PT100661A - Processo para a preparacao de derivados indolicos - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de SCHERIHG AKTIBÍFGESELLS-CHAFT, alemã,industrial e comercial, com sede em Berlim e Bergkamen (endereço postal: 170-178 Mullerstrasse Berlim 65), República Federal Alemã, (inventores: Dr. Gregor Haffer, Helmut Borner, Dr, ¥olfgang Kubler, Dr, Iílaus Uickisch, residentes na Alemanha, para “PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS IFDÔT.TCOS11.

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados indólitos, a novos produtos intermediários para a preparação dos derivados indó-licos bem-como a um processo para a preparação dos novos produtos intermediários.

Os indois são produtos intermediários para a sintese de compostas utilizáveis farmacologicamente, tais como, por exemplo, para a preparação de triptaminas (C,A. 56, 11701 (1962), triptofanos (S. V. Heizelmann et al. Org. Chemie 25, 1548 (1960) e carbolinas (EP-A-239667, EP-A-234 173),

Devido à sua boa afinidade de ligação aos receptores de benzodiazepinas, as B-carbolinas apresentam - 1 -

uma actividade sabre a sistema nervoso central e, por esse motivo, têm sido objecto de grande interesse nos últimos tempos na investigação de medicamentas. Έα entanto verificau-se que a reacção do indol com aldeídos e aminas primárias com grupos muito volumosos como terc-butilamina ou isopropilamina em ácido acético glacial decorre com dificuldade, obtendo-se melhores rendimentos com o emprego das aldiminas correspondentes, e que o rendimento é fortemente influenciada pelos substituintes do indol.

Por exemplo a imina de metoxiacetal-deido e isopropilamina reage com 4- ou 5-benziloxiindol apenas com um rendimento de 60 ou 64% dando o produto pretendido (EP 54 507). Se, no entanto, se fizerem reagir fenoxi-indois substituídos por halogénio com iminas em ácido acético glacial não se obtêm os derivados de gramina desejados, isolando-se um di-mero juntamente com o produto de partida G. Ueef et al. Hete-rocycles 20, 1295, 1299 (1983).

Pode-se então definir como objectivo o desenvolvimento de um processo que, com base em rendimentos elevados com operações de fácil realização e sem problemas de purificação, permita a preparação em escala industrial destes estádios intermédios de S—carbolina, independentemente do tipo de substituintes no indol.

Surpreendentemente verificou-se agora que a reacção de indois com iminas na presença de ácido fosfórico permite obter os produtos intermediários desejados para a preparação de β-carbolinas farmacologicamente úteis com rendimentos elevados ou mesmo muito elevados.

Uma outra vantagem do processo de acordo com a presente invenção consiste em que apenas resultam produtos secundários fáceis de separar e que não agridem o meio ambiente. 2

Por exemplo as águas de lavagem alcalinas contém hidrogenofosfato dipotássio facilmente solúvel e aldeido do excesso de imina, que é oxidado com peróxido de hidrogénio dando o sal de potássio do ácido carboxilico. Em seguida o fosfato é removido das águas de lavagem sob a forma do di-hidrato de hidrogenofosfato potássico pouco solúvel.

A presente invenção refere-se ainda ao processo para a preparação de compostos da fórmula I

em que R'1 significa um grupo alquilo-C-t .-a, pA significa hidrogénio ou um grupo alquilo-Ci—a ou alcoxi--C-i-A-alquilo-C-i e significa um grupo alquilo-Ci~a ou um residuo fenilo ou fenil-alquilo-CT-s eventualmente substituído e -QR® pode representar um único ou vários substituintes,

caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula II

3

em que Rfa possui o significado anteriormente definido com uma imina de fórmula III

III R^-GM-R1 em que RA e R1 possuem os significados anteriormente definidos na presença de ácido fosforico, 0 substituinte -0RS pode encontrar-se na posição 4, 5, 5 e/ou 7 ou pode encontrar-se repetido, especialmente uma ou duas vezes, sendo preferida a substituição simples nas posições 4 ou 5.

