados em quantidades compreendidas entre 0.1 e lOOmg e de preferência em quantidade compreendida entre 0.2 e 80mg por dia e por quilograma de massa corporal. Ê preferível dividir a dose diária em duas a cinco administrações pelo que num caso desses cada administraçao será constituída por um ou dois comprimidos cujo conteúdo em ingrediente activo varia entre 0.5 e 500 mg. Os comprimidos também podem ser de efeito retardado pelo que o número de administração pode ser reduzido para 1 a 3. 0 conteúdo em ingrediente activo dos comprimidos de efeito retardado podem variar entre 2 e 100 mg. Os ingredientes activos também podem ser administrados por infusão continua sendo normalmente suficiente nesses casos quantidades compreendidas entre 5 e 1000 mg por dia.
Os compostos de fórmula geral I também podem ser utilizados sob a forma dos seus sais fisiolo-gicamente acetáveis, por exemplo, sais de metais alcalinos ou sais de metais alcalino-terrosos na medida em que esses compostos possuem grupos ácido, por exemplo, um grupo carboxilo livre. Se estiverem presentes grupos alcalinos, então os compostos de formual geral I podem ser convertidos nos correspondentes sais por adiçao de ácidos fisiológicamente aceitáveis recorrendo-se a ácidos orgânicos ou inorgânicos. É possível preparar os compostos de formual geral I em conformidade com a presente invenção por procesos descritos an literatura fazendo-se reagir derivados do ácido benzóico facultativamente substituídos de fórmula geral:
- 11 -
R
(II) 12 R e R possuem as significações defini- na qual os radicais R das antes e o símbolo A representa um grupo carboxilo ou ciano, com cisteaminas insubstituidas ou geral: substituídas de formual R'
HS h2n (III) a qual os radicais R^, R^, R^ e R^ possuem as significações definidas antes, num solvente inerte adequado e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo, facultativamente em presença de quantidades catalíticas de um ácido, por exemplo, ácido jD-tolueno-sulfónico, e depois converte-se facultativamente os compostos obtidos de fórmula geral I noutros compostos de fórmula geral I e a seguir efectua-se a purificação por cromatografia ou por recristalização. Ê possível separar os racematos para proporcionar os antípodas por cromatografia sobre uma fase opticamen-te activa adequada, por exemplo, o triacetato de celulose. As posteriores conversões dos compostos de fórmula geral I noutros compostos de fórmula geral 12
I estão relacionadas com a preparaçao de derivados de tiazolo--/Jl, 3-a/-isoindol em que o símbolo X representa um átomo de enxofre ou um grupo N-alquil-amina. Os compostos em que o símbolo X representa um átomo de enxofre sao preparados fazendo reagir compostos de fórmual geral I na qual o símbolo X representa um átomo de oxigénio, com compostos de transferência do grupo enxofre, por exemplo, utilizando o reagente de Lawes-son. Os compostos em que o símbolo X representa um grupo N--alquil-amina sao preparados fazendo reagir os correspondentes compostos do grupo imino da fórmual geral I com alquil-aminas em conformidade com métodos conhecidos.
Os derivados de ácido benzóico de fórmula geral I também se encontram descritos na literatura e sao preparados, por exemplo, pelo processo de acilação Frie-de-Crafts de um anidrido ftálico insubstituido ou substituído, com arenos facultativamente substituídos, em presença de um ácido Lewis, por exemplo, o cloreto de alumínio, ou através de uma reacçao utilizando reagentes de Grignard de fórmula geral: R-MgBr
(IV) na qual o radical R possui as significações definidas antes com excepçao do átomo de hidrogénio, com anidrido ftálico o qual é facultativamente substituído, em solventes inertes adequados e a baixas temperaturas.
Os processos para a preparaçao dos compostos de fórmula geral I em conformidade com a presente invenção estão também descritos nos pedidos de patente e nas referências literárias referidas na técnica anterior (veja--se o pedido de patente Norte Americana n2 3334113, o pedido de patente Suiça na 469733, o pedido de patente Belga n2 659528, o pedido de patente Norte Americana n2 3646022, o pedido de patente Norte Americana n2 2860985, o pedido de patente Belga n2 564592, e ainda as publicações J. Org. Chem. 30, 1506/1965 e também J. Org. Chem., 3_4, 165/1969). 13
