JPS58189193A - 薬理活性を有するバイホスホネートを有効成分とする医薬 - Google Patents

薬理活性を有するバイホスホネートを有効成分とする医薬

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JPS58189193A
JPS58189193A JP58065160A JP6516083A JPS58189193A JP S58189193 A JPS58189193 A JP S58189193A JP 58065160 A JP58065160 A JP 58065160A JP 6516083 A JP6516083 A JP 6516083A JP S58189193 A JPS58189193 A JP S58189193A
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amino
compound
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セルジオ・ロツシ−ニ
ジヨルジヨ・スタイバ−ノ
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    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はハイホスホネー）　（ｂｉｐｈｏｓｐｈｏｎａ
ｔｅ　）、その製造法およびそれを有効成分とする医薬
に関する。
さらに旺しくは、一般式（１）： （式中、Ｒはフッ素原子または１〜５個の炭素原子を有
する直鎖もしくは分麩頼状の置換または未ｔｉｌｌ侠ア
ルキル基であり、置換されているばあいは少なくとも１
個のフッ素原子および（または）アミノ基で置換されて
おり　Ｒ１はヒドロキシル基またはフッ素原子である）
で示されるパイホスホ子−ト、その製造法およびそれを
有効成分とする尿り征治療作用および資の再吸収（ｂｏ
ｎｅ　ｒｅａｂａｏｒｐｔｉｏｎ　）　　阻害作用を有
する医薬に関する。
縮合ホス７エー）　（ｃｏｎｃＬｅｎｓｅｄ　ｐｈｏｓ
ｐｈ＆ｔｏ　）は低濃度で戻酸カルシウムの溶液中から
脚敞カルシウムが沈殿するのを防ぐことが知られており
、さらに縮合ホスフェートおよびその中のひとつのパイ
ロホスｙ　ニー　）　（ｐｙｒｏｐｈｏａｐｈ＆ｔｏ　
）はたとえ低撫度でもリン酸カルシウム溶液中に加えら
ｂると、リン酸カルシウムの沈殿を阻害することが知ら
れている０叙上のリン酸カルシウム沈殿阻害作用はアバ
タイ）　（ａｐａｔｉｔ・）結晶の存在下でも不存在下
でも示される。
さらに、縮合ホスフェートはリン酸カルシウＡ　カ非結
晶系から結晶糸へ形態変化（ｔｒａｎｇｆｏｎｎｉｔｔ
ｏｎ　。
する際番こ、非結晶系の形成に影−【及ばさずに該影線
変化を阻止する。　１ｎＶｉｔｒｏにおいて、＜イルホ
スフェート（以下、ＰＰという）が生体一度にほぼ匹敵
する濃度のリン酸カルシウムに対して及ぼす顧着な効果
から、ＰＰは軟組織（５ｏｆｔ　ｔｉａｓｕｆｌ　）の
鉱質化（ｍｉｎθｒａｌｉｚａｔｉｏｎ　）を防ぐもの
と考えられる。骨においても、ＰＰはカルシウム沈着の
進行を調整し、それによってカルシウムやホスフェート
の形態変化に側御している。すてに鉱質化してしまって
いる骨の中に存在するｐｐはカルシウムやホスフェート
の骨の内外への移ｊｌＩ［暢を与える。ＰＰに関する叙
上のあらゆる性質にもかかわらず、′Ｉ：Ｐは経口投与
されても全身投与されても速かしこ加水分解されてしま
うので、ＰＰを治療に供することは手口ＩＭＱである。
ＰＰに関連する興味ある性質に鑑みて、　ｐＰと類似の
活性を有し、しかも加水分解に耐性のある物置を製造す
る目的で検討がなされてきた。
叙上の目的は、１１’Ｐ（７Ｊ　Ｐ　−０−、Ｐ結合の
代わりにＩＰ−Ｑ−Ｐ結合を有するパイホスホネートを
製造することで−Ｓ達成された。パイホスホネートのカ
ルシウム塩に対する作用はＰＰのそれと類似したもので
あり、低濃度でも以下に不す反応を阻害する。すなわち
