PT100366A

PT100366A - Derivados de tiazolidina-diona, e processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT100366A
Application number: PT100366A
Authority: PT
Inventors: Hitoshi Ikeda; Takashi Sohda; John C Greenfield; Jerry R Colca; Edgar N Petzold
Original assignee: Upjohn Co; Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date: 1991-04-11
Filing date: 1992-04-09
Publication date: 1993-06-30
Also published as: FI934426L; HUT68370A; DK0579733T3; DE69231886T2; SK109993A3; NO933615L; GR3036623T3; MX9201637A; CZ196693A3; WO1992018501A1; ES2161692T3; FI934426A0; CA2106967A1; FI934426A7; EP0579733B1; EP0579733A1; JPH0586057A; DE69231886D1; NO933615D0; KR100249988B1

Description

Descrição referente â patente de ínvengao de TAKEDA CHEMICAL INDUS..... T RIE S , I.... T D.. , j a p o n e s a, i n d u s t r i. a 1 e comercial, com sede em 1-~1, D o s h o rn a c h i 4 ·· ·· c h α rn e , C h u o k u , 0 s a l< a

541, Japão e de UPJOHN COMPANY „ ja-p ones a , i n d u s t r 1. a 1 e c o rn e r c i. a 1, c o rn sede em 301 Henrietta Street, «ala-rn a zoo, Mich i. g a n 49001, ΙΞ s t a d α s U .. A .. (inventores:: Takashi Sohda, Hitoshi Ikeda, residente no Japão, Jonh C.. Greenfield, Jerry R. Colca e Edgar N, Petzold, residentes nos Estados U n 1. d o s d a A rn é r i. c a) p a r a "D ΙΞ RIV A D 0 S

DE TIAZOLIDINA.....DIOMA, E PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇSO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM"..

DESCRIÇÃO

ÂMBITO DA IMVENÇAO

A presente invenção refere.....se a novos derivadas de tiazalidina.....diona que possuem actividades hipo- glicérnicas e hi poli pi dê micas, aos processos para a sua preparação e âs composições farmacêuticas que os contêm para o t r a t a rn e n t o de diabetes., ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Têrn sido utilizados compostos de bigua- nida e de sulfonil.....ureia para o tratamento de diabetes..

Todavia, actualrnente, rararnente se utiliza compostos derivados de biguanida uma vez que provocam acidose láctica.. Embora os derivados de sulfonil-ureia possuam urna actividade hipoglicêrnica forte, frequentemente provocam grave hipogli- t • .cernia pelo que devem ser utilizados com precaução.. 1

QBJECTIVOS......DA......1MVEMCAO

Os investigadores da presente invenção efectuaram estudos profundos no sentido de descobrir compostos que possuíssem actividade bipoglicémica sem contudo apresentarem os inconvenientes, referidos antes.. Como resultado desse trabalho descobriram novos derivados de tiazolidina··-diona que possuem excelentes actividades hipoglicérnica & hipolipidêrnica.. Deste rnodo considera.....se cumprido o objeetivo da presente invenção. 0 objeetivo principal da presente inven..... çao consiste ern proporcionar novos compostos que não possuam os inconvenientes anteriorrnente referidos associados aos compostos derivadas de biguanida convencionais e aos compostos de sulfonil-ureia..

Estes e outros objectivos e vantagens da presente invenção tornar-se-ão- evidentes para os especialistas na matéria a partir do texto da memória descritiva seguin te..

SUMARIO......DA.......INVEN£SO ciona-se um (I) -

De acordo corn a presente invenção propor-derivado da tiazolidina~diona de fõrrnul a geral

em que o simboio. X representa um grupo- GII9 ou — CO, o simboio Q representa urn qi.., * U|Do Cl-lqCO-, CHoCH(OR)- ou CHoCOOH no caso de ° simboio X ,,v. z ^b^esentar o 2 τ· τ

çirupo CH2~» em que o radical R representa urn átomo de hidrogénio ou urn grupo acilo, ou o sirnbolo Q representa urn grupo CH3CH2-· no caso de o sirnbolo X representar o grupo --CQ..... urn seu sal farrnaceuticarnente aceitável ou urna sua fornia estereoisornérica pura..

A presente invenção proporciona tarnbérn uma composição farmacêutica para o tratamento de diabetes constituída por urna quantidade eficaz de urn derivado de tia-zolidina-diona de fórmula geral (l), ou urn seu sal farrnaceu-· ticarnente aceitável ou de urna sua forma estereoiso—rnérica pura..

DESCRIggg.PORMENORIZADA PA IMVENgAO

Corno exemplos de grupos acilo representados pelo radical R na fórmula geral (l) refere-se os grupos forrnilo, alquilo-carbonilo possuindo entre 2 a 6 átomos de carbono, por exemplo, os grupos acetilo, propionilo, iso-butirilo, pentanoilo, isopentanoilo, hexonoilo, etc.., aral-quil.....carbonilo possuindo 8 ou 9 átomos de carbono (por exem

plo, os grupos fenil-acetilo, fenil-propionilo, etc..), arii-carbonilo possuindo 7 ou 8 átomos de carbono (por exemplo, os grupos benzoilo, p-toluoilo, etc..) e semelhantes. Os grupos a r a I. q u i 1 ···· carfo o ni 1 o e ar i 1-car b ο η i 1 o p o d e rn eventual rn e n t e pos..... suir urn ou vários substituintes tais como os átomos de Inalo..... gêneo (por exemplo, os átornos de flúor, cloro, bromo, etc.), alcoxi inferior possuindo entre 1 e 4 átomos (por exemplo, os grupos rnetoxi, etoxi, etc..), trifluoro-rnetilo e semelhantes.. 0 d e r i v a d o d e t i a z o 1 i d i n a ·- cl i ona d e f ò r rnula geral (I) (adiante designado por composto (I)) possui urn átomo de azoto acidificante no anel da t::i..azo..LLd:ina e urn atorno de azoto alcanilizante no anel da piridina. b.rn consequência, o composto (I) cia presente invenção pode existir sob a forma de sal ácido ou de sal alcalino.. Como exemplos de sai© ácidos • refere-se os sais obtidos com ácidos inorgânicos tais corno u 3

ácido clorídrico, o ácido brornídrico, o ácido sulfurico, o ácido fosfórico e semelhantes e os sais obtidos com ácidos orgânicos tais como o ácido metano.....sulfônioo, o ácido tolueno .....sulfõnico, o ácido oxálico, o ácido rnalònico, o acido rnalei..... co, o ácido furnárico, o ácido succinico, o ácido tartárico, o ácido rnálico e semelhantes.. Corno exemplos de sais alcalinos refere.....se os sais farrnacologicamente aceitáveis tais como os sais de sódio, os sais de potássio, os sais de aiuminio, os sais de magnésio, os sais de cálcio e sernelhantes..

Como exemplos especifico© do composto (I) refere-se os seguintes: 5 [4 [2 (5 acetil 2 piridil)etoxi]benzil] - 2,4 ···" t i azo I. i. d i n a.....d i o na; 5.....[4.....[2.....[5-(1.....hidroxi.....etil).....2.....piridil] etoxi J --benzil J -2,4-tiazolidina-diona 5.....L 4.....[ 2.....[ 5 (1 - a c e t o xi......e t i 1.) 2 -· p i r i. d i 1 ] etoxi J.....benzil. J -2,4.....tiezolidina.....diona; 5.....|„ 4.....[, 2.....[ 5- (1.....pr opion i.I.--oxi-e t ) ---2-- P i r i d i 1J e t o x ::i„ j - benz i 1J -2,4--1 iaz ο 1 i cl i n a -- d i ona; S-1.4.....[ 2--· L 5.....(1-butir il.....oxi--· etil) --2-- piridil]etoxi.]--benzil]-2,4--tiazolidina-cliona 5.....[ 4.....1.2- [. 5.....(1.....isobutiril.....oxi.....etil) -2-~ piridil ] etoxi ] --benzil ] -2,4--tiazolidina--diona;; 5.....1.. 4-1.. 2.....[ 5.....(1-valer il-oxi.....etil).....2..... piridil]etoxi].....foenzil].....2,4.....tiazolidina-diona S--1.. 4.....L 2.....L 5™ (1.....iso valer il.....oxi.....etil).....2..... piridil J etoxi ].....benzil ].....2,4--t iazolidin a.....diona .... 4 CQtBSOBHttl sffWWeWMBSlHBB*

5-[4 [2 [5-(1 pivaloil-oxi etii) 2 piriclil ] etoxi ].....benzi.].. ] --2,4-tiazolidina.....diona 5- [ 4- [ 2- [ 5- (1-ben zoil-oxi-etil) --2--piridil]etoxi. 3--benzi.].. ] -2.,4--tiazoli.dina--di.ona 5.....[ 4- [ 2- (5-ear boxi-rnetil-2·-pir idil) etoxi]-benziiJ-2,4-tiazalidina-dionae

J 5-[4-[2-(5-etil-2-piridil)-2-oxo-etoxi3-benzil3-2,4-tiazolidina-diona.