Sob a designação alquilo-Ct-λ deve-se entender um grupo alquilo linear ou ramificado tal como meti-lo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, butilo secundário, bu-tilo terciário e isobutilo, O residuo Rs fenil-alquilo-Ct-s pode ser, por exemplo benzilo, fenetilo e et-metilbenzilo. Os resíduos fenilo e fenil-alquilo-Ci-s.· podem ser substituídos em qualquer posição desejada uma ou duas vezes, sendo preferida a substituição simples.

Como substituintes dos radicais fenilo são preferidos, por exemplo, halogénio, alquilo-Ctalcoxi--Ci~4, trifluorometilo, ciano ou nitro, sendo preferida a substituição com halogénio.

Como substituintes dos resíduos fenil--alquilo-C·) .- e: são especialmente apropriados halogénio, alqui-Io-Ci-a, alcoxi-Ci-4, trifluorometilo ou ciano, sendo especialmente preferidos os substituintes de halogénio, 0 halogénio pode ser, em cada caso, fluor, cloro, bromo ou iodo. 4

Como combinações de substituintes preferidas São de referir fenilo eventualmente substituído por halogénio, e benzilo eventualmente substituído por halogénio , R·* significa de preferência alcoxi-Ci-A-alquilo-C-i-sii R'1 * e especialmente isopropilo. A reacção de acordo com a presente in— venção é realizada em presença de quantidades molares de ácido fosfórico ou com um excesso de ácido fosfórico a temperaturas de -2Q°O até à temperatura ambiente, de preferência entre -10° C e + 10a C e, em geral, termina após 1/2 hora a 3 horas*

De acordo com os objectivos dissolve-—se o ácido fosfórico em solventes práticos ou polares tal como álcoois ou éteres, por exemplo metanol, etanol, propanol, etc., e faz-se reagir com quantidades equivalentes ou com um excesso de imina eventualmente dissolvida num solvente inerte, e com o indol correspondente.

Como solventes inertes podem citar-se hidrocarbonetos, hidrooarbonetos Cloradas e éteres cíclicos ou acíclicas. A reacção pode também ser realizada em suspensão. A presente invenção refere-se ainda aos novos compostos de partida da fórmula lia

H em que R®' significa fenilo eventualmente substituido e -GR®' se encontra na posição 4 ou 5. 5

A preparação dos compostos da fórmula lia é efectuada segunda métodos conhecidos, nos quais se reduz através de catálise e se cicliza um composta da fórmula IV

R /

N

IV em que Rs' possui o significado anteriormente definido e R2 e R® são iguais ou diferentes e significam cada um um grupo al-quilo-Ct-A ou juntamente com o átomo de azoto formam um anel pentagonal ou hexagonal saturado contendo eventualmente mais um átomo de azoto, de oxigénio ou de enxofre.

Como aneís pentagonais ou hexagonais saturados podem-se mencionar como exemplo; imidazolina, pirro-lidina, piperadina, morfolina, timorfolina e piperazina.

Como catalisadores para a redução de acordo com a presente Invenção são apropriados os catalisadores de hidrogenação normalmente empregues como por exemplo níquel de Raney ou catalisadores de metais nobres como óxido de platina ou paládio/carbono. A ciclização realiza-se à temperatura ambiente ou sob aquecimento até 50'C com pressão de 6 >9 s

hidrogénio normal ou elevada numa suspensão aquosa ou em solventes inertes como álcoois, ésteres ou cetonas ou misturas destes. STo decorrer da transformação de acordo com a presente invenção o grupo 1S3R3 é cindido <¥. Leim gruber e A.D.Batcho, Org. Synth. 63 214 <1985)).

Os compostos da fórmula I são transformados nos compostos descritos em EP-A 54 507, EP-A 239 667, EP-A 234 173 e EP-A 130 140 segundo os métodos descritos nestas publicações. A preparação dos compostos de partida é conhecida ou realiza-se segundo métodos conhecidos ou descritos na presente memória descritiva.