、リン酸カルシウム溶液中ｔＪ）らリン酸カルシウムが
沈殿するのを阻害し、非結晶ルのリン酸カルシウムの生
成を組杏することなくリン酸カルシウムの非結晶形から
結晶形への形態変化を阻害し、ヒドロキシアパタイトの
結晶の凝集を阻害し１ヒドロキシアパタイトが浴液中か
らパイホスホネートを吸収した後で該ヒドロキシアパタ
イトの結晶の分解を阻止する〇 しかしながら、檀々のＪｉｉ埋試験および臨床試験の結
果から、今日までに骨障害（０８ｔｅｏｐ＆ｔｈｉａ　
）に使用されてきたパイホス本ネートはＰＰと類似の作
用を有しているが、そのうちいくつかは動物に投与した
ばあいの毒性、ヒトに投与したばあいの耐性もしくは副
作用に間して重篤な障害を示した。
本発明者らは、ざらに檀々検討を重ねた結果、一般式（
Ｉ）： （式中、ＲおよびＲ１は前記と同じ）で示されるパイホ
スホネートまたはそのアルカリ金−１有礪曳基または一
基性アミノ酸との塩が尿石症の治療作用および骨の再吸
収を阻害する作用を有しており、しかもＵσ記のＨＰｋ
−して述べた副作用がないため非常に好ましいものであ
ることを見出した−１ 一般式ｆｌ）で示される化合物で、前記Ｒが未置換アル
キル基であり、Ｒ１がヒドロキシル基であるものは、ハ
ロゲン化アシルまたはその無水物と曲すン版または三塩
化リンとを反応させることによって製造してもよい。該
反応は、Ｒがエチル基のばあいは鳩収率であるが、エチ
ル基よりも＾分子臘の大きいアルキル基であるばあいは
好ましくない。またＲが官能基で置換されたアルキル基
であるばあいは該方法を実用的に操作することはできな
い。さらに、該反応は一般式（１）で示される化合物に
おいてＲおよび（または）Ｒ１か７ツ＊ｍ子であるばあ
いは明らかに好ましくない。
一般式（Ｉ）で示される化合物においてＲがアミ）゛ｆ
アルキル基Ｒ１がヒドロキシル基であるものは、アミノ
酸と亜リン酸とをまず反応させ、ついで三−化リンと反
応させ、えられる中間体を加水分解し、適当な方法で単
一することによって非゛Ｍに高収率かつ高純度で親造さ
れる。
畝上の亜すン削および三塩化リンの混合物の代わりに三
塩化リンのみを用い、対応する亜リン酸を生成するため
に該三塩化リンに化学菖−的蓋の水を加えて行なう方法
も使用できる。
また、畝上のアミノ酸の代わりに加水分解によってアミ
ノ酸を形成しうるアミノｅｌｋｆｊｔＪ躯体を用いても
よく、たとえばアミノ酸が５−７文ノ吉草酸のはあいは
バレルラクタムまたは対めするポリアミド、４−ア之ノ
酪藪のばあいはピロリドンを用いることができ、反応は
非プロトン性４ｊｓ浴媒、たとえば脂肪族または芳香族
の炭化水素あるいは脂肪族または芳香族の筒素化された
炭化水素の存在下に行なうのが好ましいが、浴媒の不存
在下で反応させてもよい。反応の途中でペースト状の固
体組成物が形成するが、該組成物は、水または塩酸で加
水分解して目的と「るアミノパイホスホン酸分うる際に
充分に区別することかでさないＱ叙りの方法は一般式山
で示される１じ首切を工求レベルで生産するのに各軸に
適応しつるものである０ 化合物（１１において、ＲおよびＲ１か内力ともフッ素
原子であるはあいは、一般式（■）：Ｐ・Ｕ　（ＰＯ（
ｏｐ”　）　）　　　　　（ＩＩ）と　　　　　　　　
　　　２ （式中、Ｒ２は１〜４個の炭素原子を有する直−または
分肢鎮状のアルキル基である）でボａれる刈沁するエス
テルを加水分解することによって各軸に尚収率で化合＠
（Ｉ）を製造してもよい。
一般式（ＩＩ）で示されるエステルはジブロモ−ジフル
オロメタンとトリアルキルホスファイトからえられるブ
ロモジフルオロメタンホスホン酸とジアルキルホスファ
イトのアルカリ金属基たとえばナトリウム塩とを反１心
させることによって＃伍される。反応はつぎに示す反応
式にしたがって進行するＪ ＯＦ、ｂｒ、、　　−Ｉ　　Ｐ（ＯＲ２）　　→Ｂｒ　
　−Ｏｋ？　　　−王１０（ＯＲ２）２４４　　　３　
　　　２ 一般式（Ｉ［）で示されるエステルを加水分解して対ｂ
ｔ、Ｔる一般式（１）のパイホスホネートを作る反応は
水および鉱酸を用いて行なう。
