PT100624B - Novos acidos dimetilamino-hidroxi-alcano-difosfonicos e seus sais, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Novos acidos dimetilamino-hidroxi-alcano-difosfonicos e seus sais, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
Domínio da invenção
A presente invenção refere-se a novos ácidos dímetilamino-hidroxi-alcano-dif osf onicos e aos seus sais*
Para alem disso, a presente invenção refere-se a um processo para a sua preparaçao bem como a composições farmacêuticas que contêm estes produtos.
Descrição da técnica anterior relevante
Ê conhecida a elevada actividade complexante apresentada com respeito a iões metálicos divalenes e polivalentes pelos ácidos difosfõnicos e pelos seus sais solúveis em água, em particular do grupo constituído por ácidos amino-hidroxi-alcano-difosfÓnicos, mesmo quando usados em quantidades sub-estequiométricas. No que se refere aos polifosfatos, que apresentam propriedades semelhantes e podem também ser usados em quantidades sub-estequiométricas, estes possuem a vantagem, como é bem sabido, de serem estáveis ã
SB χ
hidrólise» Graças a esta propriedade o grupo de compostos referido tem sido usado cos vantagem, por exemplo, no domínio farmacêutico para o tratamento de doenças associadas com afecções do metabolismo óssea, como por exemplo osteoporose, doença de Paget, osteólise causada por tumores e hiperparatiroidismo, osteoartrose, artrite e afecçoes semelhantes.
ácido 4-amino-l-hidroxi—butano-1,1-difosfónico e os seus derivados (ver Patente Italiana N2. 1201087 em nome do mesmo requerente) mostrou ser particularmente eficaz para as utilizações referidas. Este composto é activo e eficaz em concentrações muito inferiores ãs de outros compostos difosfónicos semelhantes com una diminuição correspondente dos efeitos secundários indesejáveis.
Sao também conhecidos ácidos dimetil-amino-hidroxi-alcano-difosfónicos e derivados destes que apresentam propriedades semelhantes e actividade quando o grupo alquilo é propilo ou butilo. Em particualr, a Patente US N2. 4054598 descreve, entre outros, o ácido 3-dimetilamino-hidroxi-propano-1,1-difosfÓnico, a sua preparação e a sua utilização, enquanto que a Patente US N2» 4624947 descreve o ácido 4-dimetilamino-hidroxi-butano-l,l-difosfónico, a sua preparação e a sua utilização, em ambos os casos sob a forma do acido livre e dos respectivos sais solúveis em água. Estes últimos compostos são também descritos como possíveis portadores de radionuclidos para tecidos biológicos determinados, como por exemplo para o tecido ósseo, para a execução de análises cintilogrãficas (ver por exemplo Patentes Europeias IPs. 96932 e 96933).
Os processos conhecidos para a preparação de ácidos difosfónicos e em particular de ácidos amibo-hidroxi-alcano-difosfÓnicos compreendem a reacção do ácido amino-carboxílico correspondente com uma mistura de ácido fosforoso e de um halogeneto de fósforo, como por exemplo tricloreto de fósforo, e a hidrólise dos produtos poliméricos obtidos deste modo a fim de obter o ácido difosfónico pretendido que é isolado sob forma pura por exemplo por çristaliza- 2 -
çao.
De acordo com a Patente US N2. 4407761, a reacção ê conduzida na presença de uma substância orgânica inerte, por exemplo um hidrocarboneto clorado, como o clorobenzeno, enquanto que a hidrólise é conduzida com um ácido forte não oxidante. De acordo com outro processo descrito na Patente US IIa* 4705651, a mesma reacção é conduzida sem solventes nem substâncias inertes e com proporções molares diferentes dos reagentes, usando água corio agente de hidrólise e recuperando o ácido anino-difosfónico pretendido por precipitação com um álcool que é adicionado ã solução de hidrólise.
De acordo com as Patentes US U2. 4054598 e Na. 4624947 os ácidos dimetilamino-l-hidroxi-alcano-1,1,-difosfónicos podem ser preparados a partir dos correspondentes ácidos dimetilamino-l-amino-alcano-l-hidroxi,1,-difosfónicos por reacção com ácido nitroso, sais deste e compostos que formam ácido nitroso nas condições reaccionais, enquanto que o ácido reagente pode ser obtido a partir do nitrilo correspondente por reacção com ua halogeneto de fósforo sob condições anidras na presença de um solvente ou de um diluente inorgânico inerte seguida de hidrólise em água. Como alternativa, o ácido reagente pode ser obtido por fosfonilaçao do ácido aminado dimetilado correspondente com o ácido fosforoso na presença de PCl^ ou por outras reacçoes de fosfonilação bem conhecidas dos especialistas da matéria.