Us compostos (I), os sais tarmacolo-gioarnente aceitáveis ou as suas formas esterioisornéricas puras possuem actividades hipoglicérnicas e hipolipidérnicas.. Além disso, os compostos (I), os seus sais farmacologicarnente aceitáveis mesmo nos casos em que se administrou o composto obtido no Exemplo 1 ou o composto obtido no Exemplo 2 adiante descritos, por via oral a morganhos segundo uma dose correspondente a 300 mg/Kg, não se observou qualquer efeito letal. Em consequência, os compostos (I), os seus sais farrnaco-logicamente aceitáveis ou as suas formas estereoisoméricas puras podem ser utilizados para o tratamento de diabetes de mamíferos incluindo o© seres humanos na sua forma simples ou combinando-os com veiculos, excipientes, cargas inertes e semelhantes farrnacologicarnente aceitáveis

Norrna 1 men te os cornpostos (I) , os seus sais farrnacologicarnente aceitáveis ou as suas formas estereoisoméricas podem ser administrados por via oral, por exemplo, sob a forma de comprimidos, capsulas incluindo ascãpsulas macias e as micro.....cápsulas, põs, grânulos e semelhantes,. Se necessário também podem ser administratdos por via parentêrica sob a forma de soluções injectáveis, supositórios, grânulos ou semelhantes.. Mo caso da administração oral é preferível proceder a essa administração uma ou - 5

em que o radical R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e o simbolo Y representa um grupo rernovivei-

Como exemplo de grupos alquilo inferior representados pelo radical RJ" refere-se aqueles que possuem entre 1 e 4 átomos de carbono tais como os grupo© metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo e semelhantes.. Em particular considera-se preferenciais os grupos alquilo inferior que possuem entre 1 e 3 atamos de carbono. Como exemplos de grupos removíveis representados pelo simbolo Y refere-se os átomos de halogêneo (por exemplo, os átomos de cloro, bromo, iodo) e semelhantes.. A remoção do composto (II) corn tio-ureia efectua-se normalmente num solvente tal corno os álcoois (por exemplo, o metanol, o etanol, o propanol, o 2-propanol, o butanol, o isobutanol, o 2 rnetoxi etanol ou semelhantes), o dirnetil.....sulfóxido, o sulfolano ou semelhantes.. ^ temperatura de reacçao está normalmente compreendida entre 20 e 180°C e de preferência está compreendida entre 50 ^ -[58°0 quantidade de tio-ureia que se deve utilizar varj a F,ntre "i e 2 mole por mole do composto (II) „ Nesta reacçao ç]era....SFJ ácido brornidrico corno sub produto ã medida que a rearçao evo] ui

Sendo assim, a reacçao pode ser efectuada e rn

Presença de um agente de desacificaçao tal corno o- acetato ' de sodxo, o acetato de potássio- ou semelhantes para capi·,, - · . 1 ‘'Urar o acido brornidrico.. Morrnalrnent® utiliza.....se n agente de , " desacxfxcaçao numa proporção variável entre 1 e 15 mole do imposto (II) _ '“Ssta reacçao. F“ acu 11 a t i v a rn e n t e é possiv e 1 i s ο 1 ar o c o rn p o s t, r 1 r ·» τ \ (III), mas também è possível utiliza-lo no passo seguinte ácida sern o ter isolado previamente..

Preparou-se o composto (III) recorrendo a da hidrolist; A hidrólise do composto (IT'm c i 11) efectua-se norinalmen te num solvente adequado ern presença rir··, - - agua e de um ..... 7 -

á c i. cl o rn :i neral. C o rn o e x e rn p 1 o s de s o 1 vente© r e f ere--se aque 1 e s que são utilizados na reacçao do composto (II) com o tio..... ureia„ Como exemplos de ácido mineral, refere .....se o acido clorodrico, o ácido brornidrico, o ácido sulfurico e semelhantes., A quantidade de ácido mineral. que se deve utilizar varia entre 0,1 e 20 mole e de preferência entre 0/2 e 10 mole por um 'mole d e c o rn p o s t ο (III) .. Mormalrnen te adiciona.....se a água com e x c e s s o a b u n d a n t e.. Esta reacçao efectua-se normalmente sob condições de aquecimento suave ou intenso.. A temperatura de reação varia normalrnente entre 60 e 150°C„ 0 tempo de aquecimento está normalmente compreendido entre várias horas e eventual.mente rnais de 20 horas.. (2) Produção do composto (I) em que o simbolo X representa um grupo -CH2“ e o sirnbolo Q representa um grupo CHq^CO.. Γ-ste composto (1.....2) pode ser produzido de acordo com o esquema 2..

OH CH, CH * -CH * “0-^^-CH t-ÇH—Ç=0

H

II 0 (1-1)

Oxidação

-> CH

II 0 (1-2) A oxidação pode ser efectuada de acordo , com um método conhecidoComo exemplos refere-se ,a oxidação | com dioxido de manganês, a oxidação com ácido crórnico (por ..... 8

exemplo„ utilizando o complexo constituido por oxido de crómio (IV) /piridina) , a oxidação com dirnetil-sulf óxido e semelhantes (veja.....se Shin Jikken Kagaku Koza, Vol... 15 (1.....1) , (I.....2), editado por Japan Chemical Society, Maruzen Shuppan, 1978)..

Por exemplo, no caso de a oxidação de efectuar com dimetil—sulfóxido, para melhor executar essa oxidação recorre-se normalmente a um solvente inerte tal como o clorof ôrrnio, o dicloro.....metano, o benzeno, o tolueno ou semelhantes., e possível utilizai—se o dimetil sulf óxido corno solvente.. Efectua.....se a oxidação em presença de um reagente electrof ilico tal corna o anidrido acético, o anidrido fosfórico, a diciclo—carbo.....di.....irnida , o cloro ou semelhantes. A reacçao efectua se normalmente· a urna temperatura compreendida entre .....100°C e +80OC.. 0 tempo de reacçao varia entre 0.5 e 50 horas aproxirnadarnente . (3) Produç:ão do composto (I) em que o sirnbolo X representa o grupo .....CHg..... e o sirnbolo Q representa o grupo CHqCOÍOR)..... e o radical. R é diferente de urn átorno de hidrogénio.

Este composto (I.....3) pode ser preparado de acordo com o esquerna 3..