No âmbito da presente invenção, para além dos compostos referidos nos exemplos e para além de todos aqueles que sao obtidos combinando todas as possíveis significações dos substituintes referidos nas reivindicações, é possível considerar também os compostos a seguir enumerados de fórmula geral I os quais podem ser apresentados como misturas racemicas ou como formas opticamente activas ou ainda como enantiómeros puros de configuração R ou S: 1. 8,9b-dimetil-2,3-di-hidro-tiazolo-/2,3-a/- -isoindol-5-(9bH)-ona 2 . 8-cloro-9b-fenil-2,3-di-hidrotiazolo- -/2,3-a_7-isoindol-5(9bH) -ona 3. 8-fluoro-9b-(4-metil-fenil)-2,3-di-hidro-tiazolo-/2,3-a_7-isoindol-5(9bH)-ona 4. 8-cloro-9b-(3-metilfenil)-2,3-di-hidro-tiazolo- /2, 3—aj-isoindol-5-(9bH)-ona 5. 3-metil-9b-(4-etil-fenil)-2,3-di-hidro-tiazolo- /2,3-a_7-isoindol-5(9bH)-ona 5. 9b-(2,3-dimetil-fenil)-2,3-di-hidrotiazo- lo-Z"2,3-a_7-isoindol-5(9bH)-tiona 7. 8-cloro-9b-(3,4-dimetil-fenil)-2,3-di-hidrotiazolo-/2,3-a7~isoindol-5(0bH)-tiona 8. 2-etil-9b-(2,5-dimetil-fenil)-2,3-di--hidro-tiazole-/2,3-a3-isoindol-5(9bH)-ona 9. 8-cloro-9b-(3-trifluoro-metil-fenil)--2,3-di-hidrotiazolo-/2,3-a7-isoindol-5(9bH)-ona 10. 6-metoxi-9b-(4-trifluoro-metil-fenil)--2,3-di-hidrotiazo10-/2,3-a7-isoindol-5-(9bH)-ona 11. 9b-(4-hidroxi-fenil)-2,3-di-hidrotiazolo--£l,3-a7-isoindol-5(9bH)-tiona 12. 8-cloro-9b-(3-hidroxifenil)-2,3-di-hidro-tiazolo-Z"2,3-a_7-isoindol-5(9bH) -ona 13. 7-metil-mercapto-9b-(4-etoxi-fenil)- 14
-2,3-di-hidrotiazolo-£2,3-aJ-isoindol-5-(9bH)-ona 14. 9-metil-9b-(3-metoxi-fenil)-2,3-di--hidrotiazolo-/2,3-a/-isoindol-5(9bH)-ona 15. 8-fluoro-9b-(3-fluoro-fenil)-2,3-di--hidrotiazolo-/Í2,3-a7-isoindol-5(9bH)-ona 16. 9b-(4-cloro-fenil)-2,3-di-hidrotiazolo--£2,3-a7-isoindol-5(9bH)-tiona 17. 8-metil-9b-(3-metil-sulfonil-fenil)--2,3-di-hidro-tiazolo-/2,3-a7-isoindol-5-(9bH)-ona 18. 1-óxido de 8-cloro-9b-fenil-2,3-di--hidrotiazolo-^2,3-a7-isoindol-5(9bH)-ona 19. 8-cloro-9b-benzil-2,3-di-hidrotiazolo-Cl, 3-aJ-isoindol-5(9bH)-ona 20. 2,2-dimetil-9b-fenetil-2,3-di-hidrotia-zolo-/2,3-aJ-isoindol-5(9bH)-ona 21. 9b-(3-metil-mercapto-fenil)-2,3-di--hidrotiazolo-/^,3-a/-isoindol-5(9bH)-ona 22. 9b-(3-raetil-amino-fenil)-2,3-di-hidro-tiazolo-/2,3-aJ-isoindol-5(9bH)-ona 23. 9b-(3-azido-fenil)-2,3-di-hidrotiazolo-~£l, 3-a7-isoindol-5(9bH) -ona 24. 8-metil-9b-alil-2,3-di-hidrotiazolo--£l, 3-aJ-isoindol-5(9bH) -ona 25. 8-cloro-9b-(3,5-dimetil-fenil)-2,3--di-hidrotiazolo-£2,3-a7-isoindol-5(9bH)-ona 26. 8-metil-9b-(l-naftil)-2,3-di-hidrotia-zolo-/2,3-a7-isoindol-5(9bH)-ona 27. 9b-(antrancen-l-il)-2,3-di-hidrotiazolo--/2,3-a7-isoindol-5(9bH)-ona 28. 9b-(antracen-9-ll)-2,3-di-hidrotiazolo--Z2,3-a7-isoindol-5(9bH) -ona 15
29. 9b-(inden-l-il)-2,3-di-h.idr otiazolo--/2,3-a7-isoindol-5(9bH)-ona 30. 9b-(inden-3-il)-2,3-di-hidrotiazolo--/2,3-a7-isoindol-5(9bH)-ona 31. 9b-(inden-4-il)-2,3-di-hidrotiazolo--Ijl, 3-a/-isoindol-5(9bH)-tiona 32. 9b-(£enantren-l-il)-2,3-di-hidrotiazolo--/2,3-a.7-isoindol-5(9bH) -ona 33. 9b-(fenantren-9-il)-2,3-di-hidrotiazolo--[2,3-a.7-isoindol-5(9bH)-ona 34. 9b-(ciclo-hexen-3-il)-2,3-di-hidrotia-zolo-7~2,3-a_7-isoindol-5(9bH)-tiona 35. 9b-(2-furil)-2,3-di-hidrotiazolo-^,3--aJ7'-Ísoindol-5 (9bH)-tiona 36. 9b-(3-furil)-2,3-di-hidrotiazolo-7~2,3--a_7-isoindol-5(9bH)-ona 37. 9b-(2-tienil)-2,3-di-hidrotiazolo--/"2,3“a7-isoindol-5(9bH)-tlona 38. 9b-(3-tienil)-2,3-di-hidrotiazolo--/~2,3-a7-isoindcil-5(9bH)-ona 39. 9b-(pirimidin-4-il)-2,3-di-hidrotlazolo--/.2,3-a7-isoindol-5(9bH)-ona 40. 9b-(tiazol-2-il)-2,3-di-hidrotiazolo-Ll,3-a7-isoindol-5(9bH)-ona 41. 9b-(tlazol-4-il)-2,3-di-hidrotiazolo--fj., 3-a]-isoindol-5(9bH)-tiona 42. 9b-(indol-3-il)-2,3-di-hidrotiazolo-2,3-aJ-isoindol-5(9bH)-ona 43. 9b-(indol-7-il)-2,3-di-hidrotiazolo--72,3-a_7-isoindol-5(9bH)-ona 44. 9b-(quinolin-4-il)-2,3-di-hidrotiazolo-# -72,3-a_7-isoindol-5(9bH)-ona 16
45. 9b-(quinolin-5-il)-2,3-di-hidrotiazolo- -/2,3-a7-isoindol-5-(9bH)-tiona 46 . 9b-(benzimidazol-4-il)-2,3-di-hidrotia- zolo-/*2,3-a7-isoindol-5-(9bH)-ona 47. 9b-(carbazol-l-il)-2,3-di-hidrotiazolo--/2,3-a7-isoindol-5(9bH) -ona 48. 9b-(carbazol-4-il)-2,3-di-hidrotiazolo--/2,3-aJ-isoindol-5(9bH)-tiona 49. 9b-(fenotiazin-l-il)-2,3-di-hidrotiazo-Ι0-/Γ2,3-a7-isoindol-5(9bH)-tiona 50. 9b-(fenotiazin-4-il)-2,3-di-hidrotiazo-lo-£k, 3-aJ-isoindol-5(9bH) -ona 51. 9b-(4-quinazolin-4-il)-2,3-di-hidrotia-zolo-/2,3-a_7-isoindol-5(9bH)-ona 52. 8-cloro-9b-(inden-3-il)-2,3-di-hidrotia-zolo-£2,3-a7-isoindol-5(9bH)-ona 53. 8-metil-9b-(isoquinolin-l-il)-2,3--di-hidrotiazolo-/2,3-ay-isoindol-5(9bH)-tiona 54. 9-metoxi-9b-(1-naftil)-2,3-di-hidrotia-zolo-/3,3-a^-isoindol-5(9bH)-ona 55. 9b-(cumaron-3-il)-2,3-di-hidrotiazolo--Cl, 3-a7-isoindol-5(9bH)-ona 56. 1,1-dióxido de 9b-(l-naftil)-2,3-di-hidrotiazolo-/*2,3-a7-isoindol-5(9bH)-ona 57. 1-óxido de 9b—(1-naftil)-2,3-di-hidro-tiazolo-£2,3-a,7-isoindol-5(9bH)-ona.
Os exemplos seguintes têm como objectivo ilustrar a presente invenção.
