JPH08508501A

JPH08508501A - フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト

Info

Publication number: JPH08508501A
Application number: JP6522292A
Authority: JP
Inventors: クレアモン，デビツド・エー; リバートン，ナイジエル
Original assignee: メルクエンドカンパニーインコーポレーテッド
Priority date: 1993-04-05
Filing date: 1994-03-29
Publication date: 1996-09-10
Also published as: DE69422615D1; WO1994022825A1; EP0693067A4; US5441952A; EP0693067A1; AU683882B2; DE69422615T2; CA2159482A1; ATE188692T1; AU6621894A; EP0693067B1

Abstract

(57)【要約】フィブリノーゲンの血小板への結合を阻害すること及び血小板凝集を阻害することに使用される式（Ｉ）のフィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト、例えば（Ａ）を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト発明の分野本発明は、哺乳動物、特にヒトに投与したときにフィブリノーゲンの血小板への結合を阻害すること及び血小板凝固を阻害することに使用される式Ｉのフィブリノーゲンレセプターアンタゴニストの発見に係わる。発明の背景止血の保持の際の血小板と凝血系及び繊維素溶解系との相互作用が病的となり、予防及び治療が必要となることがある。式Ｉのフィブリノーゲンレセプターアンタゴニストは、血小板凝集及びフィブリン形成に係わる種々の疾患を治療することにおいて有用である。不安定狭心症、急性心筋梗塞及び卒中を含む血管疾患の病因における血小板の役割及び血栓症がより理解されるようになったことから血小板阻害物質の重要性が見直されている。血小板は、全ての哺乳動物に認められる血液凝固に関与する細胞様無核フラグメントである。フィブリノーゲンは、血漿中に正常成分として存在する糖タンパク質である。フィブリノーゲンは、血餅形成機構における血小板凝集及びフィブリン形成に関与する。血小板が血管損傷部位に集積されると、そこでは複数の生理的アゴニストが作用して血小板凝集を開始し、血液の損失を最少限に抑えるべく血小板プラグ（ platelet plug）が形成される。しかしながら、血小板プラグが血管内腔中に生じると正常な血流が損なわれる。血小板膜レセプターは血小板の付着及び凝集の過程に不可欠である。フィブリノーゲンと血小板膜複合体IIｂ／IIIａ上のレセプターの相互作用は正常血小板機能に不可欠であることが知られている。Ｚｉｍｍｅｒｍａｎらの米国特許第４,６８３,２９１号明細書は、フィブリノーゲン−血小板、血小板−血小板及び細胞−細胞の相互作用の研究に有用性を有するペプチドを記載している。該ペプチドは、血液中の血栓または血餅の形成を遅延または防止するのが望ましい場合に有用性を有すると記載されている。該ペプチドの一般構造はＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ配列を含む。Ｔｊｏｅｎｇらの欧州特許第３５２,２４９号明細書は、８−グアニド−オクタノイル−Ａｓｐ−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミドを含む、フィブリノーゲン及び／または細胞外基質タンパク質と血小板ｇｐIIｂ／IIIａレセプターとの相互作用を拮抗する血小板凝集阻害物質を記載している。Ａｌｉｇらの欧州特許第３７２,４８６号明細書は、血小板フィブリノーゲンレセプター（糖タンパク質IIｂ／IIIａ）に対するフィブリノーゲン、フィブロネクチン及びｖｏｎＷｉｌｌｅｂｒａｎｄ因子を阻害するＮ−アリールβ−アミノ酸を記載している。Ａｌｉｇらの欧州特許第３８１,０３３号明細書は、フィブリノーゲンを含む、細胞表面にある特異的レセプターに対するタンパク質の結合を阻害する、特定の構造のジアリールまたはヘテロアリール置換アルカン酸誘導体を記載している。Ａｌｉｇらの欧州特許第３８４,３６２号明細書は、フィブリノーゲンの血小板フィブリノーゲンレセプターへの結合を阻害する、アミジン基を含む特定の構造のグリシンペプチドを記載している。Ｈｏｒｗｅｌｌらの欧州特許第４０５,５３７号明細書は、肥満、腸における胃酸分泌過多、ガストリン依存腫瘍の治療に、または抗精神病剤として有用であるＮ置換シクロアルキル及びポリシクロアルキルα置換Ｔｒｐ−Ｐｈｅ−及びフェネチルアミン誘導体を記載している。本発明の目的は、フィブリノーゲンの血小板への結合を阻害すること及び血小板凝集を阻害することに使用されるフィブリノーゲンレセプターアンタゴニストを提供することである。本発明の別の態様は、新規のフィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト化合物を提供することである。本発明の他の目的は、新規のフィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト化合物を投与することにより、フィブリノーゲンの血小板への結合を阻害する方法及び血小板凝集を阻害する方法を提供することである。上記及び他の目的は、以下に記載する本発明によって達成される。発明の要約本発明は、フィブリノーゲンの血小板への結合を阻害すること及び血小板凝集を阻害することに使用される、式：〔式中、Ｇは、である〕のフィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト化合物を提供する。上記化合物は、治療上有効であるが無毒の量のかかる化合物を哺乳動物、好ましくはヒトに投与することからなるフィブリノーゲンレセプターに作用する方法に使用し得る。本発明の別の態様は、医薬上容認可能な担体と、その中に分散された有効であるが無毒の量のかかる化合物とを含む医薬組成物からなる。発明の詳細式Ｉのフィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト化合物は、フィブリノーゲンの血小板への結合を阻害し、血小板凝集を阻害する方法に有用である。