OH

Y 0

reacçao de acilaçao efectua—se norrnaimente fazendo reagir o composto (I—1) com urn agente de acilaçao num solvente adequado e ern presença de urna base. torno exemplos de solventes refere-se os esteres tais córno o acetato de etilo e semelhantes, os hidrocarbonetos aromáticos tais como o benzeno, o tolueno, o xileno e semelhantes, os eteres tais como o eter dietilico, o eter di-isopropilxco, o tetra h i d r o f u r a η o , o dio xa η o e s e me 1 h a n t es , a s c ca t o n as tais como a acetona, a metii—etil cetona e semelhantes., tas hidrocarbonetos clorado© tais corno o dicloro—metano, clorofórmio, o tetracloreto de carbono e semelhantes, a diinetil-torrnamxda e semelhantes. Como exemplos de agentes de cicilaç:a'o refere-se o ácido fõrrnioo fâ os aniclridos de ácidos e us haieios de ácidos derivados de ácidos carboxilicos alifáticos, artil-alxfáticos e aromáticos.. Como exemplos de á o 1 dos c a r b o x ::i, 1 i c o s a I. ;:i.. f á t i o o s r e f e r e .....se aqueles que possuem entre 2 e 6 atornas de carbono tais corno o ácido acético, o acido propiònico, o ácido butinico, o ácido isobutinico, o ácido vaiérico, o ácido isovalêrico, o ácido hexanoico e semelhantes. Corno exemplas de ácidos carboxilicos anil-ai.il áticos refere-se aqueles que possuem 8 ou 9 átomos de carbono tais corno 0 ácido fenil-acético, o ácido fenil-propionicu e semelhantes. Corno exemplos de ácido© car buxilloos ararnátiCQS refere.....se aqueles que possuem 7 ou 8 áLurnu.» de carbono tal.© como o ácido benzóico e semelhantes. Lsses aneis aromãtj,cos podern ser substituídos por um ou vários substituinte© tais corno os átomos de halogéneo (por exemplo, os átomos de flúor, cloro., bromo ou semelhantes) ou grupa.» uicoxi inferior que possuern entre 1 e 4 átomo© de carbono (por exemplo, grupos rnetoxi, etoxi ou semelhantes), o grupo trlf luoro-metil ou semelhantes.. A quantidade de agente de acilaçao que se deve utilizar varia normalmente entre 1 e 10 mole, de; preferência 1 ou 2 rnole por 1 mole do composto (1-1). Corno 10 exemplas de bases refere.....se as a mi. nas tais corno a piri.di.na, a trietil.....amina e semelhantes, os carbonatos e os bicabornatos 'tais como o carbonato de sódio, o carbonato de potássio, o bicabornato de sadio, bicabornata de potássio e semelhantes. A quantidade de base que se deve utilizar é normalmente igualou excede bastante a quantidade de agente de acilaç:ão utilizada, No caso de se utilizar como base a piridina, então é possível utilizar o excesso abundante de piridina como solvente, A reacção efectua-se a uma temperatura compreendida entre -2®°C e +40°C. 0 tempo de reacção esta normalmente cornprendido entre 10 minutos e 24 horas. (4) Produção do composta (I) em que o sim bolo X represente o grupo .....e o sirnbolo Q representa o grupo CHgCOOH,

Este composto (I.....4) pode ser preparado de acordo com o esquema 4»

CH.-ÇHCOOR1 (IV)

Tioureia

YNH 00 líidrolise ácida > HOOC-CH?

S NHY 0 a-4) ern que o sirnbolo ΙΙ,ο Y possui as signifi caçoes definidas antes.

A reacçao do composto de fórmula (IV) com ti o--ureia pode ser efectuada por um processo análogo ao d e s c r i to r e 1 a t i v a rn e n t e á . reacçao do c o rn p o s t ο (II) c o rn t :L o -ureia para proporcionar o composto (V).. A hidrólise acida do composto (V) pode ser _efectuada por um processo idêntico ao descrito relativamente à hidrólise do composto (III)_ (5) l-Voduc;:áo do composto (I) em que o símbolo X representa o grupo .....C0- e o sirnbolo Q representa o grupo CH gCH 2~"

Este c o m p o st ο (1 5) pode ser- preparad o d e acordo com o esquema 5.. CHsCH: i n

Oxidação N-CO-CHiO-ç VcHj-ça-Ç-0

'-' '-' S^NH 1 0 (1-5) A oxidação pode ser efectuada por um processo idêntico ao descrito relativamente à oxidação do 'composto (1.....1) para proporcionar o composto (1-2),. 0 composto (I) ou um seu sal ou uma sua forma estereoisomérica assim obtido pode ser isolado e purificado recorrendo a técnicas de separação e de puruficaçao conhecidas tais como a concentração, a concentração sob pressão reduzida, a cristalização, a recristalizaçao, a dissolução num solvente diferente, a crornatografia ou semelhantes 12

pode ser U material de partida produzido de acorda com o. Esquema 8.

O u OH ch,-^>ch,

H (VI)

HCHO fO»°·

Redução Ca La 1 i t i ca

OtfaHOi, HY ii)CH,*CHC00R‘ ch3och,ci CH3OCH1O ΟΗαάί-^^-ΟΗ: (VII) CH,0CH,0 CHatCH (VIII) CHaOCHjO CH,-CH-/"^-CH,-CHa-0^ /) HO, (IX) CHaOCH xO CH, “CH-^% CH, -CH x x H (X) CKaOCHiO CH, -C9-<^- CH, -CH, -0<^-CH, -ÇHCOOS1 ff Y (XI) 13

ern que C) sirnbolo Y possuj. as significações definidas antes. A conversão do composto (VI) nurn composto (VII) pode ser efectuada fazendo reagia o composto (VI) corn éter cloro.....metilico em presença de hidreto de sódio, de hidróxido de sódio, de hidroxido de potássio ou de compostos semelhantes. A reacção pode ser efectuada num solvente tal como a dirnetil.....forrnamida, o dirnetil-sulf óxido, o tetra- hidrofurano ou compostos semelhantes a uma temperatura compreendida entre -20°C e -1-60°C.. Depois faz-se reagir o composto (VII) com forrnalina a uma temperatura compreendida entre 100°C e .180°C para proporcionar o composto (VIII). A conversão do composto (VIII) num composto (IX) efectua-se fazendo reagir o composta (VIII) com 4.....fluoro.....nitro.....benzeno em presença de hidreto de sódio, de hidróxido de sódio, de hidroxido de? potássio ou de compostos semelhantes. A reacção pode ser efectuada nurn solvente tal como a dirnetil-f ormarnida, o dirnetil-sulf óxido, o tetra hidrofurano ou compostos semelhantes a uma temperatura compreendida entre -20°Ό e +80°C. A hidrogenaçao catalítica do composto (IX) pode ser efectuada por exemplo, utilizando paládio-ern-carvâo como catalisador de acordo com um processo convencional para proporcionar o composto (X). A conversão do composto (X) num composto (XI) efectua-se submetendo o composto (X) a uma reacção de diazotação em presença de um acido halídrico seguindo-se uma reacção de arilação conhecida pela designação de arilação de Meerwein em que faz reagir o composto de grupo diazo com ácido acrílico ou oorn um seu ester ern presença de urn catalisador- de cobre (por exemplo, o Óxido cuproso, o óxido cúprico, o cloreto cuproso, o cloreto cúprico, o brometo cuproso, o brometo cúprico, etc.). 0 composto (IV) pode ser produzido de acordo com o Esquema 7. ο

Neste processo, o composto (XV) preparado de acordo com urn método análogo ao descrito relativamente a produção do composto (IX) reage com urn acido parei proporcionar o composto (XVI) ·· Lfectua.....se esta reacçao em presença de urn ácido tal como o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico ou ácidos semelhantes, num solvente contendo água e a uma temperatura compreendida entre 0°C e 100°U.. Procede—se á coloração do composto (XVI) com cloreto de tionilo para p r o p o r c i o n a r o c o rn p o s t ο (XVII) .. D e p o i s f a z - se r e a g i r o composto (XVII) corn cianeto de potássio (ou cianeto de sódio) num solvente tal como a cetona, o dioxano, a N, N-dirnetil..... forrnarnida, o dirnetil-sulf óxido ou semelhantes a uma temperatura compreendida entre 0°C para proporcionar o composto (XVIII).. Seguidamente submete»-36 o composto (XVIII) a uma redução catalítica de acordo corn urn método idêntico ao descrito para a preparação do composto (IX) proporcionando o composto (IV) „ 0 material de partida do Esquema 5 anterior é conhecido e encontra-se descrito na patente norte-americana nE 4582839,. A experiência a seguir descrita demonstra que o composto (I) da presente invenção possui .exce..Lentes a c t i v i d a d e s h i p o g 1 i c é rn i c as e h i po 1 i p i d é rn i c a s..