Exemplo 1 9b-(1-naftil)-2,3-di-hidrotiazolo-Z2,3-a7-isoindol- -5(9bH)-ona 17
Dissolveu-se uma quantidade de 2.76 g (10 mmol) de ácido 2-( l-na£toil)benzóico em 100 ml de xileno e após adição de uam quantidade 1.54 g (20 mmol) de cisteamina e ainda após a adiçao de uma quantidade catalítica do ácido jD-tolueno-sulfónico, aqueceu-se ao refluxo durante 1 hora utilizando um separador de agua. Depois removeu--se o solvente no vácuo e deixou-se o residuo recristalizar a partir de etanol. Obteve-se uma quantidade 1.54 g (67% de rendimento teórico); p.f. 151-152°C. 0 acido 2-(1-naftoil)-benzoico utilizado foi preparado adicionando gota a gota, lentamente, uma solução de brometo de 1-naftil-magnésio numa mistura de éter dietílico/tolueno à temperatura de -10°C a uma solução de anidrido ftálico em tolueno, agitando depois durante 2 horas e seguindo-se a adiçao de uma solução saturada de cloreto de amónio, extracçao com acetato de etilo, agitando a fase do acetato d etilo com uma solução de carbonato de sódio 2N e extraindo novamente com acetato de etilo a fase de carbonato de sódio acidificada. 0 rendimento após recristalizaçao a partir de etanol foi 64% do valor teorico; p.f. 170°C.
Os compostos a seguir enumerados foram preparados por um processo análogo ao do Exemplo 1: 1.1. 9b-(2-naf til)- 2,3-di-hidrotiazolo-/_2,3- ^7-isoindol-5(9bH)-ona; amorfo; = 0.5 (acetato de etilo/ iso-hexano 1:3 v/v) a partir do ácido 2-(2-naftoil)-benzóico e de cisteamina (rendimento de 66% do valor teórico). 1.2. 9b-(antracen-9-il)-2,3-di-hidrotiazolo- -fjl, 3-a7-isoindol-5(9bH)-ona; p.f. 198°C, a partir do ácido 2-(9-antracenoil)benzoico e de cisteamina (rendimento de 49% do valor teórico). 1.3. 7-cloro-9b-fenil-2,3-di-hidrotiazolo--/2,3-a/-isoindol-5(9bH)-ona; p.f. 123°C, a partir do ácido 5-cloro-2-benzoil-benzóico e de cisteamina (rendimento de 61% do valor teórico). 1.4. 7-metil-9b-fenil-2,3-di-hidrotiazolo- 18 -Z.2,3-a7-isoindol-5(9bH)-ona; p.f. 98°C, a partir do ácido 5-metil-2-benzoil-benzóico e de cisteamina (rendimento de 59% do valor teórico). 1.5. 6-metil-9b-fenil-2,3-di-hidrotiazolo--fl,3-aJ-isoindol-5(9bH) -ona; p.f. 185°C, a partir do acido 6-metil-2-benzoil-benzóico e de cisteamina (rendimento de 79% do valor teorico). 1.6. 7-metoxi-9b-fenil-2,3-di-hidrotiazolo- -[2,3-a7-isoindol-5(9bH) -ona; = 0.33 (acetato de etilo/iso- -hexano 1:3 v/v) a partir do ácido 5-metoxi-2-benzoil-benzóico e de cisteamina (rendimento de 55% do valor teórico). 1.7. 7,8-dicloro-9b-fenil-2,3-di-hidrotiazo-lo-/T2,3-a7-isoindol-5(9bH)-ona; p.f. 112-114°C, a partir de acido 4,5-dicloro-2-benzoil-benzóico e de cisteamina (rendimento de 67% do valor teórico). 1.8. 9b-(2-tienil)-2,3-di-hidrotiazolo- -£2,3-q7-isoindol-5(9bH)-ona; p.f. 151°G, após recristalizaçao a partir e etanol aquoso; a partir do acido 2-(2-tienoil)-benzóico e de cisteamina (rendimento de 63% do valor teórico). 1.9. 9b-(2-furil-2,3-di-hidrotiazolo-£2,3--a7-isoindol-5(9bH)-ona; p.f. 114°C, após recristalizaçao a partir de etanol/éter dietilico; a partir do acido 2-(2--furoil)-benzóico e de cisteamina (rendimento de 70% do valor teórico). 1.10. 9b-ciclo-pentil-2,3-di-hidrotiazolo- -/2,3-a7-isoindol-5(9bH)-ona; = 0.85 (dicloro-metano/metanol 9:1 v/v); a partir de ácido 2-ciclo-pentoil-benzóico e de cisteamina; a purificação deste composto foi efectuada por cromatografia em coluna com acetato de etilo/iso-hexano 1:1 v/v; (rendimento de 81% do valor teórico). 1.11. 8-cloro-7-sulfonamido-9b-fenil-2,3--di-hidrotiazolo-/2,3-a7~isoindol-5-(9bH)-oan; p.f. 245-246°C, a partir de ácido 4-cloro-5-sulfonamido-2-benzoil-benzóico e de cisteamina; (rendimento de 54% do valor teórico). 19 1.12. 8-cloro-9b-fenil-2,3-di-hidrotiazolo- -/2,3-a7-isoindol-5(9bH)-ona; p.f. 113-136°C, a partir de ácido 4-cloro-2-benzoil-benzóico e de cisteamina; (rendimento de 68% do valor teorico). 1.13. 8-metil-9b-fenil-2,3-di-hidrotiazolo- -Z"2,3-a7-isoindol-5 (9bH) -ona; p.f. 115-118°C; a partir de 4-metil-2-benzoil-benzóico e de cisteamina (rendimento de 75% do valor teórico). 1.14. 9b-(4-piridil)-2,3-di-hidrotiazolo--/2,3-a_7-isoindol-5(9bH)-ona; p.f. 114°C; a partir de ácido 2-(4-piridoil)-benzóico e de cisteamina (rendimento de 68% do valor teórico). 1.15. 9b-(2-piridil)-2,3-di-hidrotiazolo- -/2,3-a/-isoindo1-5(9bH)-ona; p.f. 115-116°C; a partir de ácido 2-(2-piridoil)-benzóico e de cisteamina (rendimento de 61% do valor teórico). 1.16. 9b-(3-piridil)-2,3-di-hidrotiazolo- -/2,3-a7-isoindol-5(9bH)-ona; p.f. 149-152°C; a partir de 2-(3-piridoil)-benzóico e de cisteamina (rendimento de 57% do valor teorico). 1.17. 9b-ciclo-hexil-2,3-di-hidrotiazolo- -Cl, 3-a7-isoindol-5(9bH)-ona; óleo; = 0.55 (acetato de etilo/iso-hexano 1:3 v/v); a partir de acido 2-ciclo-hexoil- -benzóicõ e de cisteamina (rendimento de 79% do valor teórico). 1.18. 9b-(2-amino-fenil)-2,3-di-hidrotiazolo--Í2,3-aJ-isoindol-5(9bH) -ona; p.f. 147-151°C após recristaliza-çao a partir de isopropanol; a partir de ácido 2-(2-amino--benzoil)-benzoico e de cisteamina (rendimento de 43% do valor teórico) . 1.19. 9b-(4-amino-fenil)-2,3-di-hidrotiazolo--/2,3-aJ-isoindol-5(9bH) -ona; p.f. 179-185°C; após recristali-zaçao a partir de isopropanol; a partir de ácido 2-(4-amino--benzoil)-benzóico e de cisteamina (rendimento de 49% do valor teórico). 20