本発明のフィブリノーゲンレセプターアンタゴニストは式：〔式中、Ｇは、であり；Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは独立に炭素原子または窒素原子を表わし；Ｘは、−ＮＲ¹Ｒ²、−ＮＲ¹Ｃ（＝ＮＲ²）Ｒ¹、−Ｃ（＝ＮＲ³）ＮＨＲ⁴、− ＮＲ¹Ｃ（＝ＮＲ²）ＮＲ³Ｒ⁴、或いは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む、未置換またはＲ¹、Ｒ²、Ｒ³もしくはＲ⁴ ［ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、水素、Ｃ_1-10アルキル、アリールＣ_0-8アルキル、オキソ、チオ、アミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_0-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_0-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_0-6アルキル、及び融合または非融合ヘテロアリールＣ_0-8アルキル［ここでヘテロアリール基は１、２、３または４個のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含む］からなる群から独立に選択される］で置換された４〜１０員単環式または多環式芳香族または非芳香族環系であり；Ｙは、Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ³−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯＮＲ³−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n）−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＳＯ₂−ＮＲ³−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ³−Ｓ０₂−Ｃ_0-8アルキル、またはＣ_1-8アルキル−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキルであり；Ｚは、−（ＣＨ₂）_m−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂−、または −ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_m− ［ここでｍは１〜６である］であり；Ｒ⁵は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルカルボキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルオキシＣ_0-6アルキル、ヒドロキシＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-8アルキル、アリールＣ_0-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルカルボキシＣ_0-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシＣ_0-6アルキル、またはヒドロキシＣ_0-6アルキルであるが、但しこれらの基はＲ¹またはＲ²で独立に置換されていてもよいし未置換でもよく、２つの基Ｒ⁶が同じ炭素に結合している場合、それらは同じでも異なってもよく；Ｒ⁷は、水素、フッ素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルアミノＣ_0-6 アルキル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、アリールＣ_0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、またはアリールＣ_0-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6 アルキル［ここで基は未置換でもよいし、Ｒ¹及びＲ²から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、２つのＲ⁷基が同じ炭素原子に結合している場合、それらは同じでも異なってもよい］であり；Ｒ⁸は、ヒドロキシ、Ｃ_1-8アルキルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルオキシ、Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、アリールＣ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、またはアミド結合によって結合されたＬ−もしくはＤ−アミノ酸［ここで該アミノ酸のカルボン酸部分は遊離酸であるかまたはＣ_1-6アルキルでエステル化されている］であり；Ｒ⁹は、水素、Ｃ_1-8アルキル、または−Ｗ−Ｖ［ここでＷはＣ_1-3アルキルであり、Ｖは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５〜７員単環式芳香族または非芳香族環系である］である〕を有する化合物によって示される。置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸またはＹが定義Ｃ₀（例えばアリールＣ₀アルキル）を含む場合、置換基中にはＣ₀によって定義される基は存在しない。「アリール」とは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む、未置換またはＲ¹で置換された５及び６員芳香族環（複数）からなる単環式または多環式系を意味する。「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖アルカン、アルケンまたはアルキンを意味する。「ハロゲン」にはフッ素、塩素、ヨウ素及び臭素が含まれる。本発明の好ましい実施態様は、〔式中、Ｘは、−ＮＲ¹Ｒ²、または、ＮもしくはＯから選択される０、１もしくは２個のヘテロ原子を含む、未置換もしくはＲ¹及びＲ²［ここでＲ¹及びＲ²は、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、ヒドロキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-3アルキルオキシＣ_0-6アルキル、またはアミノＣ_0-6アルキルから独立に選択される］で置換された４〜１０員単環式もしくは多環式芳香族もしくは非芳香族環系であり；Ｙは、Ｃ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−Ｃ_0-6アルキル、またはＣ_0-6アルキル−ＮＲ³−ＣＯ−Ｃ_0-6アルキル［ここでＲ³は、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、ヒドロキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-3アルキルオキシＣ_0-6アルキル、またはアミノＣ_0-6アルキルである］であり；Ｚは、−（ＣＨ₂）ｍ−、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂− ［ここでｍは０〜６である］であり；Ｒ⁷は、水素、フッ素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、アリールＣ_0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、またはアリールＣ_0-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキル［ここで基は未置換でもよいし、Ｒ¹及びＲ²から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、２つのＲ⁷基が同じ炭素原子に結合している場合、それらは同じでも異なってもよい］であり；Ｒ⁸は、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリールＣ_1-4アルキルオキシ、またはＣ_1-6アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシであり；Ｒ⁹は、Ｃ_1-3アルキルまたは−Ｗ−Ｖ［ここでＷはＣ_1-3アルキルであり、Ｖは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む６員単環式芳香族環系である］である〕である。