JPH06505229A

JPH06505229A - 抗ウイルス薬としてのチアゾロ−［２，３−ａ］−イソインドール誘導体の使用および新規なチアゾロ−［２，３−ａ］−イソインドール誘導体

Info

Publication number: JPH06505229A
Application number: JP4503931A
Authority: JP
Inventors: ツィルヒ，ハラルド; ライナート，ハーバート; マーテンス，アルフレッド; シャエファー，ヴォルフガング; ポル，トーマス; ケニク，バーンハード; レーサー，ウルリケ
Original assignee: Roche Diagnostics GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1991-02-02
Filing date: 1992-01-28
Publication date: 1994-06-16
Also published as: CA2100366A1; IL100818A0; AU1204892A; EP0569457B1; ZA92695B; WO1992013863A1; IE920334A1; EP0569457A1; DE4103177A1; DE59202551D1; ES2075684T3; PT100083A; ATE123779T1; MX9200446A; TW198037B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は抗ウィルス薬の調製のためのチアゾロ−［２，３−ａ　］　−イソインドール誘導体の使用に関するものであり、そしてまた新規なチアゾロ−［２，３ −ａ　］−イソインドール誘導体に関する。

特に、本発明は、ウィルスまたはレトロウィルスの感染症の治療用の薬剤の調製のための一般式Ｉのチアゾロ−［２，３−ａ　］−イソインドール誘導体、並びにそれらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマーおよび生理学上杵される塩の使用に関する。

［式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子、イミノ基＝ＮＨまたはＮ−Ｃ，−Ｃ，−アルキルイミノ基であってもよく、ｎは０、ｌまたは２に等しく、Ｒは水素原子、１〜９個の炭素原子を有する直鎖または分校、飽和または不飽和脂肪族基（これはフェニル基またはＣ，−Ｃ，−アルコキシ−Ｃ，−Ｃ，−アルキル基もしくはＣ，−Ｃ，−アルキルメルカプト−Ｃ，−Ｃ，−アルキル基により置換されていてもよい）を表し、またはフェニル環（これは必要によりＣＩ− Ｃｓ−アルキル、ＣＩ−Ｃｇ−アルコキシ、Ｃ，−Ｃ，〜アルキルメルカプト、ＣＩ−Ｃｓ−アルキルスルフィニル、Ｃ，−Ｃ６〜アルキルスルホニル、ＣＩ− Ｃ６−アルケニル、Ｃｉ−Ｃｏ−アルキニル、Ｃ２−Ｃａ−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃｏ−アルケニルメルカプト、Ｃ２−Ｃｓ−アルキニルオキシ、Ｃｔ−Ｃ６−アルキニルメルカプト、アミノ、Ｃ，−Ｃ，−アルキルアミノ、ジーＣ，− Ｃ，−アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、ＣＩ−Ｃａ− アルキルアミノカルボニル、Ｃ，−Ｃ，−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ、カルボキシルまたはフェニルにより１回以上置換されていてもよい）を表し、または７〜１５個の炭素原子を有する一環式、二環式または三環式の炭素環式環を表し、または複素環の一環式、二環式または三環式の環系であり、それぞれの場合、５個または６個の環原子を含み、そして環系当たりそれぞれ１〜４個または１〜５個のへテロ原子を含むことができ、それにより、ヘテロ原子は窒素、硫黄または酸素であり、そしてこれらの環はＣ，−Ｃ，−アルキル、Ｃ，−Ｃ，−アルコキシ、ニトロ、アミノまたはハロゲンにより置換されていてもよく、Ｒ１は水素原子、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝、飽和または不飽和脂肪族基もしくはＣＩ−Ｃｓ−アルコキシ、Ｃ５−Ｃｓ−アルキルメルカプト、ＣＩ− Ｃｓ−アルキルスルフィニル、Ｃ，−Ｃ，−アルキルスルホニル、アミノ、ＣＩ −Ｃｓ−アルキルアミノ、ジー０１−０１アルキルアミノ、スルホンアミド、ＣＩ−Ｃ６−アルコキシカルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、フェニルまたはベンジルオキシを表し、Ｒ２はＲ１と同じ意味を有し、それにより、互いに独立に、基Ｒ１およびＲ２は同じであってもよく、また異なっていてもよく、Ｒ３は水素、ＣＩ−ＣＩ−フルキル、ＣＩ−Ｃｓ−フル’：Ｊキ’／、ＣＩ−Ｃｓ−アルキルメルカプト、アミノ、ｃ、−ｃｍ −アルキルアミノ、ジーＣ＋−Ｃ０−アルキルアミノ、アミノカルボニル、ＣＩ −Ｃｓ−アルキルアミノカルボニル、ジーＣ＋−ＣＩ−アルキルアミノカルボニル、モルホリノカルボニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、ＣＩ−Ｃｏ−アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ＋−Ｃｓ−アルコキシカルボニル、ヘテロアリール−ＣＩ−Ｃｓ−アルコキシカルボニル、ＣＩ−０６−アルコキシ−Ｃ，− Ｃ，−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃｓ−アルコキシカルボニルを表し、それにより、アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれの場合に、ＣＩ−Ｃｏ−アルキ′ル、ＣＩ−ＣＩ−アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよく、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’はＲ１と同じ意味を有し、それにより、互いに独立に、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６およびＲ６は同じであってもよく、また異なっていてもよく、但し、Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’およびＲ６が同時に水素を表す場合には、ｎがＯまたはｌを表し、かっＸが酸素原子を表し、Ｒが水素、１〜７個の炭素原子を有する脂肪族基（これはフェニルにより置換されていてもよく、またはＣＩ−０４−アルキル、ＣＩ−ｃ、−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、メチルスルホニルまたはハロゲンにより１回以上置換されている）工ニルにより置換されていてもよい）を表すことができないことを条件とする］また、本発明の主題は、式Ｉの新規なチアゾロ−［２，３−ａ　］　−イソインドール（式中、Ｒは複素環の一環式、二環式または三環式の環を表し、それぞれの場合、５個または６個の環原子を含み、そして環系当たりそれぞれ１〜４個または１〜５個のへテロ原子を含むことができ、それにより、ヘテロ原子は酸素、硫黄または窒素であり、そしてこれらの環はＣ，−Ｃｓ−アルキル、Ｃｒ−Ｃｅ −アルコキシ、ニトロ、アミノまたはハロゲンにより置換されていてもよい）である。

式Ｉのチアゾロ−［２，３−ａ］−イソインドール（式中、Ｘは酸素原子を表してもよく、ｎは数０およびｌを表してもよ（、Ｒ１〜Ｒ＠はそれぞれの場合に水素であり、かつＲは水素原子または１〜７個の炭素原子を有する脂肪族基（これはフェニルにより置換されていてもよい）を表してもよく、またはＲはフェニル（これはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、メチルスルホニルまたはハロゲンにより１回以上置換されていてもよい）は、先のドイツ特許出願箱４０３５８０９．７号明細書により抗ウィルス薬として知られている。

更に、式■の個々の化合物（式中、Ｒは水素原子を表す）がＪ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　３０．１９６５．１５０６−１５０８　；Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　ｓｏ、　１９５８．７０２−７０VおよびＬｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ、　、　４．１９８５．６５７−６７２により知られている。ＸがＯであり、かつＲがフェニル基またはナフチル基である化合物が、抗炎症作用、抗痙中作用および鎮静作用を有する薬剤として英国特許第１．０３９．１１７号明細書に記載されている。

本発明の基礎を形成する仕事は、式Ｉの既知の化合物について更に別の医療上の指示を見出し、そして抗ウイルス有効性を有する有用な新規なチアゾロ−［２，３−ａ　］　−イソインドールをつくることである。この仕事は、請求の範囲に記載された特徴により解決される。