1.20. 9b-(indan-4-il)-2,3-di-hidrotiazolo--/2,3-a7“isoindol-5(9bH)-oan; p.f. 151-153°C; a partir de ácido 2-(indan-4-il-carbonil)-benzóico e de cisteamina (rendimento de 63% do valor teórico). 1.21. 9 b — (2-nitro-5-metil-fenil)-2,3-di--hidrotiazolo-^2,3-a7-isoindol-5(9bH)-ona; p.f. 161-164°; após recristalizaçao a partir de acetato de etilo/iso-hexano; a partir de ácido 2-(2-nitro-5-metil-benzoil)-benzóico e de cisteamina (rendimento de 70% do valor teórico). 1.22. 8-metoxi-9b-fenil-2,3-di-hidrotiazolo-- Cl, 3-aJ-isoindol-5(9bH) -ona; óleo; a partir de ácido 4-metoxi--benzoil-benzóico e de cisteamina (rendimento de 56% do valor teórico). 1.23. 9b-(3-nitro-fenil)-2,3-di-hidrotiazo-lo-fl, 3-aJ7-isoindol-5(9bH)-ona; p.f. 91-97°C; a partir de ácido 2-(3-nitro-benzoil)-benzóico e de cisteamina (rendimento de 33% do valor teorico). 1.24. 8-cloro-9b-(1-naftil)-2,3-di-hidrotia-zolo-/~2,3-a_7-isoindol-5(9bH)-ona; p.f. 156-159°C; após recristalizaçao a partir de metanol; a partir de acido 4-cloro-2--1-naftoil)-benzóico e de cisteamina (rendimento de 28%). 1.25. 9b-(3-dimetil-amino-fenil)-2,3-di--hidrotiazolo-/Í2,3-a7-isoindol-5(9bH)-ona; p.f. 149-151°C, apos recristalizaçao a partir de metanol; a partir de acido 2-(3-dimetil-amino-benzoil)-benzóico e de cisteamina (rendimento de 27% do valor teórico). 1.26. 9b-(9-fenantrenil)-2,3-di-hidrotiazo-lo-/2,3-a7-isoindol-5(9bH)-ona; p.f. 170-172°C; após recrista-lização a partir de acetato de etilo/iso-hexano; a partir de acido 2-(9-fenantrenoil)-benzoico e de cisteamina (rendimento de 64% do valor teorico). 1.27. 9b-(3-amino-4-cloro-fenil)-2,3-di--hidrotiazolo-/2,3-a7-isoindol-5(9bH)-ona; p.f. 180°C, após recristalizaçao a partir de isopropanol; a partir de 2-(3- 21
-amino-4-cloro-benzoil)-benzóico e de cisteamina (rendimento de 41% do valor teórico). 1.28. 9b-(5-fluoro-l-naftil)-2,3-di-hidro- tiazolo-^2,3-a/-isoindol-5(9bH)-ona; p.f. 157°C; a partir de acido 2-(5-fluoro-l-naftoil)-benzóico e de cisteamina (rendimento de 85% do valor teórico). 1.29. 8-cloro-9b-(3-cloro-fenil)-2,3-di--hidrotiazolo-^2,3-a7-Í3oindol-5(9bH)-ona; p.f. 162°C; a partir do ácido 4-cloro-2-(3-cloro-benzoil)-benzóico e de cisteamina (rendimento de 73% do valor teórico). 1.30. 6-metoxi-9b-fenil-2,3-di-hidrotiazolo--/2,3-a/-isoindol-5(9bH) -ona; p.f. 187°C; após recristalizaçao a partir de isopropanol; a partir de ácido 6-metoxi-2-benzoil--benzóico e de cisteamina (rendimento de 42% do valor teórico). 1.31. 8-cloro~9b-(3-metil-fenil)-2,3-di--hidr otiazolo-y/^2,3-a7-isoindol-5 ( 9bH)-ona ; p.f. 129-132°C; após recristalizaçao a partir de éter dietílico; a partir de ácido 4-cloro-2-(3-metil-benzoil)-benzoico e de cisteamina (rendimento de 24% do valor teórico). 1.32. 7-cloro-9b-(3-metil-fenil)-2,3-di--hidrotiazolo-/^,3-a7-isoindol-5(9bH)-ona; p.f. 76-80°C, após recristalizaçao a partir de eter dietílico; a partir de ácido 5-cloro-2(3-metil-benzoil)-benzóico e de cisteamina (rendimento de 27% do valor teórico). 1.33. 9b-(4-metil-piridin-2-il)-2,3-di--hidr otiazolo-/*2,3-a^-isoindol-5 ( 9bH)-ona; oleo; a partir de ácido 2-£2-(4-metil-piridoil)7-benzóico e de cisteamina (rendimento de 53% do valor teórico). 1.34. 9b-(2-tio-naftenil)-2,3-di-hidrotia-zolo-Z.2,3-a7-isoindol-5(9bH)-ona; p.f. 130-133°C; a partir de ácido 2-(2-tio-naftenoil)-benzóico e de cisteamina (rendimento de 62% do valor teórico). 1.35 9b-(3-tio-naftenil)-2,3-di-hidrotia- a partir -zolo-/‘2,3-aJ-isoindol-5(9bH)-ona; p.f. 206-217°C; 22
de ácido 2-(3-tio-naftenoil)-benzóico e de cisteamina (rendimento de 50% do valor teórico). 1.36. 9b-(indol-3-il)-2,3-di-hidrotiazolo- -/2,3-a7~isoindol-5(9bH)-ona; p.f. 272-275°C; após recristali-zação a partir de metanol; a partir de ácido 2-(indol-3-il--carbonil)-benzoico e de cisteamina (rendimento de 42% do valor teórico).
Em todos os casos os compostos recristalizaram a partir de etanol, desde que nada tenha sido especificado de outra forma.
Exemplo 2 9b-fenil-2,3-di-hidrotiazolo-^2,3-a7-isoindol-5 (9bH)-tiona
Preparou-se uma solução de 2 g (7,5 mmol) de 9b-fenil-2,3-di-hidrotiazolo-^2,3-a^-isoindol--5(9bH)-ona (J. Org. Chem. , 3h_. 165/1969) em 100 ml de dióxiano anidro e misturou-se com uma quantidade de 3.8 g (9,4 mmol) de reagente de Lawsson (2,4-dis-sulfeto de 2,4-bis(4-metoxi--fenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano) e agitou-se durante 5 horas à temperatura de 60°C (controlo por CCF). Após arrefecimento filtrou-se o precipitado, evaporou-se o filtrado no vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna intermitente utilizando como eluente heptano/metil-etil-cetona (6:1 v/v). Obteve-se uam quantidade 1,24 g (rendimento de 58% do valor teórico): p.f. 152-155°C.