より好ましい本発明の実施態様は、〔式中、Ｘは、−ＮＲ¹Ｒ²、または、ＮもしくはＯから選択される０、１もしくは２個のヘテロ原子を含む、未置換もしくはＲ¹及びＲ²［ここでＲ¹及びＲ²は、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、ヒドロキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-3アルキルオキシＣ_0-6アルキル、またはアミノＣ_0-6アルキルから独立に選択される］で置換された４〜１０員単環式もしくは多環式芳香族もしくは非芳香族環系であり；Ｙは、Ｃ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−Ｃ_0-6アルキル、またはＣ_0-6アルキル−ＮＲ³−ＣＯ−Ｃ_0-6アルキル［ここでＲ³は、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、ヒドロキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-3アルキルオキシＣ_0-6アルキル、またはアミノＣ_0-6アルキルである］であり；Ｚは、−（ＣＨ₂）_m−、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂− ［ここでｍは０〜３である］であり；Ｒ⁷は、水素、フッ素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、またはＣ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル［ここで基は未置換でもよいし、Ｒ¹及びＲ²から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、２つのＲ⁷基が同じ炭素原子に結合している場合、それらは同じでも異なってもよい］であり；Ｒ⁸は、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリールＣ_1-4アルキルオキシ、またはＣ_1-6アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシであり；Ｒ⁹は、メチルまたはメチルフェニルである〕である。特に好ましい本発明の化合物は、である。上記及び本明細書に現れる所定の構造式の「−≡−」で表わされる部分は「− Ｃ≡Ｃ−」を意味する。ＡＤＰ剌激血小板凝集アッセイを使用して本発明化合物に係わる阻害を測定した。ヒト血小板を鮮血から単離し、分画遠心し、Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ２Ｂにおいて２％ウシ血清アルブミンを補充した二価イオンを含まないタイロード緩衝液（ｐＨ７．４）でゲル濾過することによって酸性クエン酸塩／デキストロース中に回収した。Ｃｈｒｏｎｏｌｏｇ凝集検出計において３７℃で血小板凝集を測定した。反応混合物は、ゲル濾過されたヒト血小板（２×１０⁸／ｍｌ）、フィブリノーゲン（１００μｇ／ｍｌ）、Ｃａ²⁺（１ｍＭ）及び試験すべき化合物を含んでいた。他の成分を添加してから１分後に１０μＭのＡＤＰを添加することにより凝集を開始させ、少なくとも２分間反応を進行させた。凝集阻害の程度を、阻害物質不在下で認められる凝集率に対する割合（％）で表わした。ＩＣ₅₀は、該化合物を欠く対照に対して凝集を５０％阻害する特定の化合物の用量である。以下の略称は次の通り定義される：Ｂｎ，ベンジル；ＮＭＭ，Ｎ−メチルモルホリン；ＨＯＢｔ，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール：ＥＤＣ，１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＤＭＦ，ジメチルホルムアミド；Ｐｉｂ，４−（４−ピペリジル）ブタノイル；ｐＴＳＡ，パラトルエンスルホン酸；ＤＭＳ，ジメチルスルフィド；ＴＦＡ，トルフルオロ酢酸；ＴＨＦ，テトラヒドロフラン；ＤＩＢＡＬ，水素化ジイソブチルアルミニウム；Ｂｏｃ（またはＢＯＣ），te rt−ブトキシカルボニル；Ｃｂｚ，ベンジルオキシカルボニル；Ｓｕｃ，スクシノイル；アルピンボラン，β−イソピノカンフェニル−９−ボラビシクロ［３．３．１］−ノナン；ＴＢＤＭＳ，tert−ブチルジメチルシリル；ジョーンズ試薬，クロム酸；ＮＢＳ，Ｎ−ブロモースクシンイミド；ＢＰＯ，過酸化ベンゾイル；ＰＰｈ₃，トリフェニルホスフィン；ＤＭＳＯ，ジメチルスルホキシド；Ｅｔ₃ Ｎ，トリエチルアミン；Ｔｆ₂Ｏ，無水トリフリック；ＤＭＡＰ，４−ジメチルアミノピリジン；ＢＯＰ，ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ＰｈＣＨＯ，ベンズアルデヒド；ＢｏＣ₂Ｏ，ジ−ｔ−ブチルジカーボネート；ｄｐｐｐ，１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン；ＥｔＯＡｃ，酢酸エチル；ＣＨ₂Ｃｌ₂，塩化メチレン；ＨＯＡｃ，酢酸；ＣＨ₃ＯＨ，メタノール；及び、ＣＨＣｌ₃，クロロホルム。特に記載のない限り、全ての度数値はセ氏（℃）である。式Ｉの化合物の医薬上容認可能な塩には、式Ｉの化合物の慣用の無毒性塩または第四級アンモニウム塩、例えば無毒性無機もしくは有機酸から形成されるものが含まれる。例えばかかる慣用無毒性塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるもの、並びに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から製造される塩が挙げられる。本発明の医薬上容認可能な塩は、塩基性または酸性部分を含む式Ｉの化合物から慣用の化学的方法によって合成し得る。通常は、遊離塩基または酸を、化学量論量または過剰量の所望の塩を形成する無機または有機の酸または塩基と、適当な溶剤または種々の組合せの溶剤中で反応させることにより塩が形成される。式Ｉの酸の医薬上容認可能な塩は、式Ｉの酸を適量の塩基（例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、またはマグネシウムといったアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物）もしくは有機塩基（例えばジベンジルエチレン−ジアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、ベンジルアミンといったアミン）、または第四級水酸化アンモニウム（例えば水酸化テトラメチルアンモニウム）などを用いて処理するといった慣用方法によって容易に製造される。