本発明の方法によって製造される化合物の中で好ましい
ものとして、５−アミノ−１−（ヒドロキシペンタン−
１，１−パイホスホン酸、４−アミノ−１−ヒドロキシ
ブタン−１，１−／（イホスホン敞、ジフルオロメタン
パイホスホン酸およびそれらのナトリウム、アニリンま
たはりジン−があげられる。
つぎに実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが
、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない
。
実施例１ （５−アミノ−１−ヒトルキシペンタン−１，１−パイ
ホスホン喰の製造） ５−γミノ吉草酸１１７ｇ（１モル）、血すン緻１２５
９　（１，５モル）オよび無水クロロベンゼン５００ｃ
ｃを混合し、沸騰水浴を用いて１００°Ｏまで加熱して
混合物中の固体を完全に溶解させた。
えられた反ＩＪ６混合物を１００°Ｃで赦しく撹拌して
いるところへ三−化リン２０６９　（１，５モル）を少
しずつ疼加した。絵Ｄｔｌ後約６０分で濃密な相が形成
され、時間の経過とともにその−が増加し、かつかたく
なった。反応混合物妃さらに１００°０で６時間反応さ
せたのち、撹拌下に冷却した。
この闇に固体状物質が小片に分解するが、該小片を濾過
し、クロロベンゼンで洗浄した。ついで、えられたｇ＆
湿性の固体を水５００ｃｃに溶解し、１時間１１１１熱
還流したのち冷却し、活性炭で処理恢、濾過した。Ｐｗ
ｌに過剰の渇メタノールを加えることによって析出する
酸性の組成物の沈殿を分層し、さらに１００’０で水１
１から結晶化して白色結晶状粉末の目的化合物１６５９
（収率：６６％）をえた、ｍｐ　：　２５５°Ｏ つきにえられた目的化合物の特性値を示す。
元素分析値：　０５に１□５ＮｏヮＰ２夷測ｉｆ％）　
：　０２２．６９　Ｈ５，７１Ｎ５．１４　Ｆ２５．７
０理−値（％）　：　ａ　２２．８２　Ｈ５，７５Ｎ５
．６２　ｐ２３．５４Ｉｆ（スペクトル分析ｉｉ（ａｍ
−１３６２２０，１６６０，１５１０ １Ｈ−逸出スペクトル分析値（Ｊ値：　ｐｐｍ　）　：
（内部標準：　ＴＪＳ　） １．８　（６Ｈ）、５．０　　（２Ｈ）実施例２ （５−アミノ−１−ヒドロキシペンタン−１，１−）く
イホスホン酸の製造） 容置１５０ノのガラス容器内に５−アミノ吉草酸９−４
に９、亜リンｉｌ！　９．９ｋｇおよび無水クロロペン
４０ｔを仕込んだＯ＃Ａ混合物を撹拌下に９０〜１００
Ｇまで加熱したのち、血箇化リン１６．５ｋｇを６０分
以上時間をかけて加えた０えられた反応混合物を１１０
°Ｃで６時間放置したのち１８０°Ｏまで伎却し、水５
ａｔを加えて固体状物質をすべて溶解した。ついで４１
理機層を冷却して水層から分騙し、水層を活性炭で処理
したのち、濾過した。Ｐｆ＆に過剰のメタノールを攪拌
下に加えてアミ７ノクイホスホン酸を沈殿させ、濾過し
た。えられた生成物をさらに沸騰水ｂａｔから再結晶し
て目的の化合物の純粋な結晶１２．４ｋｇをえた。
実施例６ （４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−パイホ
スホン酸の製り ４−アミノ酪酸１モル、亜リンＩ！！ＩＩ　１．５モル
およヒ無水クロロベンゼン５００ｃｃ　ｔ−ａ合シ、１
００°Ｃまで加熱したのち、１００°Ｃに温度を保って
撹拌下にヨー化リン１．５モルを加えたーえられた反Ｉ
Ｉ６混合物を、濃密な相が完全に形成されるまでさらに
１００°Ｃで約６時聞手撹拌した。冷却後、えられた固
体状物質を濾過し、少意のクロロベンゼンで玩浄したの
ち、水に溶解させた。えられた水層液を辞意て１時間加
熱し、ついで冷却したのち、活性炭で脱色し、濾過した
。えられたＰｗｌに過剰の一メタノールを加えてｆｉｌ
Ｔｔｉ！Ｉする＄１或物を２０％塩酸中で８時間加熱還
流し、塩酸を留去したのち残渣を水から再結晶して白色
結晶状粉末の目的の化合物をえた。
つぎにえられた目的化合物の構造式および特性値をボす 構造ｆ：、： ＯＨ 元素分析値二〇４Ｈよ、Ｎ０７Ｐ２ 実測値（％）　　：　ａ　１７．８８　Ｎ５．６２　ｍ