EXPERIÊNCIA

Actívidades hipoglicémicas e hipoli-pidérnicas nos rnorganhos.

Misturou-se os compostos de ensaio corn dieta alimentar laboratorial (CE-2, Clea Japan Inc_, Tóquio, Japão) numa proporção correspondente a 0.005% ern peso..

Forneceu—se essa mistura alimentar livrernente a rnorganhas da estirpe KKA^ (machos eorn 9 a 10 semanas de idade) durante 4 dias. Durante esse periodo a água também foi administrada .livrernente.. Recolheu-·se depois o sangue do plexo venoso orbital. Determinou se o nivel de aç:ucar no sangue de acordo com o método da oxidase da glicose.. Determinou.....se também o nivel lipidico do plasma por via enzimática utilizando um estojo Cleantech TG.....S (latron, Tóquio, Japão) .. Os resultados obtidos estão agrupados no quadro 1„ Esses valores representam a redução p e r c e n t u a1 r e 1 a ti v a rn e n te a o s grupos con trolo.. QUADRO 1 COMPOSTO (EXEMPLO N2) AC TIV.IDADE HIPOGLICÉMICA (%) ACTIVIDADE HIPOLIPIDÉMICA (%) 1 46 5 2 56 43

Conforme se torna evidente a partir do quadro 1, o composto (I) da presente invenção possui excelentes aetividades hipoglicernicas e hipolipidernicas e é utilizado como agente terapêutico para o tratamento de diabetes, hipèrlipidernia e doenças semelhantes..

Por outro lado o composto (I) da presente invenção não provoca nenhuma acidose láctica, nern hipoglicémia grave..

Conforme descrito antes, de acordo com a presente invenção, proporciona-se novos derivados de t i. a z o ..l. i d i n a—d i o n a o u c o r r e s p o n d e n t e s s a i s o s q u a i. s p o s s u e rn excelentes aetividades hipoglicernicas e hipolipidernicas sem P r o v o c a r e rn a c i d o s e 1 à c t i ca n e rn h i p o g i c é rn i a .. 1.7 deferência invenção e limitação,.

Os exemplos seguintes e as exemplos de adiante descritos ilustram melhor a presente com rnais pormenor rnas não constituem qualquer EXEMPLO 1

Preparou-se uma mistura de 2-bromo.....3-[4..... L 2- [. 6- (1-metoxi-rnet oxi-etil) —2-pir idil ] etoxi ] f en il ] pr opian o de metilo (27,0 g), de tio-ureia (4,6 g), de acetato de sódio (4,9 g) e cie etanol (250 ml.) e aqueceu-se ao refluxo dureante 4 horas.. A mistura de reacção adicionou.....se ácido clorídrico 2N (250 rní) .. Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 20 horas e depois concentrou-se sob pressão reduzida.. Neutralizou-se o residuo corn uma solução aquosa saturada de bicabornato de sódio e depois extraiu—se corri acetato de etilo.. Lavou—se a camada de acetato de etiío corn agua, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida.

Obteve.....se deste modo um resíduo oleoso que foi submetido a crornatografia em coluna sobre gel de silica.. Efectuou-se a eluição de uma fraoção com uma mistura de clorofõrmio/metanol (40:1, v/v) para proporcionar 5-[ 4 ····[ 2-[5-(1-hidroxi-etil) -2..... piridilj etoxi ]benzilj 2,4 tiazolidina diona (14 ,.8 g, ren dimento: 66%). Este composto impuro recrisbalizou a partir de etanol para proporcionar prismas incolores, p .. f.. 1.55-158 ° C..

Analista elementar para l/iC^H^OH,

Calcd.. :: C, 61.00; H, 5.65; |\|, 7.30

Encontrado: C, 60.87; H, 5..70: N. 7.31 EXEMPyi.2

Adicionou-se anidro acético (25 ml) a uma solução de 5- [ 4- L 2-1.5- (1-hidroxi-etil) -2- piridil ]etoxi]ben zil J -2,4-tiazolidina-diona (8,7 g) ern dirnetil-sulfóxido (100 ml). Deixou-se a mistura ern repouso a temperatura ambiente durante 4 dias.. Verteu-se a mistura de 18

reacção ern água e extraiu-se com acetato de atilo - Lavou-se a camada de acetato de ©tilo com agua, secou.....se sobre sulfato de magnésio anidro © concentrou.....se sob pressão reduzida,.

Submeteu.....se o resíduo oleoso a crornatografia em coluna sobr© gel de silica. h'.f ectuou.....se a eluição de urna fracção utilizando uma mistura de clorofôrrnio/rnetanol (100:1, v/v) para proporcionar- 5-[4-[2-(5~acetil-2~piridil) etoxi]benzil]..... 2,4.....tiazoliclina.....diona.. Este composto impuro recristalizou a partir de etanol. para proporcionar prismas incolores, P.f. 114-115*8-

Análise elementar para : 6-(.91+10^2¾^ -*·/^^Ι'^ΟΗ,J Calcd.: C, 61 ..325 H, 5.15; N, 7.33 Encontrado:: C, 61.40; H, 5.08; N ·, ?«43 EXEMPLO 3 D i s s o 1 v e u ···· s e o o o m p o s t o 5 — 1.21- —1„ 2 — L 5 - (1 — hidroxi-etil).....2.....piridil]etoxi]benzil].....2,4-tiazolidina-diona (0.3 g) numa mistura de ácido cloridrico/etanoi. (25%, .1 ml).

Agitou.....se a solução à temperatura ambiente durante 30 ininutis e procedeu.....se â filtração dos cristais precipitados.

Esses cristais r©cristalizaram a partir de etanol parei proporcionar cloridrato do composto 5-1..4-1..2-1..5.....(1.....hidruxi. etil) --2~piridil]etoxi]benzil]--2,4-tiazolidina-diona ( 0 .. 21 9, rendimento: 62%) com o aspecto de prismas incolores, P-1~ 212-213*8.

Análise elementar para:: L-| 9H20N2U4^" HCl-1/4 C2H5OH,

Calcd. :: 8, 55 .. 7:1:: H , 5.39; N6.66 Encontrada: 8, 55..75; H, 5.36; IM, S.77 EXEMPLO......4

Preparou-se urna mistura de 5—[ 4— [ 2— [ 5— (.1— hiciroxi-e til)-2-piridil]benzilJ-2,4.....tiazoiidina-diona 1/4 de etanol. (384 mg), de anidrido acético ¢0..5 mi) e de piridirici (5 ml) e agitou-se â temperatura ambiente durante .1.2 horas.. 19

Apôs a adição de agua (5 ml)» concentrou—se a rnistura sob Pressão reduzida e procedeu-se á 1'i.itraçao dos compostos Remanescentes.. Esses cristais recristalizararn a partir de uma mistura de acetato de etilo/hexano para proporcionar 5—1..4—|.. 2— l. 5- (1-acetoxi-etil) -2-piridil J etoxi .J benzil J -2,4-tiazolidina-diona (345 mg, rendimento de:: 83%), com o aspecto de prismas incolores, p .. f.. 143-144°C..

Análise elementar para::

Calcd. : C, 60.85; H, 5..35; M, 6..667 Encontrado:: C, 60..73; H, 5..45; N, 6,.79 EXEMPLO 5

Preparou-se urna mistura de 5-[4-[2-(5- c i a η o - m e t i 1 -·- 2 ···· p i r i di 1) e t o x i ]be η zi 1 ].....2.....imino-4-tiaz o 1. i d i n a..... diona (2..3 g) & de ácido clorídrico 4M (100 ml) e aqueceu-se ao refluxo durante 24 horas e depois concentrou.....se sob pressão reduzida.. Neutralizou-se o residuo com urna solução aquosa saturada de bicabornato de sódio- e acidificou-se adicionando-lhe ácido acético. Procedeu.....se ã filtração dos cristais precipitados e â sua dissolução numa rnistura com acetato de etilo (200 ml)/metanol (200 ml). Lavou—©e a solução resultante com água e secou-se sobre sulfato de magnésio e a seguir destilou-se o solvente para proporcionar .....I- 4“ I··2.....(s.....carboxi-met.il.....2-piridil) etoxi ] benzil ] -2,4-tiazoli- dina-diona (1,9 g, rendimento; 79%)„ E©te composto re..... cristalizou-se a partir de etanol para proporcionar prismas incolores, p.f. 144-145<;>C..