式Ｉの化合物は、フィブリノーゲンの血小板への結合を阻害すること、血小板の凝集を阻害すること、血栓形成または塞栓形成を治療すること、及び血栓形成または塞栓形成を予防することにおいて有用である。かかる化合物は哺乳動物、特にヒトにおいて医薬剤として有用である。本発明化合物は、フィブリノーゲンの血小板膜糖タンパク質複合体IIｂ／IIIａレセプターへの結合を阻害することにより血栓症を予防することが所望される患者に投与することができる。本発明化合物を使用し、急性または慢性の心筋梗塞、不安定狭心症及び血栓性卒中の進行を予防または緩和することができる。更に本発明化合物は、末梢動脈の手術（動脈移植、頚動脈内膜切除）や、動脈及び器官の処置並びに／または血小板と人工表面の相互作用により血小板が凝集及び消費される心血管手術に有用となり得る。凝集した血小板は血栓または血栓塞栓を形成し得る。本発明化合物は、血栓及び血栓塞栓の形成を予防すべく外科手術後の患者に投与することができる。血液に酸素を供給するために心血管手術では体外循環がしばしば使用される。血小板は体外回路の表面に付着する。この付着は、血小板膜上のＧＰIIｂ／III ａと回路表面に付着したフィブリノーゲンとの相互作用によるものである（Ｇｌｕｓｚｋｏら，Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９８７，２５２：Ｈ，ｐｐ６１５〜６２１）。人工表面から解放された血小板には止血機能の減損が見られる。本発明化合物を投与して付着を防止することができる。本発明化合物の他の用途としては、血栓融解療法の間及び後の血小板性血栓症、血栓塞栓症、再閉塞及び再発狭窄症の予防、並びに冠動脈及び他の動脈の血管形成後や冠動脈バイパス処理後の血小板性血栓症、血栓塞栓症、再閉塞及び再発狭窄症の予防が挙げられる。式Ｉの化合物は、標準的な医薬慣行に従い、医薬上容認可能な担体または希釈剤と一緒に、必要によってはアルミナのごとき公知のアジュバントを伴い、無毒性の医薬組成物として治療上有効量を哺乳動物に投与することができる。該化合物は、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、皮下、及び局所投与など、経口または非経口で投与することができる。本発明のフィブリノーゲンレセプターアンタゴニストを経口使用するためには、選択した化合物を例えば錠剤もしくはカプセルの形態で、または水性の溶液もしくは懸濁液として投与することができる。経口使用の錠剤の場合、一般に使用されている担体としてラクトース及びコーンスターチがあり、ステアリン酸マグネシウムのごとき滑沢剤が一般に添加される。カプセル形態で経口投与するには、有効な希釈剤としてラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液が経口使用に要求される場合、有効成分を乳化剤及び懸濁剤と併用する。所望であれば、ある種の甘味料及び／または着香料を添加してもよい。筋肉内、腹腔内、皮下及び静脈内使用に対しては、通常は有効成分の滅菌溶液を調製するが、溶液のｐＨは適当に調整及び緩衝すべきである。静脈内使用に対しては、調製物を等張にするように合計溶質濃度を調整すべきである。本発明は更に、医薬上容認可能な担体または希釈剤を伴ってまたは伴わずに、治療上有効であるが無毒の量の式Ｉの化合物を投与することからなる、血小板凝集、フィブリン形成、並びに血栓及び塞栓形成に係わる疾患の治療及び予防に有用な医薬組成物を含む。本発明の組成物は、血小板凝集を阻害するのに適した、本発明のフィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト化合物を例えばｐＨ７．４の医薬上容認可能な担体、例えば生理食塩水と一緒に含む。該組成物は、ヘパリンまたはワルファリンといった抗凝血剤と併用してもよい。また本発明組成物は、より急性の血小板凝集を阻害するためにプラスミノーゲン活性化因子またはストレプトキナーゼといった血栓融解剤と併用することもできる。本発明組成物は更に、アスピリンのごとき抗血小板剤と併用してもよい。本発明組成物は水性溶媒に可溶性であり、従って溶液で有効に投与し得る。式Ｉの化合物をヒト被検体においてフィブリノーゲンレセプターアンタゴニストとして使用する場合、日用量は通常は処方担当医師によって決定されるが、一般的には個々の患者の年齢、体重及び応答、並びに患者の症状の重さに従って変えられる。１つの適用例においては、血管形成後の心臓麻痺の患者に適量の化合物を経口投与する。投与は血管形成のあと、血小板凝集を阻害するのに十分な量、例えば約０．０１〜５０ｍＭ、好ましくは０．０１〜１０ｍＭの定常状態血漿濃度を与える量で行われる。本発明は更に、組織中のプラスミノーゲン活性化因子またはストレプトキナーゼと一緒に本発明化合物を含む医薬組成物を含む。更に本発明は、患者に有効量の本発明組成物を投与することからなる、患者において血栓融解を助成し再閉塞を予防する方法を含む。本発明は、医薬上容認可能な担体または希釈剤を伴ってまたは伴わずに、治療上有効であるが無毒の量の本発明化合物を投与することからなる、哺乳動物においてフィブリノーゲンの血小板への結合を阻害する、血小板凝集を阻害する、血栓形成または塞栓形成を治療する、及び血栓形成または塞栓形成を予防する方法を提供する。本発明は更に、医薬上容認可能な担体または希釈剤を伴ってまたは伴わずに、治療上有効であるが無毒の量の本発明化合物を、組織プラスミノーゲン活性化因子もしくはストレプトキナーゼのごとき血栓融解剤、ヘパリンもしくはワルファリンのごとき抗凝血剤、またはアスピリンのごとき抗血小板剤と一緒に投与することからなる、哺乳動物においてフィブリノーゲンの血小板への結合を阻害する、血小板凝集を阻害する、血栓形成または塞栓形成を治療する、及び血栓形成または塞栓形成を予防する方法を提供する。式Ｉの化合物は後述する反応図式に従って製造される。実施例１Ｂｏｃ−４−ピペリジン−２−エタノール（１−５）の製造４−ピペリジン−２−エタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１３０ｇ，１．０ｍｏｌ）を７００ｍＬのジオキサン中に溶解し、０℃に冷却し、３Ｎ水酸化ナトリウム（３３６ｍＬ，１．０ｍｏｌ）及びジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２２１．８ｇ，１．０ｍｏｌ）で処理した。氷浴を取り除き、反応物質を一晩撹拌した。反応物質を濃縮し、水で希釈し、エーテルで抽出した。エーテル層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、蒸発させて１−５を得た。１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中ニンヒドリン染色Ｒ_f＝０．３７。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ４．０７（ｂｓ，２Ｈ），３．７（ｂｓ，２Ｈ），２．７（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８−１．６（ｍ，６Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ），１．１（ｄｄｄ，Ｊ＝４．３，１２．５，１２Ｈｚ，２Ｈ）。