Por um procesos análogo preparou--se também o composto seguinte: 2.1. Preparou-se o composto 9b-(1-naftil)- -2,3-di-hidrotiazolo-/T2,3-a7~isoindol-5-(9bH)-tiona a partir do correspondente composto do grupo oxo (ver exemplo 1). 0 rendimento foi de 71% do valor teorico; p.f. °C.
Exemplo 3
Separagao dos enantiomeros do recemato de 9b-(l- -naf til)-2,3-di-hidrotiazolo-Z~2,3-a_7-is o indo 1-5 23 (9bH)-ona em triacetato de celulose. preparaçao dos antípodas mg do racemato em 15 ml uma coluna com o diâmetro comprimento (correspondente de granulometria variável ez-se a eluiçao com metanol oximada de 1.5 bar).
Para a dissolveu-se uma quantidade em 200 de metanol, aplicou-se a solução a interno de 50 mm e com 300 mm de a 250 g de triacetato de celulose entre 15 e 25 ^il, Merck 16326), e f (débito de 7.5 ml/min, à pressão apr
Pico I Pico II detecçao UV £im7 254 254 tempo de experiência ^minj 110 255 r 720+ ‘ a4 -454°+ 5 454 + 5 p.f. 175-176°C 175-176°C configuração absoluta (S) 00
Os enantiómeros recristalizaram a partir de metanol, a pureza do enantiómero (+) verificada por CLER foi superior a 99.6%.
Por um processo análogo ao do Exemplo 3 preparou-se também os compostos a seguir enumerados: 3.1. (-)-8-cloro-9b-fenil-2,3-di-hidrotia--zolo-/"2,3-a,7-isoindol-5(9bH)-ona; p.f. 87-93°C. 3.2. (+)-8-cloro-9b-fenil-2,3-di-hidrotia-zolo-/T2 , 3-aJ-isoindol-5 ( 9bH)-ona ; p.f. 97-93°C. utilizando etanol como eluente. 3.3. (-)-8-cloro-9b-(3-cloro-fenil)-2,3- -di-hidrotiazolo-^2,3-a_7-isoindol-5(9bH)-ona; p.f. 138°C, recristalizou a partir de etanol; = 236°C/c = 1/CHC13 3.4. (+)-8-cloro-9b-(3-cloro-fenil)-2,3- -di-hidrotiazolo-/2,3-a_/-isoindol-5(9bH)-ona; p.f. 138°C. recristalizou a partir de etanol; o(. ^ = +236°C/c, utilizando metanol como eluente. JC *
9b-(4-azido-f en.il)-2,3-di-hidrotiazolo-/~2 , Z-aJ--isoindol-5(9bH)-ona
Preparou-se uma suspensão de 2.1 g (7,4 mmol) de 9b-(4-amino-fenil)-2,3-di-hidrotiazolo-^2,3--a7-isoindol-5(9bH)-ona em 12 ml de ácido clorídrico 2N, misturou-se a uma temperatura entre 0 e 5°C e durante 15 minutos, com uma solução de 0.55 g (8 mmol) de nitrito de sódio em 3ml de água e agitou-se durante 30 minutos à temperatura de 0°C. Depois adicionou-se-lhe uma solução de 0.6 g (9,2 mmol) de azida de sódio em 8 ml de agua, durante 10 minutos, seguindo-se a agitaçao durante 30 minutos. Depois filtrou-se por sucção o precipitado resultante. Purificou-se o produto impuro por cromatografia em coluna sobre gel de sílica 60 utilizando como eluente uma mistura de éter dietílico/iso-hexano (1:2 v/v). Obteve-se uma quantidade de 1.62 g (rendimento de 71% do valor teórico); p.f. 140°C (decomp.). 4.1. 0 composto 9b-(3-azido-fenil)-2,3- -di-hidrotiazolo-/2,3-a7-isoindol-5(9bH)-ona foi preparado
por um processo análogo ao do Exemplo 4 a partir de 9b-(3--amino-fenil)-2,3-di-hidrotiazolo-/~2,3-aJ-isoindol-5(9bH)--ona com um rendimento de 86% do valor teórico; p.f. 100-101°C, até recristalização a partir de éter dietílico.
Exemplo 5 9b-(3-amino-f enil)-2,3-di-hidrotiazolo-/~2,3-a7--isoindol-5(9bH)-ona ro*
Preparou-se uma solução de 11.2 g (35,7 mmol) de 9b-(3-nitro-fenil)-2,3-di-hidrotiazolo-/2,3--a_7-isoindol-5(9bH)-ona em 90 ml de etanol, aqueceu-se at ao ponto de ebulição e misturou-se com uma solução de 23 g de hidrossulfito de sódio em 90 ml de água durante 5 minutos e depois aqueceu-se ao refluxo durante 1 hora. Depois evaporou--se o etanl no vácuo, extraíu-se a fase aquosa várias vezes com diclorometano e secou-se a fase orgânica sobre sulfato . de sódio anidro. Após a remoção do solvente em evaporador 25
rotativo deixou-se o resíduo recristalizar a partir de dicloro-metano. Obteve-se uma quantidade de 6.02 g (rendimento de 60% do valor teorico): p.f. 184-186°C. 5.1. 0 compsoto 9b-(2-amino-5-metil-fenil)-
-2,3-di-hidrotiazolo-/*2,3-ay-isoindol-5(9bH)-ona foi preparado por um processo análogo ao do Exemplo 5 a partir de 9b—(2 — -nitro-5-metil-fenil)-2,3-di-hidrotiazolo-/T2,3-a7-isoindol--5(9bH)-ona com um rendimento de 53% do valor teórico; p.f. 153-156°C, ate recristalizar a partir de dicloro-metano.
Exemplo 6
Ester metílico do ácido 9b-fenil-2,3-di-hidrotia-zolo-/2,3-a7-isoindol-5(9bH)-ona-3-carboxílico
Misturou-se uma quantidade de 1.7 g (9,9 mmol) de cloridrato do éster metílico de L-cisteína e 1.35 g de acetato de sódio e introduziu-se a mistura progressivamente, à temperatura de 100°C e durante um período de tempo de 10 horas, numa solução de 1 g (4,4 mmol) de ácido 2-benzoil--benzóico em 10 ml de xileno. Decorridas mais de 3 horas à temperatura de 100°C destilou-se o xileno, removeu-se o resíduo com dicloro-metano e lavou-se com uma solução de hidrogeno--carbonato de sódio e ainda com água. Isolou-se o éster removendo o solvente e depois utilizou-se nas reacçoes seguintes sem purificação adicional; L^J·^ = 57°C/c = l_7Me0H) .