式Ｉの化合物は有益な薬理学的性質を示す。特に、それらは、ＤＮＡウィルス、例えば、単純ヘルペスウィルス、サイトメガロウィルス、乳頭腫ウィルス、水痘帯状庖疹ウィルスもしくはエプスタイン・バールウィルス、またはＲＮＳウィルス、例えば、トガウィルス、または特にレトロウィルス、例えば、オンコウイルスＨＴＬＶ−１およびＨＴＬＶ−＋！　、並びにレンチウィルスビスナおよびヒト免疫不全ウィルス旧■−１および旧Ｖ−２によりひき起こされる感染症の治療および予防に適している。

式Ｉの化合物は、特にヒトのレトロウィルス旧■感染症の臨床上の発現、例えば、持続性汎発性リンパ節症（ＰＧＬ）　、エイズ関連複合体（ＡＲＣ）の進化段階およびエイズの臨床上の完全な症状の治療に適している。

本発明の一般式Ｉの化合物は、格別の抗ウィルス作用を有し、そして特にウィルス感染症およびレトロウィルス感染症のそれぞれの治療に適している。哺乳類、特にヒトのウィルス感染症が非常に広がっている。徹底的な努力にかかわらず、実質的に認められる成功でもって、ウィルスまたはレトロウィルスによりひき起こされる発病を因果関係的または症候的に妨げる有用な化学療法剤をつくることが従来可能ではなかった。現在、成る種のウィルス疾患、例えば、後天性免疫不全症候群（エイズ）、エイズ関連複合体（ＡＲＣ）およびそれらの初期段階、ヘルペス、サイトメガロウィルス（ＣＭＶ）　、インフルエンザおよびその他のウィルス感染症を治療し、またはそれらの徴候に化学療法上有利に影響することは、不可能である。現在、例えば、エイズの治療に関して、シトルビジンまたはレトロウィル（商標）として知られている３′−アジド−３−デオキシ−チミジン（ＡＺＴ）が殆どもっばら利用できる。

しかしながら、ＡＺＴは非常に狭い治療範囲または治療範囲に既に現れる非常にひどい毒性を特徴とする（Ｈｉｒｓｃｈ、　Ｍ、　Ｓ、　（１９８８）Ｊ、　Ｉｎｆｅｃ。

Ｄｉｓ、、１５７．４２７−４３１）。式Ｉの化合物は、これらの欠点を有していない。それらは、薬理学的に妥当な投薬量で細胞毒性ではなく、抗ウイルス的に作用する。

一般式Ｉの化合物はウィルス特異的ＤＮＡまたはＲＮＡ転写の段階でＤＮＡウィルスまたはＲＮＡウィルスの増殖のそれぞれを抑制することが実証し得る。逆転写酵素の抑制により、これらの物質はレトロウィルスの増殖に影響し得る（Ｐｒｏｅ、　Ｎａｔ　１．　Ａｃａｄ、　Ｓｅｉ、　ＵＳＡ、　８３゜１９１１、１９８６およびＮａｔｕｒｅ、　３２５．７７３．１９８７をそれぞれ参照のこと）。

通常起こっている自然の生体機能に影響しないで、レトロウィルスによりひき起こされた疾患またはそれらの徴候をできるだけ特異的に妨げる化学療法剤に対する非常に大きな要望があるので、前記の化合物はレトロウィルス感染が病態生理学的、症候的または臨床的に関連するような疾患の治療に予防上または治療上有利に使用し得るであろう。

式Ｉの化合物はキラリティー中心を有し、そしてそれらのラセミ体の形態で使用し得るだけでなく、それらの鏡像体およびジアステレオマーの形態で使用し得る。鏡像体へのラセミ体の分離は通常の溶離剤を使用して適当な光学活性相によるクロマトグラフィーにより分析的、半分数的、また分取的に行い得る。光学活性相として、例えば、成る場合にはまたシリカゲル（例えば、メルクのキラスフェア−（Ｃｈ　１ｒａＳｐｈｅｒ、商標）、ベーカーのキラルパク（Ｃｈｆｒａｌｐａｋ、商標）　０Ｔ１０Ｐ）、セルロースエステル／カーバメート（例えば、ベーカー／ダイセルのキラセル（Ｃｈｉｒａｃｅｌ、商標）ＯＢｌｏＹ）、シクロデキストリンもしくはクラウンエーテル（ダイセルのクラウンバク（Ｃｒｏｗｎｐａｋ、商標）または微結晶性セルローストリアセテート（メルク）をベースとする相で担持された、例えば、適当な光学活性のポリアクリルアミドまたはポリメタクリルアミドがある。

脂肪族基は、１〜９個、好ましくは２〜７個の炭素原子を有する直鎖または分枝アルキル基、アルケニル基もしくはアルキニル基、例えば、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基またはへブチル基を表す。不飽和基として、Ｃ２〜Ｃ，アルケニル基およびアルキニル基、好ましくはＣｒ−Ｃｓ、例えば、アリル基、ジメチルアリル基、ブテニル基、イソブテニル基、ペンテニル基またはプロピニル基が挙げられる。

フェニルにより置換されていてもよい脂肪族基は、特に、フェニル−Ｃ，−Ｃ， −アルキル基、例えば、ベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基またはフェニルブチル基である。

Ｒがフェニル環を表す場合、これは１回、２回または３回置換されていてもよい。互いに独立に、これらの置換基は〇−位、ｍ−位またはｐ−位にあってもよい。

７〜１５個の炭素原子を有する炭素環式環は一環式、二環式または三環式であってもよく、それぞれの場合、環中に５個または６個の炭素原子を有する。この環は、飽和、不飽和、部分飽和または芳香族であってもよい。例えば、下記の環系：ナフチル環、アントラセニル環、フエナントレニル環、フルオレニル環、インデニル環、インダニル環、アセナフチレニル環、ノルボルニル環、アダマンチル環またはＣ，−Ｃ，シクロアルキル基もしくはＣ６−０６シクロアルケニル基が挙げられ、それにより、最後の二つの場合には、相当する５員環または６員環が好ましい。

複素環式の一環式、二環式または三環式の環系は、環系中に５個または６個の炭素原子を含み、それにより、１〜４個または１〜５個の炭素原子は、それぞれ、ヘテロ原子である酸素、硫黄および／または窒素により置換されていてもよい。

その環系は、芳香族であってもよく、部分水添または完全水添されていてもよい。

例えば、下記の環系が挙げられる。ピリジン系、ピリミジン系、ピリダジン系、ピラジン系、トリアジン系、ビロール系、ピラゾール系、イミダゾール系、トリアゾール系、チアゾール系、オキサゾール系、イソオキサゾール系、オキサジアゾール系、フラザン系、フラン系、チオフェン系、インドール系、キノリン系、イソキノリン系、クマロン系、チオナフテン系、ベンゾオキサゾール系、ベンゾチアゾール系、インダゾール系、ベンゾイミダゾール系、ベンゾチアゾール系、クロメン系、フタラジン系、キナゾリン系、キノキサリン系、メチレンジオキシベンゼン系、カルバゾール系、アクリジン系、フェノキサジン系、フェノチアジン系、フェナジン系またはプリン系。それにより、不飽和または芳香族の炭素環および複素環は部分水添または完全水添されていてもよい。

Ｒ３・−Ｒ６の定義中のそれぞれのアリール基またはへテロアリ・−ル基として、フェニル基、ナフチル基またはピリジル基が挙げられ、それにより、特に、これらの基はＣｌ−Ｃｓ−アルキル、Ｃ１−Ｃｍ−アルコキシまたはハロゲンにより−・置換または二置換されていてもよい。