É um objectivo da presente invenção proporcionar novos ácidos dimetilamino-l-hidroxi-alcano-1,1-difosfúnicos, derivados destes e seus sais solúveis em água.
Ê us objectivo adicional da presente invenção proporcionar um processo para a produção industrial dos compostos acima mencionados.
Um outro objectivo da invenção é proporcionar composições farmacêuticos que contêm ácidos dinetilamino-l-hidroxi-alcano-1,1-difosfónicos, seus derivados e sais solúveis em agua de acordo com a presente invenção
para a administraçao a doentes que sofrera de doenças associadas com perturbações do metabolismo ósseo.
Resumo da Invenção
Os objectivos atrás mencionadas são atingidos com os novos acido dimetilamino-l-hidroxi-alcano-1,1-difosfónicos e seus sais que sao caracterizados pela fórmula
em que n=4 ou 5
Mais em particular, os compostos de acordo com a presente invenção são o ácido 5-dimetilamino-1—hidroxi—pentano—1t1-disfosfõnico (DAPeDP) e o ácido 6-diraetilamino-l-hidroxi-hexano-1,1-difosfonico (DAEDP), bem como os seus sais solúveis em água não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser preparados de vários modos. De acordo com processos já conhecidos em uso para compostos da mesma classe, tanto o DAPeDP como o DABP podem ser obtidos respectivamente a partir do ácido 5-dimotilamino-l-amino-pentano-l,1—difosfónico e a partir do ácido 6-diraetilamino-l—araino-hoxano-1,1-difosfónico por reacção com ácido nitroso ou com reagentes capaaes de formar ácido nitroso sob as condições da reacção. Os ácidos aminoalquilo-difosfónicos dimetilados usados como reagentes podem ser obtidos pela reacção de 5-dimetilamino-valeronitrilo e de 5~dinetilanino-capronitrilo, respectivamente, com uma quantidade de PDro ligeiramente mais elevada w que o estequiometrico sob condições anidras e em presença de um solvente ou diluente inerte. 0 produto obtida deste modo é então tratado con ãgua quente para hidrolisar os polí meros assim formados. Tanto o DAPeDP como o DASDP podem ser produzidos fazendo reagir o ácido 5-dimetilamino-valérico e o ácido 6-dimetilamxno-capróico, respectivamente, com H3PO3 e PX3 (em que X=halogênio) quer na presença quer na ausência de solventes ou de agentes de diluição. As proporçoes solares entre os reagentes (ácido amxnado: são muito variáveis, geralmente compreendidas entre 1:1:1 e 1:20:5 conforme seja ou não usado um solvente, ê usada de preferência a proporção moalr 1:5:2 na ausência de solvente.
produto obtido deste modo é submetido a hidrólise que pode ser realizada com um acido forte não oxidante em solução aquosa ou então durante um período de tempo mais longo somente com água. 0 ãcido 5-dimetilamxno-valêrico e o ácido 6-dimetilamino-capróico podem ser obtidos por dialquilaçao de acordo com processos bem conhecidos na especialidade.
Melhor processo para realizar a invenção
Alem dos processos conhecidos descritos atrás para preparar os compostos da presente invenção, de acordo com a mesma invenção ê proporcionado um processo original particularmente adequado, mesmo em escala industrial, para a produção de compostos da fórmula ch3 \
H / ch3 P03H2
I (CIO - C-QII ί n
I po„n, em que n é igual a 4 ou 5.
o ácido 5-amino-valerico ou processo consiste em fazer reagir o ãcido 6-am±no-capróico, respec- 5 -
tivaiaente, com ãcido fórmico e solução a 40% de fornaldeído com proporçoes molares geralnente compreendidas entre 1:2:2 e 1:10:4 sob refluxo durante um tempo variável de 0,5 e 3 horas» A mistura da reacção é depois concentrada sob vácuo e uma temperatura de 100 a 120°C até a destilação chegar ao fim e o produto residual assim obtido é passado directamente
reacçao com
na proporção molar anteriormente indicada conhecida sem necessidade de isolar qualquer produto intermediário. 0 produto resultante da reacção pode ser facil mente recristalizado a partir da água se necessário.
que o produto final ácidos aminados que processo descrito acima permite seja obtido a partir dos correspondentes se apresentam disponíveis com mais facili dade e são menos dispendiosos que os correspondentes ácidos substituídos por dimetilamina que são assim formados in situ e feitos reagir sem necessidade do serem purificados, obtendo— -se deste modo uma considerável economia global para o processo.