４．９Ｓ　Ｆ２６．９４理論値（無水物として）し）：
　０１９．２８　Ｈ５，２６Ｎ　５．６４Ｆ２４．８６ 理論値（−水和物として）し）：　ｏ　１７．９８　Ｍ
　５．６６Ｎ５．２４　　Ｆ２６．１９ 含水量の定置 カール−フィッシャー（Ｋａｒｌ　−Ｆｉｓｏｈｅｒ　
Ｊ法にしたかつて含水量を調べた結果、６．９重に％で
あった。
電位差調定 えられた目的化合物２０５ｍ９　ｔ−水７５ｃｃに俗解
した溶液に０．ｌＮＮａＯＨ水浴液を加えて電位差滴定
曲線を作成した。ｄＡ滴定曲線は、Ｑ、１ＮＮａＱ）ｆ
をそれぞれ７．５ｃｏおよび１５．２ｃｃ加えたｐＨ４
，４およびｐＨ９の２点にみられる明白な滴定の終点（
ｅｎｄ　ｐａｉｎｔ　）によって特徴づけられるもので
あった。これらの値から計算すると、最初の中和点から
は２７０当電、Ｗｈ２の中和点からは２６４当皺が導か
れ、平均すると２６７当臘となった０なお目的化合物（
以ｉ、ＡＢＤＰという）の−水和物であるＡＢＤＰ−Ｎ
２０の分子菫は２６７．１１４である。
コンプレクン滴定 目的化合物４１．４７ｍ、と硝酸トリウムを用いてコン
プレクン滴定を行なった。試薬！ａ、４ｏｃを加えると
色の変化が生じることから供試化合物か１６４当鎌であ
ることがわ力・す、この値は目的化合物の一水和物の分
子中にホスホン基が２つ存在することと合致した。
工ｈスペクトル分Ｍｒ値（ｃｍ　　）　−（ＫＢｌ”ｋ
　）６６００〜２５ＬＩＯ（１！１に性およびアルコー
ル性ＯＨ。
Ｎｋ４３＋わよひ１ｌＦｊ肪展ＱＨの振紬に富なる複合
バンド）　ｉ　１６５０．１６０５．１５００　（ホス
ホン基の存在のために−ｓ檻の形となっているＮＨ２ｊ
！にの度形によるバンド）　ｉ　１１６０　（Ｐ−０結
合の伸−ンｉ　１０４０　（０−０結合の伸＠　）　９
６０．９６０（Ｐ−０結合の伸縮）　ｉ　６００〜４０
０（リン原子を含む分子を実質的に含む骨格）（７ンド
）１Ｈ−ＮＭＲスペクトル分析（δ値’　ｐｐｍ　）　
’　（Ｄ２０／Ｄ２Ｓ０４中）２．６　（Ｎ１１２基の
ｏＨ２−βおよび（１！Ｈ２−１）、Ｌ５　（ＮＨ基の
０Ｈ２−α） なお、畝上の２つのシグナルの強度の比は２二１であっ
た０ １３ａ、−ｍｍスペクトル分析（Ｊ値：　ｐｐｍ　）　
：　（Ｄ２０／Ｄ２ＳＯ４中） ２０　（ＮＨ２基の０Ｈ２−β）、２８（ＮＨ２基の０
）１２−ｒｌ、！９　（ＮＨ２基のｏＨ２−α）、７２
　（ＮＨ２基のＣ−δ、Ｊ　　　１５６Ｈｚ　） −ｐ ”１Ｐ−ｍスペクトル分析（Ｊ値：　ｐｐｍ　）　；　
（Ｉ＋２ｏ／’１１２ｓｏ４中） ９（リン原子２（１ｉ１） 畝上の結果より分子中の２個のリン原子は化学的にも磁
気的にも同等であった。
実施例４ （ジフルオロメタンバイホス小ン酸の製造→ナトリウム
シイラブルビルホスファイトとブロモジフルオロメタン
ホスホン版シイツブｐビルとを常法によって反応させ、
ジフルオロメタ／パイホスホン酸のテトライソプロピル
エステルをえた。該エステルは無色無臭の液体であり、
沸点は１１７°Ｏ（Ｑ４ｔｏｒｒ　）であった０つきに
その特性４１に′ｆＩ：示す。
１９　Ｆ−協■スペクトル分析（Ｊ値：　ｐｐｍ　）２
１．６　（）　　リ　プレッ　ト、ＯＦ２、Ｊｒ　−ｐ
　＝８６．６７　）３”ｐ−ｍスペクトル分析（ａ値：
　ｐｐｍ　）−ｉ６．ｉ　　（）　　リ　プ　し　ッ　
ト　、　Ｊ□、＝１４．６）ただし外部標準として８５
％Ｈ３ＰＯ４を用いた。
ついでえられたエステルを加水分解してジフオロメタン
パイホスホン醗の結晶６：；ｊｃ−タ。該結晶をさらに
五酸化リンの入ったｆジケータ−に入れて真空乾燥して
、きわめて＠湿性の強い固体（ｍｐ　：　９０°Ｃ）を
えた。
目的化合物の＠／曳基画定を行なった結果、えられた屑
定曲襟には−ナトリウム曳および四ナトリウム壜にそれ
ぞれ対応するｐＨ５、９およびｐＦｉｉＱ、１の２点に
はつきりした滴定の終点があり、また三す）　ＩＪウム
塩に対応するｐＨ６，８に１つの滴定の終点があった。
畝上の滴定値から求めた分子量は：２１０．３であった
（理論値？　２１１．９９　）。