Análise elementar para:: C-| gΗ··| gN2(¾ S,

Calcd'.. :: C, 59 .. 06 ; H , 4.. 70; N , 7.. 25 Encontrado:: C, 58.89; H, 4..69; N, ?..0g EXEMPLO 6

Preparou-se uma mistura de 5-..[4~·[2-( 5-etxi-2-piridil) -2-hidroxi-etoxi ] benzil ] ,4-tiazolidina-diona 20

1/2 CpHgOI-l 396 mg), de anidrido acético (1.5 ml) e de dimetil-sulfoxido (4 ml) e agitou-se â temperatura ambiente durante 5 horas e depois verteu-se ern água. Extraiu-se a mistura corn acetato de etilo. Lavou-se a carnada de acetato de etilo com água e secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida. Obteve—se um resíduo oleoso que foi submetido a crornatografia em coluna sobre gel de silica. Efectuou-se a eluiçâo de uma fracção utilizando u rn a rn i s t u r a d e c 1 o r o f ò r rn i o / m e ta η o 1 (10 0 :: 1, v / v) p a r a p r o— p o r c ::i. o n a r b.....L 4 -· L 2 - (b - e t i..L—2.....p i r i d i 1) 2 ·· o x o - e t o x i J Ir.) e \rz i 1 ] - 2,4 - tiazolidina-diona (75 mg, rendimento;: 20¾).. Este composto recristalizou-se a partir de uma mistura de acetato de etilo/ /hexano para proporcionar prismas incolores, p.f. 148-149°C.

Análise elementar para: CjgH] .8|s|2°4S·'

Calccl.. : C, 61.61; H, 4.90; N, 7.58 Encontrado: C, 61.39; H, 4.91; N, 7.37 EXEMPLO 7

Preparação de comprimidos d e e o rn p r i rn i d o s 100 g 50 g 15 g 44 g 1 9

Procedeu-se á preparação de acordo com a formulação seguinte. (1) solvente de 5.....[. 4- [ 2- [ 5- (1-hidroxietil) - -•2.....piridil ] etoxi ] benzil ].....2,4-tiazolidina..... .....d i ona. 1 /4 e t a η ο II............................................. (2) Lactose (3) Amido de milho ....................................... (4) Carboxi-rnetil-celulose de sódio (5) Estear ato de magnésio .......... .. 1000 comprimidos ..... 21.0 g A totalidade dos ingredientes (1), (2) e (3) e ainda 30 g do ingrediente (4) foram amassados com água. . Secou-se a mistura no vácuo e depois efectuou.....se a • granulação. Misturou-se os grânulos obtidos com 14 g do 21

ingrediente (4) e corn 1 g do ingrediente mistura resultante numa máquina de fazer ©ido obtidos 1000 comprimidos com 8 mm de 100 rng do ingrediente (1) por comprimido.

Exemplo 1de referencia

Adicionou-se urna solução oleosa de hidreto de sódio (80%, 7.0 g) , sob arrefecimento corn gelo, a uma solução de 5- (1-hidroxi-etil) -2-metil.....piridina (20..0 g)

ern N,Μ-dimetil-forrnarnida (120 ml) .. Agitou-se a mistura durante 15 minutos. Depois adicionou-se eter clorometil-rnetilico (14.1 g) gota a gota e à rnesma temperatura. Agitou-se ainda a mistura de reacção durante 30 minutos sob arrefecimento com gelo. Verteu-se a mistura em água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou.....se a camada de acetato de etilo com água, secou.....se ©obre sulfato de magnésio anidro e submeteu-se a destilação sob pressão reduzida para proporcion ar 5-(1-metoxi-metoxi-etil) -2-metil-piridina (21..5g , rendimento;: 81%). P-e. 78-80°C/0„8 rnmHg..

Exemplo 2 de._referência

Preparou—se urna mistura de 5.....(1.....rnetoxi.....

(5)„ Comprimiu—se a c o rn p r ::i.. rn i dos te n d o d iâ rne t r o con t e n d o metoxi-etil)-2-metil-pi^idxna (2..L.0 g) e de forrnalina (37 % aq ΗΠΗ0. '14 1 g) e adoeceu.....se a uma temperatura compreendida

Pnt,re Ί.50°Π e 160 °C durante 8 horas ern tubo fechado. Concentrou-se a mistura de reacção sob pressão reduzida e depois submeteu-se o residuo a cromatografia ern coluna sobre Πρλ"| de si "I i ca.. Ef ectuou.....se a eluiçao de urna f racção uti- lizando com eluente uma mistura de clorofórm±0/metanol (2S:1, v/v) para proporcionar 2-[5-(l-metoxi-rr.etoxi.etil)_2_piridil] etanol (7.8 8. rendimento: 32%) com o aspecto de um óleo. RMN (Ó ppm em C[)C13):!-··49 (3H, d, J=7Hz) , 3.01 (2H, t, J=6Hz)v 3.36 (3H, s). 4.03 (2H, t, j=6Hz). 4.53 (1H, d, J=7Hz) , 4.61 (1H, d, J-7Hz) , 4.77 (lll, cU J=7Hz) , 7.15 22 (11-1., dJ“8Hz) , 7..62 (1H„ dcl.,J=2Hz) .. J=8 2Hz.) ., 8..46 (1H,

Exemplo 3 de referência A d :.i o :i ο η o u ·· s e a u ma s u s p e n s ao d e h i. d r e to de sódio ern óleo (60%, 16 g) em pequenas quantidades, sob arrefecimento com gelo, a uma solução de 2.....1..5--(1.....rnetoxi- metoxi-etil).....2-piridil J etanol (7,5 g) e de 4.....f luoro-nitro..... benzeno (5..0 g) em N, N-dirnetil·--f orrnarnida (50 ml) .. Agitou-se a mistura de reacçrao sob arrefecirnento com gelo durante rnais 1 hora, verteu-se em água e extraiu-se com acetato de etiio..

Lavou-se a camada de acetato de etiio com agua, secou se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou-se sob pressão reduzida.. Submeteu.....se o resíduo oleoso a cr orna togr afia em coluna sobre gel de silica.. Efectuou-se a eluiçao de uma fracção utilizando como eluente uma mistura de c 1 o r o f õ rτη i o / rn e t a η o 1 (4 0:: 1, v / v) p a r a p ropor c i o nar 5 (1 rnetoxi-rnetoxi.....etil) -2--[2-( nitro-fenoxi) etil Jpiridina (8.. 4 g, rendimento: 71%) com o aspecto de um óleo.. RMN (S pprn :.i..n CDCI.3) :: 1.49 (QH, d, J= 7 Hz) , s= co co (211 „ t. J —6Hz), 3.. 36 (3H, s), 4,48 (21-1, t, J:::::6Hz) , 4.. 52. (1H, d, J=7H z), 4,62 (1H„ d, J=7Hz), 4,79 (1H, d, J" ·?Hz) , 6,97 (21-1, d. J-9Hz). 7.. 25 (1H , d, J'“8Hz) ., 7.64 (1H, d d, J— 8 e 2Hz), 8 „18 (2H, d, J= 9 Hz) „ 8,53 (1H, d. J=2Hz) ..

Exemplo......4......de......referencia

Preparou-se uma mistura de 5.....(l.....rnetoxi..... rnetoxi-etil) 2-1„ 2 (4 nitro-f enoxi) etil ] piridina (8,2 g) , de 5% de paládio—em—carvão (humedecido a 50%, 0,8 g) ® de acetato de etiio (100 ml) e submeteu.....se a redução catalítica â temperatura ambiente e à pressão normal. Filtrou.....se o catalisador e concentrou—se o filtrado sob pressão reduzida.. Dis..... solveu-se o resíduo oleoso numa mistura de acetona (80 ml)/ácido bromidrico (47%, 16,9 g) .. Preparou se uma solução de nitrito de sódio (1.9 g) em agua (5 ml) e adicionou-se 23 gota a gota a uma temperatura compreendida entre 0°C e 5°C.