Sm seguida são apresentados exemplos práticos do processo de acordo com a presente invenção.
Exemplo 1
Dissolveram-se 131,2 g (1 mole) de ácido 6-amino-capróico em 190 ml (5 moles) de ãcido fórmico a 99% e 170 ml (2,2 moles) de aldeído fórmico em solução a 40%; manteve-se a solução sob refluxo durante 3 horas e depois concentrou-se sob vácuo a cerca de 110°G ate ao fim da destilação. 0 aparelho de reacçao foi colocado sob azoto e adicionaram-se
90°G e
246 g (3 moles) de H3PÔ3.J adicionaram-se gradualmente a temperatura atingiu
363 ml (4,14 moles) os de
PClg. Manteve-se a mistura sob refluxo lento durante 3 horas e depois arrefeceu-se. Adicionaram-se então lentamente 500 ml de água destilada e forneceu-se calor a uma cadência lenta até que se obteve uma solução homogénea; depois de 6 horas de refluxo a solução foi filtrada com carvao activo, concentrada e tratada com metanol até que se obteve um pó branco que foi em seguida filtrado, lavado com água destilada e seco
a 40°C sob vácuo·
Obtiveras-se 164,8 g (0,54 soles) de ácido 6-dimetilamino-hidroxi-hexaao-l,1-difosfonico cujas identidade e elevada pureza foram confirmadas por meio de análises.
Exemplo 2
Bissolveram-se 206 g (1,5 moles) de PClg numa mistura de ácido 5-dimetilamino-valerico (145,2 g9 1 mole) e H^PO^ (246 g, 3 soles) por seio duma adição gota a gota sob condições anidras, sob vácuo e agitação; a solução foi mantida sob refluxo de PCl^ lento durante 3 horas e en seguida foi arrefecida·
Adicionaram-se cuidadosamente 600 ml de água destilada enquanto se mantinha o balão da reacção num banho de gelo; quando a solução começou a tornar-se homogénea, fou submetida a refluxo durante 6 horas e em seguida foi tratada com carvão activo e filtrada. Adicionou-se em seguida um volume igual de metanol e deixou-se a solução sob agitação durante 24 horas. Filtrou-se o produto obtido, lavou-se com agua destilada e secou-se a 60 G,
Obtiveram-se 168,9 g (0,58 moles) de ácido 5-dÍmetilamino-hidroxi-pentano-l91-difosfónico, cuja identidade foi confirmada por análise elementar, alcalinimétrica e espectroscópia· 0 rendimento foi de 58%,
Exemplo 3
Adicionaram-se lentamente com agitação 206 g (1,5 moles) de PCl^ a uma suspensão obtida por mistura de 159,2 g (1 mole) de ácido 6-dimetilamino-capróico com 164 g (2 moles) de H^PO^ em 500 ml de clorobenseno aquecido a 90°C sob uma corrente de azoto; submeteu-se a mistura a refluxo moderado durante 3 horas e em seguida arrefeceu-se.
Adicionaram-se em seguida lentamente
500 ml de água destilada com agitação, separou-se assim que se verificou a presença de qualquer solido e submeteu-se a
fase aquosa a refluxo durante 6 horas. Apôs arrefecimento e filtraçao com carvão activado adicionou-se ura volume igual de metanol e deixou-se a mistura em agitação durante 24 horas. Filtrou-se o produto obtido, lavou-se com água destilada e secou-se a 60°C. Obtiveras-se 192,3 g (0,63 moles) dc ácido
6-dinetilamino-hidroxi-hexano-l,-difosfónico cuja identidade foi confirmada por análises alcalimétrica, elementar e espectroscópica.
rendimento foi de 63%. Os sais solventes em água de acordo com a presente invenção podem ser obtidos por neutralização completa ou parcial com bases inorgânicas, orgânicas ou de amónio quaternário, como seja
NaOH, KOH, NH^OH, carbonatos alcalinos, alcanolaminas e semelhantes, e isolamento do sal por usa concentração subsequente até se verificar cristalização ou, em alternativa e mais simplesmente, por precipitação com um álcool
ou acetona.