実施例５ （５−アミノ−１−ヒドロキシ−ペンタン−１，１−パ
イホスホン酸の一ナトリウム曳の製造） ５−アミ７−１−ヒドロキシペンタン−１，１−パイホ
スホン！！　２６５９を水１！にｌＩ！濁させた１１層
故に水酸化ナトリウム４０ｇを含有する水ｆｌｌ　ｆｉ
ｌ　５００ｃｃを冷却下に加えた。活性炭で脱色したの
ちト過し、えられた透明な溶液を楯かに撹拌しながら６
日間低温下に保った。えられた結晶状の固体ヲｒｓ過し
、少量の冷水ついでメタノールで洗浄し、１１０°０で
乾燥して目的の一ナトリウム塩１９９ｇをえた。
実施例６ （ジフルオロメタンパイホスホン酸三ナトリウム塩のＭ
ａ）ジフルオロメタンバイホスホン酸から常法にしたが
ってジフルオロメタンバイホスホン酸の三すＦリウム層
をえた。このものは結晶状の白色粉末で、水にＩＩＴＪ
溶であった。またａｌ／壜基滴定の結果から分子量は２
７４．０　（理論値：　２７７．９）であり、０．１Ｍ
水溶液のｐＨは６．８であった。
元素分析値；　ＱＨＦ、１Ｊａ３０６Ｐ２実−ｉｌ　（
％）　：　Ｃ！　４．３Ｄ　Ｈ０，５２Ｆ　２３．０１
　　Ｆ　１２．９０理ｍ＋＊ｍ　（％）　：　０４．３
２　Ｈ０，５６Ｆ　２２．２９７１５．６７実施例７ （ジフルオロメタンバイキス本ン酸のアニリン塩のｌｌ
＆）ジフルオロメタンパイホスホン酸かう常法にしたが
ってジフルオロメタンバイホスホン酸のアニリン塩をえ
た０えられた生成物をメタノールから再結晶したものの
融点は１６６〜１６５°０で　　　′あった。
元素分析値”２５）ｉ３２Ｐ２Ｍ４”６’２”２０（−
水和物（Ｄ　ｙ　）　５７二リン庫） 実１１１１６１　（％）　　：　０５０．８８　Ｈ６，
０２Ｍ　９．１９　Ｐ　９．９０理−ＩＩ　ｕ）　　：
　０５０．８０　Ｈ５，５７Ｈ９，１１Ｆ　１０．０８
実施例８ （ジフルオロメタンバイホスホン酸のリジン曳の［ｉ）
ジフルオロメタンバイホスホン酸かう常法ニしたがって
ジフルオロメタンバイホスホン酸のリジン塩をえた０水
から沈殿させてえられた二リジン塩は白色の不定形粉末
であり、非常に水に浴けやすくかつ＠湿性であった。ま
た０、１Ｍ溶液のｐＨは４．０であった。
元素分析値”１３Ｈ３２”２Ｎ４°１０Ｐ２実測値し）
二〇３０．０３　Ｈ６，４２１１１０，８７Ｐ　１５．
旧理論値（２））　ｉ　０３０．９６１１６．５９　Ｍ
　１１．１１　Ｐ　１２．２８つきに毒性試験および薬
理試験をあげて本発明をざらに嵯しく説明するが、本発
明はかかる試験例のみに限定されるものではない０〔毒
性試験〕 本発明の化合物のうち、４−アミノ−１−ヒドロキシブ
タン−１，１−パイホスホン酸（以下、肚ＢｕＢ　Ｐと
いう）、５−アミノ−１−とドルキシペンタン−１，１
−パイホスホンｌ１ｌ（以下、Ａ１１ＰｅＢＰ　）およ
びジフルオロメタンバイホスホン酸（以下、上・３ＭＢ
Ｐという）のナトリウム塩を用いて毒性試験を行なった
。
なお、比較のためにイタリア特許ｊＩ　１９６７３Ａ／
８１号にしたがってえた６−アミノ−１−ヒドロキシヘ
キサン−１，１−パイホスホン酸く以）−、ＡＩＸＢＰ
という）および公知物質であるジクロロメタンハ（ホｘ
　ｔ、ン＃（以上、Ｃ１２ＭＢＰという）のナトリウム
塩を用いた。
（急性毒性） オスおよびメスのスイス檎マウスを用いた０試験期間中
、被験動物にはアルトロミン（ｕｔｒｏｍｉｎ）の力抜
にしたがって錠剤形の食餌を与えた。経日投与および腹
腔内投与には５％アラビアゴム溶漱を用い、静脈注射に
はｐｉ−１４の生理食塩溶液を用いた。
ＬＤ５ｏ値はグラフ法（ｇｒａｐｈｉｏ　ｍｅｔｈｏｄ
　）にしたがって算出した。結果を第１表に示す。
第　　　　　１　　　　　表 経口投与後は、投与量が多いばあいにも被験動物の行動
に変化はみられず、死亡したものもなく、唯一の症状は
糞がやわらかくなったことであった。また被験動物を殺
して解剖したところ、腎臓にわずかな変化がみられ、腎
臓の色が淡くなり貧血症の色を呈していた。
静脈注射後は、供試化合物を多源に投与された被験動物
が痙暖と呼吸困難を伴って即死亡した１、また致死−よ
り少ないばあいは、紘峻は緩和されたが約２時間持続し