Os exemplos que se seguem destinam—se a elucidar o processo da presente invenção.

Preparação de compostos de partida; a) 4-<4-Clorofenoxi)-indol)

Efectua-se a diazotação de 6-amino-2--nitrotolueno em ácido bromídrico aquoso a 48% com nitrito de sódio e transforma-se segundo Sandmeyer com brometo de cobre (I) no ô-bromo-2-nitra-tolueno, Sob condições de TJllmann modificadas (cloreto de cobre <I>>. Por adição de um catalisador de transferência de fase sólido-líquido como TDA-1 [tris-<3,6--dioxa-heptil)-amina)3 faz-se reagir o 6-bromo-2-nitro-tolueno com o sal de potássio do 4-clorofenol num solvente com alto ponto de ebulição de modo a obter o diariléter 6-(4-clofenoxi) -2-nitrotolueno <G» Soula, J. Org. Chem. 50, 3717 <1985)).

De uma forma análoga ao método segundo Leimgruber-Batcho submete-se a ciclização a partir de 6-<4--clorofenoxi)-2-nitrotolueno sem isolamentos o 6-<4-clorofeno-xi)-2-B-pirrolidinoestireno em ambiente redutivo com Raney--Mckel/hidrogénio, de modo a obter o 4- <4-clofenoxi)-indol. b) ST-isopropil-Sf- <2-metoxietilideno)-amina 7

Disso.1 vem-se 144 ml de isopropi lamina em 225 ml de tolueno sob atmosfera de azoto. Com arrefecimento com água gelada e sob agitação adicionam-se, gota a gota, durante 40 minutos, 112,5 ml de metoxiacetaldeido e deixa-se repousar durante 30 minutas sob arrefecimento. Depois da paragem do agitador arrefece-se a mistura reaccional durante 30 minutos com água gelada e em seguida retira-se a fase inferior com uma pipeta. Após adição de 75 g de carbonato de potássio em pequenas porções deixa-se repousar a solução de tolueno mais 3 horas sob azoto, filtra-se o carbonato de potássio e lava-se por três vezes com 130 ml de tolueno de cada vez, A solução, preenchida com tolueno até um volume total de 800 ml, é conservada num congelador até ao seu uso. c) TS- isopropi 1-ST-met i lenamina A partir de 144,0 ml de isopropilamina e 125,2 ml de uma solução aquosa de formaldeido a 37% obtiveram-se 750 ml de uma solução de l-isopropil-n-metilenamina em tolueno tal como se descreve em b>. d) 3ST-et i 1 ideno-F-isojsropi lamina

Fizeram-se reagir 48,0 ml de isopropi-lamina e 31,6 ml de acetaldeido de uma forma análoga a b). Obteve-se a imina do acetaldeido dissolvida em 225 ml de tolueno. e) IST- isopropi 1-S-propi 1 idenamina

Fizeram-se reagir 72,0 ml de isopropi-lamina e 60,3 ml de propionaldeido de uma forma análoga a b) em 420 ml de uma solução da imina em tolueno.

Exemplo 1

Dissolvem-se 17,86 g de ácido fosfórico a 100% em 32,2 ml de etanol á temperatura ambiente e em seguida arrefece-se a -5o C. Adicionam-se gota a gota 9,75 g de 4-<4-clorofenoxi)-indol, dissolvido em 32,4 ml de solução de 8 * -%m

imina, durante 30 minutos a uma temperatura interior menor que +10°C à solução arrefecida do acido fosfórico. Deixa-se repousar durante 1 hora a +10*0. Após adição de 35,7 ml de tolueno e 71,5 ml de água as fases são fortemente misturadas durante 15 minutas, separa-se a fase de tolueno e lava—se uma vez com 18,0 ml de água. As fases aquosas reunidas são concentradas sob vácuo a +40°C C, temperatura do banho, até 25 ml de volume, e a solução restante é diluida com 25 ml de água. Ajusta--se a solução de reacção arrefecida a pH 9,5 com lixívia cáustica a 50%, separa-se o precipitado por filtração lava-se com água e seca-se à temperatura ambiente sobre KOH até se obter um peso constante. Obtêm-se 6,0 g de rendimento <42% do teórico) de H-<l-E4-<4-clorofenoxil)-indol-3-il]-2-metoxietil)-F--isopropilamina com um ponto de fusão de 149,4 - 150° G;