Ｂｏｃ−４−ピペリジン−２−エチル沃化物（１−６）Ｂｏｃ−４−ピペリジン−２−エタノール（１−５）（１０．４２ｇ，０．０４８ｍｏｌ）を４００ｍＬのベンゼン中に溶解し、イミダゾール（４．６６ｇ，０．０６８ｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１５．２４ｇ，０．０５ｍｏｌ）を室温で添加した。６時間後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて暗色残留物を得た。これを、シリカゲル上で１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するクロマトグラフィーによって精製し、黄色油状の１−６を得た。実施例２４−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジニル）メチルアミン（２−３）トルエン（２５０ｍＬ）中に４−（ピペリジニル）メチルアミン（２２．８ｇ，０．２ｍｏｌ）を含む溶液をベンズアルデヒド（２１．２ｇ，０．２ｍｏｌ）を用いて室温で処理し、得られた混合物を水分除去のためにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップによって３時間還流加熱した。冷却した所望のシッフ塩基を含む反応混合物をジ−ｔ−ブチルニ炭酸塩（４７．９６ｇ，０．２２ｍｏｌ）を用いて少しずつ処理し、得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで溶剤を除去し、残留物を０〜５℃に冷却し、撹拌しながら３時間１Ｎ硫酸水素カリウム（２２０ｍＬ）で処理した。得られた反応混合物をエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出し、１Ｎ水酸化カリウム溶液を用いて塩基性にし、クロロホルム（４×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し（硫酸ナトリウム）、セライトで濾過し、溶剤を除去し、透明油状の純粋な２−３を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ１．１３（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｄ），２．６８（４Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｂｄ）。実施例３２−（ブタンスルホニルアミノ）ぺント−４−イン酸，エチルエステル（３−１）（２．０ｇ（１７．７ｍｍｏｌ）のプロパルギルグリシンをＥｔＯＨ／ＨＣｌで還流処理して得られた）プロパルギルグリシンエチルエステル塩酸塩を塩化メチレン（３０ｍＬ）及び１０ｍＬ（５７ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミン中に溶解した溶液を０℃に冷却し、３５ｍｌの塩化ブタンスルホニルを滴下して加えた。３０分後、反応混合物を冷たい１０％クエン酸溶液中に注ぎ込み、エーテルで抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、脱水した（硫酸マグネシウム）。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２．６ｇの３−１を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：５．１２（ｄ，１Ｈ），４．２７（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｔ，１Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ），０．９５（ｔ，１Ｈ）。実施例４Ｎ−ベンジル−２−［（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）エチル］−グリシン，エチルエステル（４−１）１００ｍＬのＴＨＦ中にグリシンベンズアルデヒドイミン（１０．２ｇ，５３ｍｍｏｌ）を含む溶液を、３００ｍＬのＴＨＦ中にカリウムｔ−ブトキシド（５．８ｇ，５２ｍｍｏｌ）を含む溶液を冷却（−７８℃）及び撹拌したものに２０分間かけて滴下して加えた。１５分後、Ｂｏｃ−４−（２−ヨードエチル）ピペリジン（１− ６）（１８．２ｇ，５２ｍｍｏｌ）溶液を添加し、−７８℃で２時間撹拌を続け、次いで−２０℃で１８時間放置した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を容積５０％に濃縮し、氷冷飽和塩化アンモニウム中に注ぎ込み、エーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、溶剤を蒸発させた。得られた油１ｇを１０ｍＬのメタノール中に溶解し、０℃に冷却し、１００ｍｇのホウ水素化ナトリウムを５分間かけて少しずつ添加した。更に１０分後、反応物質を濃縮し、水中に注ぎ込み、エーテルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、溶剤を蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５：１→２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、４１０ｍｇの４−１を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．２−７．４（ｍ，５Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｂｒｓ，２Ｈ），３．８０（ｄ，ＡＢの１／２，１Ｈ），３及び２（ｄ，ＡＢの１／２，１Ｈ），３．２２（ｔ，１Ｈ），２．６３（ｂｒｔ，２Ｈ），０．９５−１．９（ｍ，２２Ｈ）。７−ヨード−４−ベンジル−３−［２−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）エチル］−１Ｈ−１，４−ジオキソベンゾジアゼピン（４−２）３５ｍＬのピリジン中の４−ヨードイサト酸無水物（３．５ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）（Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ．（Ｒｏｍｅ）ｖｏｌ．５７，ｎｏ６（１９６７）ｐｐ，６０７−６１５）及びアミノエステル４−１（５．０ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）の混合物を４０時間還流加熱した。溶剤を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ→２０％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製し、４．０ｇのフォーム状の４−２を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）８．４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），６．９５−７．５（ｍ，６Ｈ），４．４５−４．８（ｍ，２Ｈ），３．９−４．３（ｍ，３Ｈ），２．６（ｂｒｓ，２Ｈ），０．