た。なお、正常に戻つて２〜４日後に被験動物の２〜５
例で、呼吸困難、起毛、運動能力の減退などを伴って死
亡するものがみとめられた。剖検の結果、腎臓がピンク
または黄色になり、出血斑点がみられた。
またメスの被験動物では栄養過多と卵巣の短小化がみと
められた。
畝上の結果より、本発明の一般式（１）で示される化合
物は＃脈注射で大意に投与されたばあいに急性−性およ
び緩かな慢性毒性艙示したが、経口投与されたばあいに
は毒性を示さなかった。
〔結晶形成阻害作用〕
本発明の一般式（１）で示される化合物が無ＷＡ′ｍ液
中における結晶の形成を阻害する作用１ｊ：調べるため
にひとつのモデルシステムを用いた。つぎに示す６つの
溶液をフティシュ（ｆＩ′１＠１ｓｏｈ　）の方法にし
たがって調製した。
Ｄ）　０　、０１０７ＭＫＨ２ＰＯ４、ｏ　、　１１７
ＭＫｏｌ、０．０１Ｍバルビタール饅 （２）　０．００５６　ｌ７１ＯａＣ１２、（Ｊ、１５
８ＭＫＣＺ　、　０．０１Ｍバルビタール醗 （８）　０．１５５ＭＫＯｊ　％　０．０１Ｍバルビタ
ール酸叙↓の溶液のｐＨを水酸化カリウムを用いて７．
４に１ｌｌｌした。ａ　ａ＋＋濃度は限外ｐ過した血中
カルシウム濃度と同程度の６．７重量％とし、無機ホス
フェート（以下、Ｐｉという）の濃度は、Ｏａ”＋濃度
とＰ１１度の積が８０以上になるように調整し、該溶液
１２ｃｏをそれぞれ供試化合物溶層の入っているエルレ
ンマイヤーフラスコに分注しＯａ”＋とＰｌを分析した
。ただし各フラスコ中の供試化合物の濃度はつぎに示す
（１）〜（ｖ）のように調製した。
（ａ）対　照　　　　　　　　（１）す咬　　０．５μ
Ｍ（ｂ）紐肱琥　　０．０シＭ　　　　（→１戸　　２
．５μＭ（ｏ）鉗り叩　　０．２５傅　　　　（６）ｙ
−琥　　５．０μＭｔａ）癩四〇、６ＰＭ　　　　（ｏ
）歇θ藍　０．０μＭ（ｅ）ＡｌｉｈＢＰ　　　　　２
，５　／’Ｍ　　　　　　　　（Ｔｌ）Ａｆ６ＢＦ　　
　　０．２５／’Ｍ（ｆ）ＡｌｆｆｉｘＢＰ　　　５．
０μＭ　　　　（ｑ）ＡＨＰｅＲＰ　　Ｏ，５／’Ｍ（
ｇ）　Ｃ１２ＭＲＰＯ，５ｐＭ　　　　　＋ｒ）　ＡＨ
ＰｅｌｌＰ　　　２．５　／／Ｍ（ｈ）Ｏ１２ＭＢＦ　
　　２．５μＭ　　　　（ａ）ＡＨＰｅＲＰ　　５．０
μＭｆｉ）　（１７２ＭＢＦ　　　５．０μ、Ｍ　　　
　（ｔ）ａｕＢＰ　　Ｏ，５ＰＭ（ｕ）　ＡＵｕＢＰ　
　　　２．５　／’Ｍ　　　　　（ｖｌ　ＡＨＢｕＢＰ
　　　５．０１０１各フラスコを６７°Ｏで攪拌下に２
日間インキュベートしたのち、フラスコ内の各溶液をミ
リポアフィルタ−で瀝過してインキュベーション中に生
成した結晶を保持し、ついでＰ液中のｃａ＋　４および
Ｐｌを分析した０分析の終点におけるＰ液中のＯａ”４
度とＰ１１度との槍を求めた０結果を第２表に示す。
第２表 第２表の結果から、本発明のパイホスホネートは用量に
依存してアパタイト結晶の形成および成長を阻害する作
用を示した〇 （薬理試験〕 本発明のパイホスホ早−トの頭蓋骨培養細胞に対する効
果およびｉｎ　ｖｉｖｏにおける骨の再吸収および鉱質
化に対する効果を調べるために、以下に示す試験を行な
った。なお、供試化合物としては本発明の？２ＭＢＦの
ナトリウム塩、Ａ１１ＢｕＢＰおよびＡＨＰｓＢＰを用
いた。また比較例としてムＨＫＸＢＰおよびＣ１２ＭＢ
Ｐのナトリウム塩を、対照例として食塩を用いた。
〔方　法〕
（１）頭蓋骨細胞を用いた試験 （細胞種１１） ファーストら（Ｆａｓｔ　＠ｔ　ａｌ　）　（Ｂｉｏｃ
ｈ＠ｍ、　Ｊ。
１７２．９７〜１０７　（１９７８））の方法にしたが
って細胞を培養した。要約すると、生後１日目のウィス
ター系ラットから１１１Ｎ骨を取りだし、コラゲナーゼ
（ｃｏｉｌａｇｅｎａａｅ　）で消化し、遊離し−ｃ＜
るａｍを２００．０００個１０ａ培養液の濃度で、培養
に適したディスククラスター（ｏｌｕｓｔｅｒｓ　）　
状にしテ直径１．６０１！ｌでそれぞれ培養液０．６ｃ
ｏを含む２４穴を有するプレーＦに播種した。細胞は１
０％牛脂児血清を含む最小必要培地（ｅｓｓｅｎｔｉｍ