Exemplo 2

De forma análoga ao Exemplo 1 obtêm-se a partir de 34,47 g de 4-benziloxi-indol 43,2 g (rendimento 82,7 % do teórico) de 35Γ-Ε1-<4-benziloxi~indolil-3-il)-2-metoxietil]-F-isopropilamina, ponto de fusão 138,4 - 139,3^0.

Exemplo 3

Por adição de 22,3 g de 5-benziloxi--indol e imina em suspensão, tal como se descreve no Exemplo 1, a uma solução de ácido fosfórica em etanol isolaram-se 24,35 g (72 % do teórico) de 5-benziloxi-indol-pseudogramina, ponto de fusão 108,7 - 110,3 "C,

Exemplo 4

Por reacção de 6,09 g de <4-<4-cloro— fenoxi)-indol com 19,05 ml da solução de imina c) obtêm-se, tal como se descreve no Exemplo 1, 3,70 g <47,0 % do teórica) 9

Claims (1)

1. de ΒΓ- <1- (4~[ clorofenoxil -indol-3-il )-met il> -Jf-isopropi lamina, ponto de fusão 88,2 - 90,0°C. Exemplo 5 De forma análoga ao Exemplo 1 obtêm-se a partir de 50,0 g de 4-benziloxi-indol e 144,0 ml da solução de imina d> 39,2 g <65% do teórico) de ΪΓ-ί 1- (4-benziloxi-in-dol-3-il)-etil]-F-isopropilamina, ponto de fusão 143,0° C. Exemplo 6 Por adição de 39,7 g de 5,6—dimetoxi--indol e 190,5 ml da solução de imina e), sob a forma de suspensão, a ácido fosfórico dissolvido em etanol obtêm-se, de forma análoga ao Exemplo 1, 37,15 g de F-isopropil-F-r1-<5,6--dimetoxi-indol-3-il)-propil-amina <60,0% do teórico), ponto de fusão 124,0 - 126,9, C. BRIVIFPICAçõF. S - lã - Processo para a preparação de um composto da fórmula I

   em que IO

   R1 significa um grupo alquilo-C·» ~,*· R·* significa hidrogénio ou um grupo alquilo-Ctou alcoxi--C-j-A-alquilo-C-t-s; e R® significa um grupo alquilo — C-tou um residuo fenilo ou fenil-alquila-C-t-sa eventualmente substituído e -0R® pode representar um único ou vários substituintes, caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula II

   em que R® possui o significado anteriormente definido com uma imina da fórmula III R*~CH=R-R’ III em que R* e R'1 possuem os significados anteriormente definidos na presença de ácido fosfórico. - 21 - Compostos da fórmula lia

   11 caracterizados por Bs significar um fenilo eventualmente subs tituido. - 3â - Processo para a preparação de um composto da fórmula lia caracterizado por se reduzir por via catalítica e se ciclizar um composto da fórmula IV

   IV em que Rs possui o significado anteriormente definido na reivindicação 1 e Ra e R3 são igualmente iguais ou diferentes e significam grupos alquilo-C·»-.a ou em conjunto com o átomo de azoto significam um anel pentagonal ou hexagonal saturado que contem eventualraente um átomo de azoto adicional ou um átomo de oxigénio ou de enxofre. A requerente reivindica a prioridade do pedido Alemão, apresentado em 6 de Julho de 1991, sob o nS.P41 22 722,0, 12 » Λ· Lisboa, 6 de Julho de 1992 » Λ·

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