Agitou.....se a mistura de reacçao â temperatura de 5°C durante rnais 20 minuto©.. Depois adicionou-se-lhe acrilato de rnetilo (12.,7 g) e aqueceu·-se a mistura resultante à temperatura de 37°C.. Enquanto se agitava a mistura vigorosamente adicionou-se-lhe oxido cuproso (0-3 g) em pequenas quantidades.. Depois de ter cessado a libertação de azoto concentrou.....se a mistura de reacçao sob pressão reduzida.. Alcalinizou.....se o resíduo com urna solução concentrada de NH4OH e extraiu-se com acetato de etilo„ Lavou-se a camada de acetato de etilo com água,, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e concentrou.....se sob pres são reduzi da.. Submeteu-se o resíduo oleoso a cromatograf ia em coluna sobre gel de sílica.. Efectuou.....se a eluiçao de uma fracção utilizando como eluente uma mistura constituída por éter/hexano/trietil-amína (25::25:1, v/v) para Proporcionar 2- --bromo-3- [ 4- [ 2- [ 5- (1.....rnetoxi-metoxi-etil).....2-pir i.di.11 etoxi ] f©- nil]prop;ionata de rnetilo (5..6 g, rendimento: 50%) Com o aspecto de um óleo.. RMN (δ pprn em CDC13): 1-48 (3H, d. J=7 Hz) , 3.1-: 3.4 (21-1, rn) , ’ 3.. 24 (21-1, t. X CD 1! *“3 z), 3.36 (31-1, s) , 3.71 (3H, s) , 4. 33 (21-1, . t, J-=6- 1-lz) , 4.53 (1H, d. J=7 Hz) , 4.. 61 (1HV d. J=7 Hz) , 4 .. 5-4 -7 (1H, rn) , 4.77 (1H, q. J-6 Hz) , 6.. 83 (2H, d, J-9 Hz), 7. .09 (21-1, d, J= 9 Hz), 7-245 (11- 1, d, J--8 Hz), 7 - 61 (11·· 1, dc 1, J —B c 3 2 l-lz), 8.. 50 (1H,d, J=2 Hz).

Exemplo......5......de......referência

Preparou.....se uma solução de e-rnetil-nico- t ::L n a t o cl e m e t i I. o (4 5.. 4 g) e rn tetra.....h i d r o f u r a η o (50 m χ) e a c| .j..... cionou-se gota a gota a uma suspensão de hidreto de alumínio e litio (LiAlH'4, 9^ ern tetra hidrofurano (250 rnl) â tern per atura ambiente.. Agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante rnais 1 hora e adicionou.....se-lhe água (30 ιηχ) gota a gota sob arrefecimento com gelo.. Procedeu-se à filtração dos produtos insolúveis e concentrou.....se .0 filtrado.. Destilou-se o 24 - resíduo sob pressão reduzida para proporcionar 6.....rnet.il.....3-pi- r ::i. d i 1 -· rn e t a η ο I. (31 g , r e n d :i. rn e n t o :: 8 4 %) , p.. f.. 98.....100 ° (..! / 0.. b rn rn H g.

Exernplo6 de referência

Dissolveu-se uma quantidade do composto 6 - rn e t i 1 3 p i ri d i 1 -rnetan o 1 (30..8 g) em tetra h i d r o f urano (200 ml) e adicionou-se.....lhe uma suspensão de hidrato de sódio em óleo (60%, 11 g) .. Agitou.....se a mistura sob arrefecirnento com gelo durante 30 minutos. Depois adicionou.....se gota a gota éter clorornetil-rnetxlico (22., 1 g) sob arref ecirnento com gelo e manteve.....se a mistura sob agitação durante rnais 1 hora.. Ver..... teu.....se a mistura ern água e extraiu.....se corn acetato de etilo..

La vou-se a carnacla de acetato de etilo corn água, secou.....se so..... bre sulfato de magnésio e depois destilou-se o solvente sob p r e s s ã o r e d u z i d a piara p r o p o r c i o n a r 5 rn e t o x i rn © t i 1 2 rn e t i 1 piridina (31. g, rendimento:: 74%), p.. o. 85.....87ΰΟ/0.5 rnrnHg,.

Exernplo......7......de referência

Prepiarou.....se urna mistura de 5.....rnetoxi.....meto- xi-rnetil.....2.....metil-piridina (30..5 g) e de forrnalina (37% aq .. , HCDH, 22... 2 g) e aqueceu.....se ern tubo fechada a urna temperatura compreendida entre 150°C e 1G0°C durante 8 horas.. Concentrou..... se a mistura da reacçao sob pires são reduzida e submeteu.....se o resíduo oleoso a crornatografia em coluna sobre gel de sílica. Efectuou-se a eluiçao de urna fracçao utilizando corno eluente uma mistura de clorofôrrnio/metanol (20::1, v/v) para propor..... cionar 2 (5 rnetoxi metoxí-rnetil 2-piridil) etanol (11 ..8 g, rendimento:: 33%) corn o aspecto de urn óleo. RMN (6 pprn em CDC13) 3..02 (2H, t„ J=6 Hz) , 3.. 41 (3H, s) , 4..02 (2H, t. J= =6 Hz) , 459 (21-1, s), 4..71 (2H, s), 7 .. 16 (1H, d, J: =8 Hz), 7.. 64 (1H, d d, J=8 e 2 Hz), 8.. 48 (UI, d, J= -2 Hz)..

Exemplo 8 de referência

Preparou—se- uma solução de 2.....(5-rnetoxi- --rnetoxi-metil 2-piridil) etanol (11.. 6 g) e de 4-f luoro-nitro- benzeno (8-5 g) em N,N.....dirnetil-forrnamicla (100 ml) e adicio nou—se-lhe diversas porções de urna suspensão de hidrebo de sódio etn óleo (60%, 2.8 g) sob arrefecimento com gelo,,

Agitou.....se a mistura de reacçêío sob arrefecimento corn gelo durante rnais 1 hora, verteu-se em água e depois extraiu—se com acetato de etilo.. Lavou-se a camada de acetato de etilo com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida.. Submeteu-se o residuo oleoso a croraato-grafia em coluna sobre gel de sílica. Efectuou-se a eluição de uma fracçao utilizandocomo eluente uma mistura de clorofórmio/rnetanol (40::1, v/v) para proporcionar 5-rnetoxi- rnetoxí-metil 2-[2-( 4-nitro-f enoxi) etil]p;i.ridina (14.. 7 g, rendimento: 79%), com o aspecto de urn óleo. RMW (8 pprn in CDClg) : 3..30 (21-1, t, J=6Hz) , 3..41 (3H, s) , 4.47 (2H, t, H=6Hz) , 4.60 (2H, s) , 4,.71 (2H, s), 6..94 (2H, J~9Hz) , 7..26 (1H, d, j=8Hz) , 7..66 (1.H, dd, J=8 e 2Hz), 8.17 (211, d, J=9Hz) , 8.54 (m, d, J=2Hz) .

Exemplo 9 de ref erenr--i

Preparou-se uma mistura de 5-metoxi~metoxi-metil-2~[2-(4-n itro-fenoxi)etil]piridin a (14.5 g), de ácido cloridrieo 2N (50 rnl) e de metanol (50 ml) e agitou-se ao refluxo durante 2 horas. Concentrou.....se a mistura de reacção e neutralizou-se o residuo com uma solução aquosa saturada com bicabornato de sódio e depois extraiu—se com acetato de etilo. Lavou—se a camada de acetato de etilo com água e secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida para proporcionar 5-hidr oxi-rnetil-2- [ 2-(4»n i tr o-f en oxi) etil ] piri-dina (9.7 g, rendimento: 88%). Este composto recristalizou-se a partir de acetato de etilo para proporcionar prismas incolores, p.f. 144-145°C.. 26

Análise elementar para:: ^14^14^2^45

Calccl.. :: C, 61.31; H, 5..14:; M, 10.21 Encontrado: C, 61.01; H, 5.14; N, 1.0..1.3..