ｌ　ｍｉｎｉｍｕｅ　ｍｅｄｉｕｍ　）中、６７°０１
００□濃度５％で８日目まで培養した。なお、パイホス
ホネートまたは比較例の化合物を培養第１日月から最終
日までそれぞれ２．５μｍ１２５μｍ１２５０μｍの濃
度になるように加えた。また、培地を第１０目、４日目
および７日目に交換した。
（細胞数の測定） コラゲナーゼとトリプシンの混合液で細胞ヲはがしたの
ち、コールタ−カウンター（Ｏｏｕｌｔｅｒｃｏｕｎｔ
ｅｒ　）で細胞数を測定した。
（ラクテートの定量） 培Ｉｌ！７日月に培地を交換し、細胞を１６時間培養し
たのち、ラクテート脱水素酵素を用いて過塩素酸中で培
地を抽出して生成したラクテートを測定した。
（２）骨の再吸収および１ｎマｉｖｏのカルシウム沈着
体重１８０〜２００Ｖのウィスター系ラットを１群５匹
で用い、供試化合物をリン原子量が０．１ｍ９／ｋｙ　
（ｋｇ体重、以下同様）　１．０ｍｇ／ｋｇまたは１０
ｍ９７に９となるようにして７日間皮下注射した。
供試化合物は、低濃度用のものは食塩水に、高濃度用の
ものは水に溶かし、０．２ｍｊ／１００９体重に調整し
て投与した０試験期間中被験動物には２５０工Ｕ／１０
０ｇビタミンＤ３および１００ｇ当り１．１ｇのリンを
含有するアルトロミン（Ａｌｔｒｏｍｉｎ＠　）　１３
１４ｅ食餌として与えた０ ８日目に被験動物を殺し、脛骨をとり除き、該脛骨を５
０％エタノール中で固定した。ついでエタノール濃度を
順次高めて脛骨を脱水し、プフストイド（Ｐｌａｓｔｏ
ｉｄ　）　Ｎを添加後メチルメタクリレートで洗浄した
。前面の切片を除去し、厚み７０〜８０μＭの切片を切
りだし、ついで該切片をミクロラジオグラフィー（ｍｉ
ｅｒｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈ７　）に供した。
シエンクら（ｓｂｅｎｋ＋、＋ｔ　ａｌ　）　（０ａｌ
Ｏ，Ｔｉ８ａ、　Ｒｅａ、、１１．１９６〜２１４　（
１９７３）　）の方法にしたがって柱状骨端醸中の金属
濃度を測定した〇 （結　果〕 （１）鎗ａｔ細胞を用いた試験 結果をｉ１６表に示す。
第３表に示したように、０１２ＭＢＰは細胞数を減少せ
しめた。一方、７２ＭＢＦは細胞数にはほとんど影蕃を
与えなかった０また本発明のパイホスホネートのアミノ
誘導体で奇数個の炭素原子を有するもの（ＡＨＰ＠ＩＢ
Ｆ　）は偶数個の炭素原子を有するもの（ムＨＢｕＢＰ
　）に比して細胞数を減少せしめる作用が大きかった。
つぎに供試化合物がラクテート産生に及ぼす１蕃を調べ
た結果を第４表に示す。
第４表に示したように、比較例のＯＡ２ＭＢＦ　　がラ
クテートの産生を減少せしめたのに対し、Ｆ２ＭＢＰは
ほとんど１蕾しなかった。一方、本発明のパイホスホネ
ートのアミノ誘導体はラクテートの産生量を増加せしめ
、奇数個の炭素原子を有するものの方がその作用か大き
かった。
（２）骨の再吸収およびｉｎ　ｖｉｖｏのカルシウム沈
着１群５匹で骨再吸収および骨鉱質化を調べた結果を第
５表に示す。
第　　　　　５　　　　　表 表中の記号の示すＩｔ林はつぎに示すとおりである。
−、Ｉｔの書Ｖ＆収または骨鉱實化が阻害されない。
＋、＋＋、＋十÷：ｆの再吸収または骨の鉱質化の阻害
がみとめられ、十から十十＋へいくにつれ阻害作用は増
加する。
＊二宵の鉱質化のため一定不呵ｕｌｌ、。
第５表に示したように、ＡＨＰ・ＢＰが最も強く骨の再
吸収を阻害した。しかしながら、投与社が多くなると（
１０ｍｇ／’に＋　）急性毒性が観察されたため試験を
中止した。ＡＨＢｕＢＰとムＨＩｘＢＰはともに骨再吸
収を阻害し、該作用はＯＪｇＭＢＰのそれに比してわず
かに優れていた。一方、骨鉱質化に関しては、ＡＨＫＪ
ＣＢＰがリン原子ｉｉ　１０ｍｐ／’ｋｐで顕著な阻害
作用を示したのに対し、ＡＨＢｕＢＰはほとんど阻害作
用を示さなかった。
以上の結果から明らかなように、本発明のパイホスホネ
ートのアミノ誘導体において、奇数個の炭素原子を有す
るものはいくらか毒性はあるが骨の再吸収阻害作用が比
較例に比してきわめて強く、また偶数個の炭素原子を有