Ｒは、未置換フェニルまたはＣｌ−Ｃｓ−アルキル、Ｃ，−Ｃ，−アルコキシ、Ｃ，−Ｃ，−アルキルメルカプト、Ｃｌ−Ｃｓ−アルキルスルフィニル、Ｃ，− ＣＳ−アルキルスルホニル、Ｃ，−Ｃ，−アルケニル、Ｃｇ−Ｃｓ−アルキニル、Ｃ５−ＣＳ−アルケニルオキシ、Ｃｌ−Ｃｌ−アルキルアミノ、Ｃｌ−Ｃｉ− ジアルキルアミノ、Ｃｌ−Ｃ−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ，−Ｃ，−アルキルアミノカルボニル、Ｃｌ−Ｃｉ−アルコキシカルボニル、アミノ、ヒドロキシル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、シアノまたはハロゲンにより一置換または二置換されたフェニルを表すことが好ましい。

炭素環式環は、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、インダニル、フルオレニル、アセナフチニル、フエナントレニル、ノルボルニル、アダマンチル、Ｃ， −Ｃ，−シクロアルキル、Ｃ，−Ｃ，−シクロアルケニルであることが好ましい。複素環式環系は、ビロール、イミダゾール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、トリアジン、インドール、キノリン、イソキノリン、クマロン、チオナフテン、ベンゾイミダゾール、キナゾリン、メチレンジオキシベンゼン、エチレンジオキシベンゼン、カルバゾール、アクリジンおよびフェノチアジンであることが好ましい。

基Ｒ１およびＲ２に関して、水素、Ｃ，−Ｃ，−アルキル、Ｃ２−Ｃ，−アルケニル、Ｃ，−Ｃ，−アルキニル、Ｃ，−Ｃ，−アルコキシ、Ｃ１”’Ｃｓ−アルキルメルカプト、Ｃ，−Ｃ，−アルキルアミノ、Ｃｌ−Ｃｓ−アルコキシカルボニル、スルホンアミド、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびアジドであることが好ましく、それにより、これらの基は特にチアゾロ−［２，３−ａ　］−イソインドール環の７位、８位または９位にある。

Ｒ３、Ｒ＋　、ＲｇおよびＲ６の好ましい置換基は、水素、Ｃｌ−Ｃ−アルキル、Ｃ，−Ｃ，−アルコキシ、Ｃｌ−Ｃｌ−アルキルメルカプト、カルボキシル、Ｃｌ−Ｃｌ−アルコキシカルボニル、モルホリノカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ，−Ｃ，−アルキルアミノカルボニル、ジーＣ＋−Ｃｓ−アルキルアミノカルボニル、Ｃｌ−Ｃ−アルコキシ−ＣＩ−Ｃ２−アルコキシカルボニル、ビリジルーＣ，−Ｃ，−アルコキシカルボニル、ハロゲン、シアノおよびヒドロキシルであり、それにより、Ｒ３およびＲ４は特に水素を表す。Ｒ３−Ｒ６は同じであってもよく、また異なっていてもよいが、これらの基の少なくとも２個、好ましくは３個が水素を表す誘導体が好ましい。

Ｘは酸素または硫黄であることが好ましく、ｎはＯに等しいことが好ましい。ハロゲンは、一般にフッ素、塩素、臭素およびヨウ素、好ましくはフッ素、塩素および臭素であると理解されるべきである。

Ｒの特に好ましい基は、Ｃ，−Ｃ，−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２ −Ｃ，−アルキニル、ベンジル、フェネチル、フェニル；　Ｃ１−Ｃｌ−アルキル、Ｃ１−Ｃｌ−アルコキシ、Ｃ１−Ｃｓ−アルキルメルカプト、アリル、アリルオキシ、Ｃｌ−Ｃａ−アルキルアミノ、ジーＣ＋　Ｃｌ−アルキルアミノ、アミノ、ヒドロキシル、アジド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノまたはハロゲンにより一置換または二置換されたフェニル、およびメチルまたはハロゲンにより三置換されたフェニル；ナフチル、アントラセニル、インダニル、アセナフチニル、フエナントレニル、アダマンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フリル、チェニル、ピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、カルバゾリルおよびフェノチアジニルである。

Ｒ１およびＲ２に関して、互いに独立に、水素、メチル、エチル、イソプロピル、アリル、メトキシ、エトキシ、メチルメルカプト、エチルメルカプト、メチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アミノ、アジド、シアノ、ヒドロキシルおよびハロゲンが特に好ましく、それにより、ハロゲンは特に塩素および臭素を表す。

Ｒ”　、Ｒ’　、Ｒ’およびＲ６に関して、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、メチルメルカプト、エチルメルカプト、メチルアミノ、アミノ、塩素、臭素およびシアノが特に好ましい。

Ｒ，Ｒ’　、Ｘおよびｎが上記の意味を有し、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ６が水素、メチル、エチル、塩素、臭素、メトキシまたはエトキシである一般式Ｉの化合物が特に好ましく、それにより、基Ｒ２〜Ｒ８は水素を表すことが好ましい。

Ｒが複素環基を表す式■の新規化合物は、特に、Ｒがチェニル、フリル、ピリジル、チオナフチニルまたはインドリルを表す誘導体であり、それによりこれらの基は特にＣ１”−Ｃａ−アルキルおよびハロゲンにより置換されていてもよい。

ウィルス感染症の治療用の式Ｉの少なくとも一種の化合物を含む薬剤は、液体形態または固体形態で腸内投与または非経口投与し得る。ここで、通常の投与の形態、例えば、錠剤、カプセル、糖剤、シロップ、溶液または懸濁液が挙げられる。注射媒体として、注射液の場合に通常の添加剤、例えば、安定剤、可溶化剤および緩衝剤を含む水が使用されることが好ましい。このような添加剤は、例えば、酒石酸塩緩衝剤およびクエン酸塩緩衝剤、エタノール、錯生成剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸およびその無毒性塩、粘度調節用の高分子ポリマー、例えば、液体ポリエチレンオキサイドである。注射液用の液体担体物質は無菌である必要があり、そしてアンプルに入れられることが好ましい。固体担体物質は、例えば、澱粉、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高度に分散されたケイ酸、高分子脂肪酸、例えば、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物および植物の脂肪、固体の高分子ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール等である。経口投与に適した組成物は、所望により、矯味矯臭薬および甘味料を含むことができる。

式■の少なくとも一種の化合物を含む薬剤は、式Ｉの化合物を通常の医薬アジュバントと混合し、そして医薬形態、例えば、錠剤、糖剤、カプセルまたは溶液へと処理して調製される。これらの医薬形態は、販売に用意され、そして適当な指示を施された包装単位、例えば、包装小葉の形態の包装単位に調合され、その後にウィルス感染症もしくはレトロウィルス感染症またはウィルスもしくはレトロウィルスによりひき起こされた疾患の治療に使用される。

投薬量は、種々の因子、例えば、投与の様式、種、年齢または個々の健康状態に依存し得る。本発明の化合物は、通常、毎日体重１ｋｇ当たりＯ，ｌ　−１００ｍｇ　、好ましくは０．２〜８０ｍｇの量で投与される。毎日の投薬量を２〜５回の投与に分けることが好ましく、それにより、それぞれの投与の場合に、０．５〜５００ｍｇの活性物質含量を有する１〜２個の錠剤が与えられる。また、錠剤は遅延されてもよく、それにより投与の数は１〜３回に減らされる。遅延錠剤の活性物質含量は２〜１０００ｍｇの量であってもよい。また、活性物質は連続注入により与えられてもよく、それにより毎日５〜１０００ｍｇの量が通常充分である。

また、式Ｉの化合物は、これらの化合物が酸基、例えば、遊離カルボキシル基を有する限り、それらの生理学上許される塩、例えば、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の形態で使用し得る。塩基性基が存在する場合、式■の化合物は有機または無機の酸の助けにより相当する生理学上許される酸付加塩に変換し得る。