Exemplo 7 ácido 9b-fenil-2,3-di-hidrotiazolo-/~2,3-a7-isoindol- -5-(9bH)-ona-3-carboxílico.
Dissolveu-se em 5 ml de etanol o produto impuro proveniente da última reacçao, misturou-se com 2 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2N e agitou--se durante 2 horas à temperatura de 40°C. Depois destilou--se o etanol, acidificou-se a fase aquosa com ácido clorídrico 6N e filtrou-se o acido livre por sucção. Obteve-se uma quantidade de 0,6 g (rendimento de 44% do valor teórico, tomando como referência o acido 2-benzoil-benzóico utilizado); p.f. 26
apos recristalizaçao a partir de etanol; / <\ /p = 0.89/MeOH.
Exemplo 8 morfolida do ácido 9b-fenil-2,3-di-hidrotiazolo--/2,3-aJ-isoindol-5Ç9bH) -ona-3-carboxílico.
Preparou-se uma solução de 311 mg (1 mmol) de ácido 9b-fenil-2,3-di-hidrotiazolo-/2,3-a7-isoin-dol-5(9bH)-ona-3-carboxilico (ver exemplo 7) em 10 ml de diclo-ro-metano anidro e misturou-se â temperatura de -15°C com uma quantidade de 101 mg (1 mmol) de 4-metil-morfolina e depois adicionou-se 155 mg (1.1 mmol) de cloroformato de isobutilo e agitou-se durante 15 minutos. A seguir adicionou-se 96 mg (1.1 mmol) de morfolina e aqueceu-se a mistura de reacçao ate a temperatura ambiente e a seguir agitou-se durante 4 horas à temperatura ambiente. Após a adiçao mais 20 ml de dicloro-metano agitou-se a solução em conjunto com uma solução de hidrogeno-carbonato de sodio e com água, secou-se sobre sulfato de sodio anidro e depois evaporou-se o solvente. Purificou-se o residuo por cromatografia sobre gel de sílica utili-zndo como eluente acetato de etilo. Obteve-se uma quantidade de 158 mg (rendimento de 51% do valor teórico); p.f. 138-141°C.
96-98 C, = -21l°c 8.1. Preparou-se o composto amida do ácido 9b-fenil-2,3-di-hidrotiazolo-/2,3-%7-isoindol-5(9bH)--ona-3-carboxílico por um processo análogo ao do Exemplo 8 com um rendimento de 57% do valor teórico; p.f. 164°C, após recristalizaçao a partir do acetato de etilo. 8.2. Preparou-se o composto metil-amida do ácido 9b-f enil-2,3-di-hidrotiazolo-/2,3-a.7-isoindol-5-(9bH)--ona-3-carboxílico por um processo análogo ao do Exemplo 8 com um rendimento de 41% do valor teórico; p.f. 160-162°C, após recristalizaçao a partir de acetato de etilo. 8.3. Preparou-se o composto dimetil--amida do acido 9b-f enil-2,3-di-hidrotiazolo-/"2 , S-a^-isoindol--5(9bH)-ona-3-carboxilico por um processo análogo ao do Exemplo . 8 com um rendimento de 59% do valor teórico; p.f. 178°C} após 27
recristalizaçao a partir do acetato de etilo. 8.4. Preparou-se o composto éster propx-lico do ácido 9b-fenil-2,3-di-hidrotiazolo-/2,3-a7-isoindol--5(9bH)-ona-3-carboxxlico por um processo análogo ao do Exemplo 8 fazendo reagir o éster activo com xi-propanol, obtendo-se um rendimento de 27% do valor teórico; p.f. 103-106°C. 8.5. Preparou-se o composto ester isopro-pílico do acido 9b-fenil-2,3-di-hidrotiazolo-/2,3-a7-isoindol--5(9bH)-ona-3-carboxílico por um processo análogo ao do Exemplo 8 reagir o éster activo com propan-2-ol obtendo-se um rendimento de 31% do valor teorico; p.f. 88-90°C. 8.6. Preparou-se o composto éster metoxi--etílico do ácido 9b-fenil-2,3-di-hidrotiazolo-/2,3-aJ-isoin-dol-5(9bH)-ona-3-carboxxlico por um processo análogo ao do Exemplo 8 fazendo reagir o ester activo com 2-metoxi-etanol obtendo-se um rendimento de 30% do valor teórico; obteve-se um óleo. 8.7. Preparou-se um composto éster isobu-tilico do ácido 9b-fenil-2,3-di-hidrotiazolo-Z~2,3-a7-isoindol--5(9bH)-ona-3-carboxílico por um processo análogo ao do Exemplo 8 fazendo reagir o ester activo com 2-metil-propan-l-ol obtendo-se um rendimento de 42% do valor teórico; obteve-se um óleo. 8.8. Preparou-se o compsoto éster 2--piridil-metilico do acido 9b-f enil-2,3-di-hidrotiazolo-/T2,3--a-7-isoindol-5(9bH)-ona-3-carboxxlico por um processo análogo ao do Exemplo 8 fazendo reagir o éster activo com 2-(hidroxi--metil)-piridina obtendo-se um rendimento de 42% do valor teórico. 8.9. Preparou-se o composto ester 3--piridil-metxlico do ácido 9b-fenil-2,3-di-hidrotiazolo-£2,3--a_7-isoindol-5(9bH)-ona-3-carboxxlico por um processo análogo ao do Exemplo 8 fazendo reagir o éster activo com 3-(hxdroxx--metil)-piridina obtendo-se um rendimento de 60% do valor teórico; p.f. 119-12100. 28
8.10. Preparou-se o composto éster 4- -piridil-metílico do ácido 9b-fenil-2,3-di-hidrotiazolo-/^,3--a7-isoindol-5(9bH)-ona-3-carboxílico por um processo análogo ao do Exemplo 8 fazendo reagir o éster activo com 4-(hidroxi--metil)-piridina obtendo-se um rendimento de 37% do valor teórico; p.f. 125-128°C.
Exemplo 9
Inibição sa transcriptase inversa (TI) com os derivados_de_9b-fenil-2,3-di-hidrotiazolo~Z2,3-a7 - -isoindol-5(9bH)-ona.
0 sistema de teste de rastreio contêm a TI purificada proveniente de HIV-1, cuja expressão foi realizada por métodos da tecnologia genética em Escherichia coli e continha também os componentes de complexo de iniciaçao tais como os produtos de transcrição iji vitro dos HIV-LTR com o precursor circundante que se liga ao sítio como matriz e com um oligonucleótido 18mero complementar de precursor que se liga ao sitio como precursor. Mediu-se a incorporação de C H7-timidina-5'-trifosfato determinando as unidades de contagem num contador beta. No quadro seguinte estão indicados os valor Cl^g para os compostos investigados. Esses valores correspondem às concentrações dos compostos de ensaio que proporconam uma inibição de 50% da actividade da transcriptase inversa. Como composto de comparaçao determinou-se o correspondente valor para AZT, por um processo análogo.