Exemplo 10 de referência 5-hidroxi-g) em cie tionilo durante 30 de reacção

Preparou—se urna solução de rnetil-2—[2-( 4-nitro-f enoxi) etil]piriclina (9.. 4 clorofórmio (100 ml) e adicionou-se-lhe cloreto (7..0 g) e depois agitou-se a mistura ao refluxo minutas.. Após o arrefecimento lavou-se a mistura utilizando urna solução aquosa saturada de bicabornato de sódio e a seguir com agua., secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou.....se sob pressão reduzida para proporcionar 5™ cloro—metil-2-[ 2- ( 4-nitro-f enoxi) etil J piridina (9.. 7 9, rendimento:: 85%).. 0 composto obtido recristalizou-se a partir de urna mistura cie acetato de etilo/hexano para proporcionar agulhas incolores, p-f- 77—78°U.

Análise elementar para:: C:| 4Η··| 3M2Cl3Cl, Calccl.. : C, 57.44; H, 4.48; N, 9.. 57 Encontrado:: C, 57.07; H, 4.42:; M, 9.46.

Exemplo11dereferténcia

Preparou.....se urna mistura de 5-cloro—rnetil— 2-[2-( 4-nitro-f enoxi) -etil J piridina (9..5 g) , de cianeto de potássio (3,2 g) e de N,N.....dirnetil-formamida (100 ml) e agitou-se â temperatura de B0°C durante 2 horas.. Verteu-se a mistura de reacção ern água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada deacetato de etilo com agua e secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou—se sob pressão reduzida para proporcionar 5-ci.ano-rneti.I.-2- [ 2- (4-nitro fenoxi)etil]piridina (9.0 g, rendimento:: 98%).. Este composto recristalizou-se a partir de uma mistura de acetato de etilo/hexano para proporcionar prismas incolores, p.f- 94-95 °C.. 27

Analise elementar para: c;;l..5H:.L3NI3°3·'

Ca lo d..:: C, 63 ..60; H, 4.63; IM, 14.83 Encontrado: C, 63.19; H, 4.63; M, 14.41.

Exemplo 12 de referência

Preparou-se uma mistura de 5-ciano.....rnetil- 2-[2-(4-nitro-fenoxi)etil]piridina (8.8 g), de 5% de paládio ern carvão (humedecido a 50%, 1.0 g) e de acetato de etilo (100 ml) e submeteu—se a redução catalítica à temperatura ambiente e á pressão norrnal... Filtrou-se o catalisador e concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida.. Dissolveu-se o residuo oleoso ern acetato (80 ml)/acido brornidrico (47%, 21.4g). A esta solução adicionou.....se gota a gota uma outra solução de nitri to de sõdio (2,.4 g) ern água (5 ml) ' a uma temperatura compreendida entre 0°C e 5°C, Agitou-se a mistura de reacçâo à temperatura de 5°C durante rnais 20 minutos e adicionou se lhe aerilato de rnetilo (16.1 g) .. Aqueceu-se a mistura até à temperatura de 37°C e adicionou—se—lhe óxido cuproso (0.3 g) ern pequenas porções ao mesmo tempo que se agitava a rnistura vigorosamente.. Depois de ter cessado a libertação de azoto concentrou-se a rnistura de reacção sob pressão reduzida e alcalinizou—se o residuo com uma solução concentrada de NH4OH e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a camada de acetato de etilo com água, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou—©e sob pressão reduzida „ Submeteu—se o residuo oieoso a cr orna togr afia ern coluna sobre gel de si li, ca.. Ef ectuou—se a eluiçso óe urna fracção utilizando corno eluente urna mistura constituída por eter/hexano/trietil.....amina (25:25:1, v/v) para proporcionar 2- brorno.....3-[4-[2-(5- ciano ..... rnetil - 2.....piridil)etoxi]-fenil]pro- plunato de rnetilo (7.3 g, rendimento: 58%) com o aspecto de um óleo.. RMN (5 pprn, CDCI3) : 3.1-3.4 (2H, rn) , 3.26 t, J=6Hz), 3.71 (2H, s) , 3.74 (3H, s) , 4.3-4.4 (1H, rn) , 28

Claims

00 a hidroli.se ácida; (e) para a produção do derivado de fõrrnula geral. (I) ern que o sirnbolo X representa o grupo .....CQ-- e o sirnbolo Q representa o grupo CH3CI-I2....., se oxidar urn composto de fõrrnula

e depois se converter facultativarnente o der' 1. v a d o res u 11 a n t e num se u sal. 34

Processo de acordo corn a reivindicação 1.6 caracterizado pelo facto de o composto desejado ser um derivado de tiazolidina-diona em que o sirnbolo X representa urn grupo ou -00-, o sirnbolo Q representa um grupo CHqCO..... ou CHgOG-COR)no caso de o sirnbolo X representar um grupo .....CHg-, ©rn que o radical R representa um grupo acilo, ou o sirnbolo Q representar o grupo CH3CH2..... no caso de o sirnbolo X representar o grupo .....CO...... ..... :L8§. ..... FVocesso de acordo corn a reivindicação 16 caraeterizado pelo facto de o composto desejado ser um derivado de tiazolidina-diona em que o sirnbolo X representa o grupo .....CH2..... o o sirnbolo Q representa o grupo CHçjCH(OH)..... ou -CH2COOH. ..... 19§ - Composição farmacêutica para o tratamento de diabetes caracterizada pelo facto de incorporar urn derivado de tiazolidina-diona de acordo com a reivindicação 1 conjuntamente corn um veiculo, excipiente ou diluente farrnacο 1 ogicarnente aceitável. ..... 20® - Composição farmacêutica para o tratamento de diabetes caracterizada pelo facto de incorporar um deri..... vado de tiazolidina-diona de acordo com a reivindicação 2 c o n j u n t a rn e n t e c o rn u rn v e i c u 1 o , exc ::L p i. ente o u d ::L I. uente f a r rn a c o - 1 o g i o a rn e n t e a o e i t á v e 1.. - 21§ · ·· Composição farmacêutica para o tratamento de diabetes caracterizada pelo facto de incorporar um derivado de tiazolidina.....diona de acordo com a reivindicação 3 - 35 - diluente conjuntamente com um veiculo, excipiente ou f a r rn a c o 1. o g ::L c a rn e n t e a c e i. t a v e I... do 3 O A requerente reivindica a prioridade pedido japonês apresentado em 11 de Abril de 1.991 sol:: numero 078 836/1991.. Lisboa, 9 de Abril de 1992 0 AQMTE ΟΠΟΙΑ! BA PBOPllEDABE HMJgTBIAL·

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4.. 33 (21-1, t, J=6Hz) , 6..78 (211, d, J=9Hz), 7..2 7.4 (3H, rn) , 7.. 65 (1H, d d, J=8 e 2Hz)* 8..50 (1H, d, J=2Hz) .. N E^rriglo......13......de......referência Preparou.....se urna mistura de 2.....bromo.....3.....[4.....
[ 2.....(5.....ciano-rnetil.....2.....piridilj etoxi ]f enilpropian ato de rnetilo (7,.2 g) , de tio-ureia (1.2 g, - de acetato de sódio (1,3 g) e de etanol (80 ml) e aqueceu.....se ao refluxo durante 5 horas e depois concentrou.....se sob pressão reduzida.. Ao resíduo obtido adicionou-se urna mistura- constituidu por urna soluçrao aquosa saturada de bicabornato de sódio (100 rnl)/eter (50 ml) e depois agitou.....se a mistura durante 15 minutos. Procedeu-se a filtração dos cristais precipitados para proporcionar 5.....[4..... [ 2.....(5 -· c i a η o.....rn e t i 1.....2-- p i r i d i 1J e t o x i J b e n z i I,'] --· 2 -1. rn i η o - 2 - - tiazolidinadinona (2.,5 g, rendimento: 38%).. Este composto recristalizou a partir de urna mistura constituída por clorofórmio/metanol para proporcionar prismas incolores , p.. f.. 211.....212 °C .. Anál i se ele rn entar p ara:; C -| gll -| φ\ 4O2S, Calcd.. :: C, 62.. 28 ; H, 4.. 95; Kl, 15.. 29 Encontrado:: C, 62.21; H, 4..89: N, 15.15. R.....E.....I.......V_I......N...D......I.....C..A...C...J.....E.....S - 1§ - Derivado de tiazolidina.....cliona de formula geral (I):;