本発明の一般式１．の化合物は、文献により知られている方法により、一般式ＩＩ（式中、Ｒ，Ｒ’およびＲ″は上記の意味を有し、かつＡは−ＣＯＯＨまたはＣ＝Ｎに等しい）の必要により置換されていてもよい安息香酸誘導体を、室温〜還流温度で適当な不活性溶媒中で、必要により触媒量の酸、例えば、ｐ−１−ルエンスルホン酸の存在下で一般式１　［Ｉｎ２（式中、Ｒ３、Ｒ’　、Ｒ’およびＲ６は上記の意味を有する）の置換または未置換システアミンと反応させ、続いて必要により式Ｉの得られた化合物を式■のその他の化合物に変換し、続いてクロマトグラフィーまたは再結晶により精製することにより調製し得る。ラセミ体は、適当な光学活性相、例えば、セルローストリアセテ−１−によるクロマトグラフィーにより対掌体に分離１７得る。

式■の化合物から式■のその他の化合物へのその後の変換は、ＸがＳまたはＮ− アルキルイミンであるチアゾロ−［２，３−ａ　］−イソインドール誘導体の調製に関する。ＸがＳである化合物は、Ｘが酸素原子を表す式Ｉの化合物と硫黄基移動化合物、例えば、ラウェラセン（１，ａｗｅｓｓｏｎ）試薬の反応により調製される。ＸがＮ−アルキルイミノである化合物は、それ自体既知の方法に従って一般式Ｉの相当するイミノ化合物とアルキルアミンの反応により調製される。

一般式■の安息香酸誘導体はまた文献により知られており、例えば、ルイス酸（例えば、塩化アルミニウム）の存在下の必要により置換されていてもよいアレーンによる置換または未置換無水フタル酸のフリーデル−クラフッ・アシル化または低温における適当な不活性溶媒中の一般式！ＶＲ−ＭｇＢｒ　（ｒＶ）（式中、Ｒは水素を除く上記の意味を有する）のグリニヤール試薬と無水フタル酸（これは必要により置換されていてもよい）の反応により調製される。

また、本発明の一般式Ｉの化合物の調製方法は、従来技術に記載された特許出願および参考文献から採用し得る（米国特許第３、３３４．１１３号、ＣＨ−４６９，７３３号、ベルギー特許出願第６５９．５２８号または米国特許第３．６４６．０２２号、同第２．８６０．９８５号、ベルギー特許出願第５６４．５９２号、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　、　３０．１５０６（１９６５）　、並びにＪ、　Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、　、　３４．１６５（１９６９）を参照のこと）。

本発明の意味において、実施例に記載された化合物および請求の範囲に記載された置換基の全ての意味の組み合わせにより得られた化合物は別にして、ラセミ混合物として、または光学活性形態で、またはそれぞれ純粋なＲ鏡像体およびＳ鏡像体として存在し得る式Ｉの下記の化合物が該当する。

１．８，９ｂ−ジメチル−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］　−］イソインドールー５９ｂＨ）−オン２．８−クロロ−９ｂ−フェニル−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］　−］イソインドールー５９ｂＨ）−オン３．８−フルオロ−９ｂ（４−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロチアゾロ− ［２，３−ａ　］−］イソインドールー５９ｂＨ）−オン４．８−クロロ−９ｂ（３−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］　−］イソインドールー５９ｂＨ）−オン５．３−メチル−９ｂ−（４−エチルフェニニル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−し２．３−ａ　］−］イソインドールー５９ｂＨ）−オン６、９ｂ−（２，３−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ］−イソインドール−５（９ｂ）ｌ）−チオン７．８−クロロ−９ｂ−（３，４−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］−］イソインドールー５９ｂＨ）−チオン８．２−エチル−９ｂ− （２，５−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］　−］イソインドールー５９ｂＨ）−オン９．８−クロロ−９ｂ−（３−１−リフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロチアゾｏ　−［２，３−ａ　］− ］イソインドールー５９ｂＨ）−オンｌ０１６−メドキシー９ｂ−（４−）リフルオロメチルフェニル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］−］イソインドールー＝５９ｂＨ）−オン１１、９ｂ−（４−ヒドロキシフェニル）− ２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ］−イソインドール−５（９ｂＨ）− チオン１２．８−クロロ−９ｂ−（３−ヒドロキシフェニル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａコーイソインドール−５（９ｂＨ）−オン１３．７− メチルメルカブトー９ｂ−（４−エトキシフェニル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａコーイソインドール−５（９ｂＨ）−オン１４．９−メチル− ９ｂ−（３−メトキシフェニル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａコーイソインドール−５（９ｂ）ｌ）−オン１５．８−フルオロ−９ｂ−（３−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］　−］イソインドールー５９ｂＨ）−オン１６、９ｂ−（４−りｏｏフェール）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］−］イソインドールー５９ｂＨ）−チオン１７．８−メチル−９ｂ−（３−メチルスルホニルフェニル）−２，３〜ジピドロチアゾ口−［２，３−ａ　］−イソインド・−・ルー５（９ｂＨ）−オン１８．８−クロロ−９ｂ−フェニル−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］　 −］イソインドールー５９ｂＨ）−オンｌ−オキサイド１９．８−りｏｏ−９ｂ −ベンジル−２，３−ジヒドロチアゾｏ　−［２，３−ａ　］　−］イソインドールー５９ｂＨ）−オン２０、２．２−ジメチル−９ｂ−フェネチル−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２゜３−ａ］−イソインドール−５（９ｂＨ）−オン２１、９ｂ−（３−メチルメルカプトフェニル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］−］イソインドールー５９ｂＨ）−オン２２、９ｂ−（３−メチルアミノフェニル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２゜３−ａ］−イソインドール−５（９ｂＨ）−オン２３、９ｂ−（３−アジドフェニル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３− ａ　］　−］イソインドールー５９ｂＨ）−オン２４．８−メチル−９ｂ−アリル−２，３−ジヒドロチアゾｏ−［２，３−ａ　］　−］イソインドールー５９ｂｌ（）−オン２５．８−クロロ−９ｂ−（３，５−ジメチルフェニル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］−］イソインドールー５９ｂＨ）−オン２６゜８−メチル−９ｂ−（１−ナフチル）− ２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａコーイソインドール−５（９ｂＨ）− オン２７、９ｂ−（アントラセン−１−イル１２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ］−イソインドール−５（９ｂＨ）−オン２８、９ｂ−（アントラセン −９−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ］−イソインドール− ５（９ｂＨ）−オン２９、９ｂ−（インデン−１−イル）−２，３−ジヒドロチアゾｏ　−［２，３−ａ　］　−］イソインドールー５９ｂＨ）−オン３０、９ｂ−（インデン−３−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３− ａコーイソインドール−５（９ｂＨ）−オン３１、９ｂ−（インデン−４−イル）−２，３−ジヒドロチアゾｏ　−［２，３ −ａ　］　−］イソインドールー５９ｂＨ）−チオン３２、９ｂ−（フェナントレン−１−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２゜３−ａ］−イソインドール−５（９ｂＨ）−オン３３、９ｂ−（フェナントレン−９−イル）−２，３− ジヒドロチアゾロ−［２゜３−ａ］−イソインドール−５（９ｂＨ）−オン３４、９ｂ−（シクロヘキセン−３−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２゜３ −ａ］−イソインドール−５（９ｂＨ）−チオン３５、９ｂ−（２−フリル）− ２，３−ジヒドロチアゾｏ　−［２，３−ａコーイソインドール−５（９ｂＨ） −千オン３６、９ｂ−（３−フリル）−２，３−ジヒドロチアゾｏ　−［２，３−ａ　］　−］イソインドールー５９ｂＨ）−オン３７、９ｂ−（２−チェニル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］　−］イソインドールー５９ｂｌ（）−チオン３８、９ｂ−（３−チェニル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］ −］イソインドールー５９ｂＨ）−オン３９、９ｂ−（ピリミジン−４−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３ −ａ　］−］イソインドールー５９ｂＨ）−オン４０、９ｂ−（チアゾール−２ −イル）−２，３−ジヒドロチアゾｏ−［２，３−ａ］−イソインドール−５（９ｂＨ）−オン４１、９ｂ−（チアゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロチアゾｏ−［２，３−ａ　］−］イソインドールー５９ｂＨ）−チオン４２、９ｂ− （インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］−］イソインドールー５９ｂＨ）−オン４３、９ｂ−（インドール−７−イル）−２，３−ジヒドロチアゾｏ　−［２，３−ａ　］−］イソインドールー５９ｂ）Ｉ）−オン４４、９ｂ−（キノリン−４−イル）−２，３−ジヒドロチアゾｏ−［２，３−ａ］−イソインドール−５（９ｂｌ（）−オン４５、９ｂ−（キノリン −５−イル）−２，３−ジヒドロチアゾｏ−［２，３−ａコーイソインドール− ５−（９ｂＨ）−チオン４６、９ｂ−（ベンゾイミダゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］　−］イソインドールー５−９ｂＨ） −オン４７、９ｂ−（カルバゾール−１−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ− ［２，３−ａコーイソインドール−５（９ｂＨ）−オン４８、９ｂ−（カルバゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ］−イソインドール−５（９ｂＨ）−チオン４９、９ｂ−（フェノチアジン−１−イル）−２，３ −ジヒドロチアゾロ−［２゜３−ａ］−イソインドール−５（９ｂＨ）−千オン５０、９ｂ−（フェノチアジン−４−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２゜３−ａ］−イソインドール−５（９ｂＨ）−オン５１、９ｂ−（４−キナゾリン−４−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ］−イソインドール −５（９ｂＨ）−オン５２．８−クロロ−９ｂ−（インデン−３−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］−］イソインドールー５９ｂＨ）−オン５３．８−メチル−９ｂ−（イソキノリン−１−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］−］イソインドールー５９ｂＨ）−チオン５４．９− メトキシ−９ｂ−（１−ナフチル）〜２，３−ジヒドロチアゾロ−［２゜３−ａ］−イソインドール−５（９ｂＨ）〜オン５５、９ｂ−（クマＯンー３−イル） −２，３−ジヒドロチアゾｏ　−［２，３−ａ　］−］インインドールー５９ｂＨ）−オン５６、９ｂ−（１−ナフチル）−２，３−ジヒドロチアゾｏ−［２，３−ａ　］　−］イソインドールー５９ｂＨ）−オン１．１−ジオキサイド５７、９ｂ−（１−ナフチル）−２，３−ジヒドロチアゾｏ−［２，３−ａ］　−イソインドール−５（９ｂＨ）−オンｌ−オキサイド実施例１９ｂ−（１−ナフチル）−２，３−ジヒドロチアゾｏ−［２，３−ａ　］　−］インインドールー５９ｂＨ）−オン２−（１−ナフトイル）−安息香酸２．７６ｇ（１０ミリモル）をキシレン１００ｍ１に溶解し、システアミン１．５４ｇ（２０ミリモル）および触媒量のｐ− トルエンスルホン酸の添加後に、水分離器で還流下で１時間加熱した。次に溶媒を減圧で除去し、残渣をエタノールで再結晶した。