- 29 -
Resultados: composto testado Inibição da TI do HIV valores CI^q £ MJ 3'-azida-3-'-desoxitimidina-5--trifosfato £ÃZT-TPj 6.0 x 10"6 9b-fenil-2,3-dihidrotiazolo- -/2,3-a7-isoindol-5(9bH)-tiona 3.5 x 10-6 7,8-dicloro-9b-fenil-2,3-dihidro- tiazolo-/*2,3-a7-isoindol-5(9bH)- ona 4.5 x IO-6 9b-(2-tienil)-2,3-dihidrotiazolo--£l ,3-a_7-isoindol-5(9bH)-ona 2.7 x 10-6 9b-(2-furil)-2,3-dihidrotiazolo--/2,3-a_7-isoindol-5(9bH)-ona 1.4 x 10~6

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES -l^- Utilizaçao de derivados de tiazolo--/2,3-aJ-isoindol derivados de fórmula geral:
    (I) para a preparaçao de composiçoes farmacêuticas com acçao anti-vírica, em que o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre, um grupo imino =NH ou um radical N-C^-C^-alquil--imino, o símbolo n. representa o inteiro 0, 1 ou 2, o radical R representa um átomo de hidrogénio, um grupo alifático saturado ou insaturado, de cadeia linear ou ramificada contendo até 9 átomos de carbono, o qual pode ser substituido por um grupo fenilo, ou um grupo alcoxi(C^-Cg)-alquilo(C^-Cg) ou alquil-(C^-Cg)-mercapto-alquilo(C^-Cg) ou representa um anel fenilo que pode ser facultativamente substituido uma ou várias vezes por. grupos alquilo (-C^) , alcoxi(C^-C^) , alquil(C^--Cg)-mercapto , alquilo(C^-Cg)-sulfinilo, alquil(C^-C^)-sulf i-nilo, alquenilo(C2~C^), alquinilo(C2~Cg), alquenilo(C2-Cg)--oxi, alquenil(C2-Cg)-mercapto, alquinil(C2-Cg)-oxi, alquinil-^2-^6^-mercaPt0’ amino, alquil(C^-Cg)-amino, dialquil(C^--Cg)-amino, alquil(C-^-Cg)-carbonil-amino , alquil ( C-^-Cg)-amino--carbonilo, alcoxi(C^-Cg)-carbonilo, amino-carbonilo, hidro-xilo, benzil-oxi, fenil-mercapto, fenil-oxi, nitro, ciano, halogéneo, trifluoro-metilo, azido, formal-amino, carboxilo ou fenilo ounrepresenta um anel mono-,' bi ou tri-cíclico con- 31
    tendo entre 7 e 15 átomos de carbono ou representa um sistema em anel mono-, bi- ou tri-ciclico heterocíclico contendo em qualquer dos casos 5 ou 6 átomos no anel e considerando o sistema em anel, pode conter entre 1 e 4 ou entre 1 e 5 hetero-átomos respectivamente, sendo esses heteroátomos seleccionados entre azoto, enxofre ou oxigénio, podendo esses anéis ser substituídos por grupos alquilo(C^-Cg) , alcoxi(C^-Cg), nitro, amino, ou halogéneo, o radical R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alifático saturado ou insaturado de cadeia linear ou ramificada contendo até 6 átomos de carbono ou representa um grupo alcoxi(C^-C^), alquil-(C^-Cg)-mercapto, alquil (Ci-C6)-sulfinilo, alquil(C1-C^)-sulfonilo, amino, alquil (Οχ—C&)—anx±n° , dialquil(C^-Cg)-amino , sulfonamido, alcoxi (Ch-C,- )-carbonilo, carboxilo, halogéneo, hidroxilo, nitro, J. o 2 ciano, azido, fenilo ou benzil-oxi, o radical R possui as mesmas significações definidas para o radical R^, pelo que 1 2 os radicais R e R , independentemente um do outro, podem 3 ser iguais ou diferentes, o radical R representa um átomo de hidrogénio ou representa um grupo alquilo(C^-Cg), alcoxi-(rC6), alquil(C-^-Cg)-mercapto, amino, alquilo(C^-Cg)-amino, dialquil(C^-C^)-amino, amino-carbonilo, alquil(C^-C^)-amino--carbonilo, dialquil(C^-Cg)-amino-carbonilo, morfolino-carboni-lo, halogeneo, ciano, hidroxilo, carbonilo, alcoxi(C^-C^)--carbonilo, aril-oxi-carbonilo, heteroarilo-oxi-carbonilo, aril-carboxi(C^-Cg)-carbonilo, heteroaril-alcoxi(C^-Cg)-carbonilo, alcoxi(C^-Cg)-alcoxi(C^-Cg)-carbonilo ou hidroxi-alcoxi (Ci-C6)-carb°nil°, pelo que os radicais arilo ou heteroarilo podem ser em qualquer dos casos, substituídos por grupos alqui- lo(C^-C^), alcoxi(C^-C^) ou por átomos de halogéneo e os radi-h 5 ó cais R , R e R possuem as mesmas significações definidas para o radical R^ pelo que os radicais , R^ R^ e R^, independentemente uns dos outros, podem ser iguais ou diferentes, e também os seus tautomeros, enantiomeros, diastereomeros e correspondentes sais fisiologicamente aceitáveis, com a condição de, no caso de os radicais R^ , r2 ^ ^3 ^4 ^5 ^ representarem o átomo de hidrogénio, o símbolo ri representar 0 inteiro 0 ou 1 e 0 simbolo X representar um atomo de oxigénio 32
    o radical R nao poder representar um átomo de hidrogénio, um radical alifático contendo até 7 átomos de carbono, o qual pode ser substituído por um grupo fenilo, ou um grupo fenilo que seja substituído uma ou várias vezes por um grupo alquilo (C^-C^), alcoxi(C-^-C^) , hidroxilo, trif luoro-metilo, metil--sulfonilo ou halogéneo. - 2â -
    Utilização de acordo com a reivindicação 1 em que o radical R representa um anel carbocxclico contendo entre 7 e 15 átomos de carbono, sendo esse anel selec-cionado entre naftilo, antracenilo, fenantrenilo, fluorenilo, indanilo, indenilo, acenaftilenilo, norbornilo, adamantilo, ciclo-alquilo(Cg-Cy) e ciclo-alquenilo(C^-Cg). - 3â - Utilização de acordo com a reivindicação 1 em que o radical R representa um sistema em anel mono-bi- ou tricíclico heterocí clico em 1, 2 ou 3 possuindo em qualquer dos casos 5 ou 6 átomos no anel e tendo em consideração o sistema em anel pode conter entre 1 e 4 ou entre 1 e 5 heteroatomos, respectivamente, sendo esses heteroatomos seleccionados entre azoto, enxofre ou oxigénio, sendo os sistema em anel seleccionado entre piridina, pirimidina, pirida-zina, pirazinam, triazina, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, furazano, furano, tiofeno, indol, quinolina, isoquinolina, cumarona, tionafteno, benzoxa-zol, benz-tiazol, indazol, benz-imidazol, benz-triazol, cro-meno, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, metileno-dioxo--benzeno, carbazol, acridina, fenoxazina, fenotiazina, fenazina ou purina podendo os heterociclos insaturados ou aromáticos ser parcial ou totalmente hidrogenados. - 4â - Utilização de acordo qualquer das reivindicações anteriores em que o radical R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C^-Cg) , alcoxi(C·^-• ^6) > alcoxi(C^-C(}) , sulfonamida, amino, hidroxilo ou halogéneo 33