７−２．０（ｍ，１８Ｈ）。２−ブタンスルホニルアミノ−５−［４−ベンジル−３−（２−［ピペリジン− ４−イル］エチル−１Ｈ−１，４−ジオキソベンゾジアゼピン−７−イル］ペンタン酸，トリフルオロ酢酸塩（４−３）ジエチルアミン（１２ｍｌ）中のヨウ化物（９７５ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）、アセチレン（３−１）（５００ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（８０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（４０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を暗所において室温でアルゴン下に３時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、残留物を１０％クエン酸溶液と酢酸エチルの間で分配した。有機相を水、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、脱水した（硫酸マグネシウム）。溶剤を蒸発させ、９３０ｍｇの黄色フォームを得た。上記フォーム１５０ｍｇをＥｔＯＡｃ２５ｍＬ中に溶解し、木炭上１０％パラジウムにおいて５０ｐｓｉで１８時間水素化し、濾過及び蒸発した後に１５０ｍｇのゴム質を得た。これをＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム（３ｍＬ）を添加し、更に１ｍＬのメタノールを添加した。反応混合物を１８時間撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相を水及びブラインで洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、溶剤を蒸発させてフォームを得、これは３ｍＬの塩化メチレン中で部分溶解した。−１０℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌してから揮発性物質を蒸発させた。得られたゴム質を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して４−３を得た。Ｍ．Ｓ．（ＰＯＳＦＡＢ）６５７（Ｍ⁺＋ＣＯ₂＋１）。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ），８．０（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），７．２−７．４６（ｍ，６Ｈ），４．１−４．７（ｍ，３Ｈ），４．０２（ｄｄ，１Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），２．７−２．９５（ｍ，４Ｈ），１．６５− ２．０（ｍ，１０Ｈ），１．１−１．５（ｍ，７Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）。実施例５２−ブタンスルホニルアミノ−５−［４−ベンジル−３−（２−［ピペリジン− ４−イル］エチル）−１Ｈ−１，４−ジオキソベンゾジアゼピン−７−イル］ペント−４−イン酸，トリフルオロ酢酸塩（５）ヨウ化物４−２をアセチレン３−１と結合し、４−３に記載のごとく脱保護して５を得た。Ｍ．Ｓ．（ＰＯＳＦＡＢ）６５３（Ｍ⁺＋ＣＯ₂＋１）。１．８ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈに対する元素分析計算値Ｃ５２．５３；Ｈ５．１８；Ｎ６．８８実測値５２．５８；５．１４；６．８１実施例６Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−［２−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）エチル］グリシン，エチルエステル（６−１）アミン４−１（１．３ｇ，３．２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのメタノール中に溶解し、３７％ホルムアルデヒド溶液（０．３ｍＬ）を添加し、次いで３００ｍｇのシアノホウ水素化ナトリウムを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水中に注ぎ込み、水及びブラインで抽出し、脱水し（硫酸マグネシウム）、溶剤を蒸発させて６−１を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃），７．２−７．３５（ｍ，５Ｈ），３．９−４．３（ｍ，４Ｈ），３．７８（ＡＢの１／２，１Ｈ），３．５７（ＡＢの１／２，１Ｈ），３．２３（ｔ，２Ｈ），２．６３（ｂｒｔ，２Ｈ），２．２６（３ｓ，３Ｈ），１．６−１．８（ｍ，５Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ），１．０−１．４（ｍ，４Ｈ）。Ｎ−メチル−［２−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イル）エチル］グリシン，エチルエステル（６−２）５０ｍＬのＥｔＯＨ中にアミン６−１（１．２ｇ，２．８７ｍｍｏｌ）を含む溶液を、木炭上の１０％水酸化パラジウム１００ｍｇ上で５０ｐｓｉで１８時間水素化した。濾過によって触媒を除去し、濾液を蒸発させ、メチルアミン６−２を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ４．１９（ｑ，２Ｈ），４．０４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１（ｔ，１Ｈ），２．６９（ｂｒｔ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．０−１．７（ｍ，２１Ｈ）。２−ブタンスルホニルアミノ−５−［４−メチル−３−（２−ピペリジン−４− イル］エチル）−１Ｈ−１，４−ジオキソベンゾジアゼピン−７−イル］ペンタン酸，トルフルオロ酢酸塩（６−３）４の製造に対して記載したのと同じ方法を使用し、但しベンジルアミン４−１をメチルアミン６−２に代え、６−３を得た。（飽和）。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ７．７６（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｂｒｄ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，２Ｈ），１．０−２．０（ｍ，１７Ｈ），０．６７（ｔ，３Ｈ）。実施例７２−ブタンスルホニルアミノ−５−［４−メチル−３−（２−［ピペリジン−４ −イル］エチル）−１Ｈ−１，４−ジオキソベンゾジアゼピン−７−イル］ペント−４−イン酸，トルフルオロ酢酸塩（７）５の製造に対して記載したのと同じ方法を使用し、但しベンジルアミン４−１をメチルアミン６−２に代え、アセチレン７を得た。¹ ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ７．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，１Ｈ），３．９４（ｑ，１Ｈ），３．２３（ｂｒｄ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．６−２．９（ｍ，８Ｈ），０．９５−２（ｍ，１７Ｈ），０．５９（ｔ，３Ｈ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ

Claims

【特許請求の範囲】１．式：〔式中、Ｇは、であり；Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは独立に炭素原子または窒素原子を表わし；Ｘは、−ＮＲ¹Ｒ²、−ＮＲ¹Ｃ（＝ＮＲ²）Ｒ¹、−Ｃ（＝ＮＲ³）ＮＨＲ⁴、− ＮＲ¹Ｃ（＝ＮＲ²）ＮＲ³Ｒ⁴、或いは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む、未置換またはＲ¹、Ｒ²、Ｒ³もしくはＲ⁴ ［ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、水素、Ｃ_1-10アルキル、アリールＣ_0-8アルキル、オキソ、チオ、アミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-3アシルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6アルキルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-6ジアルキルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-4アルコキシＣ_0-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-3アルコキシカルボニルＣ_0-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキルオキシ、ヒドロキシＣ_0-6アルキル、及び融合または非融合ヘテロアリールＣ_0-8アルキル［ここでヘテロアリール基は１、２、３または４個のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含む］からなる群から独立に選択される］で置換された４〜１０員単環式または多環式芳香族または非芳香族環系であり；Ｙは、Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ³−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＣＯＮＲ³−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｏ−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−Ｓ（Ｏ_n）−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＳＯ₂−ＮＲ³−Ｃ_0-8アルキル、Ｃ_0-8アルキル−ＮＲ³−ＳＯ₂−Ｃ_0-8アルキル、またはＣ_1-8アルキル−ＣＯ−Ｃ_0-8アルキルであり；Ｚは、−（ＣＨ₂）_m−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂−、または −ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ₂）_m− ［ここでｍは１〜６である］であり；Ｒ⁵は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルカルボキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルオキシＣ_0-6アルキル、ヒドロキシＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキル、またはハロゲンであり；Ｒ⁶は、水素、Ｃ_1-8アルキル、アリールＣ_0-6アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキルＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルカルボキシＣ_0-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシＣ_0-6アルキル、またはヒドロキシＣ_0-6アルキルであるが、但しこれらの基はＲ¹またはＲ²で独立に置換されていてもよいし未置換でもよく、２つの基Ｒ⁶が同じ炭素に結合している場合、それらは同じでも異なってもよく；Ｒ⁷は、水素、フッ素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、アリールＣ_0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、またはアリールＣ_0-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキル［ここで基は未置換でもよいし、Ｒ¹及びＲ²から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、２つのＲ⁷基が同じ炭素原子に結合している場合、それらは同じでも異なってもよい］であり；Ｒ⁸は、ヒドロキシ、Ｃ_1-8アルキルオキシ、アリールＣ_0-6アルキルオキシ、Ｃ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、アリールＣ_1-8アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシ、またはアミド結合によって結合されたＬ−もしくはＤ−アミノ酸［ここで該アミノ酸のカルボン酸部分は遊離酸であるかまたはＣ_1-6アルキルでエステル化されている］であり；Ｒ⁹は、水素、Ｃ_1-8アルキル、または−Ｗ−Ｖ［ここでＷはＣ_1-3アルキルであり、Ｖは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５〜７員単環式芳香族または非芳香族環系である］である〕のフィブリノーゲンレセプターアンタゴニストである化合物。２．式：〔式中、Ｘは、−ＮＲ¹Ｒ²、または、ＮもしくはＯから選択される０、１もしくは２個のヘテロ原子を含む、未置換もしくはＲ¹及びＲ²［ここでＲ¹及びＲ²は、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、ヒドロキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-3アルキルオキシＣ_0-6アルキル、またはアミノＣ_0-6アルキルから独立に選択される］で置換された４〜１０員単環式もしくは多環式芳香族もしくは非芳香族環系であり；Ｙは、Ｃ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−Ｃ_0-6アルキル、またはＣ_0-6アルキル−ＮＲ³−ＣＯ−Ｃ_0-6アルキル［ここでＲ³は、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、ヒドロキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-3