収ｆｆ１１．５４ｇ（理論値の６７％）；融点１５１〜１５２℃。

使用した２−（１−ナフトイル）−安息香酸は、トルエン中の無水フタル酸の溶液に一１０℃のエーテル／トルエン中の１−ナフチルマグネシウムプロミドを徐々に滴下して添加し、２時間攪拌した後、飽和ＮＨ、ＣＩ溶液を添加し、酢酸エチルで抽出し、２Ｎのソーダ溶液で酢酸エチル相を振とうし、酸性にされたソーダ相を酢酸エチルで新たに抽出することにより調製した。エタノールによる再結晶後の収率、理論値の６４％；融点１７０℃。

実施例１と同様にして下記の化合物を調製した。

１．１　２−（２−ナフトイル）−安息香酸とシステアミンから９ｂ−（２−ナフチル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］−］イソインドールー５９ｂｌ（）−オン；無定形；Ｒ３・０゜５（酢酸エチル／イソヘキサンｌ／３）　（収率０６％）１．２　２−（９−アントラセノイル）−安息香酸とシステアミンがら９ｂ−（アントラセン−９−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］−］イソインドールー５９ｂｌ（）−オン；融点１９８℃（収率４４％）１．３５− クロロ−２−ベンゾイル安息香酸とシステアミンがら７−りｏ　ｏ−９ｂ−フェニル−２，３−ジヒドロチアゾロ［２，３−ａ　］−］インインドールー５９ｂＨ）−オン；融点１２３℃（収率６１％）１．４５−メチル−２−ベンゾイル安息香酸とシステアミンがら７−メチル−９ｂ−フェニル−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］−］インインドールー５９ｂＨ）−オン：融点９８℃（収率５９％）１．５６−メチル−２−ベンゾイル安息香酸とシステアミンから６〜メチル−９ｂ−フェニル−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］−］イソインドールー５９ｂ［（）−オン；融点１８５℃（収率７９％）１．６５− メトキシ−２−ベンゾイル安息香酸とシステアミンから７−メトキシル９ｂ−フエニル−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］−］イソインドールー５９ｂＨ）−オン；　Ｒ１＝０．３３（酢酸エチル／イソヘキサン１／３）　（収率５５％）１．７　４．５−ジクロロ−２−ベンゾイル安息香酸とシステアミンがら７．８ −ジクロロ−９ｂ−フェニル−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ］−イソインドール−５（９ｂＨ）−オン；融点１．１２〜１１４℃（収率６７％）１．８　２−（２−チェノイル）−安息香酸とシステアミンから９ｂ−（２−チェニル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］−］イソインドールー５９ｂＨ）−オン；融点１５１℃（エタノール／Ｈ２０）　（収率６３％）１．９　２−（２−フロイル）−安息香酸とシステアミンから９ｂ−（２−フリル） −２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］　−］イソインドールー５９ｂＨ）−オン；融点１１４°Ｃ（エタノール／エーテル）（収率７０％）１．１０　２−シクロベントイル安息香酸とシステアミンから９ｂ−シクロペンチル−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］−］イソインドールー５９ｂｌ（） −オン；油；　Ｒ、＝０．８５（ＣＬＣＩ□／ＣＨ，０１（９／Ｉ）　（収率８１％）この化合物の精製は、酢酸エチル／イソヘキサン１／ｌを用いてカラムクロマトグラフィーにより行う。

１．１１　４〜クロロ−５−スルホンアミド−２−ベンゾイル安息香酸とシステアミンから８−クロロ−７−スルホンアミド−９ｂ−フェニル−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａコーイソインドール−５（９ｂ）Ｉ　）−オン；融点２４５〜２４６℃（収率５４％）１．１２　４−クロロ−２−ベンゾイル安息香酸とシステアミンから８−りｏ　ｏ−９ｂ−フェニル−２，３−ジヒドロチアゾｏ−［２，３−ａ］　−イソインドール−５（９ｂＨ）−オン；融点１１３〜１３６℃（収率６８％）１．１３　４〜メチル−２−ベンゾイル安息香酸とシステアミンから８−メチル−９ｂ−フェニル−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３ −ａ　］−］イソインドールー５９ｂＨ）−オン；融点１１５〜１１８℃（収率７５％）１．１４　２−（４−ピリドイル）−安息香酸とシステアミンから９ｂ −（４−ピリジル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］　−］イソインドールー５９ｂＨ）−オン；融点１１４℃（収率６８％）１．１５　２−（２−ピリドイル）−安息香酸とシステアミンから９ｂ−（２−ピリジル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］　−］イソインドールー５９ｂＨ）− オン；融点１１５〜１１６℃（収率６１％）１．１６　２−（３−ピリドイル） −安息香酸とシステアミンがら９ｂ−（３−ピリジル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］　−］イソインドールー５９ｂｆ（）−オン；融点１４９〜１５２℃（収率５７％）１．１７　２−シクロへキソイル安息香酸とシステアミンがら９ｂ−シクロへキシル−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］　−］イソインドールー５９ｂＨ）−オン；油；　Ｒ、＝０．５５（酢酸エチル／イソヘキサンｌ／３）　（収率７９％）１．１８　２−（２−アミノベンゾイル）−安息香酸とシステアミンがら９ｂ＝（２−アミノフェニル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］−］インインドールー５９ｂＨ）−オン；融点１４７〜１５１　’Ｃ（イソプロパツール）（収率４３％）１．１９　２−（４−アミノベンゾイル）−安息香酸とシステアミンがら９ｂ− （４−アミノフェニル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］−］イソインドールー５９ｂＨ）−オン；融点１７９〜１８５℃（イソプロパツール）（収率４９％）１．２０　２−（インダン−４−イルカルボニル）−安息香酸とシステアミンから９ｂ−（インダン−４−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ］ −インインドール−５（９ｂＨ）−オン；融点１５１−１５３℃（収率６３％）１．２１　２−（２−ニトロ−５〜メチルベンゾイル）−安息香酸とシステアミンから９ｂ−（２−ニトロ−５−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロチアゾｏ −［２，３−ａコーイソインドール−５（９ｂＨ）−オン；融点１６１〜１６４ ℃（酢酸エチル／イソヘキサン）（収率７ｏ％）１．２２　４−メトキシベンゾイル−安息香酸とシステアミンから８−メトキシ−９ｂ−フェニル−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］　−イソインドール−５（９１＋Ｈ）−オン；油（収率５６％）１．２３　２（３−ｍ；トロベンゾイル）−安息香酸とシステアミンから９ｂ−（３−二トロフェニル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ］−イソインドール−５（９ｂＨ）−オン；融点９１〜９７℃（収率３３％）１．２４　４−クロロ−２−（ｌ−ナフトイル）−安息香酸とシステアミンから８−クロロ−９ｂ−１−（ナフチル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ］−イソインドール−５（９ｂｌ（）−オン；融点１５６〜１５９℃（メタノール）（収率２８％）１．２５　２−（３−ジメチルアミノベンゾイル）−安息香酸とシステアミンから９ｂ−（３−ジメチルアミノフェニル）−２，３−ジヒドロチアゾｏ　−［２，３−ａ　］−］イソインドールー５９ｂＨ）−オン：融点１４９〜１５１”Ｃ（メタノール）（収率２７％）１．２６　２−（９−フエナントレノイル）−安息香酸とシステアミンから９ｂ−（９〜フエナントレニル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ］−イソインドール−５（９ｂＨ）−オン；融点１７０〜１７２℃（酢酸エチル／イソヘキサン）（収率６４％）１．２７　２−（３− アミノ−４−クロロベンゾイル）−安息香酸とシステアミンから９ｂ−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロチアゾｏ　−［２，３−ａ　］ −］イソインドールー５９ｂｉ（）−オン；融点１８０℃（イソプロパツール）（収率４１％）１．２８　２−（５−フルオロ−１−ナフトイル）−安息香酸とシステアミンから９ｂ−（５−フルオロ−１−ナフチル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］−］イソインドールー５９ｂＨ）−オン；融点１５７ °Ｃ（収率８５％）１．２９　４−クロロ−２−（３−クロロベンゾイル）−安息香酸とシステアミンから８−クロロ−９ｂ−（３−クロロフェニル）−２，３−ジヒドロチアゾｏ　−［２，３−ａ　］−オン；融点１６２℃（収率７３％）夏、３０６−メドキシー２−ベンゾイル安息香酸とシステアミンがら６−メドキシー９ｂ−フェニル −２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］−］イソインドールー５（９ｂＨ）−オン；融点１８７℃（イソプロパツール）　（収率４２％）１．３１　４−クロロ−２−（３−メチルベンゾイル）−安息香酸とシステアミンから８−クロロ−９ｂ−（３−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロチアゾｏ　−［２，３−ａ　］−］イソインドールー５９ｂＨ）−オン；融点１２９−１３２℃　（エーテル）（収率２４％）１．３２　５−クロロ−２−（３−メチルベンゾイル）−安息香酸とシステアミンから７−クロロ−９ｂ−（３−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロチアゾｏ−［２，３−ａ］−イソインドール−５（９ｂＨ）−オン；融点７６−８０℃（エーテル）（収率２７％）１．３３　２−［２−（４−メチルピリドイル）］−安息香酸とシステアミンから９ｂ−（４−メチルビリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロチアゾ０−［２，３−ａコ−インインドール−５（９ｂＨ）−オン；油（収率５３％）１．３４　２−（２−チオナフチノイル）−安息香酸とシステアミンから９ｂ− （２−チオナフチニル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］　−イア　イン）’　−ルー５Ｃ９ｂＨ）−オ＞　；　８点１３０−１３３℃（ｆｆ率６２Ｎ）１．３５　２−（３−チオナフチノイル）−安息香酸とシステアミンから９ｂ−（３−チオナフチニル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　ｌ　−イソインドール−５（９ｂＨ）−：ｔ　ン；融点２０６−２１６℃（収率５ｏ％）１．３６　２Ｌ（インドール−３−イルカルボニル）−安息香酸とシステアミンから９ｂ−（インドール−３−イル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］　−］イソインドールー５９ｂＨ）−オン；融点２７２−２７５ ℃（メタノール）（収率４２％）特にことわらない限り、これらの化合物をそれぞれの場合にエタノールで再結晶した。

無水ジオキサン１００　ｍｌ中の９ｂ−フェニル−２，３−ジヒドロチアゾ０− ［２，３−ａ　］−］イソインドールー５９ｂＨ）−オン［：Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　３４．１６５（１９６９）　］　２２ｇ７．５ミリモル）をラウェラセン試薬「２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）（，３〜ジチア−２，４ −ジホスフェタン２，４−ジスルフィド］　３．８ｇ（９，４ミリモル）と混合し、６０”Ｃで５時間攪拌した（ＴＬＣ制御）。

冷却後、それを沈殿から濾別し、濾液を減圧で蒸発させ、残渣を、溶離剤としてヘプタン／メチルエチルケトン６／１を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量１．２４ｇ（理論値の５８％）；融点１５２〜１５５ ℃。

同様にして下記の化合物を調製（７た。

から調製した。収率、理論値の７１％；融点　℃。

体分離対掌体の分離のため、ラセミ体２００ｍｇをメタノール１５＋ｎｌに溶解し、内径５０＋ｎｍおよび長さ３００ｍｍを有するカラム（セルローストリアセテート２５０ｇ、粒子サイズ１５〜２５μ、メルク１６３２６に相当する）に適用し、メタノール（流量７．５ｍｌ／分、約１．５バール）で溶離した。

ビーク■　ビークｌＮＵＶ検出［ｎｍ］　２５４　２５４運転時間［分］　１１０　２５５［α］　Ｄ　…　−４５４６十／−５４５４＋／’５融点［ミコ　１７５−１７６　１７５−１７６絶対配置　（Ｓ）　（Ｒ）鏡像体をメタへルで再結晶した。それぞれの場合のＨＰＬＣＩこよる十鏡像体純度＞　９Ｊ　６％ｅｅ実施例３と同様にして下記の化合物を調製した。

（融点８７〜９３℃）（融点８７〜９３℃）；溶離剤としてエタノールを使用（融点１３８℃／　エタ／　）Ｉｔ　；　ｂ＝−２３６℃／ｃ−１／ＣＨＣ１３）ゾｏ−＝［２，３−ａ　］　−５（９ｂｔ（）−オン（融点１３８℃／エタノール；　、・＋２３６　 ℃／Ｃ・１／ＣＨＣ１ｍ、溶離剤としてメタノールを使用）９ｂ−（４−アミノフェニル）−２，３−ジヒドロチアゾｏ　−［２，３−ａ　］　−］イソインドールー５９ｂＨ）−オン２．１ｇ（７゜４ミリモル）を２ＮのＨＣｌ　１２ｍ１に懸濁させ、１５分以内にＨｇＯ３ｍｌ中のＮａＮ０＊　０．５５ｇ（８ミリモル）の溶液と０〜５℃で混合し、０℃で３０分間攪拌した。

次にＨｇ０８　ｍｌ中のＮａＮ、０．６ｇ（９，２ミリモル）の溶液を１０分以内にそれに滴下して添加し、３０分間攪拌した後、得られた沈殿を吸引濾過した。粗生成物を、溶離剤としてエーテル／イソヘキサン１／２を使用してシリカゲル６０でカラムクロマトグラフィーにより精製した。収量１．６２ｇ（理論値の７１％）；融点〉１４０℃分解ミノフェニル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］−］イソインドールー５９ｂＨ）−オンから収率８６％で調製した。−融点１００〜１０１℃（エーテルで再結晶）。

エタノール９０ｍ１中の９ｂ−（３−ニトロフェニル）−２，３−ジヒドロチアゾｏ−［２，３−ａ］　−イソインドール−５（９ｂＨ）−オン１１．２ｇ（３５，７ミリモル）をその沸点でＨ２Ｏ９０＋！１１中のＮａｔＳｔＯａ２３ｇと５分以内に混合し、還流下に１時間加熱（，７た。

次にエタノールを減圧で蒸発させて除き、水相をジクロロメタンで数回抽出し、有機相をＮａｔＳＯａで乾燥させた。ロータリー・エバポレーターで溶媒を除去した後、残渣をジクロロメタンで再結晶した。収量６．０２ｇ（理論値の６０％）；融点１８４〜１８６℃。

５、１９ｂ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロチアゾロ＝［２，３−ａ］−イソインドール−５（９ｂＨ）−オンを、実施例５と同様にして９ｂ−（２−ニトロ−５−メチルフェニル）−２，３−ジヒドロチアゾロ− ［２，３−ａ　］−］イソインドールー５９ｂＨ）−オンから収率５３％で調製した。融点１５３〜１５６℃（ジクロロメタンで再結晶）。

Ｌ−システィンメチルエステル塩酸塩１．７ｇ（９，９ミリモル）および酢酸ナトリウム１．３５ｇをキシレン１０ｍ１中の２−ベンゾイル安息香酸１、ｇ（４，４ミリモル）の溶液に１０時間の期間にわたって１００℃で少しずつ導入した。更に１００℃で３時間後に、キシレンを蒸留して除き、残渣をジクロロメタンに吸収させ、ＮａＨＣＯｓ溶液で洗浄し、水洗した。エステルを溶媒の除去により単離し、更に精製しないで次の反応に使用した。［］］Ｄ＝−５７℃／ｃ＝１／ＭｅＯＨ。

最後の反応の粗生成物をエタノール５ｍｌに溶解し、２ＮのＮａＯＨ２ｆｌｌと混合し、４０℃で２時間攪拌した。

次にエタノールを蒸留して除き、水相を６ＮのＨＣＩで酸性（こし、遊離酸を吸引濾過した。収量０．６ｇ（使用した２−ベンゾイル安、叡香酸に対して理論値の４４％）；融点９８〜９８℃（エタノールで再結晶）［（Ｚ　］　Ｄ＝−２１１’　／ｃ＝ｏ、　８９／ＭｅＯｆ（０実施例８ ±フユヨヒ１とハシ三がブユニ咀上す二子ム任」−ルー５（９ｂＨ）−オン−３ −カルボン酸モルホリド無水ジクロロメタン１０ｍ１中の９ｂ−フェニル−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］　−］イソインドールー５９ｂＨ）− オン−３−カルボン酸（実施例７　）　３１１ｍｇ（１ミリモル）を−１５℃で４−メチ１駿１０１ｍｇ（　１ミリモル）と混合し、続いてイソブチルクロロホルメート１５５ｍｇ（１．　１　ミリモル）と混合し、１５分間攪拌した。欠にモルホリン９６ｍｇ（１．　Ｌミリモル）をそれに添加し、室温に温め、室温で４時間攪拌した。更にジクロロメタン２０ｍ１を添加した後、その溶液をＮａＨＣＯ．溶液と振とうし、そして水と振とうし、ＮａｔＳＯ４で乾燥し、溶媒を除いた。残渣を、溶離剤として酢酸エチルを使用してシＩＪカゲルによるクロマトグラフィーにより精製した。収量１５８ｍｇ（理論値の５１％）；融点１３８〜１４１　℃。

様にして収率５７％で調製した。融点１６４°Ｃ（酢酸エチル）。

酸エチル）例８と同様にして収率５９％で調製した。融点１７８℃（酢酸工施例８と同様にして活性エステルとｎ−プロパツールの反応により収率２７％で調製した。融点１０３〜１０６℃。

を実施例８と同様にして活性エステルと２−プロパツールの反応により収率３１％で調製した。融点８８〜９０℃。

−ルの反応により収率３０％で調製した。油。

実施例８と同様にして活性エステルと２−メチル−１−プロパツールの反応により収率４２％で調製した。油。

８、８９ｂ−フェール−２，３−ジヒドロチアゾロ−　［２．３−ａ　］−］イソインドールー５９ｂＨ）−オン−３−カルボン酸２−ピリジルメチルエステルを実施例８と同様にして活性エステルと２−（ヒドロキシメチル）−ピリジンの反応により収率４２％で調製した。

８．９９ｂ−フェニル−２゜３−ジヒドロチアゾｏ　−［２，３−ａ　］−］イソインドールー５９ｂＨ）−オン−３−カルボン酸（３−ピリジルメチル）−エステルを実施例８と同様にして活性エステルと３−（ヒドロキシメチル）−ピリジンの反応により収率６０％で調製した。融点１１９〜１２１　’Ｃ。

８．１０　９ｂ−フェニル−２，３−ジヒドロチアゾｏ−［２，３−ａｌ−イソインドール−５（９ｂＨ）−オン−３−カルボン酸（４−ピリジルメチル）−エステルを実施例８と同様にして活性エステルと４−（ヒドロキシメチル）−ピリジンの反応により収率３７％で調製した。

融点１２５〜１２８℃。

実施例９９ｂ−フェニル−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］−］イソインドールー５９ｂＨ）−オンの誘導体による逆転写酵素（ＲＴ）の抑制スクリーニング試験系は旧Ｖ−１からの精製ＲＴ　（これはＨ，ｃｏｌｉ中で遺伝子技術方法により発現された）を含むだけでなく、開始複合体の成分、例えば、鋳型としての隣接プライマー結合部位およびプライマーとしてのプライマー結合部位に相補性の１８ｍｅｒオリゴヌクレオチドを含む旧Ｖ−ＬＴＨの生体外の転写産物を含む。［３Ｈ］〜チミジン−５′−トリホスフェートとり込みをβ−カウンターでカウントすることにより測定した。下記の表に、調べた化合物に関するＩＣ，。

値を示す。この値は、逆転写酵素活性の５０％の抑制を生じる試験化合物の濃度に相当する。比較物質として、ＡＺＴに関する値を同様にして測定した。

（本頁以下余白）結果：物質　ＨＩＶ−ＲＴの抑制御Ｃｓ。［Ｍ］３′−アジド−３′−デスオキシチミジン−５′−トリホスフェート［ＡＺＴ− ＴＰＩ　６．Ｏｘ　１０′−＠９ｂ−フェニルー２．３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａコーイソインドール−５（９ｂＨ）−チオン３．５　ｘ　１０−’７．８−ジクロロ−９ｂ−フェニル−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］−］イソインドールー５９ｂＨ）−オン　４．５　ｘ　１０−’９ｂ−（２− チェニル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］−］イソインドールー５９ｂＨ）−オン　２．７　ｘ　１０−’９ｂ−（２−フリル）−２，３−ジヒドロチアゾロ−［２，３−ａ　］　−］イソインドールー５９ｂＨ）−オン　１．４　ｘ　ｔｏ−’補正書の写しく翻訳文）提出書（特許法　第１８４条の８）平成５年　８月　２日

Claims

【特許請求の範囲】

１．抗ウィルス作用を有する薬剤の調製のための式Ｉ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）のチアゾロ−［２，３−ａ］−イソインドール誘導体、並びにそれらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマーおよび生理学上許される塩の使用。［式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子、イミノ基＝ＮＨまたはＮ−Ｃ１−Ｃ５−アルキルイミノ基であってもよく、ｎは０、１または２に等しく、Ｒは水素原子、１〜９個の炭素原子を有する直鎖または分枝、飽和または不飽和脂肪族基（これはフェニル基またはＣ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基もしくはＣ１−Ｃ６−アルキルメルカプト−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基により置換されていてもよい）を表し、またはフェニル環（これは必要によりＣ１− Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルメルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、Ｃ２− Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニルメルカプト、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルキニルメルカプト、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１− Ｃ６−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−Ｃ６− アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシル、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ、カルボキシルまたはフェニルにより１回以上置換されていてもよい）を表し、または７〜１５個の炭素原子を有する一環式、二環式または三環式の炭素環式環、または複素環の一環式、二環式または三環式の環系を表し、それぞれの場合、５個または６個の環原子を含み、そして環系当たりそれぞれ１〜４個または１〜５個のヘテロ原子を含むことができ、それにより、ヘテロ原子は窒素、硫黄または酸素であり、そしてこれらの環はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ニトロ、アミノまたはハロゲンにより置換されていてもよく、Ｒ１は水素原子、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝、飽和または不飽和脂肪族基もしくはＣ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルメルカプト、Ｃ１−Ｃ６− アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６ −アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、スルホンアミド、Ｃ１− Ｃ６−アルコキシカルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、フェニルまたはベンジルオキシを表し、Ｒ２はＲ１と同じ意味を有し、それにより、互いに独立に、基Ｒ１およびＲ２は同じであってもよく、また異なっていてもよく、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルメルカプト、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ −Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、モルホリノカルボニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１− Ｃ６−アルコキシカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルを表し、それにより、アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれの場合に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよく、そしてＲ４、Ｒ５、Ｒ６はＲ３と同じ意味を有し、それにより、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立に、同じであってもよく、また異なっていてもよく、但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が同時に水素を表す場合には、ｎが０または１を表し、かつＸが酸素原子を表し、基Ｒが水素、１〜７個の炭素原子を有する脂肪族基（これはフェニルにより置換されていてもよく、またはＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、メチルスルホニルまたはハロゲンにより１回以上置換されているフェニルにより置換されていてもよい）を表すことができないことを条件とする］
２．Ｒがナフチル基、アントラセニル基、フェナントレニル基、フルオレニル基、インダニル基、インデニル基、アセナフチレニル基、ノルボルニル基、アダマンチル基、Ｃ６−Ｃ７−シクロアルキル基またはＣ５−Ｃ■−シクロアルケニル基から選ばれた７〜１５個の炭素原子を有する炭素環式環を表すことを特徴とする請求項１に記載の使用。
３．Ｒが、群：ピリジン系、ピリミジン系、ピリダジン系、ピラジン系、トリアジン系、ピロール系、ピラゾール系、イミダゾール系、トリアゾール系、チアゾール系、オキサゾール系、イソオキサゾール系、オキサジアゾール系、フラン系、フラン系、チオフェン系、インドール系、キノリン系、イソキノリン系、クマロン系、チオナフテン系、ベンゾオキサゾール系、ベンゾチアゾール系、インダゾール系、ベンゾイミダゾール系、ベンゾトリアゾール系、クロメン系、フタラジン系、キナゾリン系、キノキサリン系、メチレンジオキシベンゼン系、カルバゾール系、アクリジン系、フェノキサジン系、フェノチアジン系、フェナジン系またはプリン系（この場合、不飽和または芳香族の複素環は部分水添または完全水添されていてもよい）から選ばれた複素環式の一環式、二環式または三環式の１環系、２環系または３環系（それぞれの場合、５個または６個の環原子を含み、環系中にそれぞれ１〜４個または１〜５個のヘテロ原子を含むことができ、それによりヘテロ原子は窒素、硫黄または酸素である）を表すことを特徴とする請求項１に記載の使用。
４．Ｒ１が水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、スルホンアミド、アミノ、ヒドロキシルまたはハロゲンを表し、かつＲ２が水素またはハロゲンを表すことを特徴とする請求項１、２または３に記載の使用。
５．Ｒ３およびＲ４が水素を表すことを特徴とする請求項１〜４の一項に記載の使用。
６．Ｒ５が水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、モルホリノカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６ −アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、ピリジル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはハロゲンを表し、かつＲ６が水素を表すことを特徴とする請求項１〜５の一項に記載の使用。
７．一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）のチアゾロ−［２，３−ａ］−イソインドール誘導体、並びにそれらの互変異性体、鏡像体、ジアステレオマーおよび生理学上許される塩。［式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子、イミノ基＝ＮＨまたはＮ−Ｃ１−Ｃ５−アルキルイミノ基であってもよく、ｎは０、１または２に等しく、Ｒは複素環の一環式、二環式または三環式の環系を表し、それぞれの場合、５個または６個の環原子を含み、そして環系当たりそれぞれ１〜４個または１〜５個のヘテロ原子を含むことができ、それにより、ヘテロ原子は窒素、硫黄または酸素であり、そしてこれらの環はＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ニトロ、アミノまたはハロゲンにより置換されていてもよく、Ｒ１は水素原子、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝、飽和または不飽和脂肪族基もしくはＣ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルメルカプト、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルフィニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルスルホニル、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、スルホンアミド、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、カルボキシル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、アジド、フェニルまたはベンジルオキシを表し、Ｒ２はＲ１と同じ意味を有し、それにより、互いに独立に、基Ｒ１およびＲ２は同じであってもよく、また異なっていてもよく、Ｒ３は水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルメルカプト、アミノ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、ジ −Ｃ１−Ｃ６−アルキルアミノカルボニル、モルホリノカルボニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アリール−Ｃ１− Ｃ６−アルコキシカルボニル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルまたはヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニルを表し、それにより、アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれの場合に、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１− Ｃ６−アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよく、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６はＲ３と同じ意味を有し、それにより、基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、互いに独立に、同じであってもよく、また異なっていてもよい］
８．Ｒが、必要によりＣ１−Ｃ６−アルキルまたはハロゲンにより置換されていてもよいチエニル基、フリル基、ピリジル基、チオナフテニル基またはインドリル基を表すことを特徴とする請求項７に記載のチアゾロ−［２，３−ａ］−イソインドール誘導体。
９．一般式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ、Ｒ１およびＲ２は上記の意味を有し、かつＡは一ＣＯＯＨまたはＣ＝Ｎに等しい）の必要により置換されていてもよい安息香酸誘導体を、室温〜還流温度で適当な不活性溶媒中で、必要により触媒量の酸の存在下で一般式ＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は上記の意味を有する）の置換または未置換システアミンと反応させ、式Ｉの化合物を単離し、必要により式Ｉの化合物を反応させて式Ｉのその他の化合物とし、そして必要により得られたラセミ体をそれらの光学活性形態に分離することを特徴とする請求項７または８に記載のチアゾロ−［２，３−ａ］−イソインドール誘導体の調製方法。
１０．請求項７または８の一項に記載の少なくとも一種の式Ｉの化合物を含む薬剤。