Os ácidos difosfónícos de acordo com a presente invenção e os seus derivados salinos são adequados para a preparação de composições farmacêuticas áteis no tratamento terapêutico ou preventivo de doenças associadas com afecções do metabolismo ósseo, como por exemplo osteoporose, doença de Paget, osteõlise causada por tumores e hiper paratiroidismo, osteoartrose, artrite e semelhantes.
Os estudos toxicológieos que foram efectuados mostraram que a toxicidade dos compostos da presente invenção é muito inferior à dos produtos correspondentes não metilados· Os resultados destes estudos são resumidos seguidamente.
a) Ácido ó-dimetil-l-hidroxi-henano-l,1-difosfõnicos (DAEDP)
Nao se registou qualquer caso de morte em animais tratados com doses de 60 mg/fcg de DAEDP, enquanto que com uma dose igual de amino-hexanodifosfonato sódico se verificou uma taxa de morte de 85%, análoga á verificada em ensaios anteriores com o mesmo produto. Do mesmo modo,
nao se registou qualquer caso da norte quando os animais foram tratados com uma dose de 30 mg/kg de DAEDP, enquanto que se verificou uma taxa de norte de 25% quando se usou uma dose igual de amino-hexanodifosfonato sódíco.
b) Ácido 5-dimetil-l—hidroxipentano-l,1—difosfónico (DAPeDP)
Não se registou qualquer caso de morte em animais tratados com doses de 90 mg/kg de DAPeBP, enquanto que com uma dose igual de aminopentanodifosfonato sódico se verificou uma taxa de morte de 75%, ligeiramente inferior â verificada em ensaios anteriores com o mesmo produto. Do mesmo modo, não se registou qualquer caso de morte quando os animais foram tratados com ama dose de 45 mg/kg de DAPeDP, enquanto que se verificou uma taxa de morte de 25% quando se usou uma dose igual de aminopentanodifosfonato sódico.
Os ensaios de inibição de reabsorção óssea, induzida por peratormona na face interior da pata posterior de ratos recém nascidos, mostraram uma actividade dependente da dose que se verificou com todas as concentrações usadas com um máximo de 55,9% para o DASDP e 64% para o DAPeDP com a dose mais elevada usada nos ensaios relevantes.
Ensaio do retinoide: Os resultados mostram que os derivados dimetilados (DAEDP e DAPeDP) de acordo com a presente invenção possuem a capacidade de inibir a reabsorção óssea in vivo induzida por retinóide. Verificou-se que os compostos são mais activos que os compostos correspondentes não metilados mesmo quando usados nas mesmas doses»
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser preparadas sob a forma deí
- comprimidos, cápsulas, grânulos e pílulas para administração oral;
- gotas para adminsitração oral;
soluções para administração intra-articular ou intravenosa;
pomadas para utilisaçao tópica.
As conposiçoes referidas sao preparadas de modo vantajoso em combinação com excípientes inertes, como por exemplo açucares (sacarose, glucose ou lactose), amido e derivados do amido, celulose e derivados da celulose, ácidos gordos e saís dos ácidos gordos, poliálcoois, talco ou esteres aromáticos. Indicam-se em ceuticas txpicas contendo o acido tano-1,1-difosfÓnico« gordos, t seguida formulações farma5—dimetilamino-diidroxxpeii
CAPSULAS DE OPÊRCULO
DAPeDP
Lactose amido hidrolisado talco estearato de magnésio
Uma cápsula contém mg mg mg mg
GOTAS — 10 ml contêm
DAPeDP tampão estabilizador, aromatizante água purificada rr ω ml traços balanço
SOLUÇÃO
INJECTÁVEL - um frasco pequeno contêm
DAPeDP cloreto de sódio bicarbonato de sódio para-hidroxibenzoato água purificada sol. 1 N de metilo mg mg
0,15 mg ag ml
SOLUÇÃO INJECTÃVEL PARA ADMINISTRAÇÃO INTRA-ARTIGULAR - Uma ampola contêm
DAPeDP hidróxido de sódio anidro cloridrato de lidocaina glicina mg
0,325 mg mg mg
água a pE 6,45 · 1 ng
PRODUTO GRANULADO - una dose contêm
DAPeDP 200mg talco 10mg estearato de magnésio 2mg gel de sílica 4ng amido de milho 9mg
PRODUTO GRANULADO EFERVESCENTE
DAPeDP 10mg carbonato de sodio anidro 12mg bicarbonato de sódio 63mg ácido cítrico anidro 110ng sacarinato de sódio 5mg sacarose 493mg sumo de limão desidratado 55ng sumo natural de limão2 mg
POMADA A 3%
DAPeDP 3g álcool cetílico 18g propileno-glicol 10g monoestearato de PEG4 g estearato de colesterol1 g ácido linol-linoleico 1,5g conservante, estabilizadores 0,5g ãgua destilada 100g hantes quando se usa o -1,1-difosfónlco (DAEDP)·
Podem adoptar-se formulações semcl ácido 6-dinetilanino-hidroxi-hexano
A gama de dosagem dos ácidos difosfónicos de acordo com a presente invenção e do correspondente derivado salino solúvel em ãgua, de acordo com o uso terapêutico e referido a Ifeg de peso corporal, pode ser a seguinte:
- 11 ΐ
Capsulas9 comprimidos gotas frasco para via i,v.