II 0 caracterizado pelo facto de o sirnbolo X representa um grupo-CI···^ ou .....CD, o sirnbolo Q representa urn ..... 29 j

grupo CH3CO-, CH3CI-KOR)..... ou C;HçCOO! I no caso de o sirnbolo X representar o grupo CHg-, em que o radical R representa um a torno de hidrogénio ou urn grupo acilo, ou o sirnbolo Q representa um grupo CH3CH2..... no caso de o sirnbolo X representar o grupo .....CU..... urn seu sai. f arrnaceuticarnente aceitável ou urna sua f orrna estereoisornérica pura.. ..... 2â - Derivado de tiazolidina-diona ern conforrnidadis com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto

de o sirnbolo X representar o grupo .....CH2..... ou -00-, o sirnbolo Q r epresen t ar o grupo CHg C0·· ou CHg CH (0R) ·-·, η o caso de o sirnbolo X representar o grupo -CHg~, ern que o radical R representa urn grupo acilo ou o sirnbolo Q representar o grupo CH3CH2·., no caso de o sirnbolo X representar o grupo .....CD-·.. ..... 3ã ..... Derivado de tiazolidina-diona de acordo corri a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de o sirnbolo X representar o grupo -CH^r- e o sirnbolo Q representar o grupo CI-I3 CI I (OH) - ou CHgCOOH. í - 4§ ··· Derivada de tiazalidina.....diona de acordo corn a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de ser o composto 5-[4.....[2-[5-acetil~ 2 p i r i d 1.1. J e t o x i J b e n z i I..] ···· 2,4 t i a z ο I. ::L d 1. n a d ::i„ o na ou um seu s a 1.. ..... 55 -· Derivado de tiazolidina-diona de acordo corn a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de ser o composto 5 [ 4· [ 2 [ 5 (1-hidroxi etil) 2-piridil ] etoxi ] benzil] 2.,4--1 i a z o 1 i d i n a - d i o n a o u um seu sal.' - 65 - Derivado de tiazalidina.....diona de acordo • com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de ser o 30 jfv 'S

composto 5-[4-~ [2-[5.....(1-acetoxi-etil) -2.....piriclil .JetoxiJbenzil J- 2,4 •-tiazolidina.....diona ou urn seu sai.. ..... ?§ ..... D e r i. v a d o d e ti a z o 1 i. d i. n a.....d i. o n a d e a c o r d o com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de ser o c o rn p o s t o S ··- [ 4 -- [ 2 - [ 5 - (1. - p r o p i 1 ···· o x ::i„ - e t i I) 2 p i r i. d i. 1 ] e t o x i J benzil].....2,4-tiazolidina......diona ou um seu sal. ..... 85 -

Derivado de tiazolidina-diona de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de ser o composto 5.....E 4-[ 2.....[ 5.....(l-foutiril-oxi.....et::i..l).....2.....piridil ] etoxi ] b e n z il J - 2,4 --1 ::i. a z ο 1 i d i n a.....d i o n a o u u rn seu s a 1. ..... 95 - Derivado de tiazolidina-diona de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de ser o c o rn p o s t o 5 ···· [. 4.....[ 2 - [ 5 - (1.....i s o b u t i r i 1 ····· o x i.....e t i 1).....2.....p i r i d i 1 ] e t o x ::L ] b e n z i. 1J ··- 2,4 ····· t i a z ο 1 ::i.. d i n a.....d i o n a o u u rn seu s a 1.. ..... 105 -

Derivado de tiazolidina-diona de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de ser o composto 5- E 4.....E 2.....E 5"'" (1.....valer il.....oxi.....etil) -2-piridil J etoxi ] benzilj.....2,4-tiazolidina-diona ou urn seu sal., - 115 - Derivado de tiazolidina-diona de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de ser o composto 5··-· [ 4- E 2- E 5.....C 1-iso valer il-oxi-etil) -2—piridil ] etoxi, ] benzilj-2,4.....tiazolidina.....diona ou urn seu sal. - 1.25 ..... Derivado de tiazolidina.....diona de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de ser o 31

composto 5.....[4-[2-[5-(1-pivaloil.....oxi-etil).....2~piridil]etoxi J benzril]~-2,4.....tiazolidina-·· ciion a ou um seu sal... ····· 135 - Derivado de ti.azol::Ldr.Lna.....diona de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de ser o composto 5-· [ 4- [ 2-· [ 5- (1.....benzoil-oxi-etil).....2.....piridi.1 ] etoxi ] benzil J-2., 4-tiazolidina.....diona ou urn seu sal... - 14§ ..... · —V Ο Derivado de tiazolidina.....diona de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo facto de ser o composto 5.....L4.....[2.....(5.....(1.....carboxi.....rnetil.....2~piridil]etoxi.J benzilJ -2,4-tiazolidina-diona' ou um seu sal.. ··· 15 § -- Derivado de tiazolidina-diona de acordo com a re±v±ndicaç:ao 1. caracterizado pelo facto de ser o composto 5.....1.4.....[2.....(5.....(1.....etil.....2.....piridil).....2.....oxo.....etoxi] benzil] ·- 2,4-tiazolidina.....diona ou um seu sal... ·· IBS ..... O Processo para a preparaç:ão de um derivado de tiazolidina.....diona de formula, geral (I):: X j-CH—Çe0 £ NH V 0 ern que o simbolo X representa um grupo·--CH2 ou -CQ, o simbolo Q representa um grupo CH3CO--, CH3 CH (OR) ··· ou CHgCOOW no caso de o simbolo X representar o grupo CHg"·-, ern‘ que o . radical R representa um átomo de , hidrogénio ou um grupo acilo, ou o simbolo Q representa um * grupo CH3CH2"·' no caso de o simbolo X representar o grupo .....GO..... 32 3

estereoisornérica pura, caracterizado pelos passos seguintes:: (a) para α preparação do derivado de fórmula geral (I) em que o sim bolo X representa o grupo -Cl··^-' e o sirnbolo Q representa o grupo CHqCH(OH)....., se fazer reagir u rn c o rn p o s t o d e f õ r rn u 1 a (. 11) ::. CH3OCH3Q CH ;h,-chcoor‘ Y (II) ern que o radical R-j representa um átorno de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior e o sirnbolo Y representa um grupo removível, com tio ureia e depois se s u b rn e t e r o c o rn p o s t o r es u 11 a n t e d e for rn u 1 a (111) Ti ou rei a CHaOCHtO

CHi-CH —C=0 1 1 S HH II NH CUO a hidrólise acida:; ou (b) para a producçao do derivado de fórmula geral (I.) em que o sirnbolo X representa o grupo ~CH2~ e o sirnbolo Q representa o grupo CHqCO·-, se efectuar a oxidação do derivado de f orrnula geral CI) em que o sirnbolo Q t representa o grupo CH3CI-K OH) ··:; ou 33 para a produção do derivado de (c) fõrrnula geral (I) ern que o sírnbolo X representa o grupo -CHp~ e o sirnbolo Q representa o grupo CI-I^CIi(QR)..... e o radical, R é diferente de um átomo de hidrogénio, se efectuar a acilação do derivado de fórmula geral (l) em que o sirnbolo Q representa o grupo CHgCH(OH).....ou (d) para a produção do derivado de fórmula geral (I) ern que o sirnbolo X representa o grupo -UHp..... e o sirnbolo Q representa o grupo .....CHpGOOH, se submeter a um composto de fórmula. (V)::