    e o radical R representa um átomo de hidrogénio ou de halogé-neo. - 5ã - Utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em que os radicais R^ e R^ representam átomos de hidrogénio. - 6ã - Utilização de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em que o radical R~* representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C^-Cg), carboxilo, alcoxi-(C^-Cg)-carbonilo, morfolino-carbonilo, amino-carbonilo, alquil(C^-Cg)-amino-carbonilo, dialquil(C^-Cg)-amino-carbonilo, alcoxi(C1-Cg)-alcoxi(C1-Cg)-carbonilo, piridil-alcoxi(C^-Cg)--carbonilo ou halogéneo e o radical R^ representa um átomo de hidrogénio. - 7ã - Utilização de acordo com a reivindicação 1 essencialmente conforme anteriormente descrito e exemplificado . - 8a - Derivados de tiazolo-/2,3-aJ-isoin- dol de formula geral:
    R ,5 (I) em que o símbolo X representa um átomo de enxofre ou de oxigê- 34 κ 1 *
    fD»
    nio, um grupo imino =NH ou um radical N-C^-C^-alquil-imino, o símbolo n representa o inteiro 0, 1 ou 2, o radical R representa um sistema em anel mono-, bi- ou tri-cíclico heterocícli-co possuindo em qualquer dos casos 5 ou 6 átomos no anel e considerando o sistema em anel, pode conter entre 1 e 4 ou entre 1 e 5 heteroátomos, respectivamente, sendo esses hetero-átomos seleccionados entre azoto, enxofre ou oxigénio, e podendo esses aneis ser substituídos por grupos alquil(C-^-Cg) , alcoxi(C^-Cg) , nitro, amino ou halogéneo, o radical R"*- representa um atomo de hidrogénio, um grupo alifático saturado ou insaturado de cadeia linear ou ramificada contendo at 6 átomos de carbono ou um grupo alcoxi(C^-Cg) , alquil(C^-Cg)--mercapto, alquil(C^-Cg)-sulf inilo , alquil(C^-Cg)-sulf onilo , amino, alquil(C^-Cg)-amino, dialquil(C^-Cg)-amino , sulfonamido, alcoxi(C,-Cg)-carbonilo, carboxili, halogéneo, hidroxilo, 2 nitro, ciano, azido, fenilo ou benzil-oxi, o radical R possui as mesmas significações definidas para R^, pelo que os radicais 1 2 R e R , independentemente um do outro, podem ser iguais ou 3
    diferentes, o radical R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(C-^-Cg) , alcoxi(C^-Cg), alquil(C^-Cg)-mer-capto, amino, alquil(C1-Cg)-amino, dialquil(C^-Cg)-amino, amino-carbonilo, alquil(C-^-Cg)-amino-carbonilo, dialquil(C-^--Cg)-amino-carbonilo, morfolino-carbonilo, halogéneo, ciano, hidroxilo, carboxilo, alcoxi(C^-Cg)-carbonilo, aril-oxi-carbo-nilo, heteroaril-oxi-carbonilo, aril-alcoxi(C^-Cg)-carbonilo, heteroaril-alcoxi(C^-Cg)-carbonilo, alcoxi(C^-Cg)-alcoxi(C^--Cg)-carbonilo ou hidroxi-alcoxi(C^-Cg)-carbonilo, podendo os radicais arilo e heteroarilo ser individualmente substituídos por grupos alquil(C^-C^) ou alcoxi(C^-Cg) ou por átomos de halogeneo, os radicais R , R~* e R possuem as mesmas signi- ~ 3 ficaçoes definidas para o radical R , podendo os radicais 3 5 6 R , R , R e R , independentemente uns dos outros, ser iguais ou diferentes, e também os seus tautómeros, enantiómeros, diastereomeros e correspondentes sais fisiologicamente aceitáveis . - 9§ - Derivados da tiazolo-/2,3-a/-iso- 35 indol de acordo com a reivindicação 8 em que o radical R representa um grupo tienilo, furilo, piridilo, tio-naftenilo ou indolilo facultativamente substituído por grupos alquilo (C^--C^) ou por átomos de halogeneo. - 10â - Derivados de tiazolo-/^,3-a7-isoin-dol de acordo com a reivindicação 8 os quais foram especifica-mente exemplificados antes. - llã - Processo para a preparaçao de derivados de tiazolo-/T2,3-aJ-isoindol de acordo com qualquer das reivindicações 8 a 10, em que um derivado de ácido benzóico facultativamente substituído de fórmula geral:
    12 na qual os radicais R, R e R possuem as significações definidas na reivindicação 8 e o símbolo A representa um grupo carboxilo ou ciano, reage com uma cisteamina substituída ou insubstituida de fórmula geral h2n HS
    4
    (III) na qual os radicais R3, R^, R5 e R^ possuem as significações definidas na reivindicação 8, num solvente inerte adequado
    36 a uma temperatura compreendida entre a temperatua ambiente e a temperatura de refluxo, facultativamente em presença de uma quantidade catalítica de um ácido, isolando-se um composto de fórmula geral I e separando facultativamente o racemato obtido para proporcionar as correspondentes opticamente activas. - 12a - Processo para a preparaçao de derivados de tiazolo-,3-a]-isoindol de acordo com qualquer das reivindicações 8 a 10, essencialmente conforme descrito e exemplificado antes.
    - 13§ - Derivados de tiazol-[2,3-a^ -isoindol de acordo com qualquer das reivindicações 8 a 10, sempre que preparados pelos processos em conformidade com as reivindicações 11 ou 12. - 14ã - Composiçoes farmacêuticas contendo pelo menos um composto de fórmula geral I em conformidade com qualquer das reivindicações 8 a 10.
    A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente alema, apresentado em 02 de Fevereiro de 1991, sob o Na. P 41 03177.6. Lisboa, 31 de Janeiro de 1992. n AíJEHIS GJFIQlL 31377J3'' 133
    37
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