PT100098B - Novos sais do acido 2-(2,6-dicloroanilino)-fenilacetico, processo para a sua preparacao e sua utilizacao em composicoes farmaceuticas para aplicacao topica - Google Patents

Description

A invenção refere-se a novos sais do ácido 2-(2,6-dicloroanilino)-fenilacético, a um processo para a sua preparação e a composições farmacêuticas contendo estes sais.

Diclofenac é a designação INN do composto de ácido 2-(2,6-dicloroanilino)-fenilacético, que pertence ao grupo dos anti-inflamatórios não esteróides, e que tem a seguinte fórmula geral:

C.R.

OH

Cl

O composto aplica-se na forma do seu sal de sódio, facilmente solúvel em água e em álcoois, para a terapia de processos inflamatórios e reumáticos e em estados dolorosos. Possui uma excelente acção antiflogística e analgésica. As formulações galénicas preferenciais são comprimidos, drageias, cápsulas, soluções injectáveis e supositórios. Uma vez que, em especial na aplicação oral, ocor re uma série de efeitos secundários, como úlceras do estômago e intestinos e distúrbios das funções renal e hepática, é desejável poder dispor de composições de sais do ácido 2-(2,6-dicloroanilino)-fenilacético, para aplicação tópica, isto é, percutânea, já que eles podem atingir directamente o órgão afectado,por exemplo uma articulação doente. Pode além disso evitar uma primeira metabolização no fígado, o que não se consegue na administração oral.

Na DE-OS 33 36 047 (GB 2, 128,087) encontram-se já descritas composições farmacêuticas para aplicação tópica à base de uma emulsão óleo/água com o sal de dietilamónio do ácido 2-(2,6-dicloroanilino)-fenilacético, mas existe o perigo da dietilamina formar nitrosaminas carcinogénicas. Por isso, o ministério federal da saúde publicou uma advertência na primavera de 1987, em relação à não utilização, em composições farmacêuticas e cosméticas, de aminas secundárias, devido à sua tendência para a formação de nitrosaminas.

A DE-OS 37 20 896 (GB 2, 192,539) descreve composições farmacêuticas, em especial para siste mas terapêuticos transdermais, que contêm o ácido 2-(2,6-dicloroanilino)-fenilacético ou um seu sal farmacologicamente assimilável, em especial um sal de sódio, potássio ou dietil amónio, juntamente com um composto destinado a aumentar a capacidade de permeação.

A presente invenção tem assim como objectivo conseguir novos sais do ácido 2-(2,6-dicloroanilino)-fenilacético com propriedades melhoradas e composições farmacêuticas para aplicação tópica com melhores propriedades de penetração.

Este objectivo conseguiu-se, de acordo com a invenção, com os novos sais do ácido 2-(2,6-dicloroanilino)-fenilacético, de fórmula geral (I)

+

Me (I) na qual Me representa um átomo de rubídio ou de césio.

Os sais de metal alcalino do ácido 2-(2,6-dicloroanilino)-fenilacético, de acordo com a invenção, não foram até agora descritos na literatura. São compostos sólidos estáveis do alto ponto de fusão,que se caracterizam por uma lipofília inesperadamente elevada, isto é, têm um reduzido caracter salino. Deste modo, ambos se dissolvem pouco em água, mas são bastante solúveis em solventes orgânicos não polares, por exemplo cetonas com a metilisobutilcetona. Os sais de rubídio e de césio distinguem-se, em relação a todos os sais do ácido 2-(2,6-dicloroanilino) -fenilacético descritos,por uma surpreendente e ines peradamente elevada capacidade de permeação através da pele.

Os sais de acordo com a invenção preparam-se por um processo que se caracteriza por fazer reagir o ácido 2-(2,6-dicloroanilino)-fenilacético ou o seu sal de sódio com um sal de rubídio ou de césio apropriado em solução aquosa/alcoólica ou num sistema bifásico aquoso/orgâ nico.

Sais de rubídio ou de césio apropriados são os cloretos, brometos, sulfatos ou carbonatos, preferindo-se os carbonatos.