frasco para via subcutânea frasco para via intramuscular frasco para via intra-articular a 400 Etg a 200 m a 100 π ã 50 n la 50 mg
0gl α 5 mg
CD GD CD
4
Acido
5-dimetilanino-l-hidroxiÁcidos
-pentano-l,l-difosfónico da fórmula
PO w
- J3“2 Ρ03Π2
O .1 «J —
Ácidos
-hexaHO-l,l-difosfónicos da fórmula ó-diíaetilaniiíio-l—hidroxi—
ΡΟοΗλ
3' 2
Processo para a preparaçao de ácidos diiietilanino-hldroKi-alcano-difosfónicos da fórmula
CH em que n - 4 ou 5, com uma proporção caracterizado por compreender: reacção de um ácido aminado correspondente e solução de formaldeído a 40% molar compreendida entre 1:2:2 de acordo e 1:10:4?
a uma temperatura concentração sob vácuo da mistura entre 100 e 120°C?
reaccional e com PXg (X = Iialogenio) de acordo com uma proporção molar conhecida da técnica anterior?
- a diluição com água destilada sob refluxo durante cerca de 6 horas seguida de cristalização?
a filtração» lavagem com água destilada e secagem sob vácuo do precipitado cristalino.

Claims (1)

  1. Processo de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por o referido ácido aminado correspondente ser o ácido 5-anino-valérico.
    - 6a Processo de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por o referido ácido aminado correspondente ser o ácido δ-asino-capróico.
    - - 7a Processo de acordo cos a reivindicação 4 caracterizado por a reacçao entre o referido ácido ami
    - 14 I * * nado, o ácido fórmico, e a solução de formaldeído a 40% ser efectuada sob refluxo durante um período compreendido entre 0,5 e 3 horas.
    na ** q - **
    Processo de acordo com a reivindicação 4 caracterizado por a concentração sob vácuo da mistura da reacção entre o referido ácido aainado, o ácido fórmico, e a solução de formaldeído a 40« ser efectuada até a destilação estar completa.
    - §3 -
    Composição farmacêutica caracterizada por conter uma quantidade eficaz de ácido dimetilamino-1-hidrozi-alcano-l,1-difosfónico de acordo com a reivindicação 1 ou um seul sal farmaceuticamente aceitável solúvel em água e excipientes farmacêuticos adequados*
    - 102 _
    Utilização de ácidos dimetilamino-hidroxi-alcano-1,1-difosfõnicos de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2 ou 3 e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis solúveis em água para a preparação de medicamentos eficazes no tratamento de doenças associadas com distúrbios de metabolismo ósseo como seja esteoporose, doença de Paget, osteõlise causada por tumores ou hiperpara tiroidismo, osteoartrose, artrite e semelhantes»
    Λ requerente reivindica a prioridade do pedido italiano apresentado em 26 de Junho de 1991, sob o ns. 91/A/160.
    Lisboa, 25 de Junho de 1992.
    - 15 } Si 1 novos ÁCIDOS DIMETIIiAMINO-HIDRÔII-AXCANO-DIFÔSFÕniCOS E SEUS SAIS, PROCESSO PARA A SUA PREPARAGAO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM
    A invenção refere—se a novos ácidos dinetilamino-l-hidroxi-alcano-ljl-difosfónicos da fórmula
    GIX o
    X /
    CS3
    H - (CnA po3h2
    I
    - C - OH em que n = 4 ou 5 e ua processo para a sua produção, bem como a sua utilização para o tratamento de doenças associadas con distúrbios do metabolismo ósseo.
PT100624A 1991-06-26 1992-06-25 Novos acidos dimetilamino-hidroxi-alcano-difosfonicos e seus sais, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que os contem PT100624B (pt)

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