アルキルオキシＣ_0-6アルキル、またはアミノＣ_0-6アルキルである］であり；Ｚは、−（ＣＨ₂）_m−、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂− ［ここでｍは０〜６である］であり；Ｒ⁷は、水素、フッ素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、アリールＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、アリールＣ_0-8アルキルオキシカルボニルアミノＣ_0-8アルキル、Ｃ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-8アルキルアミノカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルスルホニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキルカルボニルＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキル、またはアリールＣ_0-6アルキルチオカルボニルアミノＣ_0-6アルキル［ここで基は未置換でもよいし、Ｒ¹及びＲ²から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、２つのＲ⁷基が同じ炭素原子に結合している場合、それらは同じでも異なってもよい］であり；Ｒ⁸は、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリールＣ_1-4アルキルオキシ、またはＣ_1-6アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシであり；Ｒ⁹は、Ｃ_1-3アルキルまたは−Ｗ−Ｖ［ここでＷはＣ_1-3アルキルであり、Ｖは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む６員単環式芳香族環系である］である〕を有する請求項１に記載の化合物。３．式：〔式中、Ｘは、−ＮＲ¹Ｒ²、または、ＮもしくはＯから選択される０、１もしくは２個のヘテロ原子を含む、未置換もしくはＲ¹及びＲ²［ここでＲ¹及びＲ²は、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、ヒドロキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-3アルキルオキシＣ_0-6アルキル、またはアミノＣ_0-6アルキルから独立に選択される］で置換された４〜１０員単環式もしくは多環式芳香族もしくは非芳香族環系であり；Ｙは、Ｃ_0-6アルキル、Ｃ_1-6アルキル−ＣＯ−Ｃ_0-6アルキル、またはＣ_0-6アルキル−ＮＲ³−ＣＯ−Ｃ_0-6アルキル［ここでＲ³は、水素、Ｃ_1-6アルキル、アリールＣ_0-6アルキル、カルボキシＣ_0-6アルキル、ヒドロキシＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-3アルキルオキシＣ_0-6アルキル、またはアミノＣ_0-6アルキルである］であり；Ｚは、−（ＣＨ₂）_m−、または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂− ［ここでｍは０〜３である］であり；Ｒ⁷は、水素、フッ素、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、Ｃ_0-6アルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_0-6ジアルキルアミノＣ_0-6アルキル、Ｃ_1-8アルキルスルホニルアミノＣ_0-6アルキル、またはＣ_1-8アルキルカルボニルアミノＣ_0-6アルキル［ここで基は未置換でもよいし、Ｒ¹及びＲ²から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、２つのＲ⁷基が同じ炭素原子に結合している場合、それらは同じでも異なってもよい］であり；Ｒ⁸は、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、アリールＣ_1-4アルキルオキシ、またはＣ_1-6アルキルカルボニルオキシＣ_1-4アルキルオキシであり；Ｒ⁹は、メチルまたはメチルフェニルである〕を有する請求項２に記載の化合物。４．からなる群から選択される請求項３に記載の化合物。５．哺乳動物におけるフィブリノーゲンの血小板への結合の阻害、血小板凝集阻害、血栓形成もしくは塞栓形成の治療、または血栓形成もしくは塞栓形成の予防に使用するための請求項１に記載の化合物。６．請求項１に記載の化合物及び医薬上容認可能な担体を含む、哺乳動物におけるフィブリノーゲンの血小板への結合を阻害するための組成物。７．請求項１に記載の化合物及び医薬上容認可能な担体を含む、哺乳動物における血小板凝集を阻害するための組成物。８．請求項１に記載の化合物及び医薬上容認可能な担体を含む、哺乳動物における血栓または塞栓形成を予防するための組成物。９．請求項１に記載の化合物及び医薬上容認可能な担体を含む、哺乳動物における血栓または塞栓形成を治療するための組成物。１０．非ヒト哺乳動物においてフィブリノーゲンの血小板への結合を阻害する方法であって、前記非ヒト哺乳動物に請求項７に記載の組成物を投与することからなる方法。１１．非ヒト哺乳動物において血小板凝集を阻害する方法であって、前記非ヒト哺乳動物に請求項７に記載の組成物を投与することからなる方法。１２．非ヒト哺乳動物において血栓または塞栓形成を予防する方法であって、前記非ヒト哺乳動物に請求項８に記載の組成物を投与することからなる方法。１３．非ヒト哺乳動物において血栓または塞栓形成を治療する方法であって、前記非ヒト哺乳動物に請求項９に記載の組成物を投与することからなる方法。１４．哺乳動物におけるフィブリノーゲンの血小板への結合の阻害、血小板凝集阻害、血栓形成もしくは塞栓形成の治療、または血栓形成もしくは塞栓形成の予防に使用するための請求項４に記載の化合物。１５．請求項４に記載の化合物及び医薬上容認可能な担体を含む、哺乳動物におけるフィブリノーゲンの血小板への結合を阻害するための組成物。１６．請求項４に記載の化合物及び医薬上容認可能な担体を含む、哺乳動物における血小板凝集を阻害するための組成物。１７．請求項４に記載の化合物及び医薬上容認可能な担体を含む、哺乳動物における血栓または塞栓形成を予防するための組成物。１８．請求項４に記載の化合物及び医薬上容認可能な担体を含む、哺乳動物における血栓または塞栓形成を治療するための組成物。１９．非ヒト哺乳動物においてフィブリノーゲンの血小板への結合を阻害する方法であって、前記非ヒト哺乳動物に請求項１５に記載の組成物を投与することからなる方法。２０．非ヒト哺乳動物において血小板凝集を阻害する方法であって、前記非ヒト哺乳動物に請求項１６に記載の組成物を投与することからなる方法。２１．非ヒト哺乳動物において血栓または塞栓形成を予防する方法であって、前記非ヒト哺乳動物に請求項１７に記載の組成物を投与することからなる方法。２２．非ヒト哺乳動物において血栓または塞栓形成を治療する方法であって、前記非ヒト哺乳動物に請求項１８に記載の組成物を投与することからなる方法。