するものの骨の再吸収阻害作用はＯｌ　、２ＭＢＦに比
してわずかに強かった。また骨の鉱質化に関しては、Ａ
ＨＫｚＢＰが顕著な阻害作用を示したのに対し、ＡＨＢ
ｕＥＰは高投与社でもほとんどあるいはほんのわずかし
か阻害作用を示さなかった。以上のことから、ＡＨＢｕ
ＢＰはヒトの骨の再吸収が増加する疾患により好適に利
用することかできた。一方、Ｆ２ＭＢＰは骨再吸収にも
骨鉱質化にも何ら影響２与えないが１１ｎ　ｖｌｔｒｏ
におけるアパタイト結晶の成長を阻害することから、尿
石症の治療に好適に用いることかできた。事実、長年に
わたって骨に悪影智を与えずに結晶の成長を阻害するこ
とができるパイホスホネートが研究の主題となっていた
が、１Ｐ２ＭＢＰ　ｆ−尿石症治療薬として用いること
によって以上の問題は解決された。
本Ｎ　＋３１４　ノパイホスホネートを有効成分とする
医薬はカプセル剤、錠剤、経口投与用または全身投与用
液剤の形で用いられる。また本発明の医薬は不活性担体
、たとえは糖（サッカロース、グルコース、ラクトース
）、スターチ、セルロース、ゴム、脂！！７＋酸および
その塩、ポリアルコール、タルク、芳香族エステルなど
と組合せて好適に製剤される０本発明の医薬の投与鼠は
、　　　′経口投与のはあい２５〜５２００ｍ９７日、
非経口投与のばあい１５〜３００ｍｐ　７日である。投
与期間は７日〜６カ月で、必要に応じてくり返し投与さ
れる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １一般式（Ｉ）： （式中、Ｒはフッ素原子または１〜５個の脚素原子を有
    する直鎖もしくは分鼓−状の置換または未置換アルキル
    基であり、置換されているばあいは、少なくとも１個の
    フッ素原子および（または）アミノ基で置換されており
    、Ｒ１はヒドロキシル基またはフッ素原子である）で示
    されるパイホスホネー）またはその曳、。 ２　前記塩がアルカリ正編、有ｍ曳基または樵基性アミ
    ノ酸の曳である特許請求の範囲第１槙紀軌の化合物。 ６５−アミノ−１−ヒドロキシペンタン−１，１−パイ
    ホスホン酸である特許請求の範囲第１項記載の１Ｃ合物
    ０ ４　４−７ミノー１−ヒト四キシブタン−Ｌ１−ｚ＜イ
    ホスホン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合物５ ５　ジフルオロメタンバイホスホン酸である特ＩＦｉ輔
    ポの範囲第１狽ｇｃＳ載の化合物０６　ア４４またはア
    ミ／＃前躯体を不活性溶媒中で亜リン酸と反１１６させ
    、ついで三−化リンと反応させたのち加水分解し、えら
    れるパイホスホネートを反応彪合物から本編してなる一
    般式（Ｉ）： ０５Ｈ２ （式中、Ｒは１〜５個の炭素原子を有する直−または分
    岐編状の置換アルキル基であり、少なくとも１個のアミ
    ン基でｔｉ１１侠されており、Ｒ１はヒドロキシル基で
    ある）で示されるパイホスホネートの製造法。 ７　反応ニ用いる前記アミノ酸またはアミノ酸前駆体、
    亜リン酸および三−化リンのｉ量比が１　：　１．５　
    ：　１．５である特＃！Ｆｍ求の範８第６項記載の方法
    。 ８一般式（１）： （式中、Ｒは７ツ嵩原子または１〜５個の炭素原子を有
    する直鎖もしくは分鼓鎗状の置換または未ｆｉｌｌ換ア
    ルキル基であり、ｔｉ１換されているはあいは少なくと
    も１個のフッ素原子および（または）アミノ基で置換さ
    れており、Ｒ１はヒドロキシル基または７ツ索原子であ
    る）で示されるパイホスホネート、を有効成分とする尿
    石症治療作用および骨の再吸収阻害作用を有する医薬。 ９　経口投与に適した形に製剤されてなる特許請求の範
    囲第８項記載の医薬。 １０　　全身投与に適した形に製剤されてなる特許請求
    の範１１１ｔ１第８項記載の医薬。
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