A reacção dos sais de rubídio ou de césio com o ácido 2-(2,6-dicloroanilino)-fenilacético ou com o respectivo sal de sódio, pode por um lado efectuar-se num meio homogéneo constituído por água e um álcool de baixo peso molecular miscível com água, por exemplo metanol, etanol ou isopropanol. Por outro lado, é também possível trabalhar num sistema bifásico constituído por uma fase aquosa e por uma fase orgânica. Solventes orgânicos adequados para tal fim são éteres como éter ter-butilmetílico ou éter dietílico, ésteres, como p.ex. acetato de etilo, ou cetonas, por exemplo metiletilcetona ou metilisobutilcetona, preferindo-se as cetonas. Fazem-se reagir os reagentes de preferência na razão molar 1:1 e a temperatura entre 0 e 802C, de preferência à temperatura ambiente.

isolamento e purificação dos novos sais do ácido 2-(2,6-dicloroanilino)-fenilacético efectua-se de acordo com métodos usuais p.ex. extracção, precipitação e/ou cristalização de solventes adequados.

Finalmente, a invenção refere-se ainda a uma composição farmacêutica que se caracteriza por conter como ingrediente activo um sal do ácido 2-(2,6-diclo roanilino)-fenilacético como acima definido, juntamente com um solvente orgânico adequado para aplicação tópica e, conforme o caso, outros aditivos fisiologicamente assimiláveis .

Como anteriormente referido, os sais de acordo com a invenção distinguem-se dos sais conhecidos do ácido 2-(2,6-dicloroanilino)-fenilacético por uma surpreendente e inesperadamente elevada capacidade de per meação através da pele. Estas propriedades surpreendentes testaram-se com o modelo a seguir descrito de permeação cutânea in vitro em ratos pelados. Para tal montaram-se pedaços de pele de 3,14 cm² de área, retirados da zona toráxica-abdominal de ratos pelados, numa câmara de permeação, segundo T. J. Franz (J. Invest. Dermatol 64., 190(1975)).

Os sais a testar do ácido 2-(2,6-dicloroanilino)-fenilacético dissolveram-se em etanol/isopropanol 1:1 (v/v), pesando-se os sais numa quantidade correspondente a 10,0 mg/ml de sal de sódio do ácido 2-(2,6-dicloroanilino)-fenilacético. Aplicou-se em cada caso 1 ml de solução à superfície da pele.

líquido receptor era constituído por cerca de 8 ml de tampão de fosfato de Sorensen 1/15M, pH

7,4. Após 8 horas de permeação determinou-se a quantidade to tal do ácido 2-(2,6-dicloroanilino)-fenilacético no líquido receptor total, por meio de HPLC.

TABELA

Sal do ácido 2- - (2,6-dicloroanilino)-fenilacético	Número de testes individuais	Quantidade total de ácido 2-(2,6-dicloroanilino)-fenilacético (jug)
Sódio	10	11,2 ± 7,4
Potássio	19	19,0 ± 7,7
Dietilamónio	5	5,2 ± 1,4
Rubídio	5	52,1 ± 9,8
Césio	5	44,1 ± 10,9
Comparação: Ácido livre	6	1,6 ± 0,3

A aplicação tópica, percutânea dé medicamentos pode efectuar-se na forma de cremes, pomadas, geles ou pastas.

Para a preparação destas formas medicamentosas utilizam-se os solventes e aditivos usuais. Como fases oleosas para cremes utilizam-se p.ex. álcoois gor dos, ácidos gordos, ésteres parciais de ácidos gordos e de glicerina ou gorduras naturais ou semi-sintéticas. Para as pomadas podem utilizar-se como fases oleosas parafinas líquidas à temperatura do corpo ou óleos de vaselina apropriados. As fases aquosas dos cremes e pomadas podem ainda conter polialcoois como glicerina ou propilenoglicol.

Como solventes em geles podem utilizar-se sulfóxido dimetílico, álcoois de baixo peso molecular, como etanol ou isopropanol, e glicóis.

De acordo com uma forma de concretização preferencial da invenção as preparações farmacêuticas de acordo com a invenção contêm um composto destinado a aumentar a permeação. São exemplos destes compostos amidas de ácidos gordos superiores, como N,N-dimetil-lauroilamida. Como materiais formadores de geles são adequados macromoléculas inorgânicas e orgânicas. Compostos formadores de geles inorgânicos são p.ex. silicatos, em especial alumino-silicato de alumímio e de magnésio, e ácidos silícicos coloidais. Como macromoléculas orgânicas podem utilizar-se como formadores de gel polímeros naturais, semi-sintéticos ou sintéticos. Exemplos dos dois primeiros grupos são p.ex. polissacáridos e seus derivados, como amido, gelatina, agar-agar, alginato ou carboximetilcelulose. Macromoléculas sintéticas adequadas como formadores de gel são polímeros à base de álcoois vinílicos, vinilpirrolidona, derivados do ácido acrílico e metacrílico.

Outros aditivos para as formas medi camentosas referidas são emulsionantes, como tensioactivos aniónicos ou não iónicos, conservantes, aromas, etc.

Os aditivos e veículos acima mencionados são as substâncias usuais que se utilizam na preparação de formas medicamentosas desse tipo. Também a prepara-

ção das composições farmacêuticas se efectua de acordo com os métodos conhecidos da galénica. Podem assim os componentes e aditivos mencionados misturarem-se nas quantidades previstas e transformarem-se as misturas obtidas em formulações tópicas, por processos em si conhecidos.

As composições farmacêuticas para aplicação tópica deste modo preparadas podem utilizar-se para o tratamento de inflamações e estados dolorosos, em especial em doenças reumáticas,na medicina humana e veterinária. Tais doenças são p.ex. doenças reumáticas-inflamatórias das articulações e da coluna vertebral, incluindo casos de gota, estados de irritação em doenças degenerativas das articulações e da coluna vertebral, reumatismo das partes moles e inchaços dolorosos ou inflamações após ferimentos ou operações, sendo de esperar bons resultados em especial no tratamento de formas degenerativas inflamatórias ou activadas por inflamações dos casos de reumatismo.

Os exemplos seguintes destinam-se a ilustrar a invenção.

Exemplo 1 Sal de rubídio do ácido 2-(2,6-dicloroanilino)-fenilacético

A uma solução de 17,3 g (75 mmol) de carbonato de rubídio em 180 ml de etanol e 30 ml de água adicionam-se a pouco e pouco 44,3 g (150 mmol) de ácido 2-(2,6-dicloroanilino)-fenilacético.

Após breve agitação evapora-se a solução em vácuo, remo ve-se a água por destilação azeotrópica com 50 ml de me tilisobutilcetona e evapora-se novamente em vácuo até à secura.

Após recristalização do resíduo em isopropanol obtêm-se 52,0 g (91% do rendimento teórico) de prismas grosseiros, incolores, que perdem a água de cristalização a 902C e fundem a 2702C.

^C14^H10^C12^NO2^Rb (380,62)

Exemplo 2

Sal de césio do ácido 2-(2,6-dicloroanilino)-fenilacético

De modo análogo ao do exemplo 1,fazem-se reagir 19,61 g (60 mmol) de carbonato de césio e 35,4 g (120 mmol) de ácido 2-(2,6-dicloroanilino)-fenilacético.

Após recristalização de metilisobutilcetona obtêm-se 51,0 g (99% do rendimento teórico) de escamas incolores do ponto de fusão 245ac.

^C14^H10^C12^CsNO2 (⁴²⁸<⁰⁵)

Claims (1)

1. Sais do ácido 2-(2,6-dicloroanilino)-fenilacético, de fórmula geral (I) na qual Me representa um átomo de rubídio ou de césio.

   -2a -

   Sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, na fórmula geral (I) , Me ser um átomo de rubídio.

   Sal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por, na fórmula geral (I) , Me ser um átomo de césio.

   Processo para a preparação dos sais de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado por se fazer reagir ácido 2-(2,6-dicloroanilino)-fenilacético ou o respectivo sal de sódio com um sal de rubídio ou de césio adequado, em solução aquosa-alcoólica ou num sistema bifásico aquoso-orgânico.

   Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por se utilizarem como sais de rubídio ou de césio cloretos, brometos, sulfatos ou carbonatos.

   Composição farmacêutica, caracterizada por conter como ingrediente activo um sal de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, juntamente com um solvente orgânico adequado para aplicação tópica e fisiologicamente as9 similável, e, conforme o caso, outros aditivos fisiologicamente assimiláveis.

   - 7a -

   Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por conter o solvente orgânico adequado para aplicação tópica misturado com água.

   - ₈a _

   Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por conter adicionalmente um composto destinado a aumentar a permeação.

   A requerente reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 7 de Janeiro de 1991, sob